克流感 Tamiflu 膠囊 75 公絲口服懸液用粉劑 Capsules 75 mg Powder for oral suspension Oseltamivir phosphate 抗病毒製劑 1. 劑型硬膠囊 Tamiflu 的使用劑型為膠囊劑, 其中膠囊頂帽呈淡黃色不透明狀, 印有 75mg 而膠囊體則呈灰色不透明狀, 印有 ROCHE 口服懸液用粉劑 粉劑為白色或接近淡黃色的顆粒或叢狀顆粒 2. 組成主成分 : Oseltamivir phosphate 膠囊內 98.5 公絲 oseltamivir phosphate 的成分, 含有相當於 75 公絲 oseltamivir 的量 口服懸液用粉劑, 若與水調配成 1.2% 濃度時, 則每毫升含有 12 公絲 oseltamivir 3. 臨床特性 3.1 適應症 Tamiflu 膠囊 : 成人和 13 歲或以上青少年的流行性感冒之預防及治療 Tamiflu 口服懸液用粉劑 : 治療成人和 1 歲以上兒童的流行性感冒 3.2 劑量和給藥方式 Tamiflu 可以和或不和食物一起服用 ( 參閱 4.2 藥物動力學欄 ) 然而, 如果和 食物一起服用可能會增加某些病患對藥物的耐受性 3.2.1 標準劑量流行性感冒的治療必須在出現流行性感冒症狀的第一或第二天內開始進行治療 成年人和青少年 Tamiflu 在成人及 13 歲或以上青少年的口服建議劑量為 75 公絲膠囊, 每天 2
次, 為期 5 天 成人及 13 歲或以上青少年若無法吞服膠囊, 可服用劑量 75 公絲 Tamiflu 懸浮液, 每天 2 次, 為期 5 天 孩童若兒童的體重超過 40 公斤或 8 歲以上, 且能夠吞服膠囊, 則可以服用 75 公絲膠囊, 每天 2 次, 以取代 Tamiflu 懸浮液的建議劑量 ( 見以下 ) 1 歲或以上兒童服用 Tamiflu 懸浮液的建議劑量為 : 體重建議劑量, 為期 5 天? 15 公斤 30 公絲, 每天 2 次 > 15-23 公斤 45 公絲, 每天 2 次 > 23-40 公斤 60 公絲, 每天 2 次 > 40 公斤 75 公絲, 每天 2 次提供標示 30 公絲 45 公絲和 60 公絲劑量的口服用調配器 建議由藥師配製 Tamiflu 口服懸浮液劑用粉末, 再給予病患服用 ( 參閱 5.3 特別說明 ) 流行性感冒的預防 Tamiflu 對於與受感染個體有密切接觸的流行性感冒預防上, 其口服建議劑量為 75 公絲, 每天一次, 至少 7 天 個體必須在接觸病源的兩天內開始進行治療 在爆發社區性流行性感冒流行期間, 預防疾病的建議劑量為每天一次 75 公絲的 Tamiflu 6 個星期的安全性和療效已獲得證實 隨著藥物的持續使用, 其保護作用也會隨著持續下去 3.2.2 特殊劑量指示腎功能障礙病患流行性感冒的治療對於肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 高於 30 毫升 / 分鐘的病患, 並不需要調整劑量 對於肌酸酐清除率為 10-30 毫升 / 分鐘的患者, 我們建議可以降低 Tamiflu 的用量至 75 公絲每天給藥一次, 為期 5 天 對於需要進行例行性血液透析和持續性腹膜透析的腎病末期患者, 以及肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 10 毫升 / 分鐘的患者, 尚未有可供參考的建議劑量 ( 參閱在 4.2.5 特殊族群的藥動學和 3.4 特殊警語和注意事項欄 ) 流行性感冒的預防對於肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 高於 30 毫升 / 分鐘的病患, 並沒有調整劑量的必要 對於接受 Tamiflu 治療且其肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 為 10-30 毫升 / 分鐘的患者, 我們建議 Tamiflu 的用量可降低至 75 公絲每隔一天方式給藥或每天 30mg 的口服懸液用粉劑 對於需要進行例行性血液透析和持續性腹膜透析的腎病末期患者, 以及肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 10 毫升 / 分鐘的患者, 尚未有可供參考的建議劑量 ( 參閱 4.2.5 特殊族群的藥動學和 3.4 特
