绪 论

动 物 生 殖 生 理 学 动 物 科 学 专 业 研 究 生 用 教 材 朱 士 恩 主 编 中 国 农 业 出 版 社

编 审 者 名 单 主 编 朱 士 恩 教 授 中 国 农 业 大 学 副 主 编 田 见 晖 副 教 授 中 国 农 业 大 学 编 者 ( 按 章 节 顺 序 ) 周 虚 教 授 吉 林 大 学 朱 士 恩 教 授 中 国 农 业 大 学 张 忠 诚 教 授 中 国 农 业 大 学 卢 克 焕 教 授 广 西 大 学 高 建 明 教 授 北 京 农 学 院 刘 国 世 副 教 授 中 国 农 业 大 学 谭 景 和 教 授 山 东 农 业 大 学 田 见 晖 副 教 授 中 国 农 业 大 学 郑 行 教 授 中 国 农 业 大 学 杨 利 国 教 授 华 中 农 业 大 学 主 审 胡 明 信 教 授 北 京 农 学 院 副 主 审 桑 润 滋 教 授 河 北 农 业 大 学

序 近 年 来, 随 着 动 物 生 物 技 术 的 迅 速 发 展, 而 作 为 生 物 技 术 理 论 基 础 的 动 物 生 殖 生 理 学, 就 显 得 更 为 重 要, 特 别 是 近 些 年 来, 且 生 物 技 术 的 研 究 方 向 逐 步 由 细 胞 水 平 向 分 子 水 平 发 展, 人 们 的 研 究 热 点 也 逐 步 转 向 生 殖 与 生 殖 调 控 为 此, 在 培 养 高 层 次 人 才 方 面 迫 切 需 要 一 部 全 面 论 述 动 物 生 殖 生 理 的 研 究 生 用 教 科 书 为 适 应 本 世 纪 研 究 生 教 材 改 革 的 需 要, 推 进 教 学 改 革, 加 强 研 究 生 课 程 建 设, 提 高 研 究 生 的 教 学 质 量, 创 立 一 流 的 研 究 生 教 学 水 平, 中 国 农 业 大 学 设 立 了 研 究 生 第 一 批 重 点 建 设 课 程, 其 中 动 物 生 殖 生 理 学 教 材 的 编 写 是 被 列 入 的 重 点 课 程 内 容 之 一 该 教 材 由 动 物 科 技 学 院 朱 士 恩 教 授 为 主 编, 是 国 内 目 前 唯 一 的 一 本 由 动 物 胚 胎 的 性 别 分 化 配 子 的 发 生 与 发 育 受 精 胚 胎 发 育 妊 娠 分 娩 泌 乳 及 生 殖 免 疫 调 控 进 行 全 面 系 统 论 述 的 研 究 生 用 教 材 教 材 的 写 作 特 点 是 内 容 全 面 系 统 新 旧 观 点 结 合 论 述 深 入 浅 出 图 表 文 字 并 茂 编 委 会 成 员 和 审 阅 人 基 本 上 是 本 单 位 的 学 科 带 头 人, 全 部 是 硕 士 和 博 士 研 究 生 导 师, 在 所 从 事 本 领 域 的 教 学 和 科 研 方 面 颇 有 造 诣 本 教 材 适 用 于 农 业 和 综 合 性 院 校 从 事 生 殖 生 物 学 发 育 生 物 学 生 殖 内 分 泌 学 细 胞 生 物 学 分 子 生 物 学 动 物 生 理 生 化 动 物 细 胞 学 兽 医 产 科 学 动 物 遗 传 育 种 与 繁 殖 学 等 专 业 的 研 究 生 和 教 师 参 考 用 教 材, 同 时 也 可 为 本 科 生 和 从 事 动 物 胚 胎 生 物 技 术 研 究 领 域 的 科 技 人 员 提 供 参 考 本 教 材 的 出 版, 无 论 是 对 本 学 科 领 域 的 研 究 生 培 养, 还 是 对 科 研 水 平 的 提 高, 乃 至 我 国 的 动 物 生 物 技 术 相 关 学 科 的 发 展 均 能 起 到 促 进 作 用 中 国 科 学 院 院 士 中 国 畜 牧 兽 医 学 会 理 事 长 2005.8

前 言 动 物 生 殖 生 理 学 是 研 究 动 物 的 发 生 发 育 及 其 繁 衍 规 律 的 一 门 重 要 的 基 础 科 学, 是 开 展 动 物 繁 殖 生 物 技 术 的 理 论 依 据 近 年 来 随 着 繁 殖 生 物 技 术 的 迅 速 发 展, 动 物 生 殖 生 理 调 控 技 术 尤 为 重 要 为 此, 中 国 农 业 大 学 于 2003 年 将 动 物 生 殖 生 理 学 课 程 列 为 研 究 生 重 点 课 程 建 设 项 目 其 建 设 的 总 目 标 是 建 设 国 内 一 流 的 课 程, 具 体 任 务 之 一 是 编 写 出 一 本 以 细 胞 和 分 子 水 平 相 结 合, 反 映 出 新 世 纪 动 物 生 殖 生 理 学 的 新 理 论 新 方 法 和 新 技 术 的 适 宜 研 究 生 使 用 的 高 水 平 教 材 项 目 立 项 后, 由 主 编 朱 士 恩 教 授 首 先 拟 定 教 材 编 写 大 纲, 并 组 织 编 者 认 真 讨 论 和 修 改, 按 照 编 者 的 专 业 特 长 分 工 撰 写 初 稿, 由 主 编 和 副 主 编 初 校 后 送 主 审 北 京 农 学 院 胡 明 信 教 授 审 阅, 并 将 修 改 后 的 意 见 和 建 议 反 馈 给 编 者 进 行 修 改 和 完 善, 然 后 送 副 主 审 河 北 农 业 大 学 桑 润 滋 教 授 审 阅 经 二 审 修 改 后 编 者 互 查, 主 审 最 后 审 定 排 版 本 教 材 共 分 十 章, 具 体 论 述 内 容 与 分 工 如 下 第 一 章 : 生 殖 调 控 节 基 础 ( 周 虚 ) 第 二 章 : 雌 性 动 物 生 殖 生 理 ( 朱 士 恩 ) 第 三 章 : 雄 性 动 物 生 殖 生 理 ( 张 忠 诚 ) 第 四 章 : 受 精 机 理 ( 卢 克 焕 ) 第 五 章 : 早 期 胚 胎 发 育 生 理 ( 高 建 明 ) 第 六 章 : 妊 娠 机 理 ( 刘 国 世 ) 第 七 章 : 性 别 决 定 与 生 殖 器 官 发 生 ( 谭 景 和 ) 第 八 章 : 分 娩 发 动 ( 田 见 晖 ) 第 九 章 : 泌 乳 生 理 ( 郑 行 ) 第 十 章 : 生 殖 免 疫 ( 杨 利 国 ) 编 写 者 与 审 阅 人 来 自 全 国 高 等 农 业 院 校 从 事 动 物 生 殖 领 域 研 究 和 教 学 的 知 名 教 授, 并 有 年 轻 学 者, 他 们 绝 大 多 数 具 有 博 士 学 位, 是 本 学 科 领 域 的 学 术 带 头 人, 充 分 了 解 和 掌 握 当 前 国 内 外 本 领 域 的 研 究 发 展 动 态, 而 且 所 承 担 的 章 节 内 容, 在 其 研 究 和 教 学 上 是 各 自 的 擅 长, 这 保 证 了 写 作 上 的 广 度 和 深 度 但 由 于 编 者 的 知 识 面 有 限, 加 之 章 节 内 容 多, 且 当 前 生 殖 调 控 的 研 究 与 相 关 理 论 发 展 极 为 迅 速, 在 统 稿 时 虽 反 复 进 行 校 对, 仍 难 免 出 现 错 误 和 争 议 之 处, 恳 请 广 大 师 生 和 读 者 毫 不 保 留 地 提 出 批 评 和 指 教, 以 便 再 版 时 修 改 和 完 善, 全 体 编 者 将 不 胜 感 谢 编 者 2005. 8 i

目 录 第 一 章 生 殖 调 节 基 础 1 第 一 节 概 述 1 一 内 分 泌 学 与 动 物 生 殖 1 二 调 节 生 殖 机 能 的 器 官 和 组 织 1 三 调 节 生 殖 机 能 的 物 质 种 类 3 第 二 节 神 经 激 素 4 一 下 丘 脑 激 素 4 二 催 产 素 6 三 松 果 腺 激 素 7 第 三 节 促 性 腺 激 素 9 一 垂 体 促 性 腺 激 素 9 二 促 乳 素 12 三 胎 盘 促 性 腺 激 素 14 第 四 节 性 腺 激 素 15 一 性 腺 类 固 醇 激 素 15 二 性 腺 肽 类 激 素 19 第 五 节 前 列 腺 素 23 一 前 列 腺 素 的 化 学 结 构 和 种 类 23 二 前 列 腺 素 作 用 机 理 23 三 前 列 腺 素 的 生 物 学 作 用 24 第 六 节 其 他 激 素 25 一 生 长 激 素 25 二 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 和 肾 上 腺 皮 质 激 素 26 三 胰 岛 素 26 四 甲 状 腺 素 27 五 瘦 素 27 六 外 激 素 28 第 七 节 神 经 递 质 28 一 胺 类 神 经 递 质 28 二 胆 碱 类 神 经 递 质 29 三 氨 基 酸 类 神 经 递 质 29 四 肽 类 神 经 递 质 29 第 八 节 生 长 因 子 31 一 类 胰 岛 素 生 长 因 子 31 二 表 皮 生 长 因 子 和 转 化 生 长 因 子 32 三 转 化 生 长 因 子 β 33 四 成 纤 维 生 长 因 子 33 五 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 34 六 其 他 生 长 因 子 35 第 二 章 雌 性 动 物 生 殖 生 理 36 第 一 节 卵 泡 的 发 生 36 一 原 始 卵 泡 库 的 形 成 36 I

二 卵 泡 的 生 长 及 机 理 37 三 卵 子 的 发 育 和 成 熟 分 裂 43 四 卵 子 和 卵 泡 的 联 系 50 第 二 节 发 情 周 期 的 卵 泡 动 态 52 一 优 势 卵 泡 的 发 生 和 闭 锁 54 二 排 卵 卵 泡 的 确 定 和 机 理 58 三 LH 峰 与 排 卵 59 四 种 间 卵 泡 发 育 和 排 卵 特 点 64 第 三 章 雄 性 动 物 生 殖 生 理 68 第 一 节 精 子 发 生 及 内 分 泌 调 节 68 一 概 念 68 二 精 子 发 生 的 细 胞 类 型 68 三 精 子 的 形 成 71 四 精 子 发 生 的 同 源 细 胞 群 现 象 71 五 精 子 发 生 的 时 间 和 空 间 变 化 72 六 下 丘 脑 - 垂 体 - 睾 丸 轴 对 雄 性 动 物 生 殖 机 能 的 调 节 73 第 二 节 睾 丸 体 细 胞 和 种 细 胞 的 关 系 75 一 睾 丸 的 环 境 状 况 75 二 睾 丸 中 体 细 胞 和 种 细 胞 的 关 系 75 第 三 节 附 睾 生 理 79 一 概 述 79 二 附 睾 环 境 79 三 精 子 受 精 能 力 的 发 展 79 四 精 子 活 力 的 增 进 79 五 精 子 膜 的 成 熟 80 第 四 节 精 子 形 态 和 雄 性 动 物 的 繁 殖 81 一 概 述 81 二 精 子 形 成 和 通 过 输 出 管 道 的 主 要 变 化 81 三 生 殖 管 道 的 环 境 对 精 子 形 态 的 影 响 81 四 精 子 形 态 和 繁 殖 力 的 关 系 84 第 四 章 受 精 机 理 86 第 一 节 配 子 在 雌 性 生 殖 道 内 的 运 行 86 一 精 子 在 雌 性 生 殖 道 内 的 运 行 86 二 卵 子 在 雌 性 生 殖 道 内 的 运 行 90 第 二 节 配 子 在 受 精 前 的 生 理 变 化 92 一 精 子 受 精 前 的 生 理 变 化 92 二 卵 子 受 精 前 的 生 理 变 化 99 第 三 节 受 精 100 一 精 子 与 卵 丘 的 相 互 作 用 100 二 精 子 穿 过 透 明 带 101 三 精 卵 质 膜 的 融 合 105 四 卵 子 的 激 活 105 五 皮 质 反 应 与 多 精 受 精 的 阻 止 106 六 原 核 形 成 和 发 育 108 七 异 常 受 精 109 II

第 四 节 输 卵 管 环 境 与 受 精 110 一 输 卵 管 解 剖 及 组 织 结 构 概 述 110 二 输 卵 管 液 的 组 成 110 三 输 卵 管 环 境 与 受 精 112 第 五 章 早 期 胚 胎 发 育 生 理 114 第 一 节 早 期 胚 胎 发 育 114 一 早 期 胚 胎 发 育 的 阶 段 特 点 114 二 早 期 胚 胎 发 育 的 机 制 116 第 二 节 早 期 胚 胎 发 育 的 基 因 表 达 与 调 控 118 一 母 型 基 因 表 达 与 调 控 119 二 母 型 调 控 向 合 子 型 调 控 过 渡 中 的 基 因 表 达 119 三 合 子 型 基 因 表 达 与 调 控 120 第 三 节 早 期 胚 胎 发 育 与 环 境 121 一 胚 胎 发 育 的 输 卵 管 环 境 121 二 胚 胎 发 育 的 子 宫 环 境 122 第 六 章 妊 娠 机 理 128 第 一 节 妊 娠 识 别 128 一 反 刍 动 物 的 妊 娠 识 别 128 二 猪 的 妊 娠 识 别 130 三 马 的 妊 娠 识 别 131 四 啮 齿 类 动 物 的 妊 娠 识 别 131 五 灵 长 类 动 物 的 妊 娠 识 别 131 六 其 他 动 物 的 妊 娠 识 别 132 第 二 节 附 植 132 一 附 植 时 间 132 二 附 植 部 位 132 三 附 植 过 程 及 附 植 模 型 133 四 附 植 机 理 138 五 延 迟 附 植 140 六 影 响 胚 泡 延 迟 附 植 的 外 界 因 素 140 第 三 节 母 体 对 胚 胎 附 植 的 调 节 141 一 激 素 调 节 141 二 氨 基 酸 和 蛋 白 质 对 附 植 的 调 节 142 三 硫 酸 乙 酰 肝 素 (HS) 蛋 白 多 糖 142 四 金 属 蛋 白 酶 及 其 抑 制 因 子 143 五 细 胞 因 子 调 节 143 第 七 章 性 别 决 定 与 生 殖 器 官 发 生 150 第 一 节 原 生 殖 细 胞 150 第 二 节 生 殖 嵴 的 发 生 152 第 三 节 生 殖 嵴 分 化 性 腺 的 发 生 152 第 四 节 生 殖 导 管 的 发 生 152 第 五 节 副 性 腺 的 发 生 153 一 雄 性 153 二 雌 性 154 第 六 节 外 生 殖 器 的 发 生 155 III

第 七 节 性 腺 位 置 的 变 化 155 第 八 节 性 别 决 定 156 一 初 级 与 次 级 性 别 决 定 156 二 初 级 性 别 决 定 机 制 156 三 次 级 性 别 决 定 机 制 158 第 八 章 分 娩 发 动 160 第 一 节 母 体 妊 娠 后 至 分 娩 前 激 素 的 变 化 160 一 雌 激 素 孕 激 素 及 二 者 比 例 的 变 化 160 二 松 弛 素 的 变 化 162 三 前 列 腺 素 的 变 化 163 四 催 产 素 的 变 化 164 五 其 它 激 素 的 变 化 164 第 二 节 胎 儿 的 激 素 变 化 165 一 下 丘 脑 和 垂 体 激 素 165 二 性 腺 激 素 ( 雌 激 素 孕 激 素 等 ) 169 三 其 他 激 素 170 第 三 节 分 娩 发 动 学 说 171 一 胎 儿 发 动 分 娩 机 理 172 二 分 娩 前 雌 激 素 和 孕 激 素 比 例 的 变 化 173 三 前 列 腺 素 的 生 成 174 四 催 产 素 的 作 用 174 五 子 宫 平 滑 肌 的 活 动 175 六 母 体 发 动 分 娩 机 理 176 七 分 娩 中 的 重 要 生 理 作 用 机 理 177 第 九 章 泌 乳 生 理 181 第 一 节 乳 腺 的 发 育 181 一 乳 腺 的 发 生 181 二 乳 腺 的 结 构 182 三 出 生 后 乳 腺 的 发 育 185 四 乳 腺 发 育 的 调 节 187 第 二 节 泌 乳 及 其 调 节 190 一 乳 190 二 泌 乳 发 动 的 调 节 197 三 维 持 泌 乳 的 调 节 199 四 排 乳 的 调 节 201 第 三 节 泌 乳 与 环 境 202 一 环 境 因 素 203 二 泌 乳 与 热 应 激 204 三 乳 与 冷 应 激 206 第 十 章 生 殖 免 疫 207 第 一 节 机 体 的 免 疫 系 统 207 一 免 疫 器 官 207 二 免 疫 细 胞 208 三 免 疫 分 子 212 第 二 节 生 殖 系 统 的 免 疫 监 视 225 IV

