出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 短 期 進 修 ) 赴 美 國 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 研 習 核 子 藥 學 及 其 相 關 研 究 發 展 心 得 報 告 服 務 機 關 : 國 防 醫 學 院 三 軍 總 醫 院 姓 名 職 稱 : 李 岡 柏 ( 正 子 藥 師 ) 派 赴 國 家 : 美 國 報 告 日 期 :100 年 5 月 5 日 出 國 時 間 :99 年 11 月 13 日 至 100 年 5 月 5 日 1
摘 要 職 服 務 於 三 軍 總 醫 院 核 子 醫 學 部, 擔 任 正 子 藥 師 一 職 本 院 除 每 日 因 應 臨 床 所 需 生 產 FDG (Fludeoxyglucose) 外, 也 致 力 於 示 蹤 劑 (Tracer) 的 各 項 研 究, 以 期 在 基 礎 及 臨 床 應 用 層 面 均 有 所 突 破 及 進 展 本 中 心 迴 旋 加 速 器 每 日 以 生 產 [ 18 F] 為 主 [ 18 F] 是 一 個 發 展 許 久 的 放 射 性 同 位 素, 其 放 射 化 學 至 今 已 有 不 少 具 高 度 參 考 價 值 的 研 究 成 果 故 職 本 次 前 往 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 (UCLA) 進 行 半 年 的 短 期 進 修, 除 了 解 美 國 核 子 專 科 藥 師 發 展 概 況 外, 更 希 望 藉 由 參 與 [ 18 F] 相 關 研 究 計 畫, 而 對 放 射 性 氟 化 學 有 更 進 一 步 的 認 識 及 了 解 期 望 對 本 中 心 未 來 正 子 製 藥 與 研 發 領 域 帶 來 新 的 氣 象 及 啟 發, 並 期 許 營 造 本 中 心 未 來 與 各 大 院 校 合 作 的 契 機 2
目 次 摘 要 ( 頁 碼 ) 一 目 的...4 二 過 程...4 三 心 得...9 四 建 議...16 3
一 目 的 : 職 為 正 子 藥 師, 並 為 初 踏 入 這 核 子 藥 學 領 域 的 新 鮮 人 本 次 前 往 位 於 加 州 洛 杉 磯 的 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 (UCLA), 於 其 醫 學 院 (David Geffen School of Medicine) 進 行 為 期 半 年 的 短 期 進 修, 除 了 藉 此 機 會 了 解 美 國 藥 師 制 度 專 科 藥 師 ( 尤 其 核 子 藥 師 ) 分 類 及 訓 練 要 求 外, 更 希 望 在 核 子 醫 學 正 子 製 藥 領 域 增 廣 見 聞, 學 習 國 外 針 對 放 射 性 示 蹤 劑 (Tracer) 的 研 發 藥 物 設 計 以 及 它 在 分 子 影 像 的 應 用 等 等, 希 望 作 為 回 台 灣 後 於 三 軍 總 醫 院 正 子 中 心 未 來 發 展 的 一 些 啟 發, 並 期 望 營 造 本 中 心 未 來 與 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 合 作 的 契 機 二 過 程 : 職 於 2010 年 11 月 13 日 下 午 搭 乘 中 華 航 空 (CI0006)B747-400 型 客 機 離 開 桃 園 國 際 機 場 (TPE), 在 飛 行 約 12 小 時 後, 抵 達 位 於 美 國 西 岸 的 洛 杉 磯 國 際 機 場 (LAX), 約 為 美 東 時 間 13 日 下 午 13 時 25 分, 並 於 當 日 搬 至 位 在 西 洛 杉 磯 (West Los Angeles) 的 住 宿 地 點 並 稍 事 休 息 11 月 15 日 週 一 正 式 和 這 半 年 來 的 指 導 教 授 (PI) 沈 博 士 見 面, 在 簡 單 的 面 談 及 認 識 實 驗 室 同 仁 後, 沈 博 士 安 排 同 仁 帶 我 簡 單 的 進 行 環 境 導 覽, 之 後 便 利 用 時 間 前 往 UCLA 的 Dashew Center for International Student and Student (DCISS) 辦 理 交 換 學 者 (Exchange Scholar) 相 關 的 資 料 繳 交 及 報 到 等 行 政 程 序, 並 進 行 學 校 介 紹 簡 報 以 及 召 開 簡 單 的 座 談 會 之 後 便 前 往 這 半 年 主 要 的 工 作 研 習 場 所, 分 子 暨 藥 理 學 系 (Department of Molecular and Medical 4
