乐卡地平和硝苯地平长期治疗

乐卡地平和硝苯地平长期治疗高血压对血浆去甲肾上腺素的不同影响 Differential Effects of Lercanidipine and Nifedipine GITS on Plasma Norepinephrine in Chronic Treatment of Hypertension Roberto Fogari, Amedeo Mugellini, Annalisa Zoppi, Luca Corradi, Andrea Rinaldi, Giuseppe Derosa, and Paola preti AJH 2003;16:596-599 本研究是为了比较两种具有不同药理特性的长效型二氢吡啶钙拮抗剂 (CCBs), 乐卡地平和硝苯地平控释片, 在长期治疗原发性高血压中的不同作用 服用 4 周安慰剂后, 根据双盲, 平行组设计, 男女共 60 个病人随机地分为两组, 分别每天口服 10-20mg 乐卡地平和 30-60mg 硝苯地平 GITS, 共进行 48 周 在开始的四周治疗中, 每种药物使用最低剂量, 如果舒张压 >90mm Hg, 接着使用最大剂量 在服用 4 周安慰剂之后后, 以及积极治疗第 4,8,12,24 和 48 周后, 分别测定 BP, 心率和血浆去甲肾上腺素 (NE) 浓度 乐卡地平和硝苯地平控释片治疗 48 周后, 几乎同等程度地降低了 BP 值 ( 分别为 -21.7/15.9mmHg 和 20.7/14.6mmHg, 两者 P<0.001 v. 安慰剂 ), 而 HR 没有变化 尽管两种药物对 HR 都没有影响, 但是这两种药物却表现出了对血浆 NE 的不同影响, 硝苯地平控释显著增加了血浆 NE 浓度 (+56pg/mL,P<.05 v 安慰剂 ), 而乐卡地平却没有 这些发现说明 :1) 在用硝苯地平控释片长期治疗时出现了交感神经激活, 但是乐卡地平没有, 这可能与这两种药物在剂量评估中的不同药理 学特性有关 ;2) 硝苯地平控释片似乎激活了外周神经, 但没有激活心交感神经, 这与心交感神经和外周交感神经活性的不同调节机制相符 Am J Hypertens2003;16:596-599@2003 American Journal of Hypertension, Ltd. 关键词 : 乐卡地平, 硝苯地平控释片, 去甲肾上腺素, 高血压 nifediping 二氢吡啶类钙通道拮抗剂 (CCBs) 被广泛用于高血压和冠心病的治疗 第一代二氢吡啶 ( 常规硝苯地平, 硝苯地平缓释片, 依拉地平, 尼卡地平, 尼群地平 ), 具有随着血管扩张药 / 抗高血压药迅速起效而产生血浆浓度迅速增加的特性, 已有资料证明使用第一代二氢吡啶类药物治疗时会产生交感神经系统的反射激活 1,2 这个特性可能对心脏病人不利, 也可以部分解释一些观察试验中报告的令人不愉快的结果 ( 如, 患有高血压和急性冠状动脉综合症的病人, 用短效型二氢吡啶对其治疗, 心血管发病率高于正常情况 ) 4 第二代二氢吡啶类( 改良的硝苯地平, 费乐地平缓释片, 依拉地平 ), 具有延缓