一 雄 性 生 殖 系 统 的 免 疫 监 视 225 二 雌 性 生 殖 系 统 的 免 疫 监 视 230 第 三 节 生 殖 免 疫 调 控 245 一 排 卵 的 免 疫 学 调 控 245 二 受 精 的 免 疫 调 控 251 三 细 胞 因 子 与 胚 胎 和 胎 盘 发 育 255 四 免 疫 异 常 与 妊 娠 失 败 256 五 分 娩 的 免 疫 调 控 257 六 泌 乳 的 免 疫 调 控 258 参 考 文 献 260 英 汉 名 词 对 照 302 V

绪 论 动 物 生 殖 生 理 学 是 生 命 科 学 的 重 要 组 成 部 分, 是 开 展 动 物 生 物 技 术 的 理 论 基 础, 是 研 究 动 物 的 发 生 发 育 及 其 繁 衍 规 律 的 一 门 重 要 的 基 础 科 学 动 物 生 殖 生 理 学 的 发 展 与 家 畜 解 剖 学 组 织 胚 胎 学 动 物 细 胞 学 动 物 细 胞 遗 传 学 动 物 分 子 遗 传 学 动 物 育 种 学 生 殖 生 物 学 发 育 生 物 学 生 殖 内 分 泌 学 细 胞 生 物 学 分 子 生 物 学 动 物 生 理 生 化 兽 医 产 科 学 动 物 繁 殖 学 和 动 物 繁 殖 生 物 技 术 等 有 着 密 切 的 联 系 动 物 生 殖 生 理 研 究 的 主 要 宗 旨 是 揭 示 动 物 生 殖 过 程 中 的 各 种 生 理 现 象, 分 析 其 调 节 规 律 探 索 其 发 生 与 发 育 机 理 从 最 初 的 形 态 学 研 究 发 展 到 细 胞 生 物 学 阶 段, 进 而 深 入 到 迄 今 的 分 子 生 物 学 阶 段, 使 研 究 由 个 体 和 细 胞 水 平, 向 群 体 和 分 子 以 致 基 因 水 平 深 入 从 最 初 的 对 现 象 和 行 为 观 察 与 描 述, 发 展 到 用 解 剖 学 和 组 织 细 胞 学 方 法 去 认 识 生 殖 规 律, 迄 今 已 经 提 高 到 以 现 代 科 学 仪 器 手 段 去 揭 示 生 殖 细 胞 的 超 微 结 构, 并 从 分 子 生 物 学 和 分 子 遗 传 学 角 度 解 释 动 物 生 殖 过 程 中 的 启 动 抑 制 调 节 和 平 衡 等 现 象 动 物 生 殖 生 理 学 的 主 要 内 容 分 十 章 论 述, 包 括 生 殖 调 节 基 础 雌 性 动 物 生 殖 生 理 雄 性 动 物 生 殖 生 理 受 精 机 理 早 期 胚 胎 发 育 生 理 妊 娠 机 理 性 别 决 定 与 生 殖 器 官 发 生 分 娩 发 动 机 理 泌 乳 生 理 和 生 殖 免 疫 重 点 阐 述 和 讨 论 动 物 的 性 别 分 化 配 子 的 发 生 与 发 育 受 精 妊 娠 分 娩 泌 乳 及 生 殖 免 疫 等 在 整 个 生 命 过 程 中 的 调 控 机 理 第 一 章 : 生 殖 调 节 基 础 是 调 控 动 物 生 殖 机 能 的 关 键 物 质, 其 作 用 贯 穿 于 动 物 配 子 的 发 生 到 繁 殖 机 能 丧 失 的 全 过 程 其 中 一 类 直 接 作 用 于 生 殖 活 动, 并 以 调 节 生 殖 过 程 为 主 要 生 理 功 能 的 激 素, 称 作 生 殖 激 素 生 殖 激 素 与 其 他 相 关 的 激 素 体 液 的 相 互 协 调 和 一 系 列 的 生 物 化 学 变 化 是 引 起 各 种 生 殖 活 动 的 物 质 基 础 另 一 类 是 神 经 递 质 和 神 经 调 质 重 点 阐 述 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 对 动 物 生 殖 过 程 调 节 机 制, 其 中 以 生 殖 激 素 为 基 础 的 内 分 泌 调 节 生 殖 过 程 为 主 要 机 制, 并 附 以 生 长 因 子 为 基 础 的 旁 分 泌 和 自 分 泌 调 节 第 二 章 : 雌 性 动 物 生 殖 生 理 全 面 而 系 统 地 描 述 了 卵 泡 的 发 生 与 发 育 过 程, 论 述 了 不 同 激 素 和 因 子 对 腔 前 和 有 腔 卵 泡 的 生 长 和 分 化 过 程 中 的 作 用 及 其 调 节 机 理, 并 从 细 胞 分 子 乃 至 基 因 水 平 对 卵 母 细 胞 的 发 育 与 成 熟 分 裂 机 理 进 行 分 析 同 时 用 卵 泡 波 发 生 过 程 的 动 态 模 式 解 释 卵 泡 波 的 募 集 选 择 优 势 化 排 卵 或 闭 锁 的 调 节 机 理 第 三 章 : 雄 性 动 物 生 殖 生 理 以 几 种 家 畜 作 对 比, 利 用 精 子 发 生 周 期 和 精 子 发 生 波 理 论, 详 细 描 述 了 精 子 发 生 过 程 中 在 时 间 及 空 间 上 的 形 态 学 变 化 和 雄 性 生 殖 器 官 的 结 构 特 征 及 其 生 理 功 能 并 着 重 论 述 了 下 丘 脑 - 垂 体 - 睾 丸 轴 对 雄 性 的 精 子 发 生 过 程 中 的 调 控 作 用 第 四 章 : 受 精 机 理 全 面 系 统 地 论 述 了 配 子 ( 精 子 与 卵 子 ) 排 出 后, 在 母 畜 生 殖 道 内 的 同 步 运 行 规 律 和 调 节 机 制 ; 受 精 前 后 发 生 的 生 物 物 理 生 理 生 化 和 免 疫 学 反 应 同 时, 分 析 了 输 卵 管 环 境 对 受 精 的 影 响 本 章 的 重 点 是 从 分 子 水 平 阐 述 精 卵 融 合 和 受 精 对 卵 子 激 活 的 分 子 机 制 第 五 章 : 早 期 胚 胎 发 育 生 理 总 结 了 早 期 胚 胎 各 阶 段 发 育 过 程 和 特 点 系 统 地 描 述 了 受 精 卵 的 卵 裂 囊 胚 及 原 肠 形 成 机 制, 重 点 论 述 早 期 胚 胎 的 基 因 表 达 调 控, 其 中 包 括 母 型 基 因 表 达 调 控 ; 母 型 调 控 向 合 子 型 调 控 过 渡 ; 合 子 型 基 因 表 达 与 调 控 的 母 源 物 质 的 转 变 调 控 过 程 同 时 论 述 了 输 卵 管 和 子 宫 环 境 对 胚 胎 发 育 调 控 的 重 要 性 第 六 章 : 妊 娠 机 理 本 章 对 反 刍 动 物 单 胃 动 物 啮 齿 动 物 灵 长 类 动 物 及 其 他 动 物 ( 如 犬 猫 ) 的 妊 娠 机 理 进 行 了 阐 述 其 中 主 要 论 述 了 妊 娠 识 别 因 子 的 种 类 和 在 动 物 妊 娠 过 程 中 的 分 子 生 物 学 作 用 机 理 并 对 不 同 种 动 物 的 妊 娠 识 别 胚 泡 附 植 时 间 部 位 过 程 和 模 式 进 行 了 比 较 和 描 述 同 时 论 述 了 类 固 醇 激 VI

素 胚 胎 和 子 宫 环 境 三 者 间 互 作 关 系 详 细 分 析 了 光 照 控 制 环 境 温 度 哺 乳 刺 激 和 营 养 控 制 等 各 种 因 素 对 胚 泡 延 迟 附 植 的 影 响 第 七 章 : 性 别 决 定 与 生 殖 器 官 发 生 阐 述 了 哺 乳 动 物 生 殖 器 官 的 发 生 过 程 及 其 三 个 明 显 的 特 点 第 一, 在 发 生 和 结 果 上 与 泌 尿 器 官 有 着 密 切 的 关 系 第 二, 作 为 性 腺 主 质 的 生 殖 细 胞 并 不 起 源 于 性 腺 之 内, 而 是 由 性 腺 外 其 他 部 位 迁 移 到 性 腺 定 居 的 第 三, 性 腺 最 初 处 于 性 别 未 分 化 阶 段, 于 性 别 决 定 后 才 分 化 为 睾 丸 或 卵 巢 随 着 性 腺 的 分 化, 经 初 级 和 次 级 性 别 决 定 后, 雄 性 的 睾 丸 和 雌 性 的 卵 巢 分 别 分 泌 雄 激 素 和 雌 激 素, 在 激 素 的 调 节 作 用 下, 最 初 存 在 的 两 套 生 殖 导 管 中 只 有 一 套 发 育, 另 一 套 退 化 第 八 章 : 分 娩 发 动 详 细 阐 述 了 母 体 妊 娠 后 至 分 娩 前 的 各 种 激 素 的 调 节 与 变 化 规 律, 特 别 是 雌 激 素 孕 激 素 松 弛 素 前 列 腺 素 催 产 素 等 水 平 变 化 分 娩 发 动 是 母 体 和 胎 儿 共 同 参 与 的 生 理 过 程, 在 反 刍 动 物 中 胎 儿 的 内 分 泌 系 统 对 于 分 娩 发 动 起 着 决 定 性 作 用 为 此, 本 章 对 胎 儿 在 生 长 发 育 过 程 中, 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 的 激 素 调 节 与 表 达 和 胎 儿 发 动 分 娩 机 理 进 行 重 点 表 述 第 九 章 : 泌 乳 生 理 泌 乳 是 哺 乳 动 物 继 分 娩 以 后 的 一 个 重 要 的 生 殖 阶 段 泌 乳 包 括 乳 汁 的 分 泌 和 排 出 两 个 既 独 立 又 互 相 制 约 调 节 的 过 程 本 章 除 对 乳 腺 的 组 织 结 构 功 能 进 行 描 述 外, 重 点 论 述 内 分 泌 和 神 经 系 统 对 乳 腺 的 生 长 发 育 乳 汁 的 合 成 泌 乳 的 发 动 乳 汁 的 排 出 和 维 持 泌 乳 的 调 控 机 制 同 时 还 对 环 境 因 素 与 泌 乳 的 关 系 进 行 分 析 第 十 章 : 生 殖 免 疫 动 物 的 生 殖 免 疫 学 又 称 免 疫 繁 殖 学, 是 动 物 繁 殖 学 和 动 物 生 殖 生 理 学 的 重 要 组 成, 是 研 究 动 物 生 殖 活 动 中 的 免 疫 现 象 及 免 疫 学 调 节 规 律 的 科 学 本 章 着 重 论 述 了 动 物 生 殖 免 疫 的 基 础 知 识 和 系 列 免 疫 调 控 其 中 包 括 发 情 排 卵 受 精 细 胞 因 子 对 胚 胎 与 胚 盘 发 育 免 疫 异 常 与 妊 娠 失 败 分 娩 及 泌 乳 的 免 疫 调 控 ( 朱 士 恩 ) VII

第 一 章 生 殖 调 节 基 础 第 一 节 概 述 一 内 分 泌 学 与 动 物 生 殖 内 分 泌 学 是 研 究 激 素 及 其 受 体 的 生 化 生 理 药 理 和 分 子 生 物 学 的 一 门 学 科 生 殖 内 分 泌 学 是 内 分 泌 学 的 一 个 分 支, 其 研 究 内 容 包 括 与 生 殖 有 关 的 激 素 及 其 受 体 的 结 构 和 功 能 生 殖 机 能 的 内 分 泌 调 节 规 律 及 其 人 工 调 控 等 等 内 分 泌 腺 合 成 和 分 泌 的 激 素 通 过 血 液 循 环 运 输 到 特 异 性 的 靶 器 官, 刺 激 或 抑 制 某 些 功 能 活 性, 产 生 广 泛 的 生 理 效 应 动 物 的 繁 殖 活 动 是 一 个 复 杂 的 过 程 雄 性 动 物 的 精 子 发 生 及 性 行 为 ; 雌 性 动 物 的 卵 子 发 生 卵 泡 发 育 排 卵 和 周 期 性 的 发 情 变 化 受 精 妊 娠 分 娩 及 泌 乳 等 等, 这 些 生 理 机 能 必 须 相 互 协 调 并 按 严 格 的 顺 序 进 行, 使 有 关 的 器 官 和 组 织 产 生 相 应 的 变 化 所 有 这 些 机 能, 都 受 着 内 分 泌 激 素 的 调 控 研 究 发 现, 许 多 生 理 机 能 的 调 节 方 式 与 内 分 泌 调 节 有 明 显 的 差 异 有 些 器 官 或 组 织 内 一 种 类 型 的 细 胞 分 泌 的 活 性 因 子 不 进 入 血 液 循 环, 只 在 器 官 或 组 织 内 调 节 另 一 类 型 细 胞 的 功 能, 这 种 现 象 被 称 为 旁 分 泌 (paracrine) 它 至 少 还 包 括 两 种 表 现 形 式, 即 隐 分 泌 和 邻 分 泌 隐 分 泌 (cryptocrine) 指 一 个 细 胞 分 泌 的 因 子 对 围 绕 在 其 周 围 的 不 同 类 型 细 胞 的 功 能 起 调 节 作 用, 如 雄 性 动 物 睾 丸 曲 精 细 管 中 足 细 胞 对 生 殖 细 胞 的 调 节 作 用 邻 分 泌 (juxtacrine) 指 某 些 因 子 以 膜 结 合 蛋 白 形 式 存 在 于 细 胞 膜 表 面, 这 些 因 子 与 邻 近 细 胞 膜 上 特 异 性 受 体 结 合 而 形 成 细 胞 间 的 联 系, 它 们 也 可 以 从 膜 上 脱 离, 起 到 旁 分 泌 的 作 用 如 表 皮 生 长 因 子 肿 瘤 坏 死 因 子 等 就 有 这 种 作 用 另 一 种 调 节 方 式 是 自 分 泌 调 节 由 一 个 细 胞 分 泌 的 调 节 因 子 可 再 与 这 个 细 胞 ( 或 同 类 细 胞 ) 自 身 的 膜 受 体 结 合, 并 影 响 该 细 胞 的 功 能, 这 种 现 象 称 为 自 分 泌 (autocrine) 如 睾 丸 间 质 细 胞 分 泌 的 胰 岛 素 样 生 长 因 子 可 通 过 自 分 泌 作 用 调 节 自 身 细 胞 的 功 能 此 后, 还 提 出 了 胞 内 分 泌 的 概 念, 最 初 是 用 于 描 述 去 睾 丸 大 鼠 模 型 中, 某 些 外 周 组 织 将 肾 上 腺 来 源 的 雄 激 素 前 体 物 质 转 化 为 睾 酮 或 脱 氢 睾 酮 的 现 象 这 些 局 部 合 成 的 雄 激 素 ( 或 雌 激 素 ) 在 合 成 的 细 胞 内 发 挥 作 用, 而 没 有 被 释 放 到 细 胞 间 隙, 故 称 为 胞 内 分 泌 (intracrine) 后 来 发 现, 一 些 生 长 因 子 在 细 胞 内 合 成 后 也 可 与 细 胞 内 受 体 结 合 而 影 响 自 身 细 胞 的 功 能 概 括 而 言, 以 生 殖 激 素 为 基 础 的 内 分 泌 调 节 是 调 节 生 殖 过 程 的 主 要 机 制, 而 已 生 长 因 子 为 基 础 的 旁 分 泌 和 自 分 泌 调 节 也 扮 演 着 重 要 的 角 色 二 调 节 生 殖 机 能 的 器 官 和 组 织 动 物 的 生 殖 以 性 腺 的 活 动 为 基 础, 即 两 性 的 性 腺 产 生 雌 雄 配 子, 配 子 受 精 形 成 合 子 继 而 发 育 成 新 的 个 体 同 时, 性 腺 还 产 生 性 腺 激 素, 引 起 一 系 列 有 关 的 形 态 行 为 生 理 生 化 变 化 性 腺 的 活 动 受 垂 体 下 丘 脑 以 及 更 高 级 神 经 中 枢 的 调 节, 从 而 构 成 大 脑 - 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 相 互 调 节 的 复 杂 系 统 此 外, 生 殖 过 程 还 涉 及 其 他 外 周 器 官 的 活 动 ( 一 ) 大 脑 边 缘 系 统 动 物 生 殖 机 能 的 发 育 和 建 立 生 殖 过 程 和 繁 殖 行 为 等, 都 受 外 界 环 境 因 素 如 光 照 温 度 等 的 影 响, 中 枢 神 经 系 统 感 受 这 些 外 界 刺 激 并 作 出 反 应, 从 而 调 节 动 物 体 的 内 分 泌 机 能 和 行 为 变 化 大 脑 边 缘 系 统 包 括 大 边 缘 叶 的 皮 质 及 皮 质 下 核 边 缘 中 脑 区 和 边 缘 丘 脑 核 等 部 分 其 中 大 边 缘 叶 皮 质 主 要 包 括 海 马 和 齿 状 回 等 组 成 的 古 皮 层, 前 梨 状 区 和 内 嗅 区 等 组 成 的 旧 皮 层, 扣 带 回 和 海 马 回 等 组 成 的 中 皮 层, 以 及 新 皮 层 皮 质 下 核 有 杏 仁 复 合 体 隔 核 下 后 脑 诸 核 丘 脑 上 部 缰 核 丘 脑 前 核 及 部 分 基 底 神 经 节 边 缘 系 统 具 有 多 方 面 的 功 能, 与 行 为 内 分 泌 血 压 体 温 和 内 脏 活 动 等 均 有 关 对 于 繁 殖 机 能 而 言, 1