Pharmacology) 辦 理 報 到 程 序, 並 至 醫 學 院 行 政 安 全 部 門 製 作 相 關 人 員 識 別 證 件 最 後 因 本 系 之 放 射 化 學 奈 米 藥 物 分 子 影 像 微 流 體 晶 片 等 等 研 究 處 所 及 迴 旋 加 速 器 均 位 於 校 內 之 加 州 奈 米 系 統 研 究 中 心 (CNSI, California NanoSystem Institute) 報 到 並 領 取 相 關 證 件, 之 後 便 回 到 辦 公 室, 和 沈 博 士 進 行 未 來 學 習 方 向 的 面 談 記 得 在 系 上 報 到 時, 看 到 走 廊 上 本 系 的 標 誌, 下 面 還 有 一 行 字 : To enter here you must have a good idea. 這 是 系 主 任 勉 勵 所 有 同 仁 的 一 句 話, 但 也 讓 我 告 訴 自 己 : 雖 然 時 間 只 有 短 短 的 半 年, 但 是 一 定 要 有 所 收 穫 ( 一 ) 概 略 行 程 表 : 日 期 地 點 行 程 概 況 11/13 TPE- LAX 11/15~11/18 UCLA DSISS, 1. 報 到 M & MP, CNSI 2. 辦 理 行 政 流 程 11/19~11/30 Westwood Plaza CHS Plaza, CNSI 1. 參 訪 2. 環 境 認 識 3. 研 究 計 畫 討 論 12/1~12/31 CHS Plaza, CNSI 1. 相 關 課 程 研 習 01/4~05/15 CNSI 1. 從 事 研 究 計 畫 5
( 二 ) 第 一 階 段 : 1. 至 DCISS (Dashew Center for International Students and Scholars) 辦 理 各 種 報 到 手 續, 包 含 了 繳 交 DS-2015 表, 填 寫 相 關 報 到 資 料, 在 學 期 間 健 康 保 險 介 紹 等 等, 之 後 便 舉 行 一 個 簡 單 的 說 明 會, 當 中 包 含 了 同 時 期 至 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 進 修 的 交 換 學 者 博 士 後 研 究 員 或 其 餘 相 關 人 事 等 等, 會 後, 接 續 舉 行 簡 單 的 討 論 會, 讓 與 會 人 員 自 由 發 問 並 告 訴 我 們,DCISS 是 一 個 對 於 國 際 學 生 及 交 換 學 者 最 親 近 的 地 點, 研 究 期 間 有 任 何 問 題 皆 可 與 中 心 聯 絡 而 在 這 個 中 心, 也 可 以 取 得 國 際 學 者 或 學 生 需 要 的 各 項 資 訊, 諸 如 簽 證 等 等 此 外, 中 心 也 會 定 期 舉 辦 活 動 或 是 相 關 研 習 交 流, 讓 來 自 世 界 各 國 的 學 者 能 彼 此 認 識, 共 同 學 習 勉 勵 與 進 步 2. 至 分 子 暨 藥 理 學 系 (Department of Molecular and Medical Pharmacology) 辦 理 報 到 程 序, 一 樣 必 須 填 寫 諸 多 表 單, 比 較 特 別 的 是 他 會 要 求 我 們 寫 來 這 邊 學 習 的 目 的 及 預 期 的 成 果 之 後 帶 著 相 關 核 可 文 件 至 CHS 中 心 (Center of Health Sciences) 的 安 全 部 門 辦 裡 人 員 識 別 證 件, 其 中 還 包 含 分 發 校 內 各 種 緊 急 應 變 聯 絡 方 式 等 資 訊 3. 取 得 相 關 身 分 證 件 後, 在 到 校 內 之 加 州 奈 米 系 統 研 究 中 心 (CNSI, California NanoSystem Institute 在 進 行 報 到 ( 因 為 本 系 有 部 分 研 究 部 門 位 於 此 一 新 建 立 大 樓, 包 含 迴 旋 加 速 器, 分 子 影 像 中 心 等 等 ), 並 領 取 設 定 相 關 門 禁 證 件 4. 