老年人藥物不良反應

老 年 人 藥 物 不 良 反 應 林 志 學 醫 師, 劉 秋 松 醫 師 中 國 醫 藥 學 院 附 設 醫 院 家 庭 醫 學 科 前 言 : 老 年 人 的 藥 物 不 良 反 應 (Adverse drug reactions;adr) 是 臨 床 上 極 為 令 人 關 心 的 課 題 根 據 統 計, 全 世 界 老 年 人 ( 指 65 歲 以 上 ) 大 概 佔 總 人 口 12%, 但 其 藥 物 使 用 量 卻 佔 35%; 平 均 處 方 數 為 年 輕 群 的 3 倍 [1] 內 科 住 院 的 老 年 病 人 有 5.2% 是 因 藥 物 不 良 反 應 所 造 成, 相 對 的, 小 於 65 歲 的 組 群 只 有 3.2% [2] 許 多 研 究 也 顯 示 老 年 人 藥 物 不 良 反 應 的 發 生 率 較 高 在 考 慮 老 年 病 人 藥 物 不 良 反 應 之 臨 床 後 果 的 嚴 重 度, 每 位 醫 師 都 應 極 為 謹 慎 小 心, 以 避 免 不 必 要 的 藥 物 不 良 反 應 發 生 定 義 : 世 界 衛 生 組 織 (WHO ) 定 義 ADR 為 : 當 人 類 使 用 藥 物 在 預 防 診 斷 或 治 療 疾 病 時, 或 者 用 於 修 正 生 理 機 能 時, 正 常 劑 量 下 發 生 的 任 何 有 害 及 非 期 望 發 生 的 反 應 稱 之 為 藥 物 不 良 反 應 影 響 因 素 : 老 年 病 人 藥 物 不 良 反 應 的 影 響 因 素, 至 少 包 括 : 使 用 藥 物 的 種 類 數 目 並 存 的 疾 病 藥 物 與 藥 物 交 互 作 用, 藥 物 動 態 學 與 藥 理 作 用 的 改 變 老 年 人 通 常 有 多 種 慢 性 疾 病 像 高 血 壓 心 臟 衰 竭 關 節 炎 慢 性 肺 阻 塞 性 疾 病 糖 尿 病 由 於 他 們 有 多 重 處 方 並 同 時 可 能 服 用 成 藥, 而 造 成 老 年 人 的 藥 物 不 良 反 應 的 發 生 率 較 高 研 究 發 現 只 服 用 二 種 藥 物, 其 藥 物 不 良 反 應 是 6%, 但 如 果 增 加 至 5 種 藥 物, 則 發 生 率 高 達 50%[3] 儘 管 年 齡 與 藥 物 不 良 反 應 有 正 比 關 係, 但 年 齡 並 不 是 唯 一 因 素 例 如 Classen et

al 研 究 發 現 964 位 住 院 病 患 中, 65 歲 以 上 患 者 有 14% 發 生 藥 物 不 良 反 應 事 件 [2] 但 其 發 生 率 與 年 齡 或 健 康 狀 態 無 關, 而 是 與 疾 病 有 多 少 種 及 服 用 藥 物 的 數 目 種 類 有 關 老 年 人 因 為 肝 實 質 變 小 肝 血 流 減 慢 腎 臟 對 藥 物 廓 清 率 減 低, 對 有 上 述 情 況 之 病 人, 劑 量 投 予 必 須 滅 少, 否 則 很 容 易 引 起 藥 物 不 良 反 應 雖 然 老 年 人 藥 物 不 良 反 應 常 歸 咎 於 其 生 理 廓 清 率 變 差, 但 個 人 的 生 理 功 能 才 是 預 估 其 藥 物 治 療 利 與 弊 的 重 要 指 標 無 論 如 何, 多 種 疾 病 和 多 種 藥 物 治 療 才 是 構 成 藥 物 不 良 反 應 主 因 藥 物 不 良 反 應 可 以 分 為 四 大 類 : 1. 原 發 性 (Primary): 乃 因 單 一 藥 物 的 有 效 治 療 劑 量 太 狹 窄 所 造 成 的, 如 Digoxin, Thenophyllin 2. 次 發 性 (Secondary): 因 為 同 時 使 用 二 種 藥 物 之 交 互 作 用 所 造 成 的 不 良 反 應, 如 Digoxin+ Quinidine, β-blockers+ Prazosin, Warfarin+ Quinidine 3. 