第一章药理学总论 第二节药物效应动力学 Pharmacodynamics

药物作用与药理效应 药物 肾上腺素 靶点 结合 血压上升 机体生理 生化功能或形态的变化 肾上腺素激动血管平滑肌 受体 ( 作用 ) 血管平滑肌收缩 血压上升 ( 效应 )

药物与靶点的作用 效应 靶点 (target) 作用位点 作用性质 与治疗用途示意图 生理功能 生化反应改变 机体功能的提高或降低 药物与靶点的作用 ( 位点 性质 ) 决定其效应

一 药物基本作用 1. 机体功能的改变 增强 兴奋 (excitation) 减弱抑制 (inhibition) 对机体功能低下者用兴奋药 ; 对功能亢进者用抑制药, 使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡 The basic type of drug effect is exciting or inhibiting the function of the body.

一 药物基本作用 2. 抑制或杀灭病原体和肿瘤细胞 化学治疗 3. 补充疗法 (supplementary therapy), 又称替代疗法 (replacement therapy): 用药目的在于补充体内营养物或代谢物质的不足, 如维生素 C 治疗坏血病, 但其不能清除原发病灶, 与对因治疗还有一定区别

二 药物作用的主要类型 ( 一 ) 局部作用与吸收作用局部作用 药物吸收入血以前, 在用药局部产生的作用 如抗酸药氢氧化铝中和胃酸作用 口服硫酸镁的导泻和利胆作用 吸收作用或全身作用 药物从给药部位吸收入血后, 分布到机体各组织器官而产生的作用 如口服阿司匹林的退热作用 肌内注射硫酸镁产生降血压和抗惊厥作用

( 二 ) 药理效应的选择性 选择性 (selective action) (selectivity) 药物在一定剂量下, 对某组织和器官产生特别明显的作用 而对其它组织或器官的作用不明显, 称为选择性作用 原因 : 组织器官对药物的反应性高或药物对其亲和力大以及药物与受体的结合 意义 : 药物分类的依据, 临床选择用药的基础 注 : 相对的 和用药剂量有关 阿托品抗 M 受体作用, 选择性不高, 副作用多

( 三 ) 药物作用的两重性 治疗作用 (therapeutic effect) 是指符合用药目的 有利于防治疾病的药物作用 不良反应 (adverse drug reaction,adr) 是指那些不符合用药目的, 并引起患者其他病痛或危害的反应

1. 治疗效果 (Therapeutic effect) 治疗作用根据治疗作用的效果, 可分为 : (1) 对因治疗 (etiological treatment): 用药目的在于消除原发致病因子, 彻底治愈疾病 ( 治本 ) 如抗生素对病原体的抑制和杀灭作用 (2) 对症治疗 (symptomatic treatment): 用药目的在于改善症状, 减轻病人痛苦 ( 治标 ) 如高热时, 应用解热镇痛药阿司匹林解除发热给病人带来的痛苦 急则治标, 缓则治本, 标本兼治

2. 不良反应 (Adverse reaction) Drugs no only can produce therapeutic effects but also adverse reactions. 药源性疾病 (drug induced disease) (1) 副作用 (side reaction) 选择性低, 治疗剂量, 固有作用, 可预料, 随用药目的而改变

(2) 毒性反应 (toxic reaction) 用量大, 可预知, 应避免 急性毒性 CVS CNS R 慢性毒性肝 肾 骨髓 内分泌 特殊毒性三致 : 致癌 致畸 致突变 (3) 后遗效应 (residual effect) 血浓阈浓度以下, 残存药理效应短期 ; 长期 (4) 停药反应 (withdrawal reaction) 突停, 原有疾病 ( 症状 ) 加剧

(5) 变态反应 (allergic reaction) 特点 : 免疫反应半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效 致敏物 : 药物代谢产物杂质 (6) 特异质 特点 : 非免疫反应 高敏体质