边 缘 系 统 也 是 高 级 控 制 中 枢, 与 性 成 熟 性 行 为 和 促 性 腺 激 素 释 放 等 都 有 密 切 关 系 ( 二 ) 丘 脑 下 部 丘 脑 下 部 又 称 下 丘 脑, 也 可 算 做 边 缘 系 统 的 组 成 部 分 下 丘 脑 包 括 第 三 脑 室 底 部 和 部 分 侧 壁 在 解 剖 学 上, 下 丘 脑 由 视 交 叉 乳 头 体 灰 白 结 节 和 正 中 隆 起 组 成, 底 部 突 出 以 漏 斗 柄 和 垂 体 相 连 下 丘 脑 的 组 织 构 造 可 分 为 两 侧 的 外 侧 区 和 中 间 的 内 侧 区, 均 含 有 许 多 神 经 核 外 侧 区 的 神 经 核 群 统 称 为 下 丘 脑 外 侧 核 ; 内 侧 区 的 神 经 核 群 包 括 前 组 的 视 前 核 前 下 丘 脑 核 视 交 叉 上 核 视 上 核 和 室 旁 核 等, 结 节 组 的 背 内 侧 核 腹 内 侧 核 和 弓 状 核 等, 以 及 后 组 的 乳 头 体 核 等 ( 图 1-1) 结 节 组 又 称 促 垂 体 区, 是 神 经 内 分 泌 的 主 要 区 域 下 丘 脑 是 调 节 繁 殖 活 动 的 直 接 中 枢 图 1-1 下 丘 脑 神 经 核 和 垂 体 示 意 图 AH. 腺 垂 体 ARC. 弓 状 核 AHA. 下 丘 脑 前 区 DHA. 下 丘 脑 背 区 DMN. 背 内 侧 核 ME. 正 中 隆 起 NH. 神 经 垂 体 MB. 乳 头 体 PM. 乳 头 体 前 核 OC. 视 交 叉 PVN. 室 旁 核 PON. 视 前 核 PHA. 下 丘 脑 后 区 PT. 结 节 部 SCN. 交 叉 上 核 SON. 视 上 核 VMN. 腹 内 侧 核 ( 方 格 部 分 为 LH 和 FSH 排 卵 前 峰 控 制 中 心 斜 线 部 分 为 LH 和 FSH 持 续 分 泌 控 制 中 心 ) ( 引 自 Hafez,Reproduction in Farm Animals,7 th Ed,Baltimore,Lippincott Williams and walkins,2001, 35) ( 三 ) 垂 体 1. 垂 体 的 解 剖 特 点 垂 体 是 内 分 泌 的 主 要 腺 体, 它 分 泌 的 多 种 激 素 对 繁 殖 活 动 发 挥 重 要 的 调 节 作 用 垂 体 位 于 大 脑 基 部 称 为 蝶 鞍 的 骨 质 凹 内, 故 又 称 为 脑 下 垂 体 垂 体 主 要 由 前 叶 和 后 叶 及 两 者 之 间 的 中 叶 组 成 不 同 动 物 垂 体 中 叶 发 育 程 度 不 一, 如 牛 马 垂 体 发 育 良 好, 猪 则 不 很 发 达 垂 体 前 叶 主 要 是 腺 体 组 织, 又 称 腺 垂 体, 包 括 远 侧 部 和 结 节 部 ; 垂 体 后 叶 主 要 为 神 经 部, 称 为 神 经 垂 体 2. 垂 体 与 下 丘 脑 的 解 剖 学 关 系 垂 体 通 过 垂 体 柄 与 下 丘 脑 相 连 垂 体 后 叶 为 漏 斗 柄 的 延 续 部 分, 来 自 下 丘 脑 神 经 核 ( 神 经 内 分 泌 细 胞 ) 的 神 经 纤 维 终 止 于 神 经 后 叶, 并 和 血 管 接 触, 下 丘 脑 合 成 的 垂 体 后 叶 素 在 此 释 放 进 入 血 液 循 环 垂 体 前 叶 与 下 丘 脑 的 关 系 要 比 后 叶 复 杂 得 多 过 去 一 直 认 为, 下 丘 脑 对 垂 体 前 叶 内 分 泌 活 动 的 调 控 只 有 体 液 途 径, 即 进 入 垂 体 的 血 管 - 垂 体 ( 前 ) 上 动 脉 和 垂 体 ( 后 ) 下 动 脉 在 下 丘 脑 漏 斗 部 形 成 毛 细 血 管 网, 然 后 组 成 垂 体 门 脉, 经 垂 体 柄 进 入 垂 体 前 叶 组 织 内 下 丘 脑 各 种 神 经 核 及 其 他 神 经 核 发 出 的 神 经 纤 维 分 布 2

到 漏 斗 部 的 毛 细 血 管 网, 形 成 血 管 神 经 突 触, 下 丘 脑 合 成 的 神 经 激 素 借 助 于 垂 体 门 脉 系 统 到 达 垂 体 前 叶, 调 控 前 叶 的 激 素 合 成 和 释 放 ( 图 1-2) 图 1-2 下 丘 脑 与 垂 体 前 叶 的 关 系 1. 传 入 神 经 纤 维 2. 下 丘 脑 分 泌 细 胞 周 围 的 毛 细 血 管 3. 下 丘 脑 动 脉 4. 垂 体 上 动 脉 ; 5. 垂 体 门 脉 系 统 6. 垂 体 前 叶 7. 血 管 窦 8. 嗜 酸 细 胞 9. 嗜 碱 细 胞 10. 嫌 色 细 胞 11. 促 性 腺 激 素 11.FSH 11.LH 11.LTH 12.TSH 13.ACTH 14.GH 15. 糖 尿 因 子 16. 胰 岛 素 17 甲 状 腺 素 18. 肾 上 腺 皮 质 素 19. 睾 酮 20. 雌 激 素 21. 孕 酮 22. 垂 体 后 叶 23. 垂 体 侧 静 脉 注 意 由 下 丘 脑 神 经 分 泌 细 胞 来 的 激 素, 通 过 门 脉 系 统 进 入 前 叶 ( 引 自 谢 成 侠, 家 畜 繁 殖 学 原 理, 南 京, 江 苏 科 学 出 版 社,1983,41) 然 而, 后 来 发 现, 在 垂 体 前 叶 也 存 在 一 些 肽 能 神 经 纤 维, 其 中 有 的 来 自 下 丘 脑, 其 他 来 源 尚 待 进 一 步 研 究 这 些 神 经 纤 维 与 垂 体 前 叶 腺 细 胞 关 系 密 切, 并 有 突 触 联 系 因 此, 有 学 者 提 出 了 哺 乳 动 物 垂 体 前 叶 受 神 经 - 体 液 双 重 调 节 的 假 说, 使 长 期 以 来 认 为 下 丘 脑 仅 能 通 过 门 脉 调 节 垂 体 前 叶 分 泌 的 观 点 受 到 冲 击 此 外, 垂 体 前 叶 还 存 在 少 量 来 自 交 感 神 经 系 统 的 神 经 纤 维, 它 们 控 制 腺 体 的 血 管 收 缩 ( 四 ) 性 腺 雄 性 动 物 的 睾 丸 和 雌 性 的 卵 巢 是 重 要 的 内 分 泌 旁 分 泌 和 自 分 泌 器 官 ( 五 ) 其 他 器 官 和 组 织 子 宫 胎 盘 松 果 腺 甲 状 腺 肾 上 腺 胰 岛 免 疫 器 官 等 器 官 和 组 织 所 分 泌 的 激 素 或 生 长 因 子 不 同 程 度 不 同 范 围 地 参 与 动 物 繁 殖 机 能 的 调 节 三 调 节 生 殖 机 能 的 物 质 种 类 ( 一 ) 神 经 递 质 和 神 经 调 质 由 神 经 末 梢 释 放 并 在 突 触 内 起 作 用 ( 如 引 起 膜 电 位 或 离 子 通 透 性 变 化 ) 的 物 质 称 为 神 经 递 质 (neurotransmitter) 另 有 一 些 物 质 由 突 触 或 末 梢 释 放 出 来, 虽 不 直 接 改 变 神 经 细 胞 膜 电 位 或 离 子 通 透 性, 但 可 影 响 神 经 递 质 的 释 放 或 其 效 应, 这 种 物 质 称 为 神 经 调 质 (neuromodulator) 有 些 物 质 既 可 作 为 神 经 递 质, 又 可 作 为 神 经 调 质 主 要 的 神 经 递 质 有 如 下 几 类 : 1. 乙 酰 胆 碱 ; 2. 氨 基 酸 类 :L- 谷 氨 酸 L- 天 门 冬 氨 酸 甘 氨 酸 γ- 氨 基 丁 酸 等 ; 3. 胺 类 :5- 羟 色 胺 组 胺 儿 茶 酚 胺 ( 肾 上 腺 素 去 甲 肾 上 腺 素 和 多 巴 胺 ) 等 ; 3

4. 多 肽 类 : 类 阿 片 肽 ( 内 啡 肽 脑 啡 肽 强 啡 肽 ) 神 经 肽 Y P 物 质 降 钙 素 基 因 相 关 肽 血 管 活 性 肽 等 ; 5. 无 机 分 子 :NO CO 等 ( 二 ) 激 素 1. 神 经 激 素 : 下 丘 脑 激 素 如 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 垂 体 后 叶 激 素 ( 催 产 素 血 管 加 压 素 ) 松 果 腺 激 素 等 ; 2. 促 性 腺 激 素 : 促 黄 体 素 促 卵 泡 素 孕 马 血 清 促 性 腺 激 素 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 促 乳 素 等 ; 3. 性 腺 类 固 醇 激 素 : 雌 激 素 孕 激 素 雄 激 素 等 ; 4. 性 腺 肽 类 激 素 : 松 弛 素 抑 制 素 激 活 素 等 ; 5. 前 列 腺 素 ; 6. 外 激 素 ; 7. 其 他 激 素 : 代 谢 激 素 如 胰 岛 素 生 长 激 素 甲 状 腺 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 瘦 素 等 ( 三 ) 肽 类 生 长 因 子 如 胰 岛 素 样 生 长 因 子 表 皮 生 长 因 子 转 化 生 长 因 子 成 纤 维 生 长 因 子 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 等 第 二 节 神 经 激 素 中 枢 神 经 系 统 内 有 些 细 胞 能 合 成 和 分 泌 一 些 肽 类 物 质, 并 通 过 血 液 循 环 到 达 远 隔 的 靶 器 官 发 挥 作 用 这 些 细 胞 称 为 神 经 内 分 泌 细 胞, 所 分 泌 的 神 经 肽 称 为 神 经 激 素 有 的 神 经 内 分 泌 细 胞 ( 如 下 丘 脑 某 些 细 胞 ) 既 具 有 神 经 元 的 特 征, 又 具 有 内 分 泌 特 征 但 也 有 的 神 经 内 分 泌 细 胞 早 已 不 具 备 神 经 细 胞 的 特 征, 而 且 它 们 所 分 泌 的 神 经 激 素 中 还 包 括 一 些 小 分 子 的 氨 基 酸 衍 生 物 值 得 指 出 的 是, 有 些 神 经 分 泌 物 既 有 神 经 激 素 功 能, 又 具 神 经 递 质 功 能 一 下 丘 脑 激 素 ( 一 ) 下 丘 脑 激 素 的 种 类 下 丘 脑 的 神 经 内 分 泌 细 胞 可 分 为 两 类 : 一 类 是 大 型 神 经 内 分 泌 细 胞, 位 于 视 上 核 和 室 旁 核, 可 分 泌 加 压 素 和 催 产 素 等 肽 类 激 素, 此 类 激 素 沿 神 经 垂 体 束 的 长 轴 索 下 行, 贮 存 于 垂 体 后 叶, 需 要 时 释 放 入 血 液 ; 另 一 类 是 小 型 内 分 泌 细 胞, 主 要 位 于 下 丘 脑 结 节 组 ( 促 垂 体 区 ), 至 少 分 泌 9 种 肽 类 激 素, 通 过 垂 体 门 脉 系 统 调 节 腺 垂 体 的 功 能 这 些 激 素 是 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH) 促 甲 状 腺 素 释 放 激 素 (TRH) 生 长 激 素 释 放 激 素 (GHRH) 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 释 放 激 素 (CRH 或 CRF) 促 乳 素 释 放 因 子 (PRF) 黑 素 细 胞 刺 激 素 释 放 因 子 (MRF) 等 6 种 释 放 激 素 ( 因 子 ) 和 生 长 激 素 释 放 抑 制 激 素 (GHIH) 促 乳 素 抑 制 因 子 (PIF) 和 黑 素 细 胞 刺 激 素 抑 制 因 子 (MIF) 等 3 种 抑 制 激 素 ( 因 子 ) 在 此 只 讨 论 GnRH ( 二 ) 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 1. 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (gonadotrophin releasing hormone,gnrh) 合 成 和 分 布 GnRH 主 要 由 下 丘 脑 的 特 异 性 神 经 核 合 成 GnRH 神 经 元 的 细 胞 体 位 于 下 丘 脑 的 视 前 区 前 区 和 弓 状 核, 其 轴 突 集 中 于 正 中 隆 起, 合 成 的 GnRH 在 此 处 以 脉 冲 方 式 释 放 到 垂 体 门 脉 系 统 此 外, 在 脑 干 杏 仁 核 等 下 丘 脑 以 外 的 神 经 组 织 中 也 存 在 GnRH 神 经 纤 维 实 际 上,GnRH 在 整 个 脑 区 均 有 分 布 研 究 还 发 现, 松 果 腺 视 网 膜 性 腺 胎 盘 肝 脏 消 化 道 及 颌 下 腺 等 多 种 器 官 组 织 存 在 GnRH 或 GnRH 样 肽 说 明 这 种 激 素 的 来 源 和 分 布 十 分 广 泛 2. GnRH 的 化 学 结 构 自 20 世 纪 70 年 代 分 离 哺 乳 动 物 的 GnRH 并 确 定 其 分 子 结 构 以 来, 至 今 已 在 脊 4