藥 物 戒 斷 症 候 群 (Drug withdrawal syndromes): 突 然 停 止 某 種 藥 物 所 造 成 的, 如 β -blockers withdrawal angina 4. 非 藥 物 本 身 作 用 (Extrapharmacologic effects), 如 服 用 Benzodiazepine(BZD) 的 病 人 可 能 會 增 加 跌 倒 骨 折 之 風 險 常 見 之 老 年 人 藥 物 不 良 反 應 : 臨 床 上, 對 老 年 人 的 任 何 藥 物 使 用 都 應 謹 慎 而 為, 下 列 藥 物 尤 應 注 意 : 保 鉀 之 利 尿 劑 降 血 壓 藥 (Angiotensin converting enzyme inhibitor alpha 和 beta-adrenoreceptor blocking agents) 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAIDs) 毛 地 黃 抗 心 律 不 整 藥 物 中 樞 神 經 作 用 藥 物 降 血 糖 劑 與 抗 凝 血 劑 一. 胃 腸 道 副 作 用 : NSAIDs 廣 泛 使 用 於 關 節 炎, 老 年 人 使 用 NSAIDs 幾 乎 佔 43%[4], 雖 然 這 類 藥

物 其 結 構 各 異 ; 但 它 們 卻 有 相 類 似 的 治 療 效 果 ( 如 止 痛 抗 發 炎 退 熱 ) 和 相 同 的 副 作 用, 包 括 胃 腸 道 出 血 和 消 化 道 潰 瘍 在 一 項 研 究 中, 使 用 NSAlDs 的 病 人 在 內 視 鏡 檢 查 中,23% 有 胃 潰 瘍 或 上 消 化 道 出 血 [4] 對 於 年 紀 超 過 65 歲 以 上 老 年 人, 其 十 二 指 腸 潰 瘍 出 血 通 常 與 服 用 NSAIDs 有 關, 特 別 是 已 有 上 消 化 道 病 史 之 老 年 人 然 而 病 人 上 消 化 道 出 血, 通 常 只 有 輕 微 上 腹 痛 或 不 舒 服 的 症 狀 另 外 使 用 類 固 醇 也 會 增 加 消 化 性 潰 瘍 與 腸 胃 道 出 血 發 生 率, 特 別 是 病 人 已 經 有 胃 炎 症 狀 或 同 時 服 用 NSAIDs 對 於 有 胃 潰 瘍 的 病 人 服 用 治 療 關 節 炎 之 NSAIDs 必 須 十 分 小 心, 藥 物 必 須 使 用 最 低 劑 量 且 治 療 時 間 越 短 越 好, 服 用 時 最 好 與 食 物 一 起 服 用, 且 要 注 意 大 便 是 否 有 血, 以 使 不 良 反 應 降 至 最 低 二 意 識 障 礙 : BZD 使 用 於 失 眠 鎮 靜 抗 焦 慮 癲 癇 或 酒 精 戒 斷 症 侯 群, 不 論 住 院 病 人 或 非 住 院 病 人 使 用 都 極 為 普 遍, 包 括 老 年 人 BZD 是 住 院 病 人 常 見 的 藥 物 不 良 反 應, 亦 是 藥 物 不 良 反 應 造 成 住 院 的 重 要 藥 物 之 一 老 年 人 由 於 生 理 功 能 的 改 變, 對 BZD 藥 物 動 力 學 所 造 成 的 改 變, 一 般 而 言 是 肝 臟 的 生 體 轉 化 (biotransformation) 和 腎 排 泄 (excretion) 減 少, 半 衰 期 延 長 和 游 離 型 藥 物 濃 度 百 分 比 增 加, 使 用 BZD 引 起 的 中 樞 神 經 抑 制 作 用 較 年 青 人 強, 不 良 反 應 的 頻 率 較 高, 不 良 反 應 可 能 造 成 的 後 果 也 更 為 嚴 重 因 此 老 年 人 使 用 BZD 時, 初 始 劑 量 應 從 較 小 的 劑 量 開 始, 以 較 緩 慢 速 度 增 加 劑 量 以 安 眠 為 目 的 之 BZD 使 用 應 避 免 病 人 在 白 天 裡 出 現 昏 睡 智 能 障 礙 注 意 力 不 集 中 運 動 機 能 失 調 等 不 良 反 應 BZD 在 長 期 使 用 以 後, 在 體 內 會 逐 漸 累 積, 研 究 報 告 指 出, 半 衰 期 較 長 的 BZD 比 半 衰 期 短 的 更 容 易 引 起 此 不 良 反 應 [5] 在 老 年 人 BZD 的 使 用, 所 造 成 的 中 樞 神 經 抑 制 作 用, 藥 物 的 半 衰 期 並 不 是 主 要 的 因 素, 還 包 括 藥 物 的 分 佈 狀 態 和 病 人 的 中 樞 神 經 系 統 的 敏 感 度, 因 此 有 些 病 人 的 用 量 即 使 在 標 準 劑 量 範 圖, 仍 會 出 現 極 為 明 顯 的 中 樞 抑 制 作 用, 造 成 長 時 間 的 昏 睡

