左炔诺孕酮炔雌醇 ( 三相 ) 片 ---- 现代口服短效避孕药 四川川大华西药业股份有限公司 李慰祖
主要成分 左炔诺孕酮 (LNG) 炔雌醇 (EE)
左炔诺孕酮三相片 ( 特居乐 ) 超过 20 年的应用经验 三相片是德国先灵公司于 20 世纪七 八十年代研制成功并正式用于临床的世界上第一个三相口服避孕药, 在欧洲 拉美等多个国家作了第三期及扩大临床试验 该产品于 1994 年在我国上市, 由华西医科大学制药厂生产 ALEXANDER T. TEICHMANN MD, PHD PROFESSOR AND DIRECTOR DEPT. of OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY KLINIKUM ASCHAFFENBURG-GERMANY
特居乐 - 全球经验 全球第一个三相口服避孕药 中国第一个获批准 OTC 的进口口服避孕药 自上市以来,LNG 三相片的全球处方量超过 30 亿周期
为什么叫做三相片?
独特的三相避孕片配方 10 片 6 片 5 片 0.05mg 0.075mg 0.125mg LNG: EE: 0.03mg 0.04mg 0.03mg
临床研究的配方比较
复方左炔诺孕酮单相片与三相片雌 孕激素剂量比较 药名顺序颜色片数 EE LNG 单相片 21 0.03 0.150 0.63 3.15 三相片 EE (mg/ 片 ) LNG (mg/ 片 ) 第一相黄色 6 0.03 0.050 第二相白色 5 0.04 0.075 周期总剂量 (mg) 第三相棕色 10 0.03 0.125 0.68 1.925 注 : 单相片复方左炔诺孕酮片 三相片左炔诺孕酮炔雌醇 ( 三相 ) 片
从上可知, 三相片中雌 孕激素周期服药总量比单相片减少了 1.175mg(31.1%), 孕激素减少 1.225mg (38.88%) 三相片第二时相药片中雌激素略高( 周期雌激素总量增大 0.05mg), 有助于抑制中期 LH 峰值出现, 可增强三相片的避孕效果
这样设计, 不仅使三相片更加贴合女性正常生理变 化, 而且, 在保证避孕可靠的前提下, 大幅减少了激 素的剂量, 从而减少了不良反应的发生
为了方便辨认, 我们把这三个时相的药片分别用黄 色 白色 棕色三种颜色标示, 每种颜色药片的激 素含量如下表 :
三相片各时相雌 孕激素剂量 服药顺序药片颜色 片数 EE(mg/ 片 ) LNG(mg/ 片 ) 第一时相 黄色 6 0.03 0.050 第二时相 白色 5 0.04 0.075 第三时相 棕色 10 0.03 0.125
药理作用 三相片的避孕机理
hypothalam GnRH pituitary GnRH FSH-LH ovary E P A
三相片的优点
避孕效果可靠 校正避孕有效率为 100% 国内临床研究证明 :402 名育龄妇女服用三相片 7030 周期, 最短 1 周期, 最长 59 周期, 平均 17.5 周期 6 周期以上者 275 人, 占总人数的 68.72%;12 周期以上 228 人, 占 56.72%;24 周期以上者 165 人, 占 41.04% 一例于服药第 16 周期因漏服妊娠, 校正避孕有效率为 100% 本组效果与国外报道同类药物避孕效果相近
三相片的避孕效果和周期控制 资料来源 服药人数 周期数 经间期出血 ( 周期 %) 无撤血避孕失败突血滴血周期例数 Zador G. (1979) 254 1440 6.6 3.5 0.9 0 carlbory L. (1983) 417 3197 2.7 6.0 0.6 1 Lachnitt- (1983) 22728 6.5 <1.0 1 Lachnitt- (1980) 696 6628 2.0 4.6 0.4 0 Theodor B. (1988) 4342 70282 10.0 1.0 12 张桂英等 (1991) 100 1220 0.22 0.33 0.35 1 本组 (1993) 402 7030 0.87 1.05 0.05 1 注 : 三相片的激素组份和配伍相同