椎 动 物 确 定 了 十 多 种 GnRH 分 子 结 构 的 变 异 型, 其 中 哺 乳 动 物 1 种, 鸡 2 种, 鱼 类 多 种, 图 1-3 列 出 了 部 分 变 异 型 所 有 GnRH 分 子 均 为 10 肽, 其 中 第 1~4 位 氨 基 酸 (N 端 ) 和 第 9 10 位 氨 基 酸 (C 端 ) 高 度 保 守, 而 第 8 位 氨 基 酸 变 动 最 大, 其 次 是 第 5 7 和 6 位 在 GnRH 分 子 中,N 端 的 焦 谷 氨 酸 含 有 内 酰 胺 键, 因 而 没 有 游 离 氨 基 ;C 端 的 甘 氨 酸 形 成 酰 胺 结 构, 因 而 也 没 有 游 离 的 羟 基 (Carolsfeld et al.,2000;king et al.,1998;powell et al.,1997;lovejoy et al.,1991) m-gnrh 哺 乳 类 (Mammal) pglu-his-trp-ser-tyr-gly-leu-arg-pro-gly-nh2 c-gnrh-i 鸡 (Chicken) pglu-his-trp-ser-tyr-gly-leu-gln-pro-gly-nh2 c-gnrh- Ⅱ 鸡 (Chicken) pglu-his-trp-ser-his-gly-trp-tyr-pro-gly-nh2 sb-gnrh 鲷 鱼 (Sea bream) pglu-his-trp-ser-tyr-gly-leu-ser-pro-gly-nh2 s-gnrh 鲑 鱼 (Salmon) pglu-his-trp-ser-tyr-gly-trp-leu-pro-gly-nh2 cf-gnrh 鲶 鱼 (Catfish) pglu-his-trp-ser-his-gly-leu-asn-pro-gly-nh2 df-gnrh 鲨 鱼 (Dogfish) pglu-his-trp-ser-his-gly-trp-leu-pro-gly-nh2 1-GnRH-I 七 鳃 鱼 (Lamprey) pglu-his-tyr-ser-leu-glu-trp-lys-pro-gly-nh2 1-GnRH- Ⅲ 七 鳃 鱼 (Lamprey) pglu-his-tyr-ser-his-asp-trp-lys-pro-gly-nh2 图 1-3 部 分 脊 椎 动 物 的 GnRH 分 子 结 构 GnRH 在 体 内 极 易 失 活, 因 为 肽 链 中 第 6 和 7 位 第 9 和 10 位 氨 基 酸 之 间 的 肽 键 极 易 被 裂 解 酶 分 解 此 外, 第 5 和 6 位 氨 基 酸 之 间 的 肽 键 也 不 稳 定 用 D- 氨 基 酸 ( 如 赖 氨 酸 ) 置 换 第 6 位 的 甘 氨 酸, 或 去 掉 第 10 位 的 甘 氨 酸 后 于 9 位 的 脯 氨 酸 后 接 上 乙 酰 胺, 即 合 成 各 种 GnRH 高 活 性 类 似 物 ( 激 动 剂 ), 如 国 产 的 LRH-A3 和 国 外 的 Buserelin( 又 名 Receptal 或 HOE766) 等, 其 生 物 活 性 比 天 然 GnRH 高 数 十 倍 甚 至 数 百 倍 相 反, 用 D- 氨 基 酸 取 代 第 6 位 以 外 的 L- 氨 基 酸, 则 合 成 GnRH 颉 颃 类 似 物 或 颉 颃 剂 (Schaison, 1989) 3. GnRH 的 生 物 学 作 用 及 其 机 理 (1)GnRH 的 生 物 学 作 用 放 中 起 介 导 作 用 5 已 知 GnRH 分 布 广 泛, 且 除 垂 体 外 还 在 多 种 组 织 如 交 感 神 经 系 统 视 网 膜 肾 上 腺 性 腺 胎 盘 乳 腺 胰 脏 心 肌 肺 和 某 些 肿 瘤 细 胞 上 存 在 GnRH 受 体, 说 明 GnRH 的 功 能 具 有 多 样 性 GnRH 的 主 要 作 用 是 促 进 垂 体 前 叶 促 性 腺 激 素 合 成 和 释 放, 其 中 以 促 LH 释 放 为 主, 也 有 促 FSH 释 放 的 作 用, 但 FSH 分 泌 还 有 不 同 于 LH 分 泌 的 调 节 机 制 然 而, 长 时 间 或 大 剂 量 应 用 GnRH 及 其 高 活 性 类 似 物, 会 出 现 所 谓 抗 生 育 作 用, 即 抑 制 排 卵 延 缓 胚 胎 附 植 阻 碍 妊 娠 甚 至 引 起 性 腺 萎 缩 这 种 作 用 与 GnRH 本 来 的 生 理 作 用 相 反, 故 称 为 GnRH 的 异 相 作 用 已 知 分 布 在 不 同 器 官 的 GnRH, 其 作 用 也 不 同 如 人 胎 盘 绒 毛 膜 的 GnRH 调 节 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 等 多 种 绒 毛 激 素 的 释 放 ; 乳 腺 癌 可 自 分 泌 GnRH, 对 癌 细 胞 生 长 起 抑 制 性 调 节 作 用 ; 视 网 膜 GnRH 作 为 神 经 递 质 能 增 强 节 细 胞 对 颜 色 刺 激 的 敏 感 性 ; 消 化 道 和 颌 下 腺 产 生 GnRH 可 能 对 消 化 生 理 起 调 节 作 用 GnRH 对 性 腺 也 有 直 接 的 调 节 作 用, 例 如 GnRH 抑 制 体 外 培 养 的 黄 体 细 胞 分 泌 孕 酮 以 上 这 些 作 用 可 称 为 GnRH 的 垂 体 外 作 用 (2)GnRH 作 用 于 靶 细 胞 的 机 理 肽 类 激 素 的 受 体 存 在 于 靶 细 胞 的 细 胞 膜 上 在 垂 体 促 性 腺 激 素 分 泌 细 胞 的 细 胞 膜 上 存 在 着 分 子 量 约 100KU 的 GnRH 受 体 当 GnRH 与 受 体 结 合 后, 通 过 微 聚 作 用 激 活 2 条 途 径 ( 图 1-4): 一 方 面 促 进 细 胞 外 Ca 2+ 内 流 另 方 面 激 活 与 受 体 偶 联 的 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 结 合 蛋 白 (G 蛋 白 ), G 蛋 白 激 活 磷 脂 酶 C 磷 脂 酶 C 使 肌 醇 磷 脂 水 解 为 甘 油 二 酯 (DAG) 和 三 磷 酸 肌 醇 (IP 3 ) IP 3 可 促 使 动 物 动 用 细 胞 内 Ca 2+ 库 中 的 Ca 2+ 胞 外 Ca 2+ 的 内 流 和 胞 内 Ca 2+ 的 动 用, 使 胞 内 Ca 2+ 浓 度 上 升, 激 活 钙 调 蛋 白 (calmodulin) DAG 可 激 活 蛋 白 激 酶 C(PKC) PKC 和 钙 调 蛋 白 活 化 激 发 一 系 列 的 蛋 白 质 磷 酸 化 作 用, 改 变 细 胞 功 能, 引 起 促 性 腺 激 素 的 合 成 和 释 放 总 之,GnRH 作 用 机 制 十 分 复 杂, 但 可 肯 定 的 是,Ca 2+ 是 其 作 用 的 第 二 信 使 ;DAG 起 到 Ca 2+ 信 息 增 强 剂 的 作 用 ; 钙 调 蛋 白 和 PKC 在 Ca 2+ 和 DAG 对 促 性 腺 激 素 释

4. GnRH 分 泌 的 调 节 下 丘 脑 GnRH 分 泌 细 胞 ( 肽 能 神 经 元 ) 活 动 的 调 节 可 分 为 两 类 : 一 类 属 于 神 经 调 节, 一 类 属 于 体 液 ( 激 素 ) 调 节 内 外 环 境 的 变 化 反 映 到 高 级 神 经 中 枢, 其 神 经 末 梢 与 GnRH 神 经 元 的 胞 体 或 树 突 形 成 突 触 联 系, 通 过 释 放 胺 类 肽 类 神 经 递 质 ( 见 第 七 节 ), 调 节 GnRH 的 分 泌 活 动 松 果 腺 分 泌 的 褪 黑 素 可 影 响 GnRH 分 泌 GnRH 分 泌 的 激 素 调 节 包 括 3 种 反 馈 机 制 性 腺 类 固 醇 通 过 体 液 途 径 作 用 于 下 丘 脑, 调 节 GnRH 的 分 泌, 此 为 长 反 馈 调 节 ; 垂 体 促 性 腺 激 素 通 过 体 液 途 径 对 下 丘 脑 GnRH 分 泌 的 调 节 称 为 短 反 馈 调 节 ; 血 液 中 GnRH 浓 度 对 下 丘 脑 的 分 泌 活 动 也 有 自 身 引 发 效 应, 此 称 超 短 反 馈 调 节 图 1-4 GnRH 作 用 机 理 模 式 图 ( 改 自 Cowan & Seifer,Clinical Reproductive Medicines,Philadelphia, Lippincott-Raven,1997,24) 在 下 丘 脑 发 现 有 两 个 调 节 GnRH 分 泌 的 中 枢 ( 图 1-1), 一 个 为 持 续 中 枢 (tonic center), 位 于 下 丘 脑 弓 状 核 和 腹 内 侧 核, 控 制 GnRH 的 基 础 分 泌, 雌 激 素 对 该 中 枢 有 负 反 馈 调 节 作 用 ; 另 一 个 为 周 期 中 枢 (cyclic center) 或 称 排 卵 前 中 枢, 位 于 视 上 束 交 叉 及 内 侧 视 前 区, 高 浓 度 雌 激 素 对 该 中 枢 有 正 反 馈 调 节 作 用, 控 制 排 卵 前 中 枢, 位 于 视 上 束 交 叉 及 内 侧 视 前 区, 高 浓 度 雌 激 素 对 该 中 枢 有 正 反 馈 调 节 作 用, 控 制 排 卵 前 的 GnRH 和 LH 峰 释 放 高 浓 度 孕 酮 则 抑 制 周 期 中 枢 近 年 来 的 研 究 表 明, 下 丘 脑 GnRH 神 经 元 并 没 有 雌 激 素 受 体, 表 明 雌 激 素 的 反 馈 作 用 不 是 直 接 作 用 于 GnRH 神 经 元, 而 是 通 过 影 响 其 他 神 经 元 的 活 动 而 间 接 调 节 GnRH 分 泌 例 如 下 丘 脑 弓 状 核 β- 内 啡 肽 神 经 元 存 在 雌 激 素 孕 激 素 受 体, 又 和 GnRH 神 经 元 有 突 触 联 系 此 外, 近 年 来 提 出 了 GnRH 脉 冲 发 生 器 的 概 念 GnRH 脉 冲 发 生 器 位 于 下 丘 脑 内 侧 基 底 部, 包 括 腹 内 侧 核 弓 状 核 和 正 中 隆 起 等, 相 当 于 持 续 中 枢 的 部 位 这 些 部 位 的 GnRH 神 经 元 自 身 具 有 脉 冲 式 释 放 GnRH 的 能 力, 并 受 来 自 其 他 神 经 元 的 多 种 神 经 递 质 调 控, 从 而 引 起 垂 体 促 性 腺 激 素 的 脉 冲 式 释 放 二 催 产 素 催 产 素 (oxytocin) 是 由 下 丘 脑 合 成 经 神 经 垂 体 释 放 进 入 血 液 循 环 的 一 种 神 经 激 素, 是 第 一 个 被 测 定 出 分 子 结 构 的 神 经 肽 ( 一 ) 催 产 素 的 合 成 部 位 及 转 运 在 下 丘 脑 视 上 核 和 室 旁 核 含 有 两 种 较 大 的 神 经 元, 一 种 合 成 催 产 素, 一 种 合 成 加 压 素, 这 些 神 经 元 被 称 为 大 型 神 经 内 分 泌 细 胞 或 大 细 胞 神 经 元 此 外, 在 视 上 核 和 室 旁 核 以 外 还 存 在 一 些 附 属 的 神 经 元 群, 其 中 也 含 有 合 成 催 产 素 和 加 压 素 的 大 细 胞 神 经 元, 由 视 上 核 室 旁 核 以 及 附 属 神 经 元 群 发 出 的 神 经 纤 维 共 同 组 成 下 丘 脑 - 神 经 垂 体 束, 又 因 其 中 来 自 视 上 核 的 纤 维 较 多 而 被 称 为 视 上 - 垂 体 束, 其 末 梢 终 止 于 垂 体 后 叶 催 产 素 和 加 压 素 即 在 下 丘 脑 的 这 些 大 细 胞 神 经 元 胞 体 中 合 成, 以 轴 浆 流 动 的 形 式 经 视 上 - 垂 体 束 转 运 到 垂 6

体 后 叶 在 合 成 催 产 素 和 加 压 素 的 同 时, 视 上 核 和 室 旁 核 的 大 细 胞 神 经 元 也 合 成 此 两 种 激 素 的 运 载 蛋 白 催 产 素 运 载 蛋 白 专 一 性 地 运 载 催 产 素, 加 压 素 运 载 蛋 白 也 具 有 激 素 专 一 性 而 且, 这 两 种 运 载 蛋 白 均 存 在 种 属 特 异 性 研 究 发 现, 在 下 丘 脑 以 外 的 许 多 脑 区 脑 脊 液 以 及 脊 髓 中 也 存 在 催 产 素 加 压 素 及 其 相 关 的 运 载 蛋 白 在 卵 巢 子 宫 等 部 位 也 产 生 少 量 局 部 催 产 素 ( 二 ) 催 产 素 的 化 学 结 构 特 性 催 产 素 和 加 压 素 都 是 含 有 一 个 二 硫 键 的 9 肽 化 合 物, 它 们 的 结 构 有 共 同 特 点, 即 在 第 1~6 位 氨 基 酸 之 间 以 二 硫 键 相 连 形 成 一 个 闭 合 的 20 元 环, 在 C 端 有 一 个 三 肽 尾 巴 这 两 种 激 素 结 构 的 区 别 在 于 第 3 位 和 第 8 位 氨 基 酸 残 基 : 催 产 素 分 别 为 异 亮 氨 酸 和 亮 氨 酸, 而 加 压 素 分 别 为 苯 丙 氨 酸 和 精 ( 或 赖 ) 氨 酸 ( 图 1-5) 图 1-5 催 产 素 和 加 压 素 的 分 子 结 构 ( 三 ) 催 产 素 的 生 物 学 作 用 催 产 素 和 加 压 素 虽 然 结 构 相 似, 但 作 用 有 很 多 的 不 同 加 压 素 主 要 对 血 管 平 滑 肌 起 收 缩 作 用 ( 加 压 作 用 ) 和 抗 利 尿 作 用 ( 又 称 抗 利 尿 素 ) 催 产 素 有 如 下 功 能 : 1. 对 子 宫 的 作 用 在 分 娩 过 程 中, 催 产 素 刺 激 子 宫 平 滑 肌 收 缩, 促 进 完 成 分 娩 雌 激 素 增 加 子 宫 对 催 产 素 的 敏 感 性 2. 对 乳 腺 的 作 用 在 生 理 条 件 下, 催 产 素 的 释 放 是 引 起 排 乳 反 射 的 重 要 环 节, 在 哺 乳 ( 或 挤 乳 ) 过 程 中 起 重 要 作 用 催 产 素 能 强 烈 地 刺 激 乳 腺 导 管 肌 上 皮 细 胞 收 缩, 引 起 排 乳 3. 对 卵 巢 的 作 用 卵 巢 黄 体 局 部 产 生 的 催 产 素 可 能 有 自 分 泌 和 旁 分 泌 调 节 作 用, 促 进 黄 体 溶 解 ( 与 子 宫 前 列 腺 素 相 互 促 进 ) 4. 对 中 枢 神 经 系 统 的 作 用 在 中 枢 神 经 系 统 内, 催 产 素 起 着 神 经 递 质 的 作 用, 参 与 调 节 机 体 的 多 种 功 能, 例 如 促 进 动 物 觉 醒, 抑 制 动 物 的 学 习 和 记 忆 功 能, 兴 奋 运 动 神 经 元 而 增 强 全 身 运 动, 抑 制 摄 食, 抑 制 胃 运 动 和 胃 分 泌, 诱 发 镇 痛 作 用 升 高 体 温, 促 进 性 行 为 和 母 性 行 为 以 及 调 节 心 血 管 活 动 等 等 5. 大 剂 量 催 产 素 也 有 一 定 抗 利 尿 作 用 ( 四 ) 催 产 素 分 泌 的 调 节 催 产 素 分 泌 一 般 是 神 经 反 射 性 的 在 分 娩 时, 由 于 子 宫 颈 受 牵 引 或 压 迫, 反 射 性 地 引 起 催 产 素 释 放 在 哺 乳 期 间, 幼 畜 吮 乳 对 乳 头 刺 激 也 能 反 射 性 引 起 垂 体 尽 快 释 放 催 产 素 此 外, 雌 激 素 能 促 进 催 产 素 及 其 运 载 蛋 白 释 放, 也 可 促 进 血 液 中 催 产 素 的 分 解 代 谢 三 松 果 腺 激 素 松 果 腺 (pineal gland) 又 名 松 果 体, 因 形 似 松 果 而 得 名, 位 于 下 丘 脑 的 下 方 在 低 等 脊 椎 动 物 如 古 爬 行 类 的 松 果 体 是 由 能 感 受 光 刺 激 类 似 视 网 膜 的 细 胞 构 成, 因 此 这 些 动 物 的 松 果 体 有 第 三 只 眼 睛 之 称 7