殊警語和注意事項欄 ) 肝功能障礙病患 對於肝功能障礙病患在流行性感冒的治療及預防上, 亦沒有調整劑量的必要 ( 參 閱 4.2.5 特殊族群中的藥動學欄 ) 老年者 對於年老者在流行性感冒的治療及預防上, 亦沒有調整劑量的需要 ( 參閱 4.2.5 特殊族群中的藥動學欄 ) 兒童 Tamiflu 在 12 歲以下兒童的用藥安全性及療效尚未建立 可供參考的兒童藥物 動力學方面的資訊亦有限 ( 參閱 4.2.5 特殊族群的藥動學欄 ) 3.3 禁忌症 凡是對 oseltamivir phosphate 或其任何成分會產生過敏反應者, 禁止使用 3.4 特殊警語和注意事項沒有證據顯示 Tamiflu 對 A 型及 B 型流行性感冒病毒以外的病原所引起的疾病有效 建議對肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 為 10-30 毫升 / 分鐘的流行性感冒患者, 在其治療和預防上有需要做劑量上的調整 對於需要進行例行性血液透析和持續性腹膜透析的腎病末期患者, 以及肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 10 毫升 / 分鐘的患者, 尚未有可供參考的建議劑量 ( 參閱 3.2.2 特殊劑量指示欄和 4.2.5 特殊族群的藥動學欄 ) 一瓶 30 公克的 Tamiflu 口服懸液用粉劑中含有 25.713 公克的 sorbitol 若每天服用兩次 45 公絲的 oseltamivir, 將會同時服下 2.6 公克的 sorbitol 對併有遺傳性果糖不耐症的患者, 這已超過其每日 sorbitol 建議量的最高上限 Tamiflu 不可用於 1 歲以下的幼童 ( 參閱 4.2.6 臨床前安全性 ) 3.5 交互作用根據藥理學和藥物動力學對 oseltamivir phosphate 的研究顯示, 此藥物較不可能出現明顯的臨床藥物交互作用 Oseltamivir phosphate 可以廣泛的被主要存在於肝臟中的酯酶 (esterases) 轉化成其活性代謝物 包括對酯酶 (esterases) 產生競爭作用的藥物交互作用情形, 在文獻上尚未有廣泛的討論 Oseltamivir 及其活性代謝物對蛋白質的結合性低, 顯示較無可能發生藥物取代性的交互作用
體外研究發現 oseltamivir phosphate 及其活性代謝物均不是 P450 mixed-function oxidase 或 glucuronyl transferase 的好受質 ( 參閱 4.2 藥物動力學欄 ); 未有作用機 轉基礎顯示此藥物和口服避孕藥之間有交互作用 Cimetidine 是非專一的 cytochrome P450 受質抑制劑及鹼性或陽離子藥物的腎小 管分泌的競爭劑, 並不會影響 oseltamivir 或其活性代謝物的血中濃度 臨床上會因競爭腎小管分泌作用而造成的重大藥物交互作用現象很少, 這主要是因為大部分這些藥物的安全區域都已知, 其活性代謝物所具有的排除特性 ( 包括腎絲球體過濾及陰離子性的腎小管分泌作用 ), 及這些排泄途徑所具有的排除容量所造成的 同時服用 probenecid 導致活性代謝物的血中濃度增加約 2 倍, 是由於降低在腎臟的主動腎小管分泌, 然而, 由於這活性代謝物具有寬安全區域的特性, 當與 probenecid 共服時, 不需要調整劑量 當與 amoxicillin 併用時並不會影響到兩種藥品 ( 包含 oseltamivir 及 amoxicillin) 的血漿濃度, 這顯示這兩種藥物對 anionic secretion pathway 的相互競爭性是很低的 同時服用 