或 呼 吸 抑 制 [5] 三. Digoxin 引 起 的 不 良 反 應 : 服 用 Digoxin 的 住 院 病 患 中 有 20% 會 發 生 不 良 反 應. 而 使 用 Digoxin 的 病 患 大 部 份 年 齡 都 大 於 60 歲 其 中 30% 之 藥 物 不 良 反 應 會 致 命 [6] 最 常 見 的 Digoxin 中 毒 是 因 服 用 劑 量 過 多 ; 另 外 是 和 其 他 藥 物 交 互 作 用 如 Quinidine 或 鈣 離 子 阻 斷 劑 (Verapamil), 以 上 2 種 藥 品 在 與 Digoxin 共 用 時 會 增 加 Digoxin 的 血 中 濃 度 而 造 成 中 毒 Digoxin 也 會 因 使 用 排 鉀 利 尿 劑 而 增 加 其 毒 性, 此 外 病 人 如 有 竇 節 心 律 過 緩, 房 室 傅 導 阻 斷 或 心 室 心 律 不 整 等 症 狀, 都 可 能 是 Digoxin 中 毒 臨 床 醫 師 不 可 不 察 四. 辨 識 能 力 失 調 (Cognitive impairment): 老 年 人 常 有 短 暫 性 辨 識 能 力 失 調, 像 譫 妄 和 意 識 不 清 楚 而 住 院 病 人 突 然 意 識 不 清 楚 常 是 因 醫 源 性 (Iatrogenic effect) 引 起 ( 包 括 醫 師 所 開 的 藥 物 ) 長 效 的 鎮 靜 安 眠 藥 Diazepam Flurazepam 最 容 易 引 起 老 年 人 的 辨 識 能 力 失 調, 另 外 像 高 血 壓 藥 物 或 鎮 靜 劑 也 會 造 成 辨 識 功 能 失 調, 或 使 已 存 在 的 老 年 痴 呆 加 速 嚴 重 發 生 譫 妄 不 只 是 因 為 藥 物 種 類, 也 可 能 是 劑 量 的 關 係 當 病 人 有 譫 妄 或 意 識 不 清 時, 必 須 檢 視 其 鎮 靜 安 眠 藥 物 或 其 他 具 有 Anticholinergic 作 用 的 藥 物, 並 儘 量 投 予 最 低 有 效 劑 量, 避 免 因 醫 師 處 方 而 發 生 辨 識 能 力 失 調 與 運 動 失 調 的 副 作 用 五. 錐 體 外 症 狀 : 抗 精 神 病 藥 物 通 常 使 用 於 慢 性 精 神 分 裂 症 患 者 ; 但 它 也 用 於 老 年 人 的 焦 慮 不 安 與 心 理 疾 病 其 副 作 用 為 錐 體 外 症 狀 如 遲 發 性 運 動 困 難, 假 巴 金 森 氏 症 靜 坐 不 能,Haloperidol Fluphenazin 等 抗 精 神 病 藥, 或 腸 胃 刺 激 性 藥 物, 如 Metoclopramide 都 可 能 引 起 錐 體 外 症 狀 長 期 使 用 抗 精 神 病 藥 物 有 20% 病 人 會 發 生 遲 發 性 運 動 困 難 藥 物 引 起 巴 金 森 症

