盐酸曲马多胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 说明书修订日期 核准日期 :2009 年 1 月 特殊标记 精神药品 药品名称 盐酸曲马多胶囊 英文名称 Tramadol Hydrochloride Capsules 汉语拼音 Yansuan Qumaduo Jiaonang 成份 化学名称 : 盐酸曲马多,(±)E-2-( 二甲氨甲基 )-1-( 间 - 甲氧苯基 )- 环已醇盐酸盐 结构式为 : 1 / 10
分子式 :C16H25NO2 HCl 分子量 :299.84 性状 本品为绿 黄双色硬胶囊 ; 内容物为白色至淡黄色粉末及小颗粒 适应症 中度至重度的急性和慢性疼痛 规格 50mg 用法用量 本品用量根据病人疼痛程度而定, 除另有医嘱外, 本品的用法及用量如下 ( 与用餐无关 ): 单次剂量 : 成人及 14 岁以上青少年 : 一次 1 粒 ( 以盐酸曲马多计 50mg), 用少量液体吞服 通常该剂量足以缓解疼痛, 必要时每 4-6 小时可重复使用, 但每日最高不超过 400mg 每日剂量 : 通常, 每日剂量不应超过 400mg 盐酸曲马多 (8 粒胶囊 ), 但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时, 可使用更高的日剂量 若有肝或肾功能受损, 则可能需调整剂量, 延长给药间隔时间 本品的疗程不应超过治疗所需 应由医师决定疗程长短或是否暂停用药, 或遵医嘱 2 / 10
不良反应 最常见的药物不良反应是恶心和眩晕 偶见呕吐 便秘 口干 出汗 头痛及精神不振等不良反应发生 在少数病例, 可能出现对人心血管调节有影响 ( 如心悸 心动过速 体位性低血压或心源性虚脱 ), 尤其在静脉给药或病人精神紧张时更易发生 在极个别病例中可能出现心动过缓及血压升高 另外亦可能出现干呕 胃肠道刺激症状 ( 如胃受压感 胃胀 ) 和皮肤反应 ( 如瘙痒 皮疹 荨麻疹 ) 在极少数病例中, 出现食欲改变 感觉异常 震颤 当本品用量大大超过推荐剂量或合并应用其他中枢抑制药物时, 则呼吸抑制的可能性不能排除 在极个别病例中可能出现癫痫性惊厥, 主要发生在大剂量使用曲马多或与其他能够降低癫痫发作阈值的药物一起使用以后出现 在极少数病例中可能出现运动乏力 视力模糊和排尿异常 ( 排尿困难及尿潴留 ) 在极个别病例中可能出现幻觉 错乱 睡眠紊乱和梦魇 应用后在极少数病例中可出现不同的精神症状, 其强度和性质因个体而异 ( 取决于个体差异和用药持续时间 ), 这些包括情绪改变 ( 通常为情绪高涨, 偶为抑郁 ) 活动改变( 通常为抑制, 偶为增强 ) 以及认知和感觉能力改变 ( 如决策行为和感觉障碍 ) 在极个别病例中, 可能有变态反应 ( 如呼吸困难 支气管痉挛 喘鸣 血管神经性水肿 ) 和过敏反应发生 与阿片类药物撤药时相似的戒断症状可能发生 : 比如激动 焦虑 神经质 失眠 运动机能亢进 震颤及胃肠部症状 在极个别病例中发生哮喘症状加重, 但这是否由盐酸曲马多引起还尚未确定 在极个别的患者中发生肝药酶水平升高, 可能与使用盐酸曲马多有暂时性的关联 禁忌 对盐酸曲马多及其成分过敏者禁用, 酒精 镇静剂 镇痛剂或其他中枢神经系统作用药物 急性中毒的患者禁用 本品不宜于正在接受单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂治疗或在过去的 14 天 内已服用过上述药物的患者 3 / 10
本品不能用于戒毒治疗 注意事项 对阿片类药物依赖 有头部损伤 休克 不明原因的神志模糊, 呼吸中枢及呼吸功能异常 颅内压增高的患者, 应用本品应特别小心 对阿片类药物敏感的患者慎用本品 长期使用本品, 应注意耐药性或药物依赖性的形成, 疗程不应超过治疗需要, 并不适合用作替代治疗药物 对有药物滥用和依赖倾向的患者, 应在医生严格指导下短期使用 常用量情况下, 本品也会有可能影响病人的驾驶或机械操作的反应能力 如用量超过规定剂量或与中枢神经镇静剂合用, 可能会出现呼吸抑制 轻 中度肝肾功能受损的病人使用时, 因其半衰期延长, 用药间隔要适当延长 患有心脏疾病的患者酌情使用 已有报道在治疗剂量下出现癫痫发作, 当使用超过推荐剂量上限 (400mg) 的盐酸曲马多时, 有产生惊厥的危险性 另外, 在服用其它药物使癫痫发作的阈值下降时, 使用盐酸曲马多可使患者发生癫痫的危险增加 对于有癫痫病史或容易发作的患者仅在不得已情况下使用 孕妇及哺乳期妇女用药 动物试验表明, 在使用很高剂量的盐酸曲马多时可对器官的发育 骨化和幼仔死亡率产生影响 未观察到有致畸作用 盐酸曲马多可通过胎盘 目前有关孕期使用盐酸曲马多的安全性的证据尚不充分 因此本品不能用于妊娠妇女 分娩前及分娩期间应用本品, 不会影响子宫收缩 本品可能引起新生儿呼吸频率的改变, 但通常无需临床处理 哺乳期使用, 约有 0.1% 的剂量进入乳汁, 因此在哺乳期不推荐使用本品 单剂量应用通常无需中断哺乳 儿童用药 由于剂量原因, 不推荐 14 岁以下儿童服用盐酸曲马多胶囊 4 / 10
老年用药 建议老年患者 ( 年龄超过 75 岁 ) 减少用药剂量, 根据个体需要延长给药间隔时间 药物相互作用 本品不能与单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂联合使用, 因为可以导致中枢神经 循环 呼吸系统的严重致命影响 将本品与包括酒精在内的中枢抑制剂同时使用可引发 CNS 效应 同时使用或用药前使用卡马西平 ( 酶诱导剂 ) 会导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低 激动剂 / 拮抗剂混合物 ( 如丁丙诺啡 纳布啡 镇痛新 ) 与本品联合用药是不可取的, 因为从理论上讲在这种情况下纯激动剂的止痛效果下降 本品可诱导惊厥的发生, 并可使选择性 5- 羟色胺重吸收抑制剂 三环类抗抑郁药 精神抑制药及其它发作阈值降低的药物引发惊厥的可能性增加 有报道和其他 5- 羟色胺能药物如选择性 5- 羟色胺重吸收抑制剂 单胺氧化酶抑制剂合用可导致 5- 羟色胺综合症 当曲马多与双香豆素衍生物 ( 华法林 ) 一起使用时, 病人需密切监护, 因为有报道部分患者凝血时间延长导致出血和瘀斑产生 其它 CYP3A4 抑制剂如酮康唑和红霉素, 可抑制曲马多的代谢 (N- 去甲基化 ), 也可抑制其活性 O- 去甲基化代谢物的代谢 这一作用临床意义未知 有资料显示昂丹司琼可增加患者自控使用曲马多的量 药物过量 症状 : 原则上, 盐酸曲马多与其他中枢作用镇痛药 ( 阿片类 ) 引起的中毒症状相似, 尤其是缩瞳 呕吐 循环虚脱 神志模糊至昏迷 惊厥 呼吸抑制直至呼吸停止 治疗 : 常规的急救措施为保持呼吸道通畅, 维持呼吸和循环 神志清醒的患者可给予催吐剂, 或进行洗胃以使药物排出 呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮 只有少量盐酸曲马多从血浆中经血液透析或血液过滤排出 因此单独用血液透析或血液过滤法治疗急性曲马多中毒是不合适的解毒措施 动物实验发现纳络酮对惊厥无作用, 此时需静注安定 5 / 10
药理毒理 药理作用盐酸曲马多为中枢性止痛药, 其作用机制目前尚不明确 动物试验结果提示, 至少存在两种互补的作用机制, 即曲马多及其代谢产物 M1 与 μ- 阿片受体结合, 微弱地阻断去甲肾上腺素和 5- 羟色胺的再摄取 曲马多本身与阿片受体亲和力较低, 其去甲基代谢产物 M1 则与阿片受体有较高的亲和力 在动物模型中,M1 的镇痛作用为曲马多的 6 倍,M1 与 μ- 阿片受体的结合比曲马多强 200 倍 在多个动物试验中, 曲马多的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断 曲马多和 M1 的镇痛作用与其在人体内的血浆浓度呈正比 与其他一些阿片类镇痛药相同的是, 曲马多在体外还可以抑制去甲肾上腺素和 5- 羟色胺的再摄取 上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用 本品给药后约 1 小时内开始出现镇痛作用, 2-3 小时左右作用最强 除镇痛作用外, 曲马多与阿片相似, 还可以使病人出现眩晕 嗜睡 恶心 便秘 出汗及瘙痒等症状, 但在治疗剂量下, 曲马多的呼吸抑制作用小于吗啡 与吗啡相比, 曲马多不引起组胺的释放 在治疗剂量下, 曲马多对病人的心率 