而 哺 乳 动 物 的 松 果 体 已 进 化 为 腺 体 组 织, 是 一 个 神 经 内 分 泌 换 能 器 眼 睛 把 光 照 周 期 的 信 息 通 过 一 系 列 神 经 元 传 递 给 松 果 腺, 影 响 其 分 泌 活 动, 其 神 经 通 路 如 下 : 光 视 网 膜 视 束 视 交 叉 中 脑 桥 脑 延 脑 脊 髓 颈 上 神 经 节 交 感 神 经 节 后 纤 维 交 感 神 经 末 梢 释 放 的 神 经 递 质 是 去 甲 肾 上 腺 素 ( 一 ) 松 果 腺 分 泌 的 激 素 及 其 他 物 质 松 果 腺 可 以 分 泌 吲 哚 类 激 素 肽 类 激 素 及 其 他 一 些 物 质 1. 吲 哚 类 激 素 松 果 腺 分 泌 的 主 要 激 素 是 褪 黑 素 (melatonin) 褪 黑 素 是 由 色 氨 酸 转 化 而 来, 其 过 程 大 致 如 下 : 色 氨 酸 5- 羟 色 胺 N- 乙 酰 -5 甲 氧 基 色 胺 ( 即 褪 黑 素 ) 褪 黑 素 结 构 如 图 1-6 5- 羟 色 胺 是 一 系 列 同 族 化 合 物 的 共 同 前 体, 除 褪 黑 素 外, 松 果 腺 分 泌 的 吲 哚 类 化 合 物 还 有 5- 甲 氧 基 色 醇 5- 羟 氧 基 色 醇 5- 甲 氧 基 色 胺 等 ; 均 为 5- 羟 色 胺 衍 生 物 生 物 活 性 最 强 的 是 褪 黑 素 除 松 果 腺 外, 在 视 网 膜 副 泪 腺 及 肠 道 也 能 分 泌 少 量 褪 黑 素 2. 松 果 腺 肽 类 激 素 松 果 腺 能 分 泌 一 些 短 肽 激 素, 主 要 有 8- 精 ( 赖 ) 加 催 素 GnRH TRH( 促 甲 状 腺 素 释 放 激 素 ) 和 内 皮 素 等 (1)8- 精 加 催 素 (AVT) 和 8- 赖 加 催 素 (LVT) 从 牛 松 果 腺 提 取 的 8- 精 加 催 素 和 猪 松 果 腺 提 取 的 8- 赖 加 图 1-6 褪 黑 素 化 学 结 构 催 素 是 松 果 腺 特 有 的 肽 类 激 素, 其 结 构 特 征 为 在 催 产 素 的 五 肽 环 上 加 上 加 压 素 的 三 肽 侧 链 两 者 的 区 别 在 于 第 8 位 氨 基 酸 残 基, 一 为 精 氨 酸, 一 为 赖 氨 酸 ( 图 1-7) 图 1-7 两 种 松 果 腺 肽 类 激 素 的 结 构 (2)GnRH 和 TRH 松 果 体 是 GnRH 和 TRH 的 补 充 来 源 (3) 松 果 腺 其 他 物 质 除 分 泌 神 经 激 素 外, 松 果 腺 还 能 分 泌 组 胺 儿 茶 酚 胺 氨 基 酸 等 化 合 物 ( 二 ) 松 果 腺 激 素 的 功 能 松 果 腺 的 分 泌 活 动 受 光 照 周 期 的 调 节, 即 昼 夜 交 替 和 每 年 中 日 照 时 间 的 变 换 周 期 均 影 响 松 果 腺 激 素 的 分 泌, 褪 黑 素 的 浓 度 在 夜 间 升 高, 白 天 降 低 ; 在 长 日 照 季 节, 褪 黑 素 浓 度 较 低, 短 日 照 季 节 浓 度 较 高 因 而 松 果 腺 是 调 节 动 物 季 节 性 繁 殖 的 主 要 器 官 1. 褪 黑 素 的 作 用 (1) 对 繁 殖 系 统 的 作 用 褪 黑 素 是 对 生 殖 机 能 作 用 最 强 的 松 果 腺 吲 哚 类 激 素 在 长 日 照 繁 殖 动 物, 褪 黑 素 对 生 殖 系 统 表 现 明 显 的 抑 制 作 用, 经 典 的 资 料 来 自 叙 利 亚 仓 鼠 这 种 冬 眠 动 物 在 夏 至 后 白 昼 变 短 期 间 松 果 腺 分 泌 活 性 加 强, 生 殖 系 统 则 进 入 不 活 跃 期 ; 在 整 个 冬 季, 白 昼 很 短, 生 殖 系 统 持 续 处 于 休 止 期 这 是 由 于 短 白 昼 期 间 褪 黑 素 为 主 的 松 果 腺 激 素 浓 度 高, 使 血 中 促 乳 素 浓 度 上 升 却 抑 制 下 丘 脑 GnRH 垂 体 促 性 腺 激 素 释 放, 并 使 性 腺 萎 缩 而 在 春 天 以 后 白 昼 延 长, 性 腺 开 始 恢 复, 在 整 个 长 白 昼 期 间 处 于 生 殖 活 8

跃 期, 这 是 由 于 褪 黑 素 浓 度 降 低, 使 促 乳 素 浓 度 也 降 低, 而 GnRH 和 促 性 腺 激 素 浓 度 则 上 升, 刺 激 性 腺 活 动 所 以 在 长 日 照 动 物, 褪 黑 素 表 现 抗 生 殖 作 用 在 一 些 非 季 节 性 动 物, 如 大 鼠 牛 等 褪 黑 素 对 生 殖 也 有 抑 制 作 用 在 短 日 照 动 物 例 如 绵 羊 山 羊 红 鹿, 在 短 白 昼 期 间 高 浓 度 的 褪 黑 素 抑 制 促 乳 素 释 放, 刺 激 GnRH 和 促 性 腺 激 素 释 放 增 加, 性 腺 活 动 增 强, 进 入 季 节 性 繁 殖 期 ; 而 长 白 昼 期 间, 褪 黑 素 浓 度 降 低, 促 乳 素 浓 度 升 高, 性 腺 活 动 受 抑 制, 进 入 季 节 乏 情 期 可 见, 对 于 短 日 照 动 物, 褪 黑 素 具 有 促 进 繁 殖 的 作 用 实 验 表 明, 用 外 源 褪 黑 素 处 理 可 促 使 绵 羊 山 羊 红 鹿 性 成 熟 提 前 排 卵 率 和 产 羔 数 增 加 (2) 对 毛 纤 维 生 长 的 作 用 貂 狐 绒 山 羊 等 毛 皮 动 物 的 换 毛 具 有 明 显 的 季 节 性, 也 与 光 照 周 期 有 密 切 关 系 毛 ( 绒 ) 的 季 节 性 生 长 与 褪 黑 素 的 分 泌 有 关 用 外 源 褪 黑 素 诱 导 毛 皮 动 物 在 非 生 产 季 节 产 毛 皮 ( 绒 ) 已 获 成 功 (3) 褪 黑 素 使 鱼 类 和 蛙 等 动 物 皮 肤 颜 色 变 浅, 这 是 褪 黑 素 得 名 的 缘 由 (4) 其 他 作 用 最 新 研 究 表 明, 除 下 丘 脑 垂 体 视 网 膜 性 腺 等 为 褪 黑 素 的 主 要 作 用 部 位 外, 还 在 脾 脏 胸 腺 腔 上 囊 ( 禽 ) 肠 道 肾 脏 等 多 种 组 织 发 现 有 特 异 性 的 褪 黑 素 作 用 点, 暗 示 这 种 激 素 可 能 有 着 广 泛 的 作 用 有 人 认 为, 各 种 有 昼 夜 节 律 变 化 的 生 理 机 能 均 与 松 果 腺 和 褪 黑 素 相 关 联 2. 8- 精 ( 赖 ) 加 催 素 的 作 用 许 多 研 究 结 果 表 明, 分 别 来 自 牛 和 猪 松 果 腺 的 这 两 种 松 果 腺 肽 类 激 素 具 有 抗 生 殖 的 作 用 第 三 节 促 性 腺 激 素 促 性 腺 激 素 主 要 包 括 垂 体 前 叶 分 泌 的 促 黄 体 素 和 促 卵 泡 素 胎 盘 分 泌 的 孕 马 血 清 促 性 腺 激 素 和 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素, 以 及 垂 体 前 叶 和 胎 盘 都 能 分 泌 的 促 乳 素 一 垂 体 促 性 腺 激 素 垂 体 前 叶 ( 腺 垂 体 ) 可 分 泌 7 种 激 素, 即 嗜 酸 性 细 胞 分 泌 的 生 长 激 素 (GH) 和 促 乳 素 (PRL), 嗜 碱 性 细 胞 分 泌 的 促 黄 体 素 (LH) 促 卵 泡 素 (FSH) 促 甲 状 腺 素 (TSH) 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (ACTH) 以 及 黑 素 细 胞 刺 激 素 (MSH) 其 中 LH 和 FSH 主 要 以 性 腺 为 靶 器 官, 被 称 为 促 性 腺 激 素 PRL 因 与 黄 体 分 泌 孕 酮 有 关 也 列 为 促 性 腺 激 素 ( 一 ) 促 卵 泡 素 和 促 黄 体 素 的 化 学 特 性 1. 促 卵 泡 素 (follicle-stimulating hormone,fsh) 化 学 特 性 FSH 是 一 种 糖 蛋 白 激 素, 分 子 量 约 30KU FSH 分 子 是 由 非 共 价 键 结 合 的 α 和 β 两 个 亚 单 位 组 成 的 异 质 二 聚 体 FSH 的 α 和 β 亚 单 位 上 存 在 N- 连 接 的 寡 糖, 即 寡 糖 是 与 天 冬 酰 胺 的 酰 胺 氮 共 价 结 合 的 还 有 一 种 不 与 β 亚 单 位 结 合 的 游 离 α 亚 单 位, 在 其 43 位 苏 氨 酸 上 有 一 个 O- 连 接 的 寡 糖, 即 寡 糖 与 苏 氨 酸 的 羟 基 氧 共 价 结 合, 这 种 寡 糖 不 存 在 于 αβ 二 聚 体 的 α 亚 单 位 另 外, 有 的 寡 糖 是 硫 基 化 的, 有 的 则 是 唾 液 酸 化 的 同 一 种 动 物 各 种 糖 蛋 白 激 素 ( 如 FSH LH TSH PMSG hcg 等 ) 的 α 亚 单 位 的 氨 基 酸 顺 序 均 相 同 不 同 动 物 的 促 性 腺 激 素 α 亚 单 位 氨 基 酸 顺 序 也 有 很 大 同 源 性, 例 如 牛 和 绵 羊 的 α 亚 单 位 是 同 质 的, 牛 和 马 的 约 82% 相 同, 牛 和 人 的 约 75% 相 同 各 畜 种 α 亚 单 位 中 均 有 10 个 半 胱 氨 酸 残 基, 其 位 置 是 高 度 稳 定 的, 因 而 不 同 畜 种 α 亚 单 位 的 二 硫 键 也 是 相 同 的 β 亚 单 位 决 定 激 素 的 生 物 学 特 异 性, 但 只 有 与 α 亚 单 位 结 合 才 有 生 物 学 活 性 β 亚 单 位 包 含 12 个 半 胱 氨 酸 残 基, 形 成 6 个 分 子 内 二 硫 键, 这 在 不 同 动 物 种 间 是 高 度 稳 定 的 但 不 同 动 物 的 同 种 激 素 或 同 种 动 物 不 同 激 素,β 亚 单 位 的 N- 端 长 短 不 一 因 而,FSH 的 种 属 差 异 较 大 对 于 同 一 种 动 物 来 说, 体 内 存 在 着 同 一 种 激 素 的 几 种 异 构 型 ( 同 功 激 素 ), 这 是 由 于 寡 糖 的 含 量 或 类 型 不 同 所 致 有 人 报 道, 初 情 期 以 前 母 羊 或 大 鼠 血 清 中 强 酸 性 的 FSH 形 式 的 比 例 较 大, 而 到 达 初 情 期, 则 朝 弱 酸 性 形 式 转 变 FSH 酸 性 越 弱, 生 物 学 活 性 越 强 寡 糖 基 因 还 与 激 素 在 血 液 中 的 清 除 率 ( 半 衰 期 ) 有 9

关 2. 促 黄 体 素 (luteinizing hormone,lh) 的 化 学 特 性 LH 是 一 种 糖 蛋 白 激 素, 分 子 量 约 为 30KU, 由 α 和 β 两 个 亚 单 位 组 成 同 一 种 动 物 α 亚 单 位 与 FSH 亚 单 位 氨 基 酸 顺 序 相 同 β 亚 单 位 则 决 定 激 素 的 特 异 性 与 其 他 糖 蛋 白 激 素 比 较, 人 和 马 属 动 物 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (CG) 及 马 属 动 物 LH 的 β 亚 单 位 最 长, 其 羧 基 端 多 出 若 干 个 氨 基 酸 ( 伸 展 肽 ) LHα 亚 单 位 的 寡 糖 连 接 与 FSH 一 样 人 和 马 的 CG 和 马 的 LHβ 亚 单 位 上 存 在 N- 连 接 和 O- 连 接 两 种 寡 糖 类 型 O- 连 接 存 在 于 这 种 激 素 的 伸 展 肽 上 其 他 动 物 的 LHβ 亚 单 位 由 于 没 有 这 段 伸 展 肽, 故 只 有 N- 连 接 寡 糖 糖 基 化 的 类 型 也 有 硫 基 化 和 唾 液 酸 化 或 者 两 者 相 混 合 的 LH 以 硫 基 化 寡 糖 为 主,FSH 则 以 唾 液 酸 化 寡 糖 占 优 ( 二 )FSH 和 LH 的 合 成 储 存 和 释 放 多 数 促 性 腺 激 素 细 胞 FSH LH 均 可 染 色, 但 有 20% 左 右 细 胞 只 染 FSH 或 LH 促 性 腺 激 素 是 在 有 节 律 的 下 丘 脑 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (GnRH) 刺 激 下 合 成 和 释 放 的 促 性 腺 激 素 最 初 以 较 大 的 前 体 形 式 合 成 然 后 酶 解 去 掉 不 必 要 的 氨 基 酸 序 列, 合 成 后 再 加 上 寡 糖, 最 后 寡 糖 本 身 又 被 修 饰 α 和 β 亚 单 位 组 装 成 最 终 的 激 素 产 物 有 趣 的 是, 当 α 亚 单 位 过 量 产 生 时, 最 有 利 于 α 和 β 亚 单 位 的 组 装, 机 理 尚 不 清 楚, 但 某 些 疾 病 情 况 下 ( 如 人 的 滋 养 层 细 胞 病 ) 和 异 常 妊 娠 ( 异 位 妊 娠 ) 时,α 亚 单 位 产 量 异 常 的 高 一 般 说 来, 垂 体 和 胎 盘 促 性 腺 激 素 一 旦 进 入 血 液 循 环 就 不 再 被 修 饰, 而 是 保 持 与 合 成 和 分 泌 时 同 样 的 分 子 形 式 促 性 腺 激 素 清 除 的 代 谢 途 径 不 清 楚 但 80%~90% 在 体 内 降 解, 只 有 少 量 从 尿 中 排 出 ( 三 ) 促 性 腺 激 素 作 用 的 机 理 与 类 固 醇 相 同 的 是, 促 性 腺 激 素 也 是 通 过 活 化 独 特 的 受 体 对 靶 组 织 发 挥 特 异 性 的 生 物 学 效 应 与 类 固 醇 受 体 不 同 的 是, 促 性 腺 激 素 受 体 结 合 在 靶 细 胞 的 膜 上 膜 受 体 与 促 性 腺 激 素 结 合 后, 刺 激 可 溶 性 的 细 胞 内 第 二 信 使 产 生 第 二 信 使 刺 激 细 胞 内 反 应 图 1-8a 腺 苷 酸 环 化 酶 依 赖 性 膜 结 合 激 素 受 体 系 统 ( 改 自 Cowan & Seifer,Clinical Reproductive Medicines,Philadelphia, Lippincott-Raven,1997,25) 糖 蛋 白 激 素 的 细 胞 表 面 受 体 都 是 细 胞 膜 的 内 在 蛋 白, 水 溶 液 中 不 能 溶 解 被 FSH LH 或 hcg 激 活 后, 这 些 膜 结 合 受 体 诱 导 产 生 第 二 信 使 camp 激 素 介 导 的 camp 产 生 需 要 3 种 质 膜 内 在 蛋 白 ( 图 1-8a), 它 们 是 激 素 受 体 腺 苷 酸 环 化 酶 调 节 组 分 (G, 即 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 调 节 蛋 白 ) 催 化 组 分 (C), 后 者 催 化 ATP 转 化 成 camp 受 体 在 细 胞 质 膜 与 激 素 结 合 激 素 与 高 亲 和 力 的 受 体 结 合, 伴 随 着 G 蛋 白 的 活 化 和 G 蛋 白 与 GTP 的 结 合 活 化 的 G-GTP 蛋 白 再 刺 激 催 化 蛋 白 C C 与 其 生 理 底 物 ATP 的 亲 和 力 很 低, 但 与 活 化 10

