90 中 国 生 物 工 程 杂 志 ChinaBiotechnology Vol.29No.112009 比, 免 疫 六 联 疫 苗 的 儿 童 产 生 了 较 高 的 抗 IPV 的 抗 体 滴 度, 较 低 的 抗 Hib 和 HepB 组 份 的 抗 体 滴 度, 但 这 些 差 异 不

檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 檪 中 国 生 物 工 程 杂 志 ChinaBiotechnology,2009,29(11):89~93 檪 檪 综 述 联 合 疫 苗 应 用 现 状 及 评 价 任 军 李 建 民 陈 薇 ( 军 事 医 学 科 学 院 微 生 物 流 行 病 研 究 所 病 原 微 生 物 生 物 安 全 国 家 重 点 实 验 室 北 京 100071) 摘 要 联 合 疫 苗 含 有 两 种 或 多 种 免 疫 原 ( 活 的 灭 活 的 病 原 体 或 者 提 纯 的 抗 原 ), 用 于 预 防 多 种 疾 病 或 由 同 一 病 原 体 的 不 同 亚 型 或 血 清 型 引 起 的 疾 病, 可 以 避 免 常 规 免 疫 多 次 注 射 的 问 题 然 而 和 单 价 疫 苗 相 比, 联 合 疫 苗 研 发 的 复 杂 性 大 大 增 加, 将 多 种 免 疫 原 混 合 到 一 起 进 行 免 疫 时 不 同 免 疫 原 间 可 能 因 为 物 理 化 学 和 免 疫 学 机 制 而 干 扰 其 他 免 疫 原 的 免 疫 反 应, 此 外 佐 剂 和 防 腐 剂 等 非 活 性 成 分 也 可 能 对 联 合 后 的 活 性 成 分 产 生 影 响, 这 就 对 联 合 疫 苗 的 评 价 提 出 了 特 别 的 要 求 现 就 联 合 疫 苗 的 研 究 应 用 现 状 临 床 评 价 和 发 展 前 景 等 方 面 做 一 综 述 关 键 词 联 合 疫 苗 有 效 性 安 全 性 中 图 分 类 号 R186 使 用 疫 苗 来 预 防 传 染 性 疾 病 改 变 了 我 们 应 对 公 共 卫 生 问 题 的 方 式 在 许 多 国 家, 行 之 有 效 的 免 疫 计 划 使 得 曾 经 广 泛 流 行 的 传 染 性 疾 病 的 发 病 率 和 致 死 率 大 幅 降 低, 从 而 提 高 了 人 们 的 健 康 水 平 [1] 但 随 着 越 来 越 多 的 疫 苗 被 研 制 出 来, 接 种 次 数 也 随 之 增 加 联 合 疫 苗 的 产 生 解 决 了 这 个 问 题, 联 合 疫 苗 的 使 用 避 免 了 常 规 免 疫 的 多 次 注 射 问 题 和 可 能 随 之 而 来 的 副 作 用, 减 少 了 多 次 注 射 所 带 来 的 痛 苦, 降 低 了 接 种 和 管 理 费 用, 从 而 增 加 免 疫 覆 盖 率 和 被 免 疫 者 的 依 从 性 目 前 上 市 的 国 产 联 合 疫 苗 就 有 麻 疹 腮 腺 炎 风 疹 联 合 减 毒 活 疫 苗, 吸 附 百 日 咳 白 喉 破 伤 风 联 合 疫 苗, 甲 乙 型 肝 炎 联 合 疫 苗, 伤 寒 副 伤 寒 甲 乙 联 合 疫 苗 等 多 种 本 文 从 几 个 代 表 性 的 联 合 疫 苗 的 研 究 应 用 现 状, 评 价 中 特 别 需 要 注 意 的 问 题, 以 及 发 展 前 景 等 方 面 进 行 综 述 1 联 合 疫 苗 研 究 应 用 现 状 1.1 基 于 百 日 咳 白 喉 破 伤 风 (diphtheria tetanus pertusis,dtp) 三 联 疫 苗 的 联 合 疫 苗 1948 年 白 喉 (D) 和 破 伤 风 (T) 二 联 疫 苗 首 先 获 得 收 稿 日 期 :2009 02 27 修 回 日 期 :2009 09 21 国 家 863 计 划 重 大 专 项 资 助 项 目 (2006AA02A232) 通 讯 作 者, 电 子 信 箱 :chenwei0226@yahoo.com.cn 批 准, 随 后 与 灭 活 全 细 胞 百 日 咳 (wp) 疫 苗 进 行 联 合 研 制 成 功 吸 附 全 细 胞 百 白 破 (DTwP) 联 合 疫 苗, 至 今 已 有 50 多 年 的 应 用 历 史 [2] DTwP 对 这 三 种 病 原 体 具 有 良 好 的 保 护 效 果, 为 预 防 百 日 咳 白 喉 和 破 伤 风 的 传 播 发 挥 了 重 要 的 作 用 但 接 种 后 可 发 生 红 肿 局 部 硬 结 化 脓 血 管 神 经 性 水 肿 等 局 部 反 应, 还 可 能 发 生 全 身 发 热 兴 奋 易 怒 呕 吐 厌 食 持 续 哭 闹 惊 厥 等 全 身 反 应 关 于 wp 副 作 用 的 担 心 促 进 了 无 细 胞 百 日 咳 (ap) 疫 苗 的 发 展,1981 年 日 本 学 者 首 先 研 制 了 无 细 胞 百 白 破 (DTaP) 联 合 疫 苗 许 多 研 究 显 示,aP 和 wp 相 比 具 有 更 好 的 安 全 性 和 耐 受 性, 同 时 具 有 相 似 的 免 疫 原 性 和 效 力 因 而 DTwP 已 逐 渐 被 效 果 更 好, 副 作 用 更 小 的 DTaP 所 取 代 20 世 纪 90 年 代, 灭 活 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 (IPV) b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 疫 苗 (Hib) 和 乙 肝 疫 苗 (HepB) 先 后 实 现 了 与 DTP 疫 苗 的 联 合 在 此 基 础 上,2000 年 六 价 的 DTaP IPV Hib HepB(Hexavac? ) 在 欧 洲 获 准 上 市 临 床 研 究 的 资 料 显 示 [3],DTaP IPV Hib HepB 具 有 很 好 的 耐 受 性, 常 见 的 副 作 用 是 局 部 红 肿 和 低 热 和 其 他 包 含 ap 的 疫 苗 相 比 具 有 相 似 的 保 护 效 果 和 抗 体 阳 转 率 六 联 疫 苗 可 以 诱 导 免 疫 记 忆, 在 12~18 个 月 大 时 进 行 加 强 免 疫 可 产 生 记 忆 反 应 和 免 疫 单 价 疫 苗 的 儿 童 相

90 中 国 生 物 工 程 杂 志 ChinaBiotechnology Vol.29No.112009 比, 免 疫 六 联 疫 苗 的 儿 童 产 生 了 较 高 的 抗 IPV 的 抗 体 滴 度, 较 低 的 抗 Hib 和 HepB 组 份 的 抗 体 滴 度, 但 这 些 差 异 不 具 有 显 著 性 六 联 疫 苗 的 免 疫 效 果 达 到 甚 至 超 过 了 预 先 按 照 欧 洲 广 泛 使 用 的 五 价 疫 苗 和 乙 肝 疫 苗 而 定 义 的 标 准 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 于 2002 年 批 准 了 五 价 的 DTaP HepB IPV(Pediarix) 上 市, 在 儿 童 2 4 6 月 大 时 进 行 免 疫 然 而 由 于 担 心 Hib 组 分 的 免 疫 原 性 被 减 弱,2008 年 FDA 才 批 准 了 五 价 的 DTaP IPV/Hib(Pentacel) 上 市 [4] 我 国 北 京 天 坛 上 海 兰 州 长 春 成 都 和 武 汉 生 物 制 品 所 都 已 研 制 成 功 DTaP,2001 年 开 始 大 规 模 使 用, 2008 年 DTaP 被 纳 入 国 家 免 疫 规 划 以 取 代 DTwP, 但 目 [5] 前 仍 不 能 满 足 全 部 适 龄 儿 童 接 种 刘 大 卫 等 研 究 显 示 DTaP 和 DTwP 上 市 后 均 具 有 较 好 的 预 防 接 种 安 全 性 ; 聚 集 性 分 析 显 示 DTaP 安 全 