左心室功能和心脏指数未见影响, 也未见引起病人的体位性低血压 毒理研究遗传毒性 : 曲马多 Ames 试 CHO/HPRT 哺乳动物细胞基因突变试验 小鼠淋巴瘤试验 ( 无代谢活化剂 ) 小鼠显性致死试验 中国仓鼠染色体畸变试验, 以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性 存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性 生殖毒性雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多 50mg/kg 和 75mg/kg, 生育力未见明显异常 妊娠小鼠 大鼠和家兔分别给予曲马多 ( 剂量为人用最高剂量的 3-15 倍或更高 ), 动物出现毒性反应, 同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性, 但在上述剂量下, 未产生致畸作用 在妊娠动物无毒性反应的剂量下, 未出现胚胎毒性 妊娠小鼠 大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多 ( 小鼠 140mg/kg 大鼠 80mg/kg 家兔 300mg/kg), 均未见与药物有关的致畸作用 妊娠动物出现毒性反应时, 动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼骨化程度下降 肋骨数 6 / 10
量增加, 大鼠幼仔出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常 仅有一项研究报道, 给予家兔曲马多 300mg/kg( 此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应 ) 可导致胚胎和胎仔死亡 围产期试验中, 雌性亲代大鼠经口给予曲马多 50mg/kg 或更高剂量时, 其子代体重下降 80mg/kg( 人用最大剂量的 6-10 倍 ) 剂量下, 子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降 雌性亲代大鼠给予曲马多 8 10 20 25 和 40mg/kg 时, 其子代未见毒性反应, 但在上述剂量下, 亲代动物均出现毒性反应 只有在更高剂量时, 子代动物才会出现毒性反应, 此时亲代动物的毒性反应更加严重 致癌性小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高, 有统计学意义, 尤其是出现在老龄小鼠 ( 连续约 2 年经口给予曲马多 30mg/kg), 但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危险性 大鼠致癌性试验中未出现上述结果 药代动力学 本品的镇痛作用是母体和 M1 代谢产物共同作用的结果, 以消旋体给药, 用后则在血液循环中检测到本品的左 右旋体与代谢产物 M1 存在 本品口服吸收良好, 绝对生物利用度为 75%, 分布容积约为 2.7L/kg, 仅 20% 跟血浆蛋白结合 本品代谢途径广泛, 包括 CYP2D6 和 CYP3A4 以及母体与代谢物的轭合, 其中的一种代谢产物 M1 在动物模型中具有药理活性 M1 的形成有赖于 CYP2D6, 由于其易受抑制这就可能会影响治疗效果 本品及 M1 代谢产物主要由尿排泄, 其血浆半衰期分别为 6.3 和 7.4 小时 多剂量 50mg 与 100mg 直至稳态的药代动力学数据为线性结果 吸收本品的消旋体口服后能迅速地 几乎完全地吸收, 单剂口服 100mg, 平均绝对生物利用度约为 75% 健康成年人, 消旋曲马多与 M1 的平均达峰时间分别为 2 和 3 小时, 单剂和多剂量给药时, 尽管本品的两种对映体呈现的绝对量上有较小的 ( 约 10%) 差异, 但总体上, 本品的两种对映体与 M1 在体内的浓度曲线是相似的 一日 4 次, 用药 2 天, 本品和 M1 均可以达到血药浓度的稳态, 无自我诱导迹象 本品及其代谢物的主要药代动力学参数见下表 表 消旋曲马多和 M1 代谢产物平均 (%CV) 药代动力学参数 7 / 10