paracetamol 不會改變 oseltamivir 其活性代謝物及 paracetamol 的血中濃度 將 oseltamivir 和 paracetamol 乙醯水楊酸 cimetidine 或制酸劑 ( 氫氧化鎂 氫氧化鋁及碳酸鈣 ) 合併使用時, 並未發現 oseltamivir 或其主要代謝物與這些藥物間有任何的藥物動力學交互作用 在第三階段臨床研究中,Tamiflu 與較常用的藥物如 ACE 抑制劑 (enalapril captopril) thiazide 類利尿劑 (bendrofluazide) 抗生素(penicillin cephalosporin azithromycin erythromycin 及 doxycycline) H2 接受器阻斷劑 (ranitidine cimetidine) beta- 接受器阻斷劑 (propranolol) xanthines (theophylline) 擬交感神經作用劑 (pseudoephedrine) opioids (codeine) 皮質類固醇(corticosteroids) 吸入性氣管擴張劑 (inhaled bronchodilators) 及止痛劑 (aspirin ibuprofen 及 paracetamol) 合併使用 Tamiflu 和上述這些藥物合併使用的結果並沒有改變 Tamiflu 藥物的副作用發生的範圍及其發生的頻率 3.6 孕婦 授乳婦女在對大鼠和免子所進行的動物生殖研究中, 並未發現造成畸胎的情形 在大鼠所進行的有關生育和生殖毒性的研究中, 未有證據顯示任何劑量的 oseltamivir 會對生育造成影響 大鼠和免子體內胎兒接觸藥物的量大約為母體的 15-20% 至目前為止, 尚未有足夠的資料可供評估孕婦在服用 oseltamivir phosphate 藥物
時, 是否可能造成畸胎或胎中毒的可能性 因此, 唯有在確認使用 Tamiflu 的潛在益處大於可能對胎兒的危險時, 才得以在懷孕期間服用此藥物 在授乳大鼠中發現,oseltamivir 及其活性代謝物會被分泌至乳汁中 我們尚未得知到底 oseltamivir 及其活性代謝物是否會被分泌至人類乳汁中, 但從動物研究的數據來推算, 這兩種成分分泌至人類的乳汁的含量分別約為每天 0.01 公絲及每天 0.3 公絲 因此, 也唯有在確認 Tamiflu 對授乳母親的益處大於可能對哺育中嬰兒的危險之後, 才能讓授乳母親服用此藥物 3.7 副作用 3.7.1 臨床試驗的經驗成年患者之治療研究在總計 2107 名成年患者 ( 分別為安慰劑組 每天二次 75 公絲 Tamiflu 組及每天二次的 150 公絲 Tamiflu 組 ) 所進行的流行性感冒治療的第三階段臨床試驗中, 最常被報導的副作為噁心和嘔吐 這些不良反應通常是暫時性的且發生在第一次給藥的時候 這些反應在大部份的情況下, 並不會使病患中斷服用研究藥物 在建議的每天二次 75 公絲的藥物下, 有 3 名病患因噁心而退出, 同樣的也有 3 名病患因嘔吐的副作用而退出研究 在成年患者的第三階段治療性的臨床試驗中, 服用 Tamiflu 的病患會比服用安慰劑組更常出現藥物副作用 表一列出在建議的每天二次 75 公絲劑量下, 最常發生的藥物副作用 這個結論是涵蓋了健康成年者和帶有風險的患者 ( 具有引發併發症風險較高的流行性感冒患者, 例如, 年老者和帶有慢性心臟或呼吸系統疾病的患者 ) 相較於安慰劑組, 那些在服用 Tamiflu 的病患所較常出現, 發生率 1% 且不論原因的副作用為噁心 嘔吐 腹部疼痛和頭痛 表一 : 自然罹患流行性感冒的研究中最常出現的藥物副作用 治療 (Treatment)** 副作用 (Adverse Event) * 安慰劑組 N=1050 Oseltamivir 75 公絲每天二次 N=1057 噁心 ( 無嘔吐 ) 71 (6.8%) 113 (10.7%) 嘔吐 32 (3.0%) 85 (8.0%) 腹瀉 84 (8.0%) 58 (5.5%) 支氣管炎 52 (5.0%) 39 (3.7%) 腹痛 21 (2.0%) 23 (2.2%) 頭暈 31 (3.0%) 20 (1.9%) 頭痛 16 (1.5%) 17 (1.6%) 失眠 10 (1.0%) 11 (1.0%)
