582 述评 文章编号 :1005-2216(2015)07-0582-05 重视多胎妊娠胎儿畸形筛查与诊断 陈敦金, 李志华 关键词 : 多胎妊娠 ; 胎儿畸形 ; 超声检查 ; 胎儿超声心动图 ; 磁共振成像 ; 产前诊断 Keywords:multiple pregnancy;fetus malformation;sonography;fetus ECG;MRI;prenatal diagnosis 中图分类号 :R714.23 文献标志码 :C 近 20 年来, 随着人类辅助生殖技术的日益成熟和体外受精 - 胚胎移植 (in vitro fertilization and embryo transfer,ivf-et) 妊娠的增多, 多胎妊娠发 [1-2] 生率明显升高, 其母儿结局亦引起人们关注 本文重点阐述多胎妊娠胎儿畸形的筛查方法及产前诊断 1 双胎妊娠胎儿畸形的发生概况在同年龄组中, 双绒毛膜 ( 双绒 ) 双胎胎儿畸形的发生率是单胎妊娠的 2 倍, 而单绒毛膜 ( 单绒 ) 双胎中所有的结构异常的发生率是双绒双胎的 2 [3] 倍 大部分双胎妊娠两个胎儿畸形类型不一致, [4] 仅有 15% 的双胎畸形一致 在双胎妊娠中先天性心脏病是为最常见的结构异常有研究发现在单绒毛膜 (MC) 双胎 (MCT) 妊娠中先心病的发生率增高了 9 倍, 而发生双胎输血综合征 (TTTS) 病例 [3] 的先心病发生率则增加 13~14 倍 ; 对于 TTTS 接受激光治疗后的病例, 先天性心脏病的发病率为 15.5% [5], 而通过辅助生殖技术受孕的双绒毛膜 (DC) 双胎妊娠, 先天性心脏病的发生率亦明显升 [6] 高 其次为中枢神经系统异常, 在 MC 双胎妊娠中, 特别发生在 TTTS 选择性生长受限 (siugr) 等 DOI:10.7504/fk2015060103 基金项目 : 广东省自然科学基金博士启动基金 (s2013040012653); 教育部新教师类广东省联合基金 (20134423120004); 广东省人口计生委课题 (20133084) 作者单位 : 广州医科大学附属第三医院妇产科广州妇产科研究所, 广东广州 510150 电子信箱 :gzdrchen@gzhmc.edu.cn 手术治疗, 脑室扩大 小头畸形等亦是比较常见的 畸形, 其他如颜面部异常 胃肠道畸形 骨骼异常 及生殖系统异常等均比较常见 [7] 而 TTTS siu GR 双胎反向动脉灌注序列征 (twin reversed arteri al perfusion,trap) 是 MC 双胎特有的并发症 [8] 因此, 双胎妊娠需要接受非常详细的胎儿结构畸 形检查, 包括超声检查 胎儿超声心动图检查, 必 要时行胎儿头颅核磁共振 (MRI) 等检查 2 确定双胎绒毛膜性的重要性及方法 绒毛膜性的确定有助于了解胎儿结局 Kris [9] tiansen 等在 3621 例双胎病例的回顾性研究中, 22 周后至少一胎存活的概率在双绒毛膜双羊膜囊 (DCDA) 单绒毛膜双羊膜囊 (MCDA) 和单绒毛膜 单羊膜囊 (MCMA) 双胎中, 分别为 98.2% 92.3% 和 66.7%, 而两个胎儿在 22 周前均丢失的概率分别为 0.9% 2.4% 和 20.8%; 而且 MCDA 和 MCMA 双胎妊 娠的流产率 早产率和剖宫产率明显比 DCDA 双胎 妊娠高单绒毛膜双胎特有的并发症可导致孕产 妇和围产儿多种并发症故了解绒毛膜性不仅有 助于加强高危妊娠的监测, 还有助于决定治疗措 施, 减少并发症, 早期诊断和密切胎儿监护可降低 发病率和死亡率至 8% [10] 在孕 7~9 周, 利用阴 道 B 超诊断绒毛膜性最为准确, 而到 10~14 周根 据典型的双胎峰, 腹部超声检出率亦可达 100%, λ 征诊断双绒毛膜双胎的敏感性为 97.4%, 特异 性为 100% T 征诊断单绒毛膜双胎的敏感性为 100%, 特异性为 98.2% [11]