性 优 于 DTwP DTaP 不 良 反 应 以 过 敏 反 应 为 主, 且 第 4 剂 反 应 危 险 性 高,DTwP 则 以 无 菌 脓 肿 为 主 1.2 基 于 麻 疹 风 疹 腮 腺 炎 三 联 减 毒 活 疫 苗 (measles mumps rubela,mmr) 的 联 合 疫 苗 MMR 最 早 于 1971 年 在 美 国 获 得 批 准 [6], 疫 苗 的 免 疫 原 性 和 安 全 性 良 好 严 重 不 良 反 应 的 发 生 率 < 0.4/ 百 万 支 疫 苗, 常 见 的 不 良 反 应 为 发 热 皮 疹 热 性 惊 厥 和 关 节 炎 / 关 节 痛 免 疫 后 可 产 生 非 常 高 的 抗 体 血 清 阳 转 率, 在 美 国 和 芬 兰 应 用 MMR 使 这 3 种 疾 病 的 发 病 率 下 降 99% 以 上 2005 年, 麻 疹 腮 腺 炎 风 疹 水 痘 联 合 减 毒 活 疫 苗 (MMR varicela,mmrv) 在 美 国 上 市, 推 荐 12 月 龄 至 [7] 12 岁 儿 童 通 过 2 剂 次 的 免 疫 程 序 使 用 Gilet 等 研 究 发 现 MMRV 的 免 疫 效 果 和 单 价 疫 苗 相 似, 并 认 为 MMRV 的 使 用 可 以 增 加 VaV 的 免 疫 覆 盖 率 我 国 目 前 已 有 MMR 疫 苗 上 市,2008 年 被 纳 入 国 家 免 疫 规 划 范 围 但 由 于 供 应 不 足, 仅 部 分 省 区 实 行 免 [8] 费 接 种 MMR 何 奔 等 比 较 了 进 口 和 国 产 MMR 免 疫 效 果 后 发 现, 麻 疹 风 疹 腮 腺 炎 血 凝 抑 制 (HI) 抗 体 阳 转 率 分 别 为 90% 100% 80% 左 右, 两 组 无 明 显 差 异, 疫 苗 接 种 后 两 组 对 象 全 身 和 局 部 反 应 轻 微 1.3 甲 肝 乙 肝 (hepatitisa hepatitisb,hepa HepB) 联 合 疫 苗 HepA HepB 于 1996 年 在 欧 洲 被 批 准,1997 年 在 加 拿 大 被 批 准 2001 年, FDA 批 准 了 HepA HepB (Twinrix TM ), 用 于 免 疫 18 岁 以 上 的 人 群 [9], 采 用 0 1 6 月 3 次 免 疫 程 序, 推 荐 去 往 甲 乙 肝 流 行 地 区 的 旅 行 者 使 用 [10] Joines 等 研 究 发 现 接 种 HepA HepB 产 生 的 保 护 抗 体 滴 度 高 于 单 价 疫 苗, 在 第 7 月 HepA HepB 组 针 对 HepA HepB 血 清 抗 体 阳 转 率 为 99.6% 95.1%, 单 价 疫 苗 则 为 99.3% 92.2% 安 全 性 评 价 显 示 接 种 HepA HepB 后, 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 和 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 水 平 均 未 见 升 高, 常 见 的 不 良 反 应 为 注 射 部 位 疼 痛 红 肿 等 局 部 反 应, 偶 有 头 疼 疲 劳 发 热 等 全 身 反 应, 这 些 不 良 反 应 发 生 率 和 单 价 疫 苗 相 比 没 有 显 著 性 差 异 国 内 北 京 科 兴 生 物 制 品 有 限 公 司 生 产 的 HepA HepB( 倍 尔 来 福 TM ) 已 于 2003 年 获 准 上 市, 万 宗 举 [11] 等 研 究 发 现 接 种 倍 尔 来 福 后 局 部 副 反 应 主 要 为 过 性 疼 痛, 全 身 副 反 应 以 低 热 为 主, 并 在 72h 内 自 行 恢 复 免 疫 后 7 个 月, 倍 尔 来 福 组 和 单 价 疫 苗 组 相 比 阳 转 率 保 护 率 及 几 何 平 均 