咳嗽 *** 12 (1.1%) 10 (0.9%) 眩暈 *** 6 (0.6%) 9 (0.9%) 疲勞 *** 7 (0.7%) 8 (0.8%) * 這些副作用都認定為已列入 CDS, 以作為公司仿單的依據 ** 此副作用是指所有在每天二次服用 oseltamivir 75 公絲病患組的治療研究中最常被報導的副作用, 此外, 這些副作用的順序乃是依其在此病患組中的發生率遞減排列的 *** 這些副作用已不再符合治療組中最常出現之副作用的條件, 但因前一版以較少量之數據資料為依據的副作用列表曾收錄這些副作用, 為了完整性, 在此還是將它們一併列出 一般而言, 在分析 具風險性 病患的治療研究中所出現的藥物副作用, 實質上 與健康成年者的情形是相類似的 疾病預防的研究在一個總計 3434 名個體 ( 青少年 健康成人和年老者 ) 參與的第三階段臨床疾病預防研究中, 有 1480 位受試者每天一次服用 75 公絲的建議劑量, 並為期 6 星期 經分析, 除了預防研究的給藥時程較長以外, 他們出現的藥物副作用, 和治療研究中所表現的非常的類似 ( 表一 ) 服用 Tamiflu 者比疾病預防研究中的安慰劑組, 甚至比治療研究組更常出現疼痛 流鼻涕 消化不良及上呼吸道感染的藥物副作用 然而, 這些副作用的發生率在 Tamiflu 組和安慰劑組間卻相差不到 1% 不管是服用 Tamiflu 或安慰劑的 942 位年老個體, 他們的安全性試驗和年輕族群一樣, 並未出現與臨床相關的差異性 兒童患者之治療研究總計 1032 名年齡 1 至 12 歲兒童 ( 包括 698 位年齡 1 至 12 歲的健康兒童和 334 位年齡 6 至 12 歲的氣喘兒童 ) 參與給予 oseltamivir 治療流行性感冒的第三階段臨床試驗 共有 515 名兒童服用 oseltamivir 懸浮液 表二列出服用 oseltamivir 的兒童其發生率 > 1% 的藥物副作用 最常被報導的副作用為嘔吐 在以 oseltamivir 治療的兒童中, 其他常被報導的不良事件包括腹痛 鼻出血 耳部異常和結膜炎 這些事件通常只發生一次, 且不論是否持續給予劑量均可恢復, 同時大部分的案例不會造成停止治療 表二 : 兒童以 oseltamivir 治療自然罹患流行性感冒的第三階段研究中, 發生率 > 1% 的藥物副作用副作用 (Adverse Event) * 安慰劑組 N=517 Oseltamivir N=515 嘔吐 48 (9.3%) 77 (15.0%)
腹瀉 55 (10.6%) 49 (9.5%) 中耳炎 58 (11.2%) 45 (8.7%) 腹痛 20 (3.9%) 24 (4.7%) 氣喘 ( 包括嚴重的 ) 19 (3.7%) 18 (3.5%) 噁心 22 (4.3%) 17 (3.3%) 鼻出血 13 (2.5%) 16 (3.1%) 肺炎 17 (3.3%) 10 (1.9%) 耳部異常 6 (1.2%) 9 (1.7%) 竇炎 13 (2.5%) 9 (1.7%) 支氣管炎 11 (2.1%) 8 (1.6%) 結膜炎 2 (0.4%) 5 (1.0%) 皮膚炎 10 (1.9%) 5 (1.0%) 淋巴結病 8 (1.5%) 5 (1.0%) 鼓膜異常 6 (1.2%) 5 (1.0%) * 這些副作用都認定為已列入 CDS, 以作為公司仿單的依據 3.7.2 藥物上市後的經驗皮膚和皮下組織疾病 : 曾有少數發生過敏反應的病例報告, 例如皮膚炎 皮膚疹 濕疹 蕁麻疹這類的過敏性皮膚反應, 也曾接獲發生多形性紅斑及 Stevens-Johnson 症候群的病例報告, 但極為罕見 另外也有少數發生過敏 過敏性 / 類過敏性反應及面部水腫的報告 肝及膽汁分泌系統異常 : 因流行性感冒服用 oseltamivir 的病患中, 曾有很少數肝炎及肝指數上升的現象發生 3.8 藥物過量目前沒有服用過量的經驗, 然而, 急性過量的預期表現可能是噁心, 伴隨或不伴隨嘔吐, 若單一劑量高達 Tamiflu 1000 公絲時, 除了噁心及 / 或嘔吐以外還是耐受性良好的 4. 