583 3 多胎妊娠胎儿畸形筛查 诊断的方法及准确性影像技术的快速发展, 已经使得胎儿畸形的诊断率得到了极大提高, 较常用于胎儿畸形检查的影像学方法为超声检查 MRI(magnetic reso nance imaging) 胎儿超声心动图和 CT(computed tomography) [12] 3.1 超声影像技术在多胎妊娠中的应用超声检查由于比较实用 性价比高 应用安全方便等特点, 而且可以结合彩色多普勒 三维 四维成像使胎儿畸形检出率得到极大提高因此, 是多胎妊娠的胎儿畸形筛查最常用的方法, 胎儿结构畸形的检出率受到检查孕周 检查者技巧 仪器分辨率以及胎儿体位影响, 一般在孕 20~24 周行中孕期结构畸形筛查, 而现在很多中心逐渐开展 11~14 周早孕期结构畸形筛查, 除了明确绒毛膜性质外, 可以在早孕期发现联体双胎 无脑儿 全前脑 脑膨出 脑积水 脐膨出 腹壁裂 内脏易位 骨骼发育异常 先天性心脏病等结构异常, 畸形检出率各中心报道不一, 变异较大, 总的畸形发现率 1.6% (0.7%~2.8%), 约 40.8%(12.5%~83.7%) 的异常 [13] 可以在早孕期发现 因此, 早孕期结构畸形检查结合 18~22 周结构筛查, 被越来越多的中心所接受对于双胎妊娠超声检查的间隔时间无特别规定, 有些中心规定对于 DC 双胎妊娠 20 周以后每隔 1 个月进行 1 次超声检查 ; 而 28 周后每隔 2 个月 [14] 进行 1 次超声检查 然而, 超声的图像质量有时会受到孕妇腹壁肥厚 羊水过少等因素的影响因此,MRI CT 甚至 X 光检查成为近年来检查胎儿畸形的常用辅助手段, 在比较好的中心甚至应用胎儿镜来辅助诊断胎儿体表畸形 3.2 胎儿超声心动图在双胎妊娠中的应用由于胎儿心脏较小, 以及胎儿心脏距离探头较远等局限性, 通过普通超声筛查, 低危人群中胎儿先心病的检出率一般为 8.5%~25% [15] 然而, 在比较专业的医学中心, 通过胎儿超声心动图检查多胎妊娠胎儿先心病的检出率可以高达 80%~90% [16] 胎儿超声心动图最初常用来排除胎儿心脏结构异常, 目前被广泛应用到胎儿心脏功能的评估如双胎之一胎儿生长受限 TTTS 孕妇合并妊娠期糖尿病 妊娠期高血压疾病等病例中, 胎儿合并血流动力学改变 心功能异常的风险明显升高, 因此, 有必要对此类胎儿进行超声心动图检查以 [17-18] 评估胎儿心功能 超声心动图可以很好的了 解这些疾病的病理生理特征 预测妊娠结局 指导 并监测宫内治疗 当然, 胎儿超声心动图在产前的应用有诸多 局限性, 如会受到胎儿心脏较小 胎心率较快 胎 儿运动 胎位欠佳 孕妇腹壁肥厚 前壁胎盘 羊水 过少等影响到先心病的检出率, 而且由于无法对 胎儿的循环进行介入性的研究, 很多检测胎儿心 功能的指标并不能得到很好的验证, 且在不同的 中心对心功能参数的正常值以及结果的合理解释 仍然存在偏倚, 然而, 该方法仍然是目前为止最为 实用的评估胎儿心脏结构和功能的方法目前, 结合 4D 时空关联成像技术 (spatiotemporal image correlation,stic), 组织多普勒成像 (TDI),M 超等 技术, 可以明显提高胎儿先心病的检出率和准确 率 在早孕期颈项透明层 (nuchal translucency, NT) 增厚 静脉导管血流异常 三尖瓣血流异常的 胎儿中, 分别有 35%,28% 和 33% 合并先心病因 此, 发展较好的中心在早孕期应用胎儿超声心动 图以尽早的检出胎儿先天性心脏病, 结合这 3 项指 标, 可以在早孕期发现 50% 的先心病, 约有 8% 的假 [19] 阳性率 3.3 MRI 在多胎妊娠胎儿畸形诊断中的应 用 MRI 自 20 世纪 80 年代应用到产科领域以来, 由于其具有超声检查不可替代的优越性, 如较高 软组织对比度 较大的成像视野 不受颅骨光环声 影遮挡的影响 不受羊水量及胎位的限制 无需镇 静等优势, 可以应用到超声不确定的胎儿异常或 者由于羊水过少 腹壁肥厚 晚孕期胎儿较大超声 不能获得较满意的高质量图像的病例中 [20] MRI 最初主要应用于胎儿中枢神经系统异常的检查, 近年来逐渐应用到呼吸 消化 泌尿系统 胎儿肿 瘤等方面的检查, 对于进一步明确诊断有极大的 帮助而且 MRI 检查对于胎儿出生以后的外科手 [21] 术治疗方案的确定亦有很大帮助 Sato 等对孕 20 周 MCDA 双胎之一胎死宫内的存活胎儿进行 MRI 检测, 发现存活胎儿出现颅内的炎症改变, 这 一发现在引产后胎儿的脑组织病理检查中得到证 实因此, 在双胎妊娠中,MRI 广泛适用于 MCDA 双胎妊娠双胎之一胎死宫内 TTTS 或 siugr 病例 行手术治疗后胎儿脑功能异常的评估, 对及早发 现胎儿中枢神经系统异常以及评估胎儿出生后的 远期预后起到非常重要的作用 当然,MRI 检查受到检测人员对胎儿各孕周结

