顺应全球化时代的发展及今后新药开发该如何定位 宫田敏男 M.D., Ph.D. 东北大学校长特别辅佐, 教授 附属高级研究和转化医学中心, 主任 如何在新药开发中吸取 家电产品的教训 针对从繁荣到陷入危机的日本制造业该走怎样的发展道路这一问题, 日本制造业正在以家电厂商为中心展开激烈争论 日本企业一直以来都是凭借高水平的技术和高质量的产品在以发达国家为中心的市场开展业务活动, 并取得了成功 以前, 人们普遍把世界分为美国 欧洲 日本和 ROW(Rest of the world), 将业务拓展到发达国家的活动称之为为全球化 近年来, 特别是雷曼冲击以后, 发达国家的经济陷入低迷, 新兴国家市场发挥的作用越来越大 另一方面, 日本正面临严酷的现实 新兴国家的商业模式, 与日本企业以往凭借技术与质量来开展业务的模式存在本质差别, 缺乏新价值观与新视角的企业面临着严峻的挑战 可以说他们在科学技术方面占有绝对优势, 但在商业模式方面却陷入苦战 新药开发是否应该从这些 家电产品的教训 中吸取经验? 新兴国家的崛起与新的全球化 新兴国家对世界政治与经济的影响越来越大 特别是中国与印度, 同日本的关系密切, 同时也是高速发展的 BRICs 诸国 ( 巴西 俄罗斯 印度 中国 ) 的核心力量 BRICs 包括世界规模最大的国家, 拥有人口占世界总人口的 4 成, 拥有土地面积占世界土地面积的 3 成 与之前由约 5 千万人口的以欧洲国家为代表的旧国际社会相比, 在囊括了人口过 10 亿的超级大国之后, 新的国际社会秩序已经开始 除政治与经济领域之外, 新兴国家在学术领域所占比重也日益增加 对于日本所在的亚太地区 (Asian-Pacific) 周边诸国在国际学术界的崛起, 我想以我目前担任理事的国际肾脏学会为例进行说明 该国际学术组织已成立 50 年, 目前已有 127 个国家参加 从亚太地区周边诸国选任的理事, 到 1990 年为止仅有日本与澳大利亚, 属于少数 ( 日本获得代表亚洲的名誉席位 ) 但目前有从日本 台湾 中国 韩国 澳大利亚(2 名 ) 印度(2 名 ) 期里兰卡 泰国选任的 10 名理事, 已成为全世界 32 名理事中的多数 ( 而且在属于高级理事的 10 名执行理事中, 亚太地区及其周边国家已占 4 个名额 ) 许多亚洲国家开始在国际社会中拥有发言权, 能够与世界直接进行沟通, 也亲眼见证了世界各国的活动 而现在, 是我们该反思日本的政策 愿景与行动的时候了
巨大的医药产品市场与新的医疗需求 迄今为止, 大型制药企业的主要市场都分布在美国 日本 欧洲等发达国家 这些国家有完善的保险医疗体制与先进的医疗技术 在这一背景下, 众多医药产品投入市场并获得成功 近年来, 在经济高速增长的新兴国家, 对高水平的医疗及医药需求正在日益增加, 随着医疗技术的进步和医疗保险制度的完善, 医药产品的市场规模正在快速扩大 2011 年新兴国家的医药产品市场规模预计在 1700 亿美元到 1800 亿美元之间, 已高于日本市场规模 根据医疗保健相关信息服务公司 IMS Health 的公布信息,2009 年的医药市场规模日本为 903 亿美元 中国为 317 亿美元 印度为 103 亿美元, 而 2011 年日本为 1112 亿美元 中国为 667 亿美元 印度为 143 亿美元,BRICs 的医药市场规模正在迅速扩大, 预计 2016 年日本为 1200 亿美元 中国为 1600 亿美元 印度为 300 亿美元 世界领先的美国与日本市场规模增速仅在 1 位数停滞不前 与此相对,BRICs 的市场增速为 10~20% 左右 特别是中国市场的增速尤为显著 随着新兴国家的崛起, 新的医疗需求 ( 未满足的医疗需求 ) 也不断涌现 例如, 透析治疗的发展, 今后在发达国家与新兴国家之间将在不同框架内开展 在发达国家, 为维持终后期肾功能衰竭患者的生命而实施的透析治疗 ( 替代疗法 ) 是以血液透析为主 ( 日本约占全部透析患者的 9 成以上, 从世界角度来看也占 7 成以上 ) 老龄化与疾病结构的变化, 不仅是在发达国家中存在的问题, 在新兴国家也以迅猛之势不断蔓延 在新兴国家, 由于老龄化与糖尿病等生活习惯病的影响, 已潜存着许多终后期肾功能衰竭患者, 