藥理性質和效果 4.1. 藥效性質 4.1.1 作用機轉 Oseltamivir phosphate 是強力及選擇性的流行性感冒病毒神經胺酸酶酵素 (neuraminidase enzymes) 抑制劑的前驅物 病毒的神經胺酸酶 (neuraminidase) 是幫助新形成的病毒顆粒從感染細胞釋出及更進一步散播傳染病毒的必要物 Oseltamivir 的活性代謝物能夠同時抑制流行性感冒病毒 A 和 B 型之神經胺酸 酶, 所需要抑制 50% 酵素活性 (IC50) 的活性代謝物濃度, 僅在十億分之一莫耳濃
度 (nanomolar) 的範圍, 此活性代謝物也可抑制在體外實驗中流行性感冒病毒的生 長和抑制在體內流行性感冒病毒的複製及致病能力 此活性代謝物可以經由抑制這些具感染性病毒自受感染細胞中的釋出, 進而降低 了 A 型及 B 型流行性感冒病毒的擴散 4.1.2 療效 / 臨床試驗 Tamiflu 的臨床效用, 已經由人類試驗的感染研究和自然發生流行性感冒的第三階段臨床試驗研究中獲得了證實 在有關自然罹患的和實驗性的流行性感冒研究中, 以 Tamiflu 進行治療的結果發現,Tamiflu 並不會影響正常體液性抗體對感染所產生的反應 以 Tamiflu 治療並不會影響去活性疫苗 (inactivated vaccine) 的抗體反應 自然發生流行性感冒的試驗流行性感冒成年患者的治療在 1997-1998 年, 時值北半球流行性感冒季節所進行的第三階段臨床試驗中, 病人在通報出現感冒症狀的 40 小時內服用 Tamiflu 在這些研究中, 其中有 97% 的病人是感染了 A 型流行性感冒, 有 3% 是感染了 B 型流行性感冒 在服用 Tamiflu 後, 明顯使流行性感冒所引起的臨床相關徵兆和症狀發生的持續時間縮短 32 個小時 在確定感染流行性感冒的病患中, 在經過服用 Tamiflu 後, 他們疾病的嚴重程度較安慰劑組降低了 38% 另外,Tamiflu 可減少健康的年輕成年患者因流行性感冒併發症而使用抗生素治療達約 50% 的效果 這些併發症包括了氣管炎 肺炎 鼻竇炎和中耳炎 從這些第三階段臨床試驗中, 清楚的證實了 Tamiflu 在次要試驗指標 (secondary endpoint) 中的抗病毒效用, 換言之,Tamiflu 不僅降低了病毒自感染細胞中釋出的散播期, 也降低了病毒的數目 (AUC of viral titres) 根據一個治療年老族群的研究資料顯示, 服用 Tamiflu 75 公絲每天 2 次, 共 5 天, 可降低臨床相關疾病的病程, 與在治療年輕成人的研究中, 看到的情形相似 在另一研究中, 選擇年齡大於 13 歲患有慢性心臟疾病和 / 或呼吸道疾病, 同時又患有流行性感冒的病患, 以 Tamiflu 或安慰劑治療, 發現所有症狀被緩解期間的中位值並沒有差異, 然而, 接受 Tamiflu 的病患, 其發燒期間大約減少 1 天 ; 同時, 以 Tamiflu 治療者, 發現在第 2 天和第 4 天病患仍具有散播病毒能力的人數顯著下降 另外, 比較危險族群和一般成人族群,Tamiflu 的安全性並沒有不同 兒童流行性感冒的治療 在已知社區會有流行性感冒病毒散播期間, 針對有發燒 (>37.8 C) 且有一項呼吸系 統症狀 ( 咳嗽或鼻炎 ), 年齡介於 1 至 12 歲的兒童 ( 平均年齡 5.3 歲 ), 進行一項雙