知识拓展 世界上几起重大药害事件 120 世纪 60 年代初期, 德国 加拿大 日本 英国 澳大利亚等 17 个国家发生了震惊世界的 反应停事件 12000 名孕妇因用沙立度胺 (thalidomide, 反应停 ) 导致 海豹肢畸形 2 治疗旅行者腹泻 20 世纪 60 年代末 70 年代初, 日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎, 使 7865 人发生了亚急性脊髓视神经病 (SMON), 严重者失明 320 世纪 50 年代默利尔公司上市美国使用三苯乙醇 (triparanol) 降脂, 引起皮肤干燥 脱皮 脱发 乳房增大 阳痿和白内障 ( 发生率 1%)1000 余例 420 世纪 70 年代, 美国使用己烯雌酚治疗先兆流产, 导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌 300 余例

第二节药物剂量与效应关系 (Dose-effect relationship)

第二节药物的量效关系 1 剂量与效应 ( 量效关系 ) 1. 量反应 : 药理效应或强度的高低或多少, 可用数字或量的分级表示 : 血压, 血糖等无效量最小有效量治疗量极量最小中毒量最小致死量

drug concentration 最小中毒浓度 最小有效浓度 图中 : 代表连续给药维持期间 time

量效关系 在一定的剂量范围内, 药物效应强弱与血药浓度高低成正比, 这种剂量与效应的关系称量效关系 (dose-response relationship) 可定量分析和阐明药物剂量与效应之间的规律

药物的量效关系 效应强度 100% 50 0 量反应量效曲线 量效曲线的种类 : 1. 量反应 (graded response): 药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降 平滑肌舒缩等, 用具体数量或最大反应的百分率表示

量效曲线的种类 2. 质反应 (all-or-none response 或 quantal response) 有些药理效应表现为反应性质的变化, 只能用全或无, 阳性或阴性表示 E% 100 50 0 药物的量效关系 log C 质反应量效曲线

反映药物治疗效应的重要参数 ; 效能 (efficacy) 或称最大效应 药物的药理效应的最大值 (Y 轴最高点 ) 效价强度 (potency) 药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较 达到相同效应时所用药量与效价强度成反比, 所用药量相对越小 (x 轴数值越小 ) 者其效价强度越大

效能和效价强度二者分别反映药物的不同性质, 都用于评价药物的作用的强弱

药物的安全性指标 : 半数致死量 (LD50) 引起半数动物死亡的剂量 反应药物毒性大小的重要参数 治疗指数 (Therapeutic Index, TI)=LD 50 /ED 50 比值越大, 药物的安全性越高 安全范围 ED 95 ~ LD 5 之间的距离 95% 有效量 5% 致死量

半数有效量 (ED50) 产生 50% 最大效应 ( 量反应 ) 或 50% 阳性反应 ( 质反应 ) 的剂量或浓度 反映药物治疗效应的重要参数 ;

A 药与 B 药治疗指数 (TI) 相等, 问哪药更安全? 效应曲线 毒性曲线 A 药 100 50 安全范围 0 ED 50 ED 95 LD 5 LD 50 B 药 100 50 安全范围 0 ED 50 ED 95 LD 5 LD 50

1 改变理化性质: 有些药物通过改变细胞周围环境的理化性质而发挥作用 2 对酶的影响: 有些药物通过抑制或增强体内某些酶的活性而发挥作用 3 参与或干扰机体的代谢过程: 有些药物本身就是机体生化反应所需要的物质, 直接参与机体代谢 4 作用于离子通道: 硝苯地平阻滞钙通道 5 影响细胞膜的功能: 6 影响免疫功能: 增强或抑制机体的免疫功能

药物的作用机制 二. 药物作用的受体理论 1. 受体的概念 1 受体 : 存在于细胞膜上或细胞内大分子物质, 能特异性与药物或体内生物物质暂时结合识别 传递信息 产生生物效应 2 配体与药物配体 : 能与受体特异性结合的物质 ( 内源性和外源性 ) 受点 : 受体上能准确识别并特异性与配体结合的特定部位, 也即配体结合位点