或改良的缓释机制 第三代二氢吡啶类 ( 氨氯地平, 乐卡地平, 乐息平和马尼地平 ), 本身是长效的, 由于长血浆半衰期或长受体半衰期, 第三代二氢吡啶类可以使血浆浓度波动降到最小, 并能减少副反应的发生率, 对 HR 也几乎没有影响 5 目前几乎没有直接比较缓慢型, 长效型二氢吡啶类对交感神经活动造成影响 因此, 用这些药物长期治疗是否会产生交感反射激活, 不同药理特性的长效型二氢吡啶类之间是否存在差异仍有待阐明 在这样的背景下, 我们进行现在的研究, 比较用硝苯地平 (Bayer,Leverkusen,Germany), 硝苯地平控释片 ( Gastro-Intestinal Therapeutic system), 缓释制剂和一种具有长受体半衰期 10 的新型亲脂性二氢吡啶类 CCB 乐卡地平 (Recordati,Milan,Italy) 长期治疗, 对血压 (BP), HR 和去甲肾上腺素 (NE) 血浆浓度的影响, 并用交感神经活动参数进行评估 方法 年龄在 30-65 岁之间, 有轻 - 中度高血压 (4 周安慰剂清除期之后,95< 舒张压 <110mm Hg) 的男女门诊病人用于这个试验 在之前的 6 个月内, 患有糖尿病, 肾功能或肝功能衰退, 心肌梗塞或中风, 临床上有心血管相关疾病, 有吸烟和酗酒习惯, 有神经系统疾病或精神病, 已知的对二氢吡啶类过敏的受验者不能参与该试验 4 周清除期内停用抗高血压药物, 并服用安慰剂,4 周清除期之后, 根据双盲 平行组设计, 将适应症患者随机分为两组, 分别每天口服 10mg 乐卡地平和 30mg 硝苯地平控释片 治疗 4 周后, 如果 BP 依然没有被控制住 ( 舒张压 >90mmHg), 在接下来的 44 周中用 20mg 乐卡地平或 60mg 硝苯地平控释片给药 在服用 4 周安慰剂之后, 以及在积极治疗第 4,8,24,48 周后, 分别检查病人情况, 评估每一个时间点的 BP,HR 和血浆 NE 待病人坐下 10 分钟后, 使用标准水银血压计 (Korot-koff I and V) 测定 BP 读取三个连续读数并取平均值 BP 测定之后立即使用脉冲测量 HR 30s 用于评估血浆 NE 的血液样品在特定的时间间隔采集 : 在波谷, 在波峰 ( 服药后 3 小时 ), 服药后 12 小时 我们在病人的肘前静脉中找到一条静脉线,20min 后采集血液样品 将静脉血注入含有肝素钠的试管中 (143 USP/10mL), 立即在 4,3000rpm 离心 20min 血浆样品(2mL) 在 -80 储存于含有 40µL 防腐剂的试管中, 其中的防腐剂是由 95mgEDTA,60mg 谷胱甘肽和 10ml 水配制而成, 再调节 ph 值到 7.0 用 HPLC 测定 NE, 使用 Hjemdahl 13 描述的 Remie 和 Zaagsma 方法修正 检测限是 10pg/mL, 血浆中回收率是 98%, 组间分析误差是 4% 统计学分析 数据是以平均数 ± 标准偏差形式给出 用方差分析计算结果 A P 值 <0.05 才具有统计学意义

附表 1. 不同组病人 在服药前的人口统计和临床性状 硝苯地平控释片 乐卡地平 数量 30 30 性别 (M/F) 13/17 15/15 年龄 (y) 55±8 54±8 BMI(kg/m 2 ) 26.2±2.0 26.5±2.2 SBP(mmHg) 159.4±9.9 158.6±10.8 DBP(mmHg) 100.7±5.1 101.2±5.7 HR ( 次 /min) 74.8±6.9 75.3±7.1 血浆 NE(pg/Ml) 227±59 219±56 GITS= 控释片 ;BMI= 体重质量指数 ;SBP= 收缩压 ; DBP= 舒张压 ;HR= 心率 ;Plasma NE= 血浆去甲肾上腺素 值 = 平均数 ±SD 结果 60 位患轻 - 中度高血压的病人,28 名男性和 32 名女性, 年龄 30-65 岁之间, 参与了这个试验, 并全部完成了试验方案 服药前每一个治疗组的主要人口统计和临床性状列于表 1 中 两个治疗组的病人分布是均匀的 4 周治疗后, 有 33 位病人 (17 位来自乐卡地平试验组,16 位来自硝苯地平控释片组 ) 的舒张压 >90mmHg, 所以必须服用最高剂量 两种 CCBs 长期给药治疗, 使 BP 值降低的程度基本相同 ( 图 1) 用乐卡地平治疗 48 周后测得的收缩压和舒张压的平均下降值是 21.7/15.9 mm Hg(P<.001 v. 安慰剂 ); 用硝苯地平控释片治疗 48 周后测得的是 20.7/14.6mmHg(P<.001 v. 安慰剂 ) 用乐卡地平 (-0.1 次 /min;p= 无显著性 ) 和硝苯地平控释片 (+0.1 此 /min,p= 无显著性 ) 长期治疗之后,HR 没有明显变化 ( 图 1) 图 1. 在用乐卡地平和硝苯地平控释片治疗期间, 在波谷的收缩压 (SBP), 舒张压 (DBP), 心率 (HR)