盲安慰劑對照組的治療試驗 在這個研究中, 有 67% 的病人是感染了 A 型流行性感冒, 有 33% 是感染了 B 型流行性感冒 在感染案例出現症狀的 48 小時內給予 Tamiflu 的治療, 與安慰劑相比, 明顯使生病時間縮短 35.8 個小時 生病時間的定義是為緩解咳嗽 鼻充血 退燒, 和恢復至正常的健康狀態和活動力的時間 相較於安慰劑, 服用 Tamiflu 的兒童病患發生急性中耳炎的比例降低 40% 服用 Tamiflu 的兒童恢復至正常的健康狀態和活動力的時間比服用安慰劑的兒童幾乎早 2 天 第二項研究乃是針對 334 位 6 至 12 歲的氣喘兒所進行的研究, 其中有 53.6% 的受試者確定罹患流行性感冒 在 oseltamivir 治療組中, 生病時間的中位數並未明顯縮短 到第 6 天時 ( 治療的最後一天 ),oseltamivir 治療組的 FEV1 提高了 10.8%, 而安慰劑組則僅提高 4.7% (p=0.0148) 成年人及青少年在流行性感冒預防的試驗 Tamiflu 對自然發生的 A 型及 B 型流行性感冒的預防效用上, 已經由第三階段臨床試驗的三項個別試驗中獲得了證實 在一項以成年人和青少年接觸感染流行性感冒的家屬案例的第三階段臨床試驗中, 在感染案例出現症狀的 2 天內即給予接觸者 Tamiflu, 並持續給藥 7 天, 結果發現,Tamiflu 明顯的降低了這些接觸者感染流行性感冒疾病發生率達 92% 在一項針對未接種感冒疫苗,18-65 歲的健康成年受試者所進行的雙盲安慰劑對照組試驗中發現, 在社區爆發流行性感冒期間,Tamiflu 可以使臨床流行性感冒疾病的發生率明顯的降低 76% 這項研究的個體中, 他們是接受 Tamiflu 為期 42 天的治療 在一項以居住在護理之家的老年者所進行的雙盲安慰劑對照組試驗中, 其中 80% 的受試者在試驗進行期間即接種了疫苗, 試驗發現 Tamiflu 明顯的降低了 92% 的臨床流行性感冒疾病發生率 在相同的試驗中,Tamiflu 明顯的降低了流行性感冒併發氣管炎 肺炎和鼻竇炎的發生率達 86% 這項研究中的個體也是接受 Tamiflu 為期 42 天的治療 在這三項臨床試驗中, 使用 Tamiflu 做為預防用藥的受試者約有 1% 在投藥期間 罹患流行性感冒 在所有這些第三階段臨床試驗中,Tamiflu 也明顯的降低了病毒散播的發生率並 成功的預防病毒在家族間的傳染 病毒抗藥性對於流行性感冒在接觸後 (7 天 ) 以及季節性預防 (42 天 ) 所進行的臨床試驗中, 未有證據顯示隨著服用 Tamiflu 後所出現的藥物抗藥性 藥物被使用在臨床中以治療流行性感冒而出現的藥物抗藥性亦已被廣泛的檢視
過 在有關自然獲得感染的臨床試驗中發現, 有 0.33% (4/1117) 的成年人和青少年, 他們所攜帶的流行性感冒病毒會暫時出現神經胺酸酶 (neuraminidase) 對 oseltamivir carboxylate 的敏感性降低的情形 這些帶有抗藥性病毒的病患可正常的清除病毒且未出現臨床上的傷害 所有抗藥性中的基因型株體會較相關的野生型分離株更不利生存, 並且在人類中較不易傳染 目前未有證據顯示 B 型流行性感冒病毒在體外試驗或臨床分離株中出現抗藥性情形 4.2 藥物動力學 4.2.1 吸收在口服 oseltamivir phosphate 後,oseltamivir 可迅速被消化道吸收, 且大部分利用肝臟的酯酶 (esterase) 轉變成活性代謝物, 在 30 分鐘內可測到活性代謝物的血中濃度, 且在口服後 2-3 小時到達最高血中濃度, 實質上此濃度遠超過前驅藥 (prodrug) 的濃度 ( 大於 20 倍 ) 至少口服劑量的 75% 會以活性代謝物的形式到達全身循環 活性代謝物的血漿濃度與服用劑量成比例並且不受食物的影響 ( 參閱 3.2 劑量和給藥方式欄 ) 4.2.2 分佈在人體 oseltamivir phosphate 活性代謝物的平均分佈體積 (mean volume of distribution,vss) 大約是 23 升 在白鼬 大白鼠和兔子的研究中, 顯示此活性代謝物會到達流行性感冒病毒感染的所有關鍵部位, 在這些研究顯示, 口服 oseltamivir phosphate 之後, 具抗病毒濃度的活性代謝物可在肺 支氣管與肺泡灌洗 鼻黏膜 中耳和氣管被發現 活性代謝物與人體血漿蛋白的結合可被忽略 ( 大約 3%), 而前驅藥與人體血漿蛋白的結合率是 42%, 