月经周期控制良好 99.26% 的月经周期和 98.27% 的经期不变
三相片对月经周期控制情况 月经情况 周期总数不变周期 % 缩短周期减少 % 延长周期增多 % 周期 ( 天 ) 7030 6978 99.26 38 0.54 10 0.20 经期 ( 天 ) 7030 6909 98.27 82 1.17 35 0.50 经血量 7030 4965 70.62 1964 27.94 97 1.38
经间出血假性闭经周期发生率低
服三相片经间出血假性闭经周 期发生率 周期分组服用周期 滴血突血滴 + 突假性闭经小计 n % n % n % n % n % 1 6 1912 43 2.25 21 1.10 64 3.35 2 0.10 66 3.45 7 12 1439 11 0.76 15 1.04 26 1.81 1 0.07 27 1.88 13 24 1969 15 0.76 16 0.81 31 1.57 1 0.05 32 1.63 25 36 1110 4 0.36 7 0.63 11 0.99 0 0 11 0.56 37 59 600 1 0.17 2 0.33 3 0.05 0 0 3 0.05 合计 7030 74 1.05 61 0.87 135 1.92 4 0.05 139 1.98
副反应发生率低
三相片副反应周期发生率 周期分组 服用周期 类早孕色素沉着乳房胀痛腹痛其它小计 n % n % n % n % n % n % 1 6 1912 103 5.39 15 0.78 11 0.58 7 0.37 9 0.47 145 7.58 7 12 1439 9 0.63 16 1.11 4 0.28 1 0.07 4 0.28 34 2.36 13 24 1969 3 0.15 27 1.37 2 0.10 2 0.10 1 0.05 35 1.78 25 36 1110 5 0.45 25 2.25 1 0.09 0 0 0 0 31 2.79 37 59 600 14 2.33 25 4.17 0 0 4 0.67 0 0 43 7.5 合计 7030 134 1.91 108 1.54 18 0.25 14 0.20 14 0.20 288 4.1
对代谢干扰小 肝 肾功能和尿糖 血压与服药前相比未发现异常, 服药前体重及体质指数与服药一年及二年比较未见明 显改变, 对脂代谢的影响也是安全的
对脂代谢和糖代谢基本无影响
服三相片前 后体重和体质指数的 比较 例数 体重 ( kg) 体质指数 (X±SD) (X±SD) 服药前 196 50.41±6.78 20.39±2.50 服药 1 年 185 50.67±6.67 20.47±2.43 服药 2 年 88 51.33±6.61 21.06±2.54 P>0.05 体质指数 = 体重 (kg)/ 身高 (M) 2
特居乐对体重影响的研究 (n=278)
体检情况 盆腔和乳房检查及宫颈涂片未发现肿块及癌细 胞
特居乐对痤疮疗效的研究 (n=271)
三相片与单相片的 临床对比观察 单相片 : 复方左炔诺孕酮片 三相片 : 左炔诺孕酮炔雌醇 ( 三相 ) 片
避孕效果 服药期中两组均无妊娠, 避孕有效率均为 100%
服单相片与三相片 服药周期分布 <5 周期 6 周期 12 周期 24 周期 组别例数服药周期最长周期 平均周期 n % n % n % n % 单相片 110 1246 36 11.3 84 6.74 1162 93.26 887 71.19 242 19.42 三相片 138 2095 33 15.2 90 4.30 2005 95.70 1829 87.30 1170 55.82