滴 度 (GMT) 差 异 均 无 显 著 的 统 计 学 意 义 1.4 其 他 联 合 疫 苗 其 他 FDA 批 准 的 联 合 疫 苗 有 Hib HepB AB 型 3 价 流 感 疫 苗,A.C.Y.W135 群 脑 膜 炎 球 菌 白 喉 类 毒 素 结 合 疫 苗, 多 价 肺 炎 球 菌 疫 苗, 五 价 轮 状 病 毒 疫 苗 等 其 他 国 内 批 准 的 联 合 疫 苗 则 有 23 价 肺 炎 球 菌 多 糖 疫 苗,A.C.Y.W135 群 脑 膜 炎 球 菌 多 糖 疫 苗, 伤 寒 副 伤 寒 甲 乙 联 合 疫 苗 等 此 外,2001 年 炭 疽 生 物 恐 怖 事 件 发 生 后, 一 些 科 学 家 考 虑 把 预 防 生 物 战 剂 的 疫 苗 进 行 联 合, 以 备 紧 急 情 况 下 可 以 通 过 单 次 免 疫 抵 抗 多 种 生 物 战 剂 Grifin [12] 等 将 炭 疽 上 清 吸 附 疫 苗 (AVP) 炭 疽 亚 单 位 疫 苗 (rpa) 委 内 瑞 拉 马 脑 炎 疫 苗 (TC 83) 与 鼠 疫 亚 单 位 疫 苗 (rf1+rv) 分 别 进 行 联 合 后 免 疫 小 鼠, 发 现 对 鼠 疫 的 保 护 效 果 没 有 产 生 影 响, 鼠 疫 亚 单 位 疫 苗 与 减 毒 活 疫 苗 联 合 后 抗 IgG1 抗 体 显 著 减 少, 抗 IgG2a 抗 体 显 著 增 加 说 明 将 不 同 疫 苗 进 行 联 合 时 必 须 要 考 虑 T 辅 助 细 [13] 胞 反 应 类 型 (Th1/Th2) Morefield 等 将 重 组 A 型 肉 毒 毒 素 结 合 域 葡 萄 球 菌 肠 毒 素 B 重 组 F1 V 融 合 蛋 白 重 组 PA 蛋 白 皮 内 分 点 免 疫 恒 河 猴, 结 果 发 现 免 疫 后 具 有 良 好 的 耐 受 性 和 血 清 学 反 应, 攻 毒 试 验 显 示 可 以 完 全 保 护 抵 抗 上 述 4 种 相 应 的 疾 病 2 联 合 疫 苗 的 评 价 2.1 联 合 疫 苗 的 安 全 性 和 其 他 大 多 数 的 药 物 相 比, 疫 苗 不 是 给 药 于 病 人 用 于

2009,29(11) 任 军 等 : 联 合 疫 苗 应 用 现 状 及 评 价 91 治 疗 目 的, 多 数 是 接 种 于 健 康 人 来 预 防 疾 病 的 而 健 康 人 尤 其 是 健 康 婴 儿 对 药 物 所 带 来 的 副 作 用 的 忍 耐 度 远 远 低 于 病 人, 所 以 接 种 疫 苗 应 该 比 其 他 医 学 技 术 手 段 具 有 更 高 的 安 全 性 标 准 然 而 没 有 疫 苗 是 绝 对 安 全 或 有 效 的, 随 着 疫 苗 所 预 防 的 疾 病 发 病 率 的 降 低, 人 们 甚 至 已 经 开 始 权 衡 发 病 风 险 和 接 种 疫 苗 哪 个 对 健 康 的 影 响 更 大 [14] 因 此 疫 苗 安 全 性 评 价 的 重 要 性 不 言 而 喻, 联 合 疫 苗 产 生 的 不 良 反 应 不 应 高 于 各 单 价 疫 苗 接 种 疫 苗 是 普 遍 且 易 于 记 住 的 经 历, 所 以 任 何 免 疫 后 的 健 康 事 件 都 可 能 被 归 咎 于 疫 苗 有 时 真 正 的 疫 苗 副 作 用 和 不 相 关 事 件 很 难 进 行 区 分, 往 往 需 要 进 行 [15] 大 样 本 的 接 种 安 全 性 分 析 1998 年 Wakefield 等 在 Lancet 上 报 道 了 12 例 患 有 肠 炎 和 孤 独 症 的 病 人, 认 为 接 种 MMR 和 孤 独 症 之 间 有 联 系 随 后 在 美 国 和 英 国 进 行 的 流 行 病 学 研 究 不 支 持 MMR 和 肠 炎 及 孤 独 症 之 [16] 间 具 有 因 果 关 系 Hornig 等 进 行 的 病 例 对 照 研 究 也 没 有 发 现 