584 构特征的熟悉程度和该检查费用较高的影响, 在 一定程度上限制了该项目的开展通常孕 24~40 周才行该项检查 [22] 3.4 CT 在双胎妊娠胎儿畸形筛查中的应用 CT 由于可对胎儿造成辐射, 在胎儿检查方面应用比 较局限, 如仅用于超声诊断困难骨发育异常的病 [23] 例 Werner 等对 17 例正常胎儿以及 18 例异常 胎儿 ( 骨发育不良病例 ) 分别在三维超声检查当天 行 MRI 或 CT 检查, 然后用分段和重建技术合成胎 儿模型, 使得胎儿结构畸形特别是体表畸形明显 呈现, 所形成模型的图像特征与引产或出生后胎 儿的外观完全一致 4 双胎妊娠的较常见异常的诊断及预测方法 4.1 TTTS 的超声诊断及预测方法 4.1.1 TTTS 的超声诊断 TTTS 是 MCDA 双胎妊 娠的一种较常见的严重并发症, 占所有 MCDA 双 胎的 10%~20% [24] 两个胎儿胎盘血管吻合支的 存在是引起该病一系列病理生理改变和临床症状 的基础, 若未经及时治疗, 围产儿死亡率高达 80%~100% [25] B 超是诊断 TTTS 的最主要工具, [26] Quintero 等制订了 5 级分类系统, 该分级系统一 经推出, 即广为应用, 亦是目前我国最为广泛使用 的分级方法, 现已为美国国家健康研究院 (NIH) 用 作激光消融治疗 TTTS 疗效评估的重要依据随 着胎儿超声心动图的发展, 发现在 Ⅰ Ⅱ 期病例中 胎儿心脏结构和功能已有改变, 如心室壁肥厚 房 室瓣反流 心脏扩大等, 故有学者建议将心脏结构 的改变列入 TTTS 胎儿严重性的评估体系, 尽管这 方面检查为 TTTS 的自然病史提供了一定的诊断 信息, 但是尚无充足的数据证明该方法在预测胎 儿激光治疗后的临床价值 [27] 4.1.2 预测 TTTS 的有效方法 Quintero 分级只能 评估 TTTS 病情的严重程度, 并不能预测该病的发 生, 目前有以下几种方法可以预测 TTTS 的发生 : (1)NT 增厚 : 主要表现为孕 11~14 周受血儿 NT 增 厚及两胎儿间 NT 差异增大, 双胎 NT 差异 >20% 或超过 0.6 mm, 预测的敏感度为 50%~52%, 特异 度为 80%~92% [28] 若两个胎儿羊水量不一致, 头臀长度 (CRL) 相差 (acrl)>12 mm, 将来发生并 发症的可能性为 79%, 生存率仅为 50%; 若 NT 差 异较大伴随胎儿静脉导管血流和三尖瓣血流异常 则预测 TTTS 发生的敏感度更高 [28] (2) 检查脐带 的附着部位亦很重要, 如脐带帆状附着或边缘附着可能较易发生 TTTS [29] 因此, 在早孕期需要仔细检查 MC 双胎脐带插入特征 (3) 羊水量的差异或两个胎儿体重差异超过 25% [30] 孕 14~24 周腹围差异超过 10% 均可在一定程度上预测 TTTS 的发 [31] 生 4.1.3 预测 TTTS 发生的局限性用以上指标预测 TTTS 发生均有一定局限性为早期确诊 TTTS, 单绒毛膜妊娠需要自孕 16 周开始, 每 2 周行 1 次超声检查直至 26 周, 检测项目包括羊水池最大深度 胎儿生长发育及膀胱大小若胎儿出现羊水量的较大差异, 则需要每周超声复查 1 次 ; 一旦确诊 TTTS, 则需要加做脐动脉血流 静脉导管血流 脐静脉血流, 如果怀疑同时发生双胎贫血多血质序列征 (TAPS), 则必须加做大脑中动脉最大血流速度 (MCA-PSV) 一旦发生可疑的 TTTS, 在母体检测方面, 需要行阴式 B 超测量宫颈管的长度以预测早产的风险 4.2 双胎发育不均衡的诊断若双胎胎儿体重相差超过 25% 则诊断为双胎生长发育不均衡, 在 MC 和 DC 双胎妊娠中, 双胎生长发育不均衡发生率均为 10% [32] 计算公式为(A-B) 100/A(A 为较大胎儿的体重,B 为较小胎儿的体重 ), 一般情况下较大胎儿生长发育正常, 而较小胎儿表现为生长受限, 超声在诊断双胎发育不均衡方面扮演着必不可少的角色, 在双胎的超声检查中, 务必要评估双胎胎儿的体重及两个胎儿体重的差异然而, 由于测量误差的存在, 通过评估双胎体重的差异产前准确检测出双胎生长发育不均衡仍然不够理想, 