的 G-GTP 蛋 白 结 合 后, 亲 和 力 增 加 C 最 后 将 ATP 转 化 成 camp,camp 发 动 一 系 列 细 胞 内 蛋 白 质 磷 酸 化, 引 起 生 理 效 应 与 上 述 刺 激 性 过 程 类 似, 也 存 在 独 特 的 降 低 camp 产 量 的 膜 蛋 白 在 抑 制 性 级 联 反 应 中 ( 图 1-8b), 与 刺 激 性 反 应 的 区 别 在 于 3 种 信 号 蛋 白 组 分 中 的 G 蛋 白 刺 激 性 G 蛋 白 (G s ) 与 抑 制 性 G 蛋 白 (G i ) 是 不 同 的 分 子 细 胞 内 反 应 取 决 于 特 异 性 受 体 所 结 合 的 配 体 是 刺 激 性 激 素 还 是 抑 制 性 激 素 ( 四 )FSH 和 LH 的 生 物 学 作 用 1. FSH 的 生 物 学 作 用 FSH 促 进 卵 巢 卵 泡 的 生 长 ; 促 进 卵 泡 颗 粒 细 胞 的 增 生 和 雌 激 素 合 成 和 分 泌, 刺 激 卵 泡 细 胞 上 LH 受 体 产 生 ; 促 进 睾 丸 足 细 胞 合 成 和 分 泌 雌 激 素, 刺 激 生 精 上 皮 的 发 育 和 精 子 发 生 ( 在 次 级 精 母 细 胞 及 其 以 前 阶 段,FSH 起 重 要 作 用, 此 后 由 睾 酮 起 主 要 作 用 ) 图 1-8b 刺 激 性 或 抑 制 性 受 体 反 应 ( 改 自 Cowan & Seifer,Clinical Reproductive Medicines,Philadelphia, Lippincott-Raven,1997,26) 2. LH 的 生 物 学 作 用 在 雌 性 动 物,LH 促 进 卵 泡 的 成 熟 和 排 卵 ; 刺 激 卵 泡 内 膜 细 胞 产 生 雄 激 素 ( 为 颗 粒 细 胞 合 成 雌 激 素 提 供 前 体 物 质 ); 促 进 排 卵 后 的 颗 粒 细 胞 黄 体 化, 维 持 黄 体 细 胞 分 泌 孕 酮 在 雄 性 动 物,LH 刺 激 睾 丸 间 质 细 胞 合 成 和 分 泌 睾 酮, 促 进 副 性 腺 的 发 育 和 精 子 最 后 成 熟 ( 五 )FSH 和 LH 分 泌 的 调 节 1. FSH 分 泌 的 调 节 FSH 分 泌 是 脉 冲 式 的 FSH 的 合 成 和 分 泌 受 下 丘 脑 GnRH 和 性 腺 激 素 的 调 节 来 自 下 丘 脑 的 GnRH 脉 冲 式 释 放 经 垂 体 门 脉 系 统 进 入 垂 体 前 叶, 促 进 FSH 的 合 成 和 分 泌 而 来 自 性 腺 的 类 固 醇 激 素 则 通 过 下 丘 脑 对 FSH 的 释 放 呈 负 反 馈 抑 制 作 用 FSH 基 础 分 泌 对 于 性 腺 类 固 醇 负 反 馈 的 反 应 性 比 LH 更 强 性 腺 抑 制 素 则 是 抑 制 FSH 分 泌 的 另 一 因 素 许 多 哺 乳 动 物, 在 排 卵 后 FSH 分 泌 突 然 上 升, 在 黄 体 期 也 有 FSH 小 高 峰 出 现, 这 是 由 于 雌 激 素 和 抑 制 素 下 降 造 成 的 在 雄 性 动 物, 睾 酮 和 抑 制 素 是 主 要 的 抑 制 性 因 素 此 外, 激 活 素 卵 泡 抑 素 转 化 生 长 因 子 β 等 性 腺 肽 对 FSH 分 泌 也 有 调 节 作 用 ( 见 本 章 第 四 八 节 ) 2. LH 分 泌 的 调 节 LH 的 基 础 分 泌 呈 脉 冲 式 脉 冲 的 频 率 和 振 幅 增 多 有 其 生 理 意 义, 且 因 动 物 种 类 和 生 理 状 态 而 异 LH 的 脉 冲 式 分 泌 首 先 受 GnRH 的 调 节 GnRH 作 用 于 腺 垂 体 细 胞 引 起 LH 的 合 成 和 释 放 下 丘 脑 持 续 中 枢 控 制 LH 的 基 础 分 泌 在 多 数 生 理 条 件 下,LH 脉 冲 与 GnRH 脉 冲 是 一 致 的 然 而, 当 GnRH 脉 冲 频 率 极 高 时, 例 如 去 势 后 绝 经 期 排 卵 前 GnRH 峰 或 药 理 性 刺 激,LH 脉 冲 将 由 于 基 础 浓 度 的 增 加 而 钝 化 当 垂 体 对 GnRH 的 反 应 性 低 时,LH 脉 冲 与 GnRH 脉 冲 的 关 系 也 不 明 显 大 剂 量 或 连 续 注 射 GnRH 导 致 垂 11

体 的 反 应 性 进 行 性 下 降, 这 种 现 象 称 为 去 敏 作 用 自 然 生 理 条 件 下, 不 存 在 这 种 作 用 另 一 种 调 节 LH 分 泌 的 机 制 是 反 馈 调 节 E 2 孕 酮 和 睾 酮 可 降 低 下 丘 脑 GnRH 脉 冲 释 放 频 率, 从 而 降 低 LH 脉 冲 频 率, 形 成 负 反 馈 然 而, 在 发 情 周 期 中, 经 过 最 初 的 抑 制 阶 段 后, 在 卵 泡 期 的 后 期, 雌 激 素 作 用 于 下 丘 脑 周 期 中 枢 发 挥 正 反 馈 作 用, 引 起 GnRH 大 量 分 泌, 产 生 排 卵 前 LH 峰 此 外, 其 他 一 些 因 素 也 可 影 响 GnRH 和 LH 脉 冲 例 如, 在 应 激 条 件 下, 促 皮 质 激 素 轴 系 活 化, 导 致 生 殖 方 面 的 功 能 下 降 ; 营 养 不 足, 身 体 的 生 长 不 良,LH 脉 冲 频 率 下 降, 初 情 期 延 迟 来 自 外 界 环 境 的 信 息 也 会 影 响 GnRH/LH 脉 冲 频 率, 季 节 性 繁 殖 即 是 环 境 因 素 影 响 的 例 子 中 枢 神 经 系 统 通 过 调 节 GnRH 分 泌 而 影 响 LH 的 分 泌 二 促 乳 素 促 乳 素 (prolactin,prl) 是 垂 体 前 叶 腺 特 化 的 细 胞 促 乳 素 细 胞 合 成 和 分 泌 的 多 肽 激 素 最 初 发 现, 牛 垂 体 腺 抽 提 物 可 引 起 鸽 子 素 囔 生 长 刺 激 素 囔 乳 分 泌, 及 促 进 兔 泌 乳, 因 而 得 名 现 在 知 道, 促 乳 素 有 300 种 以 上 的 生 物 学 活 性, 因 此, 其 名 称 已 代 表 不 了 其 功 能 由 于 其 来 源 和 功 能 的 多 样 性,Bern 和 Nicoll 提 出 重 新 命 名 它 为 全 能 素 (omnipotin) 或 多 能 素 (versatilin) (Freeman et al., 2000) 不 过, 目 前 人 们 还 是 习 惯 性 地 称 其 为 促 乳 素 ( 一 )PRL 的 化 学 和 分 子 生 物 学 根 据 基 因 结 构 结 合 和 功 能 特 性, 促 乳 素 属 于 促 乳 素 / 生 长 激 素 / 胎 盘 促 乳 素 家 族, 它 们 由 共 同 的 祖 先 基 因 进 化 而 来 人 促 乳 素 cdna 长 度 为 914 个 核 苷 酸, 其 中 含 681 个 核 苷 酸 的 开 放 阅 读 框, 编 码 227 个 氨 基 酸 的 促 乳 素 前 体, 其 中 28 个 氨 基 酸 信 号 肽, 成 熟 的 人 促 乳 素 由 199 个 氨 基 酸 组 成 绵 羊 猪 和 牛 促 乳 素 也 含 199 个 氨 基 酸, 分 子 量 23KU 大 鼠 小 鼠 垂 体 促 乳 素 含 197 个 氨 基 酸 促 乳 素 是 单 链 分 子,6 个 半 胱 氨 酸 残 基 之 间 形 成 3 个 分 子 内 二 硫 键 灵 长 类 之 间 促 乳 素 分 子 有 97% 的 同 源 性, 灵 长 类 与 啮 齿 动 物 之 间 有 56% 的 同 源 性 已 经 发 现 了 促 乳 素 分 子 还 有 许 多 变 体, 例 如 垂 体 前 叶 有 一 种 137 氨 基 酸 的 促 乳 素 变 体 这 些 变 体 是 由 于 促 乳 素 基 因 转 录 物 (mrna) 替 换 剪 切 或 翻 译 后 进 行 蛋 白 酶 裂 解 或 二 聚 化 多 聚 化 磷 酸 化 糖 基 化 硫 化 脱 氨 化 等 修 饰 形 成 的 这 些 翻 译 后 的 修 饰 一 般 降 低 促 乳 素 的 活 性 ( 二 )PRL 合 成 和 分 泌 部 位 1. 垂 体 前 叶 腺 垂 体 前 叶 细 胞 中 20%~50% 为 促 乳 素 细 胞, 依 细 胞 和 生 理 状 态 而 异 与 生 长 激 素 细 胞 和 促 甲 状 腺 素 细 胞 来 自 共 同 的 祖 先 细 胞 此 外, 有 一 种 中 间 型 细 胞 称 为 促 乳 生 长 激 素 细 胞 (mammosomatotrophs), 可 分 泌 促 乳 素 和 生 长 激 素 在 雌 激 素 作 用 下, 或 在 早 期 泌 乳 期 间 母 亲 信 号 作 用 下, 这 种 细 胞 分 化 为 促 乳 素 细 胞 促 乳 素 细 胞 除 上 述 形 态 异 质 性 外, 也 有 功 能 异 质 性 : 垂 体 前 叶 中 不 同 区 域 的 促 乳 素 细 胞 对 促 泌 乳 的 反 应 不 同 总 之, 促 乳 素 细 胞 的 形 态 激 素 表 型 分 布 或 功 能 都 是 异 质 的 2. 中 枢 神 经 系 统 首 先 在 下 丘 脑 轴 突 出 末 端 发 现 免 疫 活 性 促 乳 素, 之 后 在 脑 皮 质 的 终 脑 海 马 扁 桃 核 中 隔 尾 壳 核 脑 干 小 脑 脊 髓 脉 络 丛 脑 室 周 围 组 织 等 均 发 现 了 免 疫 活 性 促 乳 素 3. 胎 盘 羊 膜 蜕 膜 子 宫 大 鼠 小 鼠 仓 鼠 牛 猪 和 人 胎 盘 分 泌 一 组 促 乳 素 (lactogens), 称 为 胎 盘 促 乳 素 (placental lactogen, PL) 或 促 乳 素 样 蛋 白 (prolactin-like protein, PLP) 在 大 鼠 分 别 鉴 定 出 PL-I,PL-II,PL-Im( 镶 嵌 型 ),PL-Iv( 变 体 ), 或 PLP-A,-B,-C,-D,-E,-F,-G 此 外, 胎 盘 还 含 有 一 种 称 为 增 殖 蛋 白 (proliferin,plf) 或 增 殖 蛋 白 相 关 蛋 白 (proliferin-related protein,prp) 的 促 乳 素 人 蜕 膜 产 生 与 垂 体 促 乳 素 相 似 的 促 乳 素 样 分 子, 但 大 鼠 的 有 些 不 相 似 该 家 族 还 有 一 个 新 的 成 员 是 促 乳 素 样 蛋 白 J, 这 是 早 期 妊 娠 期 间 蜕 膜 产 生 的 这 些 促 乳 素 样 分 子 都 可 与 促 乳 素 受 体 结 合, 其 分 泌 受 蜕 膜 局 部 调 节, 而 不 受 下 丘 脑 促 乳 素 释 放 因 子 (PRF) 调 节 蜕 膜 促 乳 素 可 扩 散 到 羊 膜 未 孕 子 宫 也 是 促 乳 素 来 源 未 孕 子 宫 肌 层 产 生 与 脱 膜 促 乳 素 一 样 的 与 垂 体 促 乳 素 无 区 别 的 促 乳 素 孕 酮 对 蜕 膜 促 乳 素 的 产 生 有 刺 激 作 用, 但 对 子 宫 肌 层 促 乳 素 的 产 生 都 是 潜 在 的 抑 制 剂 12

4. 乳 腺 和 乳 汁 泌 乳 的 乳 腺 上 皮 和 乳 汁 本 身 可 检 测 到 促 乳 素 乳 汁 中 的 促 乳 素 相 当 一 部 分 是 垂 体 产 生, 通 过 血 液 循 环 被 乳 腺 吸 收 而 来 血 液 中 的 促 乳 素 首 先 通 过 乳 腺 上 皮 细 胞 基 底 膜, 与 上 皮 细 胞 上 特 异 性 促 乳 素 结 合 蛋 白 结 合, 然 后 通 过 胞 吐 作 用 从 顶 端 膜 运 输 到 腺 泡 腔 泌 乳 乳 腺 上 皮 细 胞 也 能 合 成 促 乳 素 乳 腺 也 可 能 是 促 乳 素 翻 译 后 加 工 的 部 位, 因 为 在 乳 汁 中 的 促 乳 素 变 体 比 血 清 中 多 5. 免 疫 系 统 淋 巴 细 胞 也 是 促 乳 素 来 源 胸 腺 脾 外 周 淋 巴 细 胞 均 含 有 促 乳 素 mrna, 并 释 放 生 物 活 性 促 乳 素 ( 三 )PRL 的 生 物 学 作 用 如 前 所 述,PRL 具 有 十 分 广 泛 的 作 用, 在 此 只 讨 论 其 主 要 与 繁 殖 有 关 的 作 用 最 清 楚 的 是 PRL 对 乳 腺 的 多 种 效 应 在 有 的 哺 乳 动 物 尤 其 是 啮 齿 类,PRL 对 黄 体 的 维 持 和 分 泌 活 性 中 有 重 要 作 用 交 配 母 性 行 为 等 生 殖 活 动 也 有 PRL 的 作 用 1. 泌 乳 PRL 对 乳 腺 的 作 用 包 括 乳 腺 的 生 长 和 发 育 乳 的 合 成 乳 分 泌 的 维 持 都 有 作 用 乳 生 成 显 然 需 要 垂 体 PRL 产 乳 ( 泌 乳 维 持 ) 也 绝 对 需 要 PRL 乳 腺 小 叶 泡 生 长 和 发 育 需 要 PRL 雌 激 素 孕 激 素 和 糖 皮 质 激 素 妊 娠 期, 导 管 的 分 支 和 腺 泡 的 发 育 是 孕 酮 和 PRL 或 胎 盘 促 乳 素 的 作 用 PRL 对 乳 生 成 的 作 用 是 刺 激 氨 基 酸 摄 取 乳 糖 及 乳 脂 合 成 2. 黄 体 功 能 PRL 对 黄 体 功 能 的 影 响 随 动 物 种 类 和 周 期 阶 段 而 异 在 啮 齿 动 物, 交 配 刺 激 后 PRL 有 促 黄 体 作 用, 缺 乏 交 配 刺 激 时 则 起 溶 黄 作 用 在 犬 灵 长 类 ( 包 括 人 ),PRL 也 是 促 黄 体 因 子 队 伍 中 的 一 员 除 此 之 外,PRL 受 体 还 有 介 导 卵 泡 颗 粒 细 胞 和 卵 母 细 胞 的 许 多 功 能 3. 繁 殖 行 为 PRL 对 雌 性 动 物 的 性 行 为 的 作 用 还 不 是 很 确 定 相 反, 在 大 鼠 和 绵 羊,PRL 对 雄 性 性 行 为 却 明 显 的 有 抑 制 作 用 PRL 诱 导 和 维 持 双 亲 行 为, 在 哺 乳 动 物, 母 性 行 为 研 究 最 多, 包 括 筑 巢 聚 堆 成 群 清 洁 蹲 伏 ( 抱 窝 ) 哺 育 幼 仔 等 ; 父 亲 行 为 也 需 要 PRL, 这 在 鱼 和 鸟 类 更 有 说 服 力, 而 在 进 化 高 的 动 物 ( 包 括 哺 乳 动 物 ) 这 一 作 用 可 能 有 所 消 退 4. 稳 态 PRL 通 过 调 节 免 疫 系 统 渗 压 平 衡 和 血 管 生 成 而 维 持 体 内 环 境 的 稳 定 PRL 是 免 疫 神 经 内 分 泌 网 络 的 共 同 媒 介, 在 这 个 网 络 中, 神 经 内 分 泌 免 疫 系 统 相 互 交 流 在 生 理 和 病 理 ( 如 自 体 免 疫 疾 病 ) 状 态 下,PRL 对 体 液 免 疫 和 细 胞 免 疫 有 显 著 作 用 PRL 对 可 能 是 渗 透 压 调 节 激 素 例 如,PRL 刺 激 豚 鼠 和 绵 羊 的 羊 膜 运 输 水 分, 但 在 人 羊 膜 则 起 抑 制 作 用 小 肠 上 皮 细 胞 液 体 钠 氯 和 钙 的 运 输 有 PRL 作 用 天 然 PRL 的 蛋 白 酶 裂 解 片 段 抑 制 血 管 生 成 相 反, 完 整 的 人 PRL 胎 盘 促 乳 素 具 有 促 血 管 生 成 作 用 ( 四 ) 垂 体 PRL 释 放 的 型 式 从 单 个 细 胞 而 论,PRL 分 泌 型 式 有 性 别 差 异 在 雌 性 大 鼠 一 半 以 上 的 促 乳 素 细 胞 以 连 续 方 式 分 泌 PRL, 而 在 雄 性 大 鼠, 则 以 间 歇 性 方 式 分 泌 1. 昼 夜 节 律 在 动 物 整 体,PRL 分 泌 随 不 同 生 理 条 件 而 异 人 睡 眠 时 PRL 最 高, 清 醒 时 最 低, 女 性 比 男 性 高 PRL 释 放 节 律 反 映 了 由 下 丘 脑 交 叉 上 核 产 生 的 昼 夜 节 律 实 验 表 明, 高 浓 度 的 PRL 可 能 是 睡 眠 型 式 变 化 的 原 因 而 非 结 果 眼 球 快 速 运 动 睡 眠 的 持 续 时 间 和 频 率 与 高 浓 度 PRL 有 关 下 丘 脑 多 巴 胺 能 神 经 元 的 活 性 也 呈 昼 夜 节 律 变 化, 它 对 促 乳 素 分 泌 呈 抑 制 作 用 下 丘 脑 催 产 素 是 潜 在 的 促 乳 素 释 放 因 子 (PRF), 在 内 源 性 的 PRL 刺 激 节 律 中 有 作 用 还 有 其 他 一 些 中 枢 来 源 的 因 子 调 节 垂 体 PRL 昼 夜 节 律 变 化 2. 不 同 繁 殖 状 态 PRL 分 泌 型 式 (1) 泌 乳 期 间 : 众 所 周 知, 幼 仔 吮 乳 刺 激 PRL 分 泌 吸 吮 开 始 后 1~3min 内,PRL 上 升,10min 达 高 峰 并 随 吸 吮 继 续 而 保 持 稳 定 水 平, 终 止 吸 乳 后 下 降 停 止 吸 乳 刺 激 导 致 PRL 分 泌 终 止 (2) 发 情 周 期 : 大 鼠 发 情 周 期 中 PRL 分 泌 研 究 得 最 多 发 情 周 期 中 大 部 分 时 间 内 PRL 稳 定 在 低 水 平, 从 发 情 的 当 天 晚 上 到 下 一 个 发 情 前 期 的 上 午 保 持 不 变 在 发 情 前 期 的 下 午, 出 现 排 卵 前 PRL 峰, 与 LH 峰 时 间 相 似 但 LH 峰 是 对 称 的, 而 PRL 峰 是 一 个 快 速 的 陡 峭 的, 接 下 来 是 一 个 延 长 的 平 台 期 和 延 伸 的 终 止 期 在 灵 长 类, 月 经 中 期 ( 卵 泡 期 晚 期 ) 有 一 个 小 的 PRL 峰 血 液 雌 二 醇 的 浓 度 上 升 为 发 情 前 期 下 丘 脑 - 垂 体 释 放 PRL 峰 提 供 信 号 13