常 發 生 於 服 藥 2-8 星 期 後 [7], 因 此 教 導 老 年 人 認 識 巴 金 森 症 早 期 症 狀 是 很 重 要 的, 如 果 此 副 作 用 發 生, 停 藥 或 減 少 藥 量 都 可 使 症 狀 消 失 六 低 血 糖 Chlorpropamide 是 早 期 的 口 服 降 血 糖 劑 之 一, 屬 於 第 一 代 sulfonylurea, 半 衰 期 長 約 35 小 時, 其 代 謝 大 部 份 經 由 肝 臟, 部 份 經 由 腎 排 除 在 sulfonylurea 引 起 的 低 血 糖 症 中, 此 藥 約 占 50% 的 病 例 [8], 尤 其 在 老 年 人, 腎 功 能 不 佳 者, 和 攝 食 不 佳 或 嘔 吐 後, 仍 使 用 平 時 劑 量 者 Chlorpropamide 因 半 衰 期 長, 有 一 天 使 用 一 次 的 優 點, 但 一 旦 發 生 低 血 糖 時, 作 用 時 間 較 長, 必 須 給 予 連 續 性 血 糖 補 充 以 避 免 低 血 糖 復 發, 並 給 予 持 續 性 的 觀 察 一 般 建 議 老 年 人 宜 使 用 第 二 代 的 sulfonylurea, 半 衰 期 較 短, 但 它 們 仍 有 引 起 低 血 糖 症 的 危 險 曾 有 報 告 指 出 因 使 用 Glibenclamide 造 成 低 血 糖 的 案 例, 其 中 有 些 病 人 才 使 用 2.5mg 即 出 現 低 血 糖 [8], 因 此 老 年 病 人 使 用 口 服 降 血 糖 藥 要 格 外 小 心 七 低 血 壓 Captopril, 一 種 廣 泛 使 用 的 ACE 抑 制 劑, 常 被 使 用 於 高 血 壓 和 心 臟 衰 竭 captopril 使 用 以 後 會 出 現 低 血 壓 的 不 良 反 應 已 有 不 少 報 告 [9] 使 用 ACE 抑 制 劑 出 現 低 血 壓 和 腎 功 能 障 礙 的 危 險 因 素 是 並 用 利 尿 劑, 或 腎 動 脈 狹 窄, 比 較 容 易 出 現 在 老 年 人 使 用 ACE 抑 制 劑 於 老 年 病 人 時, 以 下 建 議 可 供 作 參 考 : 在 第 一 劑 量 當 天, 停 用 利 尿 劑 從 低 劑 量 開 始 給 藥 以 後, 仔 細 觀 察 血 壓 之 變 化 治 療 指 標 老 年 人 在 第 一 線 求 診 之 數 量 有 越 來 越 多 的 趨 勢, 但 完 全 治 癒 其 疾 病 是 不 可 能, 治 療 目 標 著 重 於 症 狀 緩 解, 使 生 活 品 質 改 善 因 此 醫 師 開 立 處 方 時 要 注 意 幾 項 基 本 原 則 : 一. 詳 細 用 藥 史 的 詢 問 : 大 部 份 的 老 人 並 不 知 道 他 們 所 服 用 藥 物 之 名 稱, 也

不 完 全 按 醫 師 指 示 服 用, 有 一 部 份 更 存 在 藥 物 濫 用 之 情 形 對 這 種 複 雜 狀 況, 醫 師 除 了 詳 加 詢 問 外, 更 應 建 議 病 患 將 其 所 服 用 的 藥 物 帶 到 門 診, 使 醫 師 得 以 掌 握 其 正 確 的 用 藥 史 在 病 人 服 藥 期 間, 醫 師 藥 師 要 詢 間 病 人 的 精 神 狀 態, 是 否 有 過 暈 倒 的 現 象? 其 辨 識 能 力 如 何? 或 使 用 其 他 藥 物 是 否 引 起 不 良 的 藥 物 反 應? 二. 治 療 前 需 有 正 確 診 斷 : 許 多 疾 病 在 老 人 的 表 現 是 不 典 型 的, 經 常 可 見 的 最 後 共 同 症 候 是 情 緒 的 紊 亂 或 躁 動, 例 如 一 位 攝 護 腺 肥 大 的 老 年 癡 呆 患 者 突 然 躁 動 起 來, 其 間 題 可 能 在 於 小 便 滯 留, 此 時 若 未 慎 重 判 斷 就 驟 然 給 抗 精 神 病 藥 物, 不 僅 沒 有 助 益, 反 而 可 能 惡 化 病 情, 因 此 正 確 的 診 斷 可 說 是 對 症 下 藥 的 先 決 條 件 三. 對 藥 物 藥 理 學 的 充 分 認 識 : 這 牽 涉 到 藥 物 動 力 學 (pharmacokinetics) 及 藥 效 學 (pharmocodynamics) 藥 物 動 力 學 包 括 研 究 藥 物 的 吸 收 分 佈 代 謝 排 泄 和 其 他 相 關 因 素 ; 藥 效 學 則 是 指 身 體 對 藥 物 濃 度 的 敏 感 度 及 反 應 值 得 一 提 的 是, 大 部 份 藥 物 在 臨 床 使 用 前 多 半 以 年 輕 人 作 試 驗, 但 藥 物 的 副 作 用 卻 常 因 年 齡 的 不 同 而 有 變 化 四. 