有些新兴国家已将终后期肾功能衰竭的医疗费问题作为重要的政策课题 然而与发达国家不同, 这些国家的患者并非逐渐增加, 而是突然涌现出一批批的未治疗患者 以血液透析为主的肾功能衰竭治疗费用昂贵,BRICs 在财政方面的应对措施显得捉襟见 现实情况是由发达国家开发的最尖端医疗技术无法全部照搬到新兴国家 而新兴国家所需要的治疗也未必是最高端技术水平的治疗 针对突然涌现出的大量医疗需求, 必须在经济能力允许的范围内, 让更多的人接受治疗 家电产品在发达国家凭借高水平的技术与高品质的产品获得成功, 在新兴国家中却未必会被接纳 这一事实与医疗领域的现状似乎有相通之处 事实上, 部分新兴国家已经在研究不同于发达国家的透析治疗 ( 替代疗法 ) 框架 例如, 中国政府 ( 卫生部 ) 于 2011 年 6 月出台政策, 鼓励推行比血液透析更经济的腹膜透析 为鼓励腹膜透析的普及, 卫生部还公布了 30 所医疗中心 中国肾脏学会也对政府的政策表示支持 国际肾脏学会为救助以非洲为主的新兴国家的肾脏病患者, 也已启动腹膜透析疗法的教育与宣传 也许在日本仅有 5% 终后期肾功能衰竭患者使用的腹膜透析疗法, 在新兴国家却将成为事实上的标准 正因如此, 研究由长期腹膜透析所引起的并发症等课题及其应对措施 ( 药物治疗 ) 的必要性将日益凸显 新兴国家不断崛起, 新的全球化浪潮席卷而来 在这种时代背
景下, 新的医疗需求也不断涌现 把握新兴国家涌现出的医疗需求, 尽早应对, 这对于在新 兴国家开展医药品事业来说, 是不可或缺的环节 医药品开发中的新视角 在包括新兴国家在内的国际社会中, 如何推广日本开发的新药这一问题必须由产官学携手合作, 认真进行讨论 否则, 医药品将重蹈家电产品的覆辙 从学术界的角度来看, 重点在于加强与新兴国家政府机构及医疗机构之间的联系, 充分利用科学技术交流与国际学术网络 在新兴国家, 各个国家都为消除本国的特定疾病, 推出了各种各样的医疗与医药政策 即使这些国家用于这些政策的国家预算并不充盈 ( 无短期收益 ), 但只要通过产生实际成效, 获得该国政府与医疗从业人员的认同并让该国的政策显现成效, 就可构建坚实的政府关系 (government relations) 这在确保日本医药品在新兴国家市场中的地位方面, 将起重要作用 我认为在新兴国家开展业务, 可以通过产官学联合, 更有效地达成目标 日本目前拥有 1200 多家制药企业, 但是海外销售额占净销售总额 10% 以上的企业, 仅有 9 家 (2010 年 3 月期的决算 ) 日本制药企业迄今为止都是以发达国家市场为主来开展海外业务并取得了成功 近年来, 虽然越来越多企业进入新兴国家, 但是在此类新兴市场中, 能否靠相同的商业模式取得成功仍是个未知数 新兴国家的医疗与医药制度各有特色, 所以必须充分考虑各国的市场结构 法律与监管 ( 专利 药事法 ) 医药品处方的实际情况以及医疗状况( 保险制度 药剂费用偿还制度等 ) 的差异, 长期而综合的考虑问题 不同国家中, 人们的价值观 思考方式 心理状态往往存在着本质差异 最好的方法就是站在当地的政府机构与医疗机构的角度考虑问题 开展活动 为了构建相互信赖的关系并且增加双方的实践经验, 也许某些部分还需要果断放权, 实行全权委托 在日本, 为了促进新药的开发, 有人建议以内阁官房医疗革新推进室为中心, 设立 新药研发支援机构 从新药研发到临床试验的过程中, 需要大量的研究人员从事基础研究 ( 确定靶标分子 发现苗头化合物 ) 与临床试验, 研究对象也涉及多方面, 所以仅靠某一个机构将无法完成, 最为重要的是由多个机构共同构建协作网络 另一方面, 为了有效地促进非临床试验 ( 药物动力学 毒性试验 ) 从苗头化合物到结构优化 ( 与药物动力学与毒性试验同时作业 ) GMP 合成 / 制剂 非临床 GLP 试验等, 需要一定的研究 流程, 而且横向合作的研究组织将不可缺少 另外, 从集中国家与民间投资, 调整权利关系方面来看, 成立 新药研发支援机构 这样的组织也有着重要的意义 新药开发是有国家参与的重要事业, 尤其在新兴国家, 它更是关系到 国家利益 在新兴国家, 如果不向欧美发达国家持续支付高昂的许可费用则无法引进新药, 所以举全国之力, 建立新药引进体制的国家也为数不少 ( 若非如此专利侵权与违法仿造等会屡禁不绝 )