(3) 交 配 和 妊 娠 : 如 前 所 述,PRL 在 大 鼠 是 促 黄 体 因 子 未 交 配 大 鼠 黄 体 期 极 短, 因 为 缺 乏 足 够 的 PRL 来 维 持 黄 体 交 配 引 起 每 天 2 次 PRL 峰 如 果 交 配 受 孕, 这 些 峰 重 复 出 现 10 天 ; 如 果 是 不 育 性 交 配 或 模 拟 交 配 形 成 假 孕, 则 这 些 峰 持 续 12 天 ( 五 ) 垂 体 PRL 的 分 泌 调 节 促 乳 素 分 泌 受 体 内 和 体 外 环 境 多 种 因 素 影 响 最 重 要 的 生 理 刺 激 是 吮 乳 应 激 和 卵 巢 类 固 醇 主 要 是 雌 激 素 水 平 上 升 这 些 刺 激 由 下 丘 脑 一 系 列 促 乳 素 释 放 因 子 (PRF) 和 促 乳 素 抑 制 因 子 (PIF) 传 导 信 号 在 哺 乳 动 物, 下 丘 脑 对 垂 体 PRL 分 泌 发 挥 的 控 制 作 用 主 要 是 抑 制 性 的, 但 也 通 过 去 除 抑 制 或 超 强 输 入 短 暂 的 刺 激 信 号 而 参 与 PRL 分 泌 的 急 性 刺 激 作 用 此 外,PRL 分 泌 也 受 许 多 促 乳 素 细 胞 本 身 分 泌 的 各 因 子 ( 自 分 泌 ) 或 垂 体 其 他 细 胞 分 泌 的 因 子 ( 旁 分 泌 ) 调 控 多 巴 胺 是 主 要 的 PIF, 去 甲 肾 上 腺 素 (NE) 乙 酰 胆 碱 神 经 降 压 肽 γ- 氨 基 丁 酸 (GABA) 生 长 激 素 抑 制 素 (SST) 等 也 是 PIF;5- 羟 色 胺 组 胺 促 甲 状 腺 素 释 放 激 素 (TRH) 催 产 素 血 管 紧 张 素 II(ANG II) P 物 质 神 经 肽 Y(NPY) 等 是 PRF ( 六 )PRL 释 放 对 外 界 刺 激 的 反 应 1. 光 照 光 照 是 调 节 PRL 分 泌 的 重 要 因 素 反 映 光 照 变 化 的 PRL 峰 值, 除 有 昼 夜 节 律 外, 还 有 季 节 模 式 的 变 化 在 季 节 性 哺 乳 动 物,PRL 分 泌 受 白 天 长 度 变 化 的 影 响 成 年 雄 性 仓 鼠, 暴 露 于 短 光 照 期 (5h 光 照,19h 黑 暗 )2 个 月, 引 起 睾 丸 萎 缩 及 PRL 释 放 的 骤 降 在 母 绵 羊, 白 天 缩 短 导 致 PRL 分 泌 减 少 公 羊 缩 短 光 照 1 周 内 就 出 现 这 种 效 应 光 照 的 效 应 由 松 果 腺 分 泌 的 褪 黑 素 介 导 绵 羊 和 仓 鼠 调 节 PRL 分 泌 的 光 照 信 息 可 以 从 母 亲 传 递 到 胎 儿, 使 之 出 生 后 拥 有 这 些 信 息, 其 中 包 括 褪 黑 素 2. 听 觉 在 控 制 PRL 分 泌 的 环 境 因 素 中, 特 异 性 的 声 音 是 反 应 最 强 烈 而 研 究 得 最 少 的 因 素 之 一 饥 饿 幼 仔 的 超 声 波 录 音 刺 激 雌 性 大 鼠 PRL 释 放, 但 成 年 鼠 超 声 波 或 录 音 带 背 景 噪 音 都 不 影 响 PRL 释 放 3. 嗅 觉 嗅 觉 刺 激 在 PRL 分 泌 中 有 强 烈 的 作 用 在 小 鼠, 妊 娠 鼠 不 熟 悉 的 雄 鼠 所 产 外 激 素 可 导 致 妊 娠 早 期 失 败 这 种 现 象 称 为 Bruce 效 应 外 激 素 信 号 通 过 犁 鼻 神 经 传 递 到 副 嗅 球 这 暗 示, 妊 娠 的 失 败 是 由 于 多 巴 胺 抑 制 PRL 分 泌 及 其 促 黄 体 效 应 幼 仔 的 气 味 刺 激 泌 乳 大 鼠 PRL 分 泌 4. 应 激 应 激 显 著 影 响 PRL 分 泌 研 究 过 乙 醚 应 激 束 缚 应 激 热 应 激 出 血 群 体 冲 突 甚 至 人 的 学 术 应 激 大 鼠 不 同 繁 殖 状 态 下 乙 醚 应 激 引 起 的 PRL 分 泌 反 应 不 同 在 间 情 期, 乙 醚 应 激 增 加 PRL 分 泌, 发 情 前 期 的 反 应 报 道 不 一 在 发 情 前 期 PRL 峰 之 前 束 缚 应 激 增 强 峰 值, 但 在 峰 值 发 生 期 间 施 加 束 缚 应 激 则 降 低 峰 值 也 有 报 道 在 假 孕 和 妊 娠 期 间, 束 缚 应 激 抑 制 PRL 夜 间 峰 值 考 虑 到 PRL 在 体 夜 和 细 胞 免 疫 中 的 作 用,PRL 分 泌 对 应 激 的 反 应 可 能 作 为 一 种 免 疫 调 节 功 能, 保 护 机 体 免 受 应 激 的 严 重 后 果 三 胎 盘 促 性 腺 激 素 胎 盘 是 保 证 胎 儿 正 常 发 育 的 重 要 器 官 它 具 有 极 为 复 杂 的 功 能, 其 中 重 要 的 功 能 之 一 就 是 它 可 以 分 泌 多 种 激 素, 包 括 GnRH 促 性 腺 激 素 雌 激 素 孕 激 素 松 驰 素 抑 制 素 和 激 活 素 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 生 长 激 素 促 乳 素 等 事 实 上, 胎 盘 存 在 着 一 个 内 分 泌 - 旁 分 泌 - 自 分 泌 的 复 杂 调 节 体 系 马 属 动 物 胎 盘 分 泌 的 孕 马 血 清 促 性 腺 激 素 (PMSG 或 ecg) 和 灵 长 类 胎 盘 分 泌 的 ( 人 ) 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (hcg) 是 两 种 特 殊 的 胎 盘 激 素, 本 节 作 重 点 介 绍, 其 它 胎 盘 激 素 在 有 关 内 容 中 介 绍 ( 一 ) 孕 马 血 清 促 性 腺 激 素 1. 孕 马 血 清 促 性 腺 激 素 (pregnant mare serum gonadotrophin, PMSG ; 又 称 equine chorionic gonadotrophin,ecg) 的 产 生 部 位 及 其 浓 度 变 化 一 般 认 为 PMSG 是 由 妊 娠 母 马 子 宫 内 膜 杯 组 织 ( 母 体 胎 盘 ) 产 生, 其 理 由 是 该 组 织 的 形 成 和 退 化 恰 好 与 PMSG 在 血 液 中 的 出 现 和 消 失 时 间 一 致 然 而, 有 人 证 明 PMSG 是 由 尿 膜 绒 毛 膜 ( 胎 儿 胎 盘 ) 细 胞 产 生 的 PMSG 主 要 存 在 于 血 清 中, 从 妊 娠 第 38~40d 即 可 测 出, 第 60~120d 间 浓 度 最 高 ( 高 峰 浓 度 可 达 250 IU/ml), 此 后 逐 渐 下 降, 到 第 170d 时 至 检 测 不 出 的 水 平 血 清 中 PMSG 浓 度 与 孕 马 体 格 大 小 有 关, 轻 型 马 中 浓 度 较 高, 重 型 马 较 低 此 外, 其 他 马 属 动 物 妊 娠 期 间 也 有 PMSG 产 生, 且 不 同 的 杂 交 类 型, 血 清 中 14

浓 度 不 同 一 般 地, 公 马 配 母 驴 时 浓 度 最 高, 其 次 是 母 马 怀 马 胎, 再 次 是 母 驴 怀 驴 胎, 最 低 是 公 驴 配 母 马 2. PMSG 的 化 学 和 生 物 学 特 性 PMSG 是 一 种 糖 蛋 白 激 素, 分 子 量 约 53KU, 由 α 和 β 亚 基 组 成 α 亚 基 与 其 他 糖 蛋 白 激 素 (FSH LH TSH hcg) 相 似, 而 β 亚 基 兼 有 FSH 和 LH 两 种 作 用, 但 只 有 与 α 亚 基 结 合 才 表 现 生 物 学 活 性 PMSG 分 子 的 特 点 是 含 糖 量 很 高 (41%~45%), 远 远 高 于 马 的 垂 体 LH 和 FSH 的 糖 基 部 分 的 含 量 (25% 左 右 ) 这 种 含 糖 量 的 差 异 主 要 表 现 在 β 亚 基 上 在 PMSG 的 糖 基 组 成 中, 包 括 中 性 己 糖 氨 基 己 糖 和 大 量 的 唾 液 酸 唾 液 酸 含 量 高 使 得 PMSG 表 现 酸 性 特 点 (ph 值 1.8~24), 也 使 得 PMSG 半 衰 期 长 (40~125h) PMSG 的 多 肽 部 分 由 20 种 氨 基 酸 组 成, 氨 基 酸 序 列 更 接 近 于 LH PMSG 制 剂 具 有 FSH 和 LH 两 种 激 素 的 生 物 学 作 用, 以 FSH 活 性 占 优, 但 所 含 FSH:LH 活 性 比 例 在 不 同 个 体 不 同 采 血 时 间 存 在 差 异 ( 二 ) 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 1. 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (human chorionic gonadotrophin,hcg) 的 产 生 部 位 和 分 布 hcg 由 人 类 胎 盘 绒 毛 膜 的 合 胞 体 滋 养 层 细 胞 合 成 和 分 泌, 大 量 存 在 于 孕 妇 尿 中, 血 液 中 亦 有 采 用 灵 敏 的 放 射 免 疫 测 定 法, 在 受 孕 后 第 8d 的 孕 妇 尿 中 即 可 检 出 hcg 妊 娠 第 60d 左 右 尿 中 hcg 浓 度 达 高 峰, 妊 娠 第 150d 前 后 降 至 低 浓 度 其 他 灵 长 类 胎 盘 也 有 类 似 于 hcg 的 促 性 腺 激 素 产 生 2. hcg 的 生 化 特 性 hcg 也 是 一 种 糖 蛋 白 激 素, 分 子 量 约 36.7KU, 由 α 亚 基 和 β 亚 基 组 成 其 中 α 亚 基 含 92 个 氨 基 酸 残 基,β 亚 基 含 145 个 氨 基 酸 残 基 在 hcg 分 子 中, 糖 的 含 量 较 高 (29%~31%) α 亚 基 含 有 两 个 体 积 较 大 的 糖 链, 通 过 N- 糖 苷 键 分 别 结 合 在 52 位 和 78 位 的 天 冬 酰 胺 上 ;β 亚 基 除 了 在 13 位 和 30 位 的 天 冬 酰 胺 上 有 N- 糖 苷 键 结 合 糖 链 外, 还 在 C- 未 端 附 近 含 有 4 个 与 丝 氨 酸 ( 分 别 在 121 127 132 和 138 位 ) 结 合 的 O- 糖 链 α 亚 基 在 hcg 与 受 体 结 合 中 起 主 要 作 用, 但 α 和 β 亚 基 形 成 完 整 的 hcg 分 子 是 其 与 受 体 专 一 性 结 合 的 重 要 前 提 β 亚 基 决 定 激 素 的 特 异 性 糖 链 对 于 血 液 循 环 中 的 hcg 分 子 有 保 护 作 用, 而 且 对 于 激 素 生 物 学 功 能 的 表 达 是 必 需 的 另 外 α 和 β 亚 基 中 各 有 2 个 N- 糖 链, 但 α 亚 基 上 的 糖 链 对 于 hcg 功 能 的 表 达 比 β 亚 基 上 的 糖 链 更 重 要, 其 中 糖 链 末 端 的 唾 液 酸 是 影 响 激 素 活 性 的 重 要 糖 基 第 四 节 性 腺 激 素 动 物 的 性 腺 除 产 生 配 子 ( 精 子 或 卵 子 ) 以 外, 另 一 重 要 的 功 能 就 是 作 为 内 分 泌 腺 合 成 和 分 泌 性 腺 激 素 性 腺 激 素 包 括 两 大 类, 即 性 腺 类 固 醇 激 素 和 性 腺 多 肽 类 激 素 一 性 腺 类 固 醇 激 素 ( 一 ) 类 固 醇 激 素 概 述 类 固 醇 (steroid) 激 素 又 称 甾 体 激 素, 是 具 有 甾 核 基 本 结 构 的 一 类 物 质, 主 要 包 括 三 大 类 :1 由 肾 上 腺 皮 质 分 泌 的 肾 上 腺 皮 质 激 素, 包 括 糖 皮 质 激 素 和 盐 皮 质 激 素 ;2 由 性 腺 分 泌 的 性 腺 类 固 醇 激 素, 简 称 性 激 素, 包 括 孕 激 素 雌 激 素 和 雄 激 素 ;3 由 维 生 素 D3 经 肝 脏 和 肾 脏 2 次 羟 化 而 成 的 1,25(OH)2D3 1987 年, 科 学 家 们 又 提 出 了 神 经 类 固 醇 这 一 概 念, 它 指 在 脑 等 神 经 组 织 内 合 成 的 具 有 特 异 功 能 的 类 固 醇, 包 括 孕 烯 醇 酮 别 孕 烯 醇 酮 20α- 羟 孕 烯 醇 酮 脱 氢 表 雄 甾 酮 硫 酸 盐 孕 酮 和 雌 激 素 等 此 外, 外 周 内 分 泌 组 织 如 性 腺 等 产 生 的 类 固 醇 激 素 也 能 进 入 中 枢 神 经 系 统 起 作 用, 因 而 称 之 为 神 经 活 性 类 固 醇 神 经 类 固 醇 和 神 经 活 性 类 固 醇 广 泛 存 在 于 神 经 组 织 和 神 经 内 分 泌 组 织, 包 括 大 脑 皮 质 小 脑 中 脑 丘 脑 下 丘 脑 垂 体 前 叶 和 脊 髓 类 固 醇 激 素 对 细 胞 的 生 长 分 化 以 及 机 体 的 发 育 代 谢 免 疫 生 殖 和 行 为 等 生 理 过 程 具 有 重 要 的 调 节 作 用 15