准确率 23%~61% [33] 研究者发现两个胎儿腹围比值超过 1.3 来预测双胎发育不均衡可能优于体重 [34] 差异的评估 当然, 在可疑双胎发育不均衡时, 胎盘功能的评估包括羊水量的测量及血流指数的评估亦非常重要对于 DCDA 胎儿生长受限 (FGR), 传统的观念认为与胎儿染色体异常 宫内感染 胎盘功能异常相关而于 MCDA 双胎而言双胎发育不均衡成为 siugr 导致该病的病理生理一般认为是胎盘份额不均等及胎盘血管吻合支的存在所致产前超声诊断胎盘份额不均相对困难, 但是超声可以较容易判断胎盘脐带插入处, 如果帆状胎盘或者脐带偏心附着可以作为发生 siugr 较好的预测指标

585 4.3 双胎之一胎死宫内 (sintrauterine fetal demise, siufd) 的检测 20 周以上 siufd 是双胎妊娠常见 的并发症, 占双胎妊娠的 6.2% [35] 单绒毛膜双胎 妊娠中 siufd 发生率是双绒毛膜双胎妊娠的 5 倍, 它可以导致另一胎儿胎死宫内 早产 中枢神经系 统损伤及其他器官的损害, 需要严密的超声检查 监测, 包括胎儿生长发育的评估 脐血流的检测及 羊水量的评估对于单绒毛膜双胎妊娠, 还需要 加做 MCA-PSV 检测及三周内胎儿头颅 MRI 检查, 以评估其对存活胎儿颅脑损伤的影响传统观念 认为单绒毛膜双胎妊娠中发现 siufd 即刻终止妊 娠不可取, 这种做法增加了未成熟儿一系列并发 症, 而且, 对另一胎儿如果有神经系统的损伤则在 短时间内已经发生, 即使立刻终止妊娠也不能避 免, 因此, 通常建议 34~36 周终止妊娠 [36] 对 DC 双胎妊娠之一 siufd, 如果没有其他产科并发症可 以考虑足月时终止妊娠 5 多胎妊娠染色体异常发生情况及产前诊断 [37] Sperling 等的研究发现, 双胎妊娠的染色体 异常发生率为 0.6% 其中, 合并胎儿畸形的双胎 有 8.0% 为染色体异常, 胎儿染色体异常可以累及 双胎中的 1 个或 2 个胎儿, 是影响双胎发育的重要 [38] 因素 Glinianaia 等的研究结果提示, 双胎合并 畸形的染色体异常发生率约为 11.5%, 其中 21- 三 体综合征最为常见, 占 4.4% 孕妇年龄 >31 岁的 双卵双胎妊娠中, 其中 1 胎发生 21- 三体综合征的 风险比单胎妊娠要高总体上讲, 双胎妊娠 1 胎发 生染色体异常的风险至少是单胎的 2 倍,1 胎为非 整倍体的风险至少亦是单胎的 2 倍, 但两个胎儿均 为非整倍体比较少见单卵双胎由 1 个合子分裂 形成, 故通常两个胎儿的染色体核型一致, 发生染 色体异常的风险与单胎接近单卵双胎的两个胎 儿可出现相同的染色体异常, 亦会有不同的表 型原因可能为胎儿畸形的发生因素非常复杂, 染色体异常只是其中之一, 其他的因素包括宫内 环境因素 理化因素等, 此外还有单卵双胎特有的 因素, 如合子分裂不均 宫内胎儿拥挤及胎盘血管 吻合等由于 MCT 一般为单卵双胎, 推测尽管单 卵双胎有着相同的遗传背景, 但上述特有的因素 以及每个胎儿对宫内环境的敏感性的差异, 可能 是造成双胎出现相同的核型但表型不一致的原 [39] 因但 Nieuwint 等曾报道, 单卵双胎中一胎为 21- 三体综合征, 而另一胎为正常胎儿的现象, 可能与单卵分裂后的染色体不分离有关由于近年来有关单卵双胎存在染色体核型或基因不完全一致的报道, 有学者建议, 若 B 超发现双胎中有一个或两个胎儿畸形或者血清学筛查异常时, 即使 [40] MCT, 亦应分别对两个胎儿取样 另外, 对双胎及其父母的等位基因行短串联重复序列分析时, 如果检测的所有等位基因位点 DNA 分析均一致, 则诊断为单卵双胎, 如其中有一个以上位点的 DNA 分析结果不同, 则诊断为双卵双胎参考文献 [1] Ferraretti AP,Goossens V,Kupka M,et al. Assisted reproduc tive technology in Europe,2009:results generated from Europe an registers by ESHRE[J]. Hum Reprod,2013,28:2318-2331. [2] Sunderam S,Kissin DM,Flowers L,et al. Assisted reproductive