接 种 MMR 和 孤 独 症 之 间 存 在 联 系 法 国 有 报 道 称 HepB 免 疫 后 可 能 引 起 多 发 性 硬 化 症 发 生 或 复 发, 然 而 通 过 研 究 HepB 批 准 以 来 的 安 全 性 综 述, 结 果 没 有 显 示 接 种 HepB 和 严 重 神 经 性 副 作 用 ( 如 视 神 经 炎,Guilain Bare 综 合 症 ) 之 间 存 在 关 联 Mikaelof [17] 等 进 行 的 病 例 对 照 研 究 也 显 示 接 种 乙 肝 疫 苗 和 多 发 性 硬 化 症 发 生 之 间 没 有 显 著 的 关 联 另 一 项 研 究 显 示 曾 患 有 多 发 性 硬 化 症 的 病 人 接 种 HepB 后 在 短 期 内 复 发 率 没 有 增 加 此 外, 联 合 疫 苗 中 包 含 多 种 免 疫 原, 有 人 担 心 同 时 免 疫 多 种 免 疫 原 会 过 度 刺 激 被 免 疫 者 ( 尤 其 是 婴 儿 ) 的 免 疫 系 统, 从 而 降 低 其 免 疫 能 力 Ofit [18] 等 比 较 了 疫 苗 和 环 境 中 接 触 的 抗 原 负 荷 后 认 为, 免 疫 系 统 可 以 对 众 多 抗 原 同 时 产 生 有 效 的 反 应 人 用 联 合 疫 苗 在 临 床 评 价 前, 首 先 必 须 通 过 大 量 的 临 床 前 质 量 控 制 试 验 确 保 各 组 份 的 兼 容 性 和 稳 定 性, 以 及 最 终 制 造 过 程 的 一 致 性 当 有 合 适 的 疾 病 相 关 动 物 模 型 时, 每 一 组 份 和 联 合 疫 苗 应 在 试 验 动 物 上 检 测 免 疫 原 性 耐 受 性 和 保 护 抵 抗 疾 病 病 原 体 毒 力 株 攻 击 的 效 力 临 床 研 究 中 必 须 把 联 合 疫 苗 作 为 一 个 新 的 疫 苗 来 进 行 安 全 性 评 价, 哪 怕 联 合 疫 苗 中 所 有 的 组 份 都 来 自 于 已 被 批 准 的 单 价 疫 苗, 仍 需 采 用 随 机 对 照 的 临 床 试 验 在 人 体 上 检 测 其 安 全 性 和 耐 受 性 上 市 后 良 好 的 市 场 后 监 测 将 在 监 测 联 合 疫 苗 不 良 反 应 中 发 挥 重 要 作 用 根 据 1986 年 通 过 的 国 家 儿 童 疫 苗 伤 害 法 案, 美 国 于 1990 年 建 立 了 疫 苗 副 作 用 报 告 系 统 (VAERS),1991 年 美 国 CDC 又 建 立 了 疫 苗 安 全 性 数 据 项 目 (VSDP) VAERS 和 VSDP 相 互 互 补,VAERS 可 以 早 期 发 现 可 能 的 疫 苗 安 全 性 问 题,VSDP 进 行 随 后 的 分 析 研 究, 定 量 风 险 的 大 小 我 国 也 于 2005 年 在 10 个 省 开 展 了 全 国 疑 似 预 防 接 种 异 常 反 应 (adverseevents folowingimmunization,aefi) 监 测 系 统 监 测 试 点, 建 立 了 AEFI 监 测 系 统, 主 要 收 集 严 重 AEFI 监 测 数 据, 包 括 较 重 一 般 反 应 异 常 反 应 事 故 偶 合 症 和 心 因 性 反 应, 为 评 价 联 合 疫 苗 上 市 后 安 全 性 奠 定 了 基 础 2.2 联 合 疫 苗 的 有 效 性 联 合 疫 苗 可 能 由 于 抗 原 竞 争 或 载 体 蛋 白 干 扰, 疫 苗 抗 原 稳 定 剂 佐 剂 或 防 腐 剂 之 间 的 相 互 作 用 而 影 响 免 疫 效 果 例 如, 当 联 合 疫 苗 中 的 一 些 疫 苗 品 系 比 其 他 品 系 复 制 更 快 时 就 会 发 生 抗 原 竞 争, 口 服 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 (OPV) 中 2 型 疫 苗 病 毒 