服单相片与三相片副反应副反应周期 出现率 组别 服药周期 类早孕色素沉着乳房胀痛腹痛其它合计 n % n % n % n % n % n % 单相片 1246 57 4.57 13 1.04 4 0.32 7 0.56 24 1.93 105 8.42 三相片 2095 30 1.43 27 1.29 4 0.19 1 0.05 5 0.24 67 3.20 P<0.01
服单相片与三相片对月经月经的 控制 月经 组别 服药周期 不变缩短 / 减少延长 / 增多 闭经 n % n % n % n % 周期 经期 经量 单相片 1246 1208 96.96 13 1.04 18 1.44 7 0.56 三相片 2095 2076 99.09 13 0.62 4 0.19 2 0.09 单相片 1246 1193 95.75 35 2.81 11 0.88 三相片 2095 2053 98.00 21 1.00 19 0.91 单相片 1246 915 73.43 320 25.68 4 0.32 三相片 2095 1612 76.95* 468 22.34* 13 0.62 P<0.01 *P<0.05
服单相片与三相片后经间出血经间出血及 假性闭经发生率 组别 服药周期 滴血突血滴 + 突假性闭经 周期 % 周期 % 周期 % 周期 % 单相片 1246 42 3.33 26 2.1 68 5.41 14 1.12 三相片 2095 22 1.05 28 1.3 50 2.39 2 0.09 P<0.01
其 它 两组服药 1 年 2 年复查肝 肾功能 尿糖 血压 乳房及宫颈刮片均未见异常
服单相片与三相片前 后体重 及体质指数 组别 例数 单相片 (X±SD) 三相片 (X±SD) 例数体重 kg 体质指数体重 kg 体质指数 服药前 33 47.94±6.23 20.08±2.27 55 51.55±7.82 20.6±2.86 服 1 年 33 49.59±6.88 20.76±2.48 55 51.55±7.77 20.55±2.71 服 2 年 33 47.17±5.97 20.1± 4.99 18 50.81±4.99 20.67±2.15
小 结 临床对比观察显示, 在类早孕反应 面部色素沉着和乳房胀痛等方面三相片的发生率明显低于单相片 ; 而且对月经周期的控制也优于单相片, 经间出血及假性闭经的发生率三相片较单相片显著降低 两者服药天数均为 21 天, 每天都是服用 1 片, 三相片优势明显, 值得推广应用
适应症 用于女性口服避孕
用法用量 口服, 首次服药从月经的第 3 日开始, 每晚 1 片, 连续 21 日, 先服黄色片 6 日, 继服白色片 5 日, 最后服 棕色片 10 日 以后各服药周期均于停药第 8 日按上述顺 序重复服用 不得漏服 若停药 7 天, 连续两月闭经 者, 应咨询医师
哪些人不能使用三相片 口服避孕药并非人人皆宜, 有下述疾病的患者禁止使用三相片 : 乳腺癌 生殖器官癌 肝功能异常或近期有肝病或黄疸史 肾功能不全 阴道异常出血 镰状细胞性贫血 深部静脉血栓病 脑血管意外 高血压 心血管病 高脂血症 精神抑郁症 严重糖尿病 上次怀孕有经久不退的搔痒症及哺乳期妇女 对本品中任一成份过敏者禁用
服用三相片可能出现些什么不良 反应? 应如何处理? 三相片的不良反应发生率是比较低的, 但少数服药者仍有可能出现不良反应
常见的有恶心 呕吐 头痛 乳房胀痛 经间少量出血等, 多发生在最初服药的第 1~6 个周期 一般症状轻微不需处理, 并随服药周期延长而减轻或自然消失