這程度不足以引起重大的藥物交互作用 4.2.3 代謝 Oseltamivir phosphate 大部分被轉變成活性代謝物, 主要利用位於肝臟的酯酶 (esterase), 不論 oseltamivir 或其活性代謝物均不是 cytochrome P450 的受質或抑制劑 ( 參閱 3.5 藥物交互作用欄 ) 4.2.4 排除被吸收的 oseltamivir 主要 ( 大於 90%) 是利用轉換成活性代謝物而被排除, 活性代謝物並不會被更進一步地代謝, 且主要是經由尿液排泄 在大部分的試驗對象中, 活性代謝物濃度由最高血中濃度下降的半衰期為 6-10 小時 活性代謝物在腎臟幾乎可完全 ( 大於 99%) 被排除, 腎清除率 (18.8 公升 / 小時 ) 超過腎絲球濾過率 (7.5 公升 / 小時 ), 顯示除了有腎絲球過濾作用, 還有腎小管分泌作用發生 服用一個劑量以放射性標示藥物, 發現小於 20% 被排泄於糞便中 4.2.5 特殊族群的藥動學
腎功能障礙病患不同程度腎功能受損的病患投與 Tamiflu 100 公絲每天 2 次, 連續 5 天後, 顯示活性代謝物的血中濃度與腎功能的下降程度成反比 流行性感冒的治療 : 對肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 大於 30 毫升 / 分鐘的病患而言, 不需作劑量上的調整 ; 對肌酸酐清除率介於 10~30 毫升 / 分鐘的病患而言, 建議將 Tamiflu 的劑量降低至每日 75 公絲, 連續投藥 5 天 對於需要進行例行性血液透析和持續性腹膜透析的腎病末期患者, 以及肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 10 毫升 / 分鐘的患者, 尚未有可供參考的建議劑量 ( 參閱 3.2.2 特殊劑量指示和 3.4 特殊警語和注意事項欄 ) 流行性感冒的預防 : 對於接受 Tamiflu 治療且其肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 為 10-30 毫升 / 分鐘的患者, 我們建議 Tamiflu 的用量可降低至 75 公絲且以每隔一天方式給藥或每天 30mg 的口服懸浮液劑用粉末 對於需要進行例行性血液透析和持續性腹膜透析的腎病末期患者, 以及肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 10 毫升 / 分鐘的患者, 尚未有可供參考的建議劑量 ( 參閱 3.2.2 特殊劑量指示和 3.4 特殊警語和注意事項欄 ) 肝功能障礙病患體外研究顯示在肝損傷病患上,oseltamivir 的血中濃度並無預期中的大幅增加, 同時活性代謝物的血中濃度也無預期中的大幅降低 ( 參閱 3.2.2 特殊劑量指示欄 ) 老年者在服用相同的 Tamiflu 劑量下, 穩定狀態時的活性代謝物血中濃度在年老者 ( 年齡 65-78 歲 ) 比在年輕成人中高出 25-35%; 觀察半衰期, 年老者與年輕成人的相似 以藥物血中濃度及耐受性的論點下, 年長患者服用此藥治療及預防流行性感冒時, 不需要調整劑量 ( 參閱 3.2.2 特殊劑量指示欄 ) 兒童 Tamiflu 的藥物動力學情形已在針對 1-16 歲兒童所進行的單劑量藥物動力學研究中評估, 而多劑量藥物動力學在一臨床試驗中的 3 至 12 歲兒童進行 年幼的兒童對前驅物 ( 藥物 ) 和其活性代謝物的排除會比成年人來得快, 因此接受的指定的公絲 / 公斤劑量時, 其暴露量較低 兒童接受劑量為 2 公絲 / 公斤的 oseltamivir carboxylate, 相當於成年人接受單一 75 公絲膠囊 ( 大約 1 公絲 / 公斤 ) Oseltamivir 在 12 歲以上兒童的藥動學情形和成人是一樣的 4.2.6 臨床前安全性 在安全性藥理學 重複劑量毒性及基因毒性之傳統研究所獲得的臨床前研究資料