比 1 型 3 型 疫 苗 病 毒 复 制 的 更 快, 所 以 3 个 品 系 浓 度 不 得 不 进 行 调 整 ; 使 用 相 同 载 体 蛋 白 的 多 种 多 糖 蛋 白 结 合 疫 苗 同 时 免 疫 时, 大 剂 量 的 载 体 蛋 白 可 能 引 发 载 体 蛋 白 干 扰 ; 稳 定 剂 防 腐 剂 等 辅 料 也 可 能 对 免 疫 效 果 发 生 影 响,DTP 疫 苗 的 防 腐 剂 硫 柳 汞 会 引 起 IPV 中 脊 髓 灰 质 炎 抗 原 的 效 价 降 低, 因 而 加 拿 大 使 用 新 霉 素 作 为 DTP IPV 疫 苗 的 防 腐 剂 来 避 免 干 扰 发 生, 欧 洲 批 准 的 DTwP IPV 疫 苗 则 使 用 分 管 注 射 器, 在 注 射 前 把 两 种 疫 苗 隔 离 开 ; 此 外, 不 同 组 份 使 用 的 缓 冲 液 可 能 不 兼 容, 佐 剂 对 抗 原 的 吸 附 程 度 也 可 能 对 效 价 产 生 很 大 影 响 所 以 在 评 价 联 合 疫 苗 有 效 性 时 必 须 充 分 考 虑 可 能 的 相 互 作 用, 应 当 测 定 联 合 疫 苗 中 各 有 效 组 份 的 效 力, 其 效 价 应 当 达 到 单 价 制 品 的 规 程 要 求 如 果 不 能 达 到 时, 应 证 明 其 效 价 降 低 是 由 于 联 合 疫 苗 中 组 份 间 的 相 互 作 用 所 致, 并 证 明 降 低 的 效 价 不 会 导 致 人 群 免 疫 后 免 疫 应 答 过 低 [19], 并 提 供 相 应 的 数 据 或 资 料 证 明 其 保 护 的 有 效 性 及 持 久 性 此 外, 应 注 意 血 清 学 反 应 与 临 床 有 效 性 不 能 完 全 等 同, 当 免 疫 学 资 料 不 充 分, 不 存 在 保 护 作 用 相 关 指 标 时, 就 应 根 据 具 体 的 联 合 疫 苗 不 同 而 考 虑 如 何 执 行 等 效 试 验 来 推 断 有 效 性 例 如, 临 床 研 究 经 验 说 明 DTaP 诱 导 的 抗 百 日 咳 抗 原 抗 体 水 平 与 百 日 咳 的 保 护 效 果 之 间 的 相 关 性 较 低 [20], 这 时 就 需 要 在 临 床 试 验 前 预 先 确 定 可 接 受 的 抗 体 水 平 差 异 标 准, 据 此 来 比 较 联 合 疫 苗 诱 导 的 免 疫 应 答 与 组 份 分 开 接 种 诱 导 的 免 疫 应 答, 用 免 疫 原 性 的 数 据 推 断 其 有 效 性 最 能 体 现 疫 苗 有 效 性 的 判 定 指 标 应 是 疾 病 的 发 病 率, 当 使 用 疾 病 发 病 率 作 为 判 定 指 标 时, 将 联 合 疫 苗 临 床 研 究 资 料 与 历 史 资 料 进 行 比 较 时 必 须 考 虑 由 于 单 价 疫 苗 的 应 用 可 能 已 经 使

92 中 国 生 物 工 程 杂 志 ChinaBiotechnology Vol.29No.112009 得 疾 病 发 病 率 大 幅 下 降 如 果 联 合 疫 苗 中 每 个 组 份 都 存 在 与 临 床 效 果 具 有 良 好 相 关 性 的 保 护 作 用 相 关 指 标, 免 疫 学 的 保 护 作 用 相 关 指 标 就 可 以 代 替 流 行 病 学 指 标 来 判 断 有 效 性 许 多 疾 病 的 免 疫 学 保 护 性 指 标 都 已 被 建 立, 如 一 些 研 究 表 明 自 然 感 染 接 种 OPV 或 IPV 产 生 的 针 对 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 的 血 清 中 和 抗 体 滴 度 可 以 保 护 抵 抗 小 儿 麻 痹 症 ; 免 疫 或 自 然 感 染 产 生 的 抗 HBsAg 抗 体 在 动 物 攻 毒 试 验 和 人 体 临 床 试 验 上 被 证 明 与 保 护 作 用 相 关 [21] ; 血 清 抗 脑 膜 炎 双 球 菌 杀 菌 活 性 血 清 抗 白 喉 和 破 伤 风 抗 毒 素 活 性 Hib 荚 膜 多 糖 (PRP) 抗 体 和 肺 炎 链 球 菌 血 清 型 特 异 的 荚 膜 多 糖 抗 体 都 被 显 示 和 保 护 作 用 相 关 此 外, 除 了 抗 体 水 平 或 血 清 抗 体 阳 转 率, 免 疫 记 忆 标 志 已 被 证 明 对 评 价 一 些 疫 苗 的 长 期 保 护 能 力 十 分 重 要 [22] 还 需 要 注 意 的 是 在 比 较 免 疫 原 性 时 不 仅 需 要 考 虑 产 生 的 抗 体 数 量 ( 抗 体 滴 度 ), 同 时 也 要 考 虑 抗 体 的 质 量 ( 抗 体 的 亲 和 性 功 能 抗 原 决 定 簇 的 识 别 位 点 ) 3 展 望 联 合 疫 苗 最 大 的 优 点 就 是 简 化 免 疫 程 序 降 低 免 疫 成 本 根 据 卫 生 部 关 于 扩 大 国 家 免 疫 规 划 实 施 方 案 的 通 知, 从 2008 年 开 始 在 现 行 全 国 范 围 内 使 用 的 乙 肝 疫 苗 卡 介 苗 脊 灰 疫 苗 百 白 破 疫 苗 麻 疹 疫 苗 白 破 疫 苗 等 6 种 国 家 免 疫 规 划 疫 苗 基 础 上, 以 无 细 胞 百 白 破 疫 苗 替 代 百 白 破 疫 苗, 将 甲 肝 疫 苗 流 脑 疫 苗 乙 脑 疫 苗 麻 腮 风 疫 苗 纳 入 国 家 免 疫 规 划, 对 适 龄 儿 童 进 行 常 规 接 种 在 重 点 地 区 对 重 点 人 群 进 行 出 血 热 疫 苗 接 种, 在 紧 急 状 态 下 对 重 点 人 群 进 行 炭 疽 疫 苗 和 钩 体 疫 苗 接 种 如 此 一 来, 势 必 大 幅 增 加 预 防 接 种 的 工 作 量 和 成 本, 多 针 次 免 疫 将 会 降 低 家 长 和 儿 童 的 依 从 性 从 而 可 能 引 起 疫 苗 漏 种 率 升 高, 如 果 使 用 联 合 疫 苗 进 行 免 疫, 这 些 问 题 就 可 以 迎 刃 而 解 联 合 疫 苗 是 疫 苗 的 发 展 方 向, 目 前 联 合 疫 苗 在 抗 原 和 辅 料 选 择 生 产 方 法 临 床 评 价 等 方 面 还 有 许 多 问 题 值 得 进 行 研 究, 随 着 人 们 对 疾 病 致 病 机 制 和 疫 苗 产 生 保 护 效 力 机 制 的 了 解 不 断 加 深, 制 备 灭 活 疫 苗 减 毒 活 疫 苗 基 因 工 程 亚 单 位 疫 苗 和 DNA 疫 苗 的 技 术 方 法 不 断 发 展, 必 将 有 更 加 安 全 有 效 的 联 合 疫 苗 问 世, 为 保 护 人 类 健 康 预 防 疾 病 发 生 发 挥 更 加 重 要 的 作 用 参 考 文 献 [1]RymanTK,DietzV,CairnsK L.Toolitlebutnottoolate: resultsofaliteraturereview toimproveroutineimmunization programsindevelopingcountries.bmchealthservres.2008, 8:134 [2]MurphyTV,SladeB A,BroderK R,etal.Preventionof pertusis,tetanus,anddiphtheriaamongpregnantandpostpartum women and their infants recommendations of the Advisory CommiteeonImmunizationPractices(ACIP).MMWRRecomm Rep,2008,57(RR 4):1~51 [3]MaletE,BelohradskyBH,LagosR,etal.Aliquidhexavalent combined vaccine against