在中国以卫生部下属的中国医学科学院药物研究所等机构的牵头下, 正在筹建一个促进新药研发与临床试验的组织 迄今为止, 中国一直致力于从发达国家批准的药物中引进易于在本国推广的药品 ( 经济适用的通用药物 ), 但是目前中国开发的全球化新药也已开始引起关注 埃及政府也以 SRTA-City(City of Scientific Research and Technological Applications) 机构中的药物研究中心为核心, 积极建立与完善由政府主导的新药研发基地 日本得益于政府对基础研究成果的大量投资, 新药种子比较丰富 如果能够将日本的种子与这些新兴国家的医疗 医药政策相结合开展业务, 日本就可以在做出国际贡献的同时, 参与到新兴国家的医药品行业当中 虽然很难一下开拓在中东与非洲各国的新药市场, 但只要将沙特阿拉伯 埃及 土耳其定位为切入口, 就能够将中东与非洲市场纳入视野 以发达国家的高水平科技为支撑, 在包括新兴国家在内的国际社会中, 推广发达国家所开发新药 这需要新的构想 新的模式与新的网络 最好充分利用国际学术组织 ( 国际学会 ) 的作用 与以往不同, 当前国际学术组织的主要使命并不是发展科学技术, 而针对新兴国家的人道主义 (humanitarian & philanthropic policy) 逐渐成为许多国际学术组织的核心内容 国际肾脏学会也将该理念作为使命, 计划开展活动 今年新成立了以支援新兴国家临床试验 ( 医师主导 ) 与提高其临床试验质量为目的的委员会 (Advisory Committee for Clinical Trials and Studies), 并启动了几个横向国际共同医师主导的临床研究项目, 用以解决今后新兴国家将出现的医疗课题 其中, 由日本开发, 由中国 印度 埃及 日本四国共同来进行评估的用于解决妨碍长期腹膜透析的并发症问题的未批准药物的合作项目也在计划之列, 各国将共同出资, 推进国际共同医师主导研究 虽然尚未形成成功模式, 但是通过国际学术网络, 将科学技术与新兴国家的医疗政策紧密联系起来的尝试, 具有重要的意义 在新兴国家开展新药业务, 除了业务方面的努力, 对各国医疗政策的了解以及利用国际学术网络也是不可或缺的 以科学技术为依托, 参与各国医疗政策的制定, 普及医药产业, 从这几点而言, 也可称为科学技术外交 新药开发中学术界的作用与挑战 日本不仅家电产品的质量好, 科学技术 基础研究的水平也很高 在新药开发方面, 日本积累了许多基础研究成果, 新药研发靶标分子的信息与新药研发所需的基础设施也比较完善 目前, 学术界研究人员可以利用大规模化合物数据库进行高通量药物筛选 (High Throughput Screening)( 文部科学省事业 ), 还可以接触各种 in silico 技术 ( 利用计算机进行化合物设计 ) 我认为, 实际上试着进行研究, 即便是站在学术界的角度, 如果使用最先进的科学技术, 并与医药品开发业务受托机关 (CRO) 等机构良好协作, 也能够完成从使用 in silico 发现的苗
头化合物开始, 经过结构优化 GMP 合成 / 制剂及非临床 GLP 试验, 直至人体临床试验 Phase 2a 的开发流程 日本学术界的新药研发基础设施日渐完善 今后的课题是如何在有限的预算与人员 ( 甚至包括时间 ) 的条件下, 构建可以获得高质量材料与数据的高性价比框架 学术界进行新药研发的最大优势, 在于国内外为数众多的合作研究, 以及国际共同医师主导临床治疗试验的网络 如果有高质量的材料 (GMP/ 制剂 ) GLP 的安全性数据, 而且完成了一期人体临床试验, 原则上该治疗试验药物可以在日本国内针对许多疾病展开研究,Phase 2a 以后可以通过灵活的形式进行开发 ( 将材料与数据资源开放化 ) 目前, 我们正在开发针对纤溶酶原激活物抑制因子 (PAI-1) 的口服低分子抑制剂, 该药物不仅具有骨髓再生作用, 而且具有抗血栓作用与抗炎症作用 本药物是一种未批准药物, 是从以人体 PAI-1 蛋白质结构为基础的在 in silico 新药研发中发现的苗头化合物开始, 将其进行结构优化 ( 合成约 540 个新诱导体 ) 后, 从中选定临床开发品, 再完成 GMP 