technology surveillance United States,2009[J]. MMWR Sur veill Summ,2012,61:1-23. [3] Bahtiyar MOL,Dulay AT,Weeks BP,et al. Prevalence of congen ital heart defects in monochorionic/diamniotic twin gestations:a systematic literature review[j]. J Ultrasound Med,2007,26 (11):1491-1418. [4] Machin G. Non- identical monozygotic twins,intermediate twin types,zygosity testing,and the non-random nature of monozygot ic twinning:a review[j]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2009,151C(2):110-127. [5] Pruetz JDL,Sklansky M,Detterich J,et al. Twin- twin transfu sion syndrome treated with laser surgery:postnatal prevalence of congenital heart disease in surviving recipients and donors[j]. Prenat Diagn,2011,31(10):973-977. [6] Vink J,Wapner R,D'Alton ME. Prenatal diagnosis in twin gesta tions. Semin Perinatol[J]. 2012,36(3):169-174. [7] Nobili E,Paramasivam G,Kumar S. Outcome following selective fetal reduction in monochorionic and dichorionic twin pregnan cies discordant for structural,chromosomal and genetic disor ders[j]. Aust N Z J Obstet Gynecol,2013,53(2):114-118. [8] Mahalingam SL,Dighe M. Imaging concerns unique to twin preg nancy[j]. Curr Probl Diagn Radiol,2014,43(6):317-330. [9] Kristiansen MK,Joensen BS,Ekelund CK,et al. Perinatal out come after first-trimester risk assessment in monochorionic and dichorionic twin pregnancies:a population- based register study[j]. BJOG,2015,DOI:10. 1111/1471-0528. 13326. [10] Monteagn DA,Roman AS. Ultrasound in multiple gestational twins and other multifetal pregnancies[j]. Clin Perinatal, 2005,32(2):329-354. [11] Sepulveda W,Sebire NJ,Hughes K,et al. Evolution of the lambda or twin-chorionic peak sign in dichorionic twin preg nancies[j]. Obstet Gynecol,1997,89:439-441. [12] Frates M,Kumar AJ,Benson CB,et al. Fetal anomalies:com

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