diphtheria, tetanus, pertusis, poliomyelitis,haemophilusinfluenzaetypeb andhepatitisb: reviewofimmunogenicityandsafety.vaccine,2004,22(11 12):1343~1357 [4]CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Licensureof adiphtheriaandtetanustoxoidsandacelularpertusisadsorbed, inactivatedpoliovirus,andhaemophilusbconjugatevaccineand guidanceforuseininfantsandchildren.mmwr MorbMortal WklyRep,2008,57(39):1079,1080 [5] 刘 大 卫, 郭 飚, 曹 玲 生, 等. 吸 附 无 细 胞 和 全 细 胞 百 白 破 联 合 疫 苗 上 市 后 预 防 接 种 安 全 性 的 比 较 分 析. 中 国 疫 苗 和 免 疫, 2008,14(2):97~102 LiuDW,GuoB,CaoLS,etal.ChineseJournalofVaccines andimmunization,2008,14(2):97~102 [6]StokesJJ,WeibelRE,VilarejosVM,etal.Trivalentcombined measles mumps rubelavaccine.findingsin clinical laboratory studies.jama,1971,218(1):57~61 [7]GiletY,SteriGC,BehreU,etal.Immunogenicityandsafetyof measles mumps rubela varicela(mmrv) vaccinefolowedby onedoseofvaricelavaccineinchildrenaged15months 2years or2~6 yearsprimed with measles mumps rubela(mmr) vaccine.vaccine,2009,27(3):446~453 [8] 何 奔, 林 云, 王 金 荣, 等. 国 产 麻 疹 流 行 性 腮 腺 炎 风 疹 疫 苗 免 疫 效 果 观 察. 实 用 预 防 医 学,2008,15(4):1111~1112 HeB,LinY,WangJR,etal.PracticalPreventiveMedicine, 2008,15(4):1111,1112 [9]BeranJ.Tenyear sexperiencewithcombinedhepatitisaandb vaccine.klinmikrobiolinfekclek,2008,14(1):13,14,16~ 23 [10] JoinesR W,BlaterM,Abraham B,etal.A prospective, randomized,comparativeustrialofacombinationhepatitisaand Bvaccine(Twinrix) with corespondingmonovalentvaccines (HavrixandEngerix B)inadults.Vaccine,2001,19(32): 4710~4719 TM [11] 万 宗 举, 张 华 远, 梁 争 论, 等. 倍 尔 来 福 甲 乙 型 肝 炎 联 合 疫 苗 在 成 人 中 应 用 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 研 究. 中 国 计 划 免 疫, 2004,10(3):129~132 WanZJ,ZhangHY,LiangZL,etal.TheChineseJournalof

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