合成 / 制剂 非临床 GLP 试验从而得出的新化合物 从 2013 年春起, 该药物将开始进入医师主导治疗试验的 Phase 1( 单次 反复 ) 之后, 计划进行医师主导治疗试验的 评估骨髓增生作用的 Phase 2a 试验 在证明了该药物对人体的安全性与有效性之后, 希望通过国内外的学术界网络, 在对多种疾病进行临床试验时进行评估 该药物在美国的临床开发工作也正与美国西北大学合作展开, 已经与 FDA 启动了将日本的 GLP 数据与 GMP 材料桥接到美国临床试验中的启动会议 (Pre Pre INDMeeting) 医药品与由多种零部件组合而成的汽车或电脑产品不同, 药物开发需要融入各种各样的科学技术 而且, 必须达到药事法的监管标准, 即依据 GLP 证明药物在动物身上的安全性, 依据 GMP 确保材料的质量, 依据 GCP 确保药物的有效性与安全性 对 新药开发中产学联合 关键 是什么 的争论非常激烈 最初研究人员对自己的研究往往评价过高, 所以仅凭基于 自然科学 的理论探讨, 很难将理论转化为技术并在企业投产 学术界必须考虑我们有什么样的资源, 能使我们在全球视野中展开科研 在包括新兴国家在内的国际社会中, 推广学术界研发的新药, 关键 是什么? 我认为是以下三点 :1 全球通用的知识产权 ( 包括新医药品化合物在内的物质专利 ) 2 高质量的数据与材料 3 将上述项目作为推广至全球并起桥梁作用的框架 另外, 在使用 HTS 与 in silico 发现苗头化合物与先导化合物阶段, 不应迫不及待地申请仅属日本国内的知识产权, 而是应该在进行充分结构优化后, 在发达国家以及今后较为重要的新兴国家, 对包括周边化合物在内的新化合物申请物质专利 ( 可实现这种申请的支援框架 ) 应该准备国际通用的高质量临床数据包与治疗试验药物原料粉末 ( 已无问题的等级 ) 重点是与各国监管当局之间的合作( 只能通过使用成为模型的种子进行实际运用来积累经验与实绩 ) 将全球性的知识产权 / 非临床 GLP 数据 / 治疗试验药物 GMP 合成品考虑成学术界进行新药开发的数据包, 如果能为 Phase 2a 试验提供一种能够从全球视点进行开发的框架, 并利用国际共同医师主导临床研究网络展开, 则今后学术界开展的全球性新药开发工作, 将会更上一层楼 虽然在发达国家, 新药开发工作一直是以大型制药企业为中心展开的, 但在新兴国家, 新药开发工作也有可能是直接由学
术界配合各国医疗政策去推进 对于大型制药企业来说, 新药开发越来越困难 特别是 first-in-human( 在人体上首次临床使用未批准药物 ) proof-of-concept study( 为了验证药物在人身上的有效性而实施的临床试验 ) 是新药开发中重要的里程碑 但在现实情况下, 这种做法很难推广到所有疾病上 虽然人们逐渐认识到针对罕见疾病患者的新药开发工作的重要性, 但以日本市场为例, 仅靠制药企业来实施这类药物的开发是很困难的 所以充分运用学术界研发新药与国际共同医师主导临床研究网络等有着重要的意义 老龄化与疾病结构的变化, 不仅是发达国家存在的问题, 在新兴国家, 这一问题也逐渐突显 世界卫生组织 (WHO) 除了传染病之外, 近年来还致力于解决新兴国家中的慢性非感染性疾病 (NCD) 问题 癌症 心血管疾病 糖尿病 慢性呼吸系统疾病等 4 种疾病被定义为慢性非感染性疾病 这 4 种疾病占全世界患者死亡原因的 60%, 其中有 80% 的死亡都发生在中低收入国家 通过提高新兴国家临床试验的质量, 对于此类新兴国家与发达国家共同的医疗需求, 今后也许在新兴国家推进临床开发将更有效 ( 更经济 ) 结语 包括 10 亿以上人口的超级新兴大国在内的新全球化时代已经来临 在这样的时代, 我们需要具备不同于以往的价值观与视角, 不能局限在某个组织内, 而是需要跨越国境线, 在全球范围内培养更多有用的 人才 与 思路 在新兴国家, 也许无需太过拘泥于 应该是日本产品 这一概念 虽然必须确保掌握重要内容 ( 知识产权与高质量的材料 / 数据 ), 但又要根据各国的社会与经济状况, 灵活地进行操作 尽管表现形式不同, 但只要内容是 我们制造的东西 便足以 因为只有这样, 才能让发达国家的科学技术在新的全球化社会中得到充分利用