和血浆去甲肾上腺素浓度的平均值 (± 标准偏差 ) S 治疗期间, 虽然增加程度有所下降 8 周治疗后, 波峰, 波谷和 12 小时后的 NE 浓度分别是 337±75pg/mL,336±74pg/mL 和 325±68pg/mL, 所有的 P< 0.01. 基线 ; 治疗 24 周后, 波峰, 波谷和 12 小时后的 NE 浓度分别是 306±58pg/mL, 298±66pg/mL 和 288±60pg/ml, 所有的 P< 0.05. 基线值 相反, 在乐卡地平治疗期间,NE 浓度的增加是逐渐减小的,8 周治疗后增加已经无显著意义, 这时的波峰, 波我们观察到硝苯地平控释片使 NE 浓度显著增加 48 周后, 从基线增加到波峰最大值 ( 从 239±61 增加到 295±59pg/ml, P<0.05), 但是服药 12 小时后 ( 从 230±60 到 278±60pg/ml,P<0.05) 和在波谷 ( 从 227±59 增加到 286±64pg/ml,P<0.05) 也持续增长 用乐卡地平长期治疗后, 血浆 NE 浓度没有明显变化 乐卡地平治疗 48 周后, 在波峰 ( 229±56pg/mL ), 波谷 (223±55pg/ml) 和服药 12 小时后 (219±58pg/mL) 的 NE 浓度与相应的治疗前浓度基本相同 (248±58pg/mL 波峰,219±56 波谷, 以及 227±59 服药 12 小时后 ) 用硝苯地平控释片 ( 在波峰从 239±61 增加到 372±76pg/Ml,P< 0.001 ; 在波谷从 237±59 增加到 358±80pg/mL,P< 0.001; 在 12 小时后从 230±60 增加到 363±74pg/Ml,P< 0.001,) 和乐卡地平 ( 在波峰从 248±58 增加到 337±60pg/mL,P< 0.05 ; 在波谷从 219±56 增加到 304±52pg/Ml,P<0.05; 在 12 小时后从 227±59 增加到 296±56pg/ml,P< 0.05) 治疗 4 周后, 我们观察到 NE 浓度均显著提高 但是, 这样的增加只持续发生在硝苯地平控释片谷和 12 小时后 NE 平均值分别是 271±62pg/mL,260±59pg/mL 和 251±58pg/ml 讨论 试验结果显示, 两种长效型二氢吡啶类 CCB 硝苯地平控释片和乐卡地平在长期治疗轻中度高血压病人时, 虽然具有相似的抗高血压药性, 但是却表现出了对血浆 NE 浓度的不同影响 事实上, 硝苯地平控释片使 NE 浓度显著增加, 在治疗 4 周后可明显看出, 并持续整个治疗期间 相反, 乐卡地平仅仅引起 NE 浓度暂时的反射性增加, 治疗 4 周后出现增加, 但是很快就消失了, 治疗 8 周后这种增加已经无显著意义了 这些发现, 与以前的观察结果 5,6 一致, 说明用硝苯地平控释片长期治疗期间发生了持续性交感神经激活, 但是乐卡地平没有 这个区别的具体原因尚不明确, 可能与两种药物不同的药理特性有关 尤其可能与亲油性和膜分配系数的差异有关 不像硝苯地平控释片, 乐卡地平是亲脂性的, 能转换成对受体和膜的

长效作用 10 这个特性, 有不同的外周神经表现, 除了可以解释药物起效平缓, 持续时间长的特性以外, 也与进入和离开大脑的不同程度有关 二氢吡啶类 CCB 已经被证实可以到达中枢神经系统组织 14,15, 试验数据支持这个理论, 这些药物直接抑制交感神经经过中枢机制的传出活动 15,16 但是, 需要更多的数据证实这个推断 有趣的是, 硝苯地平控释片长期治疗, 虽然使 NE 浓度显著增加, 但没有使 HR 提高, 这说明没有发生心交感神经激活, 尽管外周神经激活增加 这个发现和 Wenzel et al 17 通过直接测定腓神经中交感神经激活得到的结果是一致的 用硝苯地平控释片治疗,HR 没有改变, 但是肌交感神经激活和血浆 NE 浓度都增加了 这说明交感神经系统不是被统一激活的, 心交感神经和外周交感神经活性具有不同的调节机制 缓释硝苯地平制剂引起的微弱的血管舒张可能足以使外周神经激活选择性增加, 而 HR 却没有变化, 这种效应可能是由于控制 HR 的压力反射敏感性迅速适应硝苯地平控释片, 但是外周交感神经仍被激活 17 因此, 从 HR 活动信息可推断出, 需要注意对交感心血管功能的影响, 因为静止心率不仅与交感神经有关, 而且与副交感神经系统有关 18 最后, 减少的交感神经激活也可能是对乐卡地平较低的不良反应发生率的一种解释 19 减少的交感神经激活能抑制更少的静脉收缩, 以及减少小动脉扩张和小静脉收缩之间的差异 研究的潜在局限性是, 对于血浆 NE 测定, 虽然广泛用于临床研究中评估交感神经激活, 但是只提供了一个间接的测定方法, 因为只测定了突触间隙的肾上腺素神经递质的溢流 另外, NE 值不仅与肾上腺素神经递质的释放有关, 而且也与它的组织清除率和重吸收有关 18 由于这样的局限性, 我们推断, 用硝苯地平控释片长期治疗后,NE 浓度持续增加说明发生了交感神经激活 相反, 用乐卡地平治疗 NE 增加减少, 这可能与乐卡地平的药理活性相关, 这说明用乐卡地平长期治疗不会激活交感神经系统 虽然这个观察的预后意义仍有待证实, 但是乐卡地平治疗时没有发生交感神经激活在理论上应该对高血压患者更有利 参考文献 19 篇略