針 對 病 患 的 反 應 來 調 整 劑 量 : 醫 師 很 少 有 可 信 賴 的 指 標 來 評 估 老 人 對 藥 物 的 反 應, 加 上 老 人 本 身 的 多 種 用 藥 及 恆 定 性 較 差, 使 得 副 作 用 的 產 生 較 難 預 期, 因 此 從 低 劑 量 開 始, 再 視 情 況 酌 予 調 整, 乃 是 較 安 全 的 處 理 方 式 五. 常 規 檢 討 用 藥 : 藥 物 的 種 類 及 服 用 方 法 儘 可 能 簡 化, 使 用 最 低 的 有 效 劑 量 及 病 人 容 易 記 和 用 的 服 法, 同 時 停 止 對 病 情 不 需 要 之 藥 物 結 論 : 總 之 老 年 人 在 視 力 記 憶 力 和 認 知 力 上 有 逐 慚 衰 退 的 現 象, 其 本 身 常 因 同 時 服 用 多 種 藥 物, 加 上 藥 物 間 的 相 互 作 用, 其 不 良 反 應 可 能 在 低 劑 量 時 就 易 產 生, 也 較 不 易 察 覺, 因 此 對 第 一 線 的 醫 師 而 言, 上 述 的 原 則 仍 須 加 以 掌 握, 除 時 常 檢 討 用 藥 情 形 外, 也 要 兼 顧 個 別 的 差 異 性, 這 樣 才 能 使 藥 物 的 療 效 達 到 最

高, 也 使 其 不 良 反 應 減 至 最 低 參 考 資 料 : 1. Williams CM. Using medications appropriately in older adults. Am Fam Physician 2002;66:1917-24. 2. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al. Adverse drug events in hospitalized patients. JAMA. 1997;277:301-306. 3.Shaughnessy AF. Common drug interaction in the elderly. Emerg Med 1992;24:21-32. 4.Straus WL Gastrointestinal toxicity associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiologic and economic issues. Gastroenterol Clin North Am 2001; 30:895-920. 5 Mattila-Evenden M. A study of benzodiazepine users claiming drug-induced psychiatric morbidity. Nord J Psychiatry 2001;55:271-8. 6. Brawn LA, Castieden CM. Adverse drug reactions: an overview of special consideration in the management of the elderly patient. Drug safety 1990;5: 421-35. 7. Meyer BR. Neurologic side effects in neuroleptic-naive patients treated with haloperidol. Am Academy neurology 2000;54:232-236. 8. Marks V. Drug-induced hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28: 555-77. 9. Sweitzer NK. Drug therapy of heart failure caused by systolic dysfunction in the elderly. Clin Geriatr Med 2000;16:513-34.