人群 / 剂量母体药 / 峰浓度 达峰时间 清除 / 口服生物 半衰期 ( 小 代谢物 (ng/ml) ( 小时 ) 利用度 时 ) (ml/min/kg) 健康成人 100mg qid MD po 曲马多 592(30) 2.3(61) 5.90(25) 6.7(15) M1 110(29) 2.4(46) 不适合 7.0(14) 健康成人 100mg SD po 曲马多 308(25) 1.6(63) 8.50(31) 5.6(20) M1 55.0(36) 3.0(51) 不适合 6.7(16) 老年人 (>75 岁 ) 50mg SD po 曲马多 208(31) 2.1(19) 6.89(25) 7.0(23) M1 未检未检不适合未检 肝病患者 50mg SD po 曲马多 217(11) 1.9(16) 4.23(56) 13.3(11) M1 19.4(12) 9.8(20) 不适合 18.5(15) 肾病患者肌清除率 10-30mL/min 100mg 曲马多不适合不适合 4.23(54) 10.6(31) M1 不适合不适合不适合 11.5(40) SD iv 肾病患者肌清除率 <5ml/min 100Mg SD iv 曲马多不适合不适合 3.73(17) 11.0(29) M1 不适合不适合不适合 16.9(18) 注 :SD 为单剂量 ;MD 为多剂量 ;M1 为代谢产物 进食影响 : 和食物同服, 对本品吸收率或吸收程度无明显影响, 所以, 本品服用可不考虑食物因素的影响 分布静脉给药 100mg, 男性及女性受试者的分布容积分别为 2.6L/kg 2.9L/kg, 与血浆蛋白结合率约为 20% 血药浓度达 10μg/ml 时, 与血浆蛋白的结合似乎跟浓度无关, 只有当血药浓度超出相关临床限度范围时, 血浆蛋白的结合才达到饱和状态 代谢口服本品后代谢广泛, 约 30% 以原形从尿中排泄,60% 以代谢产物形式排泄, 余下以不能确定的或不能提取的代谢产物的形式排泄, 主要的代谢的途径是在肝脏以 N- 和 O- 脱甲基作用与糖苷化或磺化作用, 其中的一种代谢产物 (O- 去甲基曲马多, 表示为 M1) 人群中约 7% 的人其细胞色素 P-450 同工酶 CYP2D6 的功能低下, 这些人对异喹胍 (debrisoquine), 右美沙芬 (dextromethorphan), 三环类抗抑郁药等都是 弱代谢者, 对健康受试者 1 期临床研究, 峰值 (PK) 分析表明, 弱代谢者 曲马多的浓度比 强代谢者 高约 20%, 但 M1 的浓度则比 强代谢者 低 40% 合用 CYP2D6 抑制剂, 如氟西汀 (fluoxetine) 帕罗西汀(paroxetine) 奎尼丁(quinidine) 等, 可引起比较明显的药物相互作用 8 / 10
体外, 人肝微粒体的药物相互作用试验显示,CYP2D6 抑制剂, 如氟西汀及其代谢物 norfluoxetine 阿米替体(amitriptyline) 奎尼丁, 能不同程度抑制曲马多的代谢 提示这些药物的合用可导致曲马多浓度的增加和 M1 浓度的降低, 这些改变对药物的有效性和安全性影响尚不明 与 5- 羟色胺再摄入抑制剂和 MAO 抑制剂的合用可增加副作用发生, 包括癫痫发作,5- 羟色胺综合症等 清除本品主要经过肝脏代谢而清除, 代谢产物则主要由肾脏清除, 消旋曲马多和 M1 的终末血浆清除半衰期分别为 6.3±1.4,7.4±1.4 小时, 多剂量给药时, 消旋曲马多的清除半衰期从大约 6 小时增加至 7 小时 贮藏 遮光, 密封保存 包装 铝塑包装 10 粒 / 盒 有效期 60 个月 执行标准 进口药品注册标准 :JX20020128 批准文号 进口药品注册证号 :H20090121 精神药品进口准许证号 :TPI20090301 生产企业 企业名称 :Medochemie Ltd. 欧洲塞浦路斯麦道甘美大药厂 9 / 10
生产地址 :1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cyprus 邮政编码 :3011 电话号码 :00357 25 867600 传真号码 :00357 25 560863 ( 仅供参考 ) 10 / 10