药物的作用机制 3 作用于受体的药物, 效应取决于药物与受体的亲和力和药物的内在活性 A. 激动药 : 亲和力高, 内在活性高 与受体结合并激动受体而产生效应 B. 部分激动药 : 较强的亲和力, 内在活性低, 微弱的效应力药物 C. 拮抗药 : 阻断药, 亲和力高, 无内在活性, 无效应力

药物的作用机制 2. 药物与受体结合后的反应

药物的作用机制 3. 受体的特性 1 饱和性 : 数量有限 2 特异性 : 有选择性 3 可逆性 : 可被置换 4 高灵敏度 : 低浓度可产生高效应 5 多样性

药物作用的受体机制 受体与药物的相互作用 储备受体 D+R DR E 亲和力 (affinity) 决定药物与受体结合的能力, 效价强度 内在活性 ( intrinsic activity) 决定药物与受体结合时产生效应大小的性质, 用 α 表示, 通常 0 α 100%, 效能

三受体类型 1. 门控离子通道型受体 2. G 蛋白偶联型受体 3. 具有酪氨酸激酶活性受体 4. 细胞内受体

三受体与药物的相互作用 药物和受体结合具备两个条件 : 亲合力 : 药物与受体结合的能力 内在活性 : 药物与受体结合时能激动受体的能力

药物作用的受体机制 四 作用于受体的药物分类 1. 激动剂 (agonist) 即有亲和力又有内在活性的药物, 与受体结合并激动受体而产生效应 依其内在活性 ( α ) 的大小, 有 完全激动剂 (full agonist): α = 1 部分激动剂 (partial agonist):0 < α < 1

药物作用的受体机制 2. 拮抗药 (antagonist) 具有较强的亲和力, 无内在活性 ( α =0) 的 药物, 与受体结合而不产生激动效应, 但可拮抗 激动药的效应

药物作用的受体机制 1 竞争性拮抗药 (competitive antagonist) 无拮抗药 加低浓度拮抗药 可逆性与激动药竞争和相同的受体结合, 其特点是量效曲线右移和最大效应不变 高浓度拮抗药 激动药浓度 ( 对数刻度 )

竞争性拮抗参数 ( pa2 ): 药物作用的受体机制 当激动药与拮抗药并用时, 拮抗药能使加倍浓 度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平, 此 时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为 pa2 pa2 值可表示拮抗药与相应受体的亲和力, 此值愈大, 其亲和力愈大, 对相应激动药的拮抗作用也越强

药物作用的受体机制 如 : 阿托品在 10-9.2 mol/l 浓度时, 能使 0.2ml 10-6 mol/l Ach 引起的反应与未加阿托品时 0.1ml Ach 所引起的反应相等, 则阿托品对 Ach 的 pa 2 值就是 9.2 pa 2 值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变, 但不同亚型的受体 pa 2 值则不同 故 pa 2 值为研究受体分型的手段之一, 也可以判断激动药的性质, 如两激动药与同一拮抗药作用,pA 2 相近, 此两种激动药可能作用于同一受体

药物作用的受体机制 2 非竞争性拮抗药 (noncompetitive antagonist) 与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性, 使激动药量效曲线右移和最大效应降低 无拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药激动药浓度 ( 对数刻度 )

药物作用的受体机制 竞争性 非竞争性拮抗药对激动剂的影响 竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与受体结合 pd 2 可逆 降低 不可逆 不变 α 激动药的量效曲线 平行右移 不变 Emax 不变 右移 Emax 降低 降低

药物作用的受体机制 五 受体的调节 受体脱敏 ( receptor desensitization) 在长期使用一种激动剂后, 组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象 受体增敏 ( receptor hypersensitization) 受体激动剂水平降低或长期应用拮抗剂, 组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性增强的现象

受体的数目的调节 受体数目向上调节 -- 停药反跳的原因 受体数目向下调节 -- 药效降低 产生耐受性的 原因

思考题 1. 名词解释 : 局部作用 吸收作用 选择作用 量反应 质反应 LD50 ED50 效能 效价强度 安全范围 激动剂 拮抗剂 2. 评价药物效应强弱和安全性大小的指标有哪些? 3. 如何理解药物作用的双重性? 4. 作用于受体的药物分类及其依据是什么?