1. 类 固 醇 激 素 的 化 学 结 构 为 命 名 类 固 醇, 人 为 设 计 了 一 个 环 戊 烯 菲 代 表 类 固 醇 框 架 该 结 构 含 4 个 环, 互 相 邻 接,A B C D 其 中 A B C 环 组 成 菲 的 化 学 结 构 并 与 5 碳 ( 环 戊 烷 ) 的 D 环 紧 密 连 接 21 个 碳 原 子 按 图 中 顺 序 描 述 的 在 C 环 与 D 环 之 间 的 谷 底 加 入 第 18 个 碳,A B 环 之 间 的 谷 底 ( 鞍 部 ) 加 入 第 19 个 碳,20 和 21 碳 接 在 D 环 的 17 位 置 类 固 醇 取 代 主 要 发 生 在 3 11 17 位 的 碳 上 额 外 的 异 聚 化 作 用 发 生 在 4-5 位 置, 酶 去 掉 C19 后 完 成 芳 香 化 作 用 该 类 固 醇 核 形 成 一 个 几 何 平 面, 如 此 可 为 许 多 位 置 的 取 代 基 团 提 供 所 需 要 的 空 间 构 象 在 平 面 下 方 的 基 团 称 为 α, 绘 图 时 用 黑 线 或 点 线 表 示 ; 平 面 上 方 的 取 代 基 团 称 为 β, 用 实 线 表 示 这 样 的 注 解 在 化 学 上 和 生 物 学 上 均 很 重 要 例 如, 天 然 的 17β- 雌 二 醇 具 有 雌 激 素 活 性, 而 17- 羟 基 取 代 使 该 分 子 失 去 生 物 学 活 性 胆 固 醇 及 几 种 主 要 的 性 腺 激 素 的 化 学 结 构 模 式 图 如 下 ( 图 1-9): 图 1-9 几 种 主 要 性 腺 类 固 醇 激 素 的 化 学 结 构 不 同 类 固 醇 激 素 之 间 的 差 异 包 括 C17 位 和 C10 位 的 R 和 R' 基 团 性 质 附 着 在 核 环 的 羟 基 数 和 位 置 核 环 的 立 体 结 构 及 双 键 的 数 目 和 位 置 等 的 不 同 2. 类 固 醇 激 素 的 生 物 合 成 类 固 醇 激 素 结 构 相 似, 来 自 于 共 同 前 体 和 代 谢 途 径 ( 图 1-10) 胆 固 醇 是 一 个 27 碳 的 类 固 醇, 进 行 侧 链 裂 解 产 生 21- 碳 的 前 体 化 合 物 孕 烯 醇 酮 一 般 盐 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 和 孕 激 素 含 21 碳, 雄 激 素 含 19 碳, 雌 激 素 则 失 去 A B 环 之 间 的 第 19 碳 形 成 充 分 饱 和 的 ( 芳 香 化 的 )18 碳 结 构 产 生 醛 固 酮 的 类 固 醇 生 物 合 成 途 径 称 为 盐 皮 质 激 素 途 径, 而 在 孕 烯 醇 酮 17- 羟 化 后 产 生 皮 质 醇 称 为 糖 皮 质 激 素 途 径 去 除 碳 20 和 21(P450 C17 ) 使 前 体 转 变 为 雄 激 素 / 雌 激 素 途 径 从 胆 固 醇 到 脱 氢 表 雄 酮 (dehydroepiandrosterone,dhea) 的 途 径 称 为 Δ5 途 径, 因 为 这 些 前 体 的 双 键 将 5-6 碳 连 接 右 侧 3β- 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 (3β-hydrosteroid dehydrogenase,hsd)/ 异 聚 酶 的 类 固 醇 生 物 合 成 途 径 称 为 Δ4 途 径, 在 该 构 象 中, 所 有 类 固 醇 均 有 双 链 连 接 4-5 碳 一 般,Δ4 构 象 的 类 固 醇 有 生 物 活 性,Δ5 类 固 醇 被 认 为 是 前 体, 只 有 很 弱 的 终 端 器 官 生 物 活 性 (1) 孕 酮 的 生 物 合 成 : 孕 酮 是 产 生 盐 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 和 雄 激 素 必 须 的 代 谢 前 体 作 为 一 种 激 素, 只 有 排 卵 后 卵 巢 黄 体 细 胞 和 妊 娠 期 间 胎 盘 的 滋 养 层 细 胞 能 够 产 生 孕 酮 卵 巢 产 生 孕 酮 需 要 促 性 腺 激 素 介 导 的 卵 泡 成 熟 颗 粒 细 胞 转 化 成 黄 体 细 胞, 以 及 持 续 的 LH 或 hcg 刺 激 在 卵 巢 或 胎 盘, 孕 酮 不 会 发 生 21- 羟 化 ( 产 生 盐 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 和 雄 激 素 ), 因 为 这 些 内 分 泌 组 织 缺 乏 P450 C21 酶 16

图 1-10 肾 上 腺 和 性 腺 类 固 醇 生 物 合 成 的 主 要 过 程 和 酶 ( 改 自 Cowan & Seifer,Clinical Reproductive Medicines,Philadelphia, Lippincott-Raven,1997,13) (2) 雄 激 素 的 生 物 合 成 : 雄 激 素 的 生 物 合 成 在 肾 上 腺 和 性 腺 ( 卵 巢 睾 丸 ) 进 行 DHEA 及 其 硫 化 代 谢 产 物 DHEA-S, 还 有 雄 烯 二 酮 是 肾 上 腺 分 泌 的 主 要 雄 激 素, 而 睾 酮 和 雄 烯 二 酮 是 性 腺 的 主 要 雄 激 素 性 腺 的 雄 激 素 产 量 取 决 于 个 体 的 性 别 睾 丸 的 雄 激 素 分 泌 量 大 约 比 卵 巢 的 多 5 倍 睾 丸 的 雄 激 素 以 睾 酮 为 主, 卵 巢 的 雄 激 素 以 雄 烯 二 酮 为 主 (3) 雌 激 素 的 生 物 合 成 : 雌 激 素 来 自 于 雄 激 素 P450 AROM ( 芳 香 化 酶 ) 的 一 次 反 应 将 雄 烯 二 酮 转 化 成 雌 酮, 或 将 睾 酮 转 化 成 17β- 雌 二 醇 图 1-11 类 固 醇 激 素 对 靶 细 胞 作 用 的 机 理 模 式 图 ( 改 自 Cowan & Seifer,Clinical Reproductive Medicines,Philadelphia, Lippincott-Raven 1997,19) 3. 类 固 醇 的 清 除 A 环 的 还 原 氧 化, 含 氧 残 基 的 还 原, 羟 基 的 偶 联, 或 者 这 些 过 程 的 组 合 都 可 完 成 类 固 醇 的 清 除 在 清 除 之 前 类 固 醇 的 所 有 修 饰 都 降 低 其 生 物 活 性, 增 强 其 亲 水 性 从 而 增 加 肾 排 出 量 肝 主 要 负 责 代 谢 和 偶 联, 失 活 的 可 溶 性 的 产 物 由 肾 排 出 只 有 小 量 的 糖 皮 质 激 素 雄 激 素 和 雌 激 素 经 由 胆 囊 系 统 分 泌 出 去 在 肝 代 谢 之 后, 大 部 分 (85%) 由 肾 清 除 肾 清 除 类 固 醇 代 谢 物 有 主 动 ( 肾 小 管 运 输 ) 和 被 动 ( 肾 小 球 过 滤 )2 种 方 式, 取 决 于 类 固 醇 种 类 皮 质 类 固 醇 雄 激 素 孕 激 素 通 常 在 A 环 发 生 显 著 代 谢, 双 键 被 还 原,3- 酮 基 被 还 原 成 羟 基 然 后, 17

羟 基 与 硫 或 葡 糖 苷 酸 分 子 偶 联 雌 激 素 代 谢 很 独 特, 有 2 条 羟 基 化 途 径 修 饰 它, 降 低 其 活 性 增 加 其 可 溶 性 和 肾 清 除 率 一 条 途 径 是, 在 A 环 的 2 位 羟 基 化 ( 称 为 儿 茶 酚 雌 激 素 代 谢,catecholestrogen metabolism) 另 一 途 径, 在 碳 16 羟 基 化 产 生 雌 三 醇 然 后 羟 基 被 偶 联, 激 素 被 排 出 4. 类 固 醇 激 素 作 用 机 理 类 固 醇 激 素 在 内 分 泌 组 织 中 合 成 后 不 贮 存, 而 是 立 即 释 放 进 入 血 液 循 环, 并 以 游 离 与 血 清 白 蛋 白 结 合 以 及 与 特 异 性 结 合 球 蛋 白 相 结 合 三 种 形 式 运 输 到 靶 组 织 类 固 醇 激 素 通 过 扩 散 进 入 靶 细 胞, 然 后 穿 过 细 胞 质, 进 入 细 胞 核, 被 核 内 特 异 性 受 体 结 合 在 类 固 醇 与 受 体 结 合 后, 类 固 醇 - 受 体 复 合 物 被 活 化, 活 化 的 复 合 物 与 另 一 个 被 称 为 接 纳 体 (acceptor) 存 在 于 DNA 上 的 核 蛋 白 结 合, 这 种 结 合 改 变 基 因 表 达 ( 图 1-11) 一 般, 类 固 醇 刺 激 后 细 胞 活 化 导 致 转 录 形 成 新 的 mrna, 最 后 mrna 翻 译 成 特 异 性 蛋 白 质, 改 变 细 胞 的 功 能 生 长 或 分 化 ( 二 ) 雄 激 素 雄 激 素 的 主 要 作 用 形 式 是 睾 酮 (testosterone, T) 和 双 氢 睾 酮 在 分 泌 雄 激 素 的 细 胞 中, 雄 烯 二 酮 在 17β- 羟 脱 氢 酶 催 化 下 转 化 成 睾 酮, 该 反 应 是 可 逆 的 5α- 还 原 酶 催 化 睾 酮 转 化 为 双 氢 睾 酮 雄 激 素 在 组 织 内 不 存 留, 很 快 被 利 用 或 被 降 解 而 通 过 尿 液 或 粪 便 排 出 体 外 双 氢 睾 酮 与 睾 酮 共 有 同 一 种 受 体, 且 双 氢 睾 酮 与 受 体 的 亲 和 力 远 大 于 睾 酮, 所 以 认 为 双 氢 睾 酮 是 体 内 活 性 最 强 的 雄 激 素 实 际 上, 双 氢 睾 酮 是 睾 酮 在 靶 细 胞 内 的 活 性 产 物 但 更 高 浓 度 的 睾 酮 与 双 氢 睾 酮 一 样 可 与 受 体 结 合 形 成 激 素 - 受 体 复 合 物 虽 然 它 们 能 与 同 一 种 受 体 相 结 合, 但 发 挥 的 生 物 学 作 用 不 完 全 相 同, 双 氢 睾 酮 一 方 面 可 扩 大 或 强 化 睾 酮 的 生 物 学 效 应, 另 一 方 面 调 节 某 些 特 殊 靶 基 因 ( 对 睾 酮 - 受 体 复 合 物 无 反 应 ) 的 特 异 性 功 能 雄 激 素 的 生 物 学 作 用 1. 在 雄 性 胎 儿 性 分 化 过 程 中, 睾 酮 刺 激 沃 尔 夫 氏 (Wolffian) 管 发 育 成 雄 性 内 生 殖 器 官 ( 附 睾 输 精 管 等 ); 双 氢 睾 酮 刺 激 雄 性 外 生 殖 器 官 ( 阴 茎 阴 囊 等 ) 发 育 2. 睾 酮 启 动 和 维 持 精 子 发 生, 并 延 长 附 睾 中 精 子 寿 命 ; 双 氢 睾 酮 在 促 进 雄 性 第 二 性 征 和 性 成 熟 中 起 不 可 替 代 的 作 用 3. 雄 激 素 刺 激 副 性 腺 的 发 育 ( 双 氢 睾 酮 对 前 列 腺 的 分 化 形 成 起 主 要 作 用 ) 4. 睾 酮 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 与 雄 性 性 行 为 有 关 5. 睾 酮 对 下 丘 脑 或 垂 体 有 反 馈 调 节 作 用, 影 响 GnRH LH 和 FSH 分 泌 6. 睾 酮 对 外 激 素 的 产 生 有 控 制 作 用 7. 睾 酮 对 生 殖 系 统 以 外 的 作 用 如 增 加 骨 质 生 成 和 抑 制 骨 吸 收 ; 激 活 肝 酯 酶, 加 快 高 密 度 脂 蛋 白 的 分 解, 脂 质 沉 积 加 快 ( 三 ) 雌 激 素 1. 雌 激 素 的 来 源 卵 巢 胎 盘 肾 上 腺 睾 丸 以 及 某 些 中 枢 神 经 元 是 雌 激 素 的 来 源 其 中 卵 巢 的 雌 激 素 产 量 最 高, 其 主 要 作 用 形 式 是 雌 二 醇 (estradiol, E 2 ) 卵 巢 内 雌 激 素 是 卵 泡 颗 粒 细 胞 产 生 的 ( 但 已 证 实, 猪 卵 泡 膜 细 胞 也 可 直 接 产 生 雌 激 素 ) 在 LH 作 用 下, 卵 泡 内 膜 细 胞 产 生 睾 酮, 睾 酮 转 移 到 颗 粒 细 胞 中 ;FSH 刺 激 颗 粒 细 胞 芳 香 化 酶 活 性, 在 该 酶 的 催 化 下 睾 酮 转 化 成 雌 二 醇 在 睾 丸 中,LH 刺 激 间 质 细 胞 产 生 睾 酮, 部 分 睾 酮 进 入 精 细 管 中 的 足 细 胞 内, 在 FSH 刺 激 下 足 细 胞 内 的 睾 酮 转 化 成 雌 二 醇 在 卵 巢 和 睾 丸 中 产 生 雌 激 素 的 这 种 模 式 称 为 双 细 胞 - 双 促 性 腺 激 素 模 式 卵 巢 中 产 生 的 雌 激 素 包 括 雌 二 醇 和 雌 酮, 两 者 可 以 互 相 转 化 (17β- 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 催 化 ) 雌 酮 又 可 以 转 化 成 雌 三 醇 在 母 马 的 尿 中, 有 马 烯 雌 酮 和 马 萘 雌 酮 这 2 种 特 殊 的 雌 激 素 降 解 产 物 除 天 然 雌 激 素 外, 已 人 工 合 成 了 许 多 雌 激 素 制 剂, 如 己 烯 雌 酚 (diethylstibestrol 乙 底 酚 ) 己 雌 酚 (hexoestrol) 苯 甲 酸 雌 二 醇 等 等 2. 雌 激 素 的 生 物 学 作 用 雌 激 素 是 促 使 雌 性 动 物 性 器 官 发 育 和 维 持 正 常 雌 性 性 机 能 的 主 要 激 素 雌 二 醇 是 主 要 的 功 能 形 式, 有 以 下 主 要 生 物 学 效 应 : (1) 促 进 雌 性 动 物 的 发 情 表 现 和 生 殖 道 生 理 变 化 : 例 如 促 使 阴 道 上 皮 增 生 和 角 质 化 ; 促 使 子 宫 颈 管 18