中, 並未發現本品會對人體造成任何特殊傷害 三項探討致癌性的研究 ( 兩項為使用 oseltamivir 且為期一年的大鼠研究及小鼠研究, 一項為使用活性代謝物且為期六個月的 Tg:AC 基因轉殖小鼠分析研究 ) 也都獲得否定的結果 研究人員曾針對大鼠和兔子分別使用高達每天每公斤 1500 公絲及每天每公斤 500 公絲的劑量進行致畸性研究 結果並未發現本品會對胚胎發育產生任何影響 一項使用劑量高達每天每公斤 1500 公絲的大鼠生殖研究顯示, 本品對兩種性別均無任何不良影響 針對出生前 / 後之大鼠所進行的研究顯示, 在每天每公斤 1500 公絲的劑量下, 分娩時間會出現延長的現象 在人類曝藥量與大鼠之最高無作用劑量 ( 每天每公斤 500 公絲 ) 間的安全差距方面, 就 oseltamivir 而言為 480 倍, 就其活性代謝物而言則為 44 倍 在針對大鼠與兔子所進行的研究中, 胎兒的曝藥量約為母體的 15 至 20% 針對正在泌乳之大鼠所進行的研究顯示,oseltamivir 與其活性代謝物會被分泌至乳汁 目前尚未知 oseltamivir 或其活性代謝物是否會分泌至人類的乳汁, 但從動物研究的數據來推算, 這兩種成分分泌至人類的乳汁的含量分別約為每天 0.01 公絲及每天 0.3 公絲 一項針對天竺鼠所進行的 最大化 試驗 (maximization test) 發現, 皮膚對 oseltamivir 可能會產生過敏反應 在使用未調製之活性成分進行處理的動物中, 經過誘導過程並施加刺激之後, 約有 50% 出現紅斑反應 研究發現, 本品對兔子的眼睛會產生可逆轉的刺激性 在一項針對尚未斷奶之大鼠所進行的兩週研究中, 對 7 天大的幼鼠投予單劑每公斤 1000 公絲的 oseltamivir phosphate 之後, 會使幼鼠因接觸劑量過高之前驅藥而死亡 不過, 對 14 天大的未斷奶幼鼠投予每公斤 2000 公絲的劑量之後, 並未發生任何死亡案例或其它重大影響 在出生後第 7 至 21 天期間, 每天投予每公斤 500 公絲的劑量之後, 並未出現任何不良反應 : 此劑量在大腦中所達到的曝藥量約為 1 歲大兒童之大腦曝藥量的 800 倍 根據此項觀察結果而對 7 天 14 天 24 天及 42 天大之大鼠所進行的一項單一劑量研究顯示, 投予一劑每公斤 1000 公絲的劑量之後, 大腦中所達到的前驅藥曝藥量分別為成鼠 (42 天大 ) 之大腦曝藥量的 1500 倍 650 倍及 2 倍 這些資料顯示, 只有在血腦障壁已發育完全之後, 才能夠安全地投予 oseltamivir 5. 藥劑性質 5.1 安定性此藥物在過期後不得繼續使用, 期限如包裝上標示 5.2 特別說明操作和處理 Tamiflu 口服懸液用粉劑的配製建議由藥師配製 Tamiflu 口服懸液用粉劑, 再給病患服用 ( 參閱 3.2 劑量和給藥方式欄 ):
1. 拍打緊蓋的瓶子幾次以鬆散粉末 2. 量取 52 毫升的水 使用量杯 ( 如提供 ) 且填裝至標示處 3. 將全部 52 毫升調配用的水加入瓶子中, 均勻搖晃蓋緊的瓶子 15 秒 4. 移開避免兒童打開的 (child-resistant) 瓶蓋, 且將瓶子的轉接器推至瓶頸 5. 使用避免兒童打開的瓶蓋關緊瓶子, 此可確保瓶子內的轉接器和避免兒童打開的瓶蓋能適當的密封 應將仿單和口服用調配器交給病患 亦建議將調配後懸浮液的有效期寫於瓶上 6. 包裝 Tamiflu 膠囊 : 4-1000 粒以下盒裝 Tamiflu 口服懸液用粉劑 : 1000 公克以下瓶裝 請放置孩童無法取得之處本藥須由醫師處方使用 克流感 膠囊 75 公絲克流感 口服懸液用粉劑 03.05-TAM-3A01 2004 年 5 月 衛署藥輸字第 023253 號 衛署藥輸字第 024056 號 製造廠 : F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Switzerland 藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路三段 134 號 9 樓電話 : (02)27153111