较重类早孕反应的处理 症状 : 恶心 头晕 乏力 困倦 食欲不振 呕吐等 ; 原因 : 雌激素刺激胃粘膜所致 ; 处理 : 1 每晚加服 B620mg Vc100mg 山莨菪碱 10mg, 连用 1 周 服用后仍有症状者, 可按上述剂量每日 2~3 次服用 2 每晚加服抗副反应片 ( 含奋乃静 B6 咖啡因等 ) 1 片, 或早晚各服一片 ; 3 睡前服用避孕片可减轻不良反应
不规则经间出血的处理 服药期间出现不规则经间出血又称突破性出血, 轻者点滴出血, 重者似月经样 原因 : 1 漏服 迟服 ( 不定时 ) 或药物质量 受损 ; 2 个体因素 : 体内激素水平不平衡, 不能维持子宫内膜生长的完整性而引起出血
处理 : 1 解释 : 只要出血不多 不频繁 应坚持服用 随使用时间延长会逐渐减少 消失 2 补充雌 孕激素 : 出血发生在周期的前半期 : 加服炔雌醇 5~10µg, 与避孕药同时服到 21 天停药 ; 出血发生在周期的后半期 : 每日加服棕色片 1/2~1 片, 直到服完本周期为止 3 出血量如同月经量时或出血时间接近月经期, 可停止服药, 将此次出血当作月经, 在出血的第 5 天重新开始服下周期的避孕药
较少见的有抑郁 皮疹及不能耐受隐形眼镜 较严重的不良反应有血栓形成, 高血压 肝 病 黄疸以及过敏反应等 如发生上述少见的, 或出现较严重的不良反应时应停药并去看医生
服药期间应注意些什么问题? 出现下列症状时应停药 : 怀疑妊娠 血栓栓塞病 听力或视觉障碍, 高血压 肝功能异常 精神抑郁 缺血性心脏病 胸部锐痛或突然气短 偏头痛 乳腺肿块 癫痫发作次数增加 严重腹痛和腹胀 皮肤黄染或全身瘙痒等
吸烟可使服用本品的妇女发生心脏病和中风的 危险性增加, 尤其是 35 岁以上的 ( 含 35 岁 ) 妇 女, 故服药期间应戒烟
实施手术前 6 周应停药 如服用过量或发生严重不良反应时应立即就医
漏服后应如何处理? 文献报道, 个别妇女服用三相片避孕失败而妊娠, 其原因主要是漏服 此外, 同时服了其它能降低甾体避孕药效果的药物 ( 如抗菌素 抗癫痫药和利福平等 ) 或药物过快通过肠道 ( 如腹泻和呕吐 ), 使药物吸收不全而不能完全抑制排卵, 也可导致避孕失败, 还可能发生突破性出血
一旦发生漏服, 应在 12 小时内 ( 最好不超过 24 小时 ) 加服一片, 然后仍然像往常一样继续服药 连续漏服 2 片的补服 连续漏服 3 片或 3 片以上的补服 应注意的是, 如果服药时发生呕吐或腹泻, 应视为漏服 若服药后 2 小时内发生呕吐, 应加服 1 片 ; 若呕吐 腹泻持续超过 2 天, 除继续服药外, 应采取其他避孕措施
停药后多久可以怀孕? 如欲怀孕, 应停药并采取其它避孕措施, 直到 出现第一个月经周期后, 再怀孕 停药者均在停药 1-2 月内恢复正常月经周期
哺乳期能服避孕药吗? WHO 报告, 复方口服避孕药有抑制乳汁分泌和 改变乳汁成份的作用, 故哺乳期妇女不能服用 三相片 可以选择采用其它方法避孕
药物相互作用 1. 可使本品避孕效果降低的药物 : 抗菌药尤其是广谱抗菌药 药酶诱导剂如利福平 苯巴比妥 苯妥英等, 应避免同时服用 2. 本品影响其他药物的疗效, 使其作用减弱的有抗高血压药, 抗凝血药以及降血糖药 : 使其疗效增强的有三环类抗抑郁药 3. 如正在服用其他药品, 使用本品前请咨询医师或药师
川大华西药业祝全国妇女健康快乐 谢谢
品质保证 三相片生产现场浏览
陈慕华副委员长来药厂视察
固体激素类药品专用生产车 间 ; 空调系统完全独立 ; 2004 年底建成,2005 年 3 月通过 GMP 认证并投入使用 ; 生产品种 : 三相避孕片 卡丽瑞 紧急避孕药 ( 商品名待定 ) 等 ;
物流通道 人流通道
制粒室
湿法制粒机 沸腾干燥机
整粒
混合
压片室 整个生产过程完全密闭, 每小时可 压片 18 万片的最先进的高速压片机
全自动包衣机 ( 即可包糖衣, 也可包薄膜衣 ) 包衣室
配液室
全自动铝塑泡罩包装机
新公司大楼