與 指 導 教 授 沈 博 士 進 行 面 談, 包 含 學 習 過 程 建 議 及 未 來 投 入 實 驗 計 畫 的 諸 多 工 作 細 節, 並 在 同 事 帶 領 下 認 識 學 習 環 境, 並 先 行 了 解 實 驗 室 相 關 儀 器 設 備 等 等 細 節 5. 參 訪 醫 學 院 (David Geffen School of Medicine) 及 其 迴 旋 加 速 器 中 心 以 及 其 醫 學 中 心 (Ronald Reagan UCLA Medical Center) 期 間 並 了 解 美 國 藥 師 分 科 制 度 創 立 精 神 及 至 重 點 於 核 子 藥 師 相 關 訓 練 工 作 6
( 三 ) 第 二 階 段 : 1. 參 加 校 方 EHS (Environment, Health, Security) 主 辦 的 各 項 實 驗 室 安 全 課 程 講 習 及 課 後 考 試, 其 中 以 放 射 化 學 操 作 安 全 及 實 驗 室 安 全 概 念 兩 項 課 程 分 量 最 重, 也 最 為 重 要, 此 外, 還 包 含 還 參 加 其 餘 實 驗 技 術 相 關 課 程 2. 於 加 州 奈 米 系 統 研 究 中 心 (CNSI) 和 部 門 主 管 面 談, 並 親 自 帶 領 介 紹 迴 旋 加 速 器, 放 射 化 學 實 驗 室, 品 管 室 及 其 他 相 關 實 驗 室 細 節, 於 結 束 此 一 7
行 程 後, 才 會 許 可 進 入 上 述 實 驗 室 進 行 相 關 研 究 工 作 3. 在 學 期 間 參 訪 同 樣 位 於 洛 杉 磯 的 南 加 州 大 學 (USC) 的 醫 學 院 的 臨 床 科 學 中 心 (KECK SCHOOL OF MEDICINE, Clinical Science Center), 並 參 觀 其 正 子 中 心 ( 四 ) 第 三 階 段 : 1. 於 加 州 奈 米 系 統 研 究 中 心 (CNSI) 觀 摩 並 練 習 細 胞 實 驗, 動 物 實 驗 8
2. 參 與 Micropet 以 及 Gamma counter 操 作 及 相 關 實 驗 數 據 介 紹 3. 學 習 以 Microwave 為 反 應 主 軸 的 放 射 化 學 合 成 實 驗 4. 學 習 放 射 性 示 蹤 劑 核 心 架 構 SFB ([ 18 F]-N-succinimidyl 4-fluorobezoate) 合 成 反 應, 以 及 了 解 後 續 奈 米 抗 體 胜 肽 合 成 相 關 化 學 實 驗 及 未 來 發 展 5. 參 與 SFB 合 成 實 驗, 並 以 有 機 化 學 及 放 射 化 學 觀 念 為 基 礎, 設 法 改 善 過 去 實 驗 易 發 生 之 各 項 缺 失 ; 並 針 對 反 應 問 題 及 瓶 頸 加 以 分 析 突 破, 改 進 各 項 實 驗 條 件, 取 得 更 加 純 度 及 產 率, 以 利 於 後 續 反 應 及 細 胞 動 物 實 驗 之 進 行 ( 五 ) 第 四 階 段 : 整 理 實 驗 各 項 數 據, 撰 寫 論 文 實 驗 報 告 以 及 整 理 回 國 心 得 三 心 得 : ( 一 ) 藥 師 制 度 : 1. 美 國 藥 師 在 醫 療 領 域 占 重 要 地 位, 各 有 所 長, 各 司 其 職 個 人 對 於 其 專 業 度 及 高 服 務 品 質 有 著 深 刻 印 象, 其 中, 藥 師 專 科 制 度 的 實 施 與 落 實, 個 人 認 為 是 一 個 關 鍵 要 素 ( 二 ) 美 國 現 行 專 科 藥 師 領 域 : 1. Nutrition Support Pharmacy ( 營 養 學, 腸 道 與 靜 脈 營 養 學 ) 9
2. Nuclear Pharmacy ( 核 子 藥 學 ) 3. Pharmacotherapy ( 藥 物 治 療 學 ) 4. Oncology Pharmacy ( 腫 瘤 學, 癌 症 化 學 治 療 學 ) 5. Psychiatric Pharmacy ( 精 神 科 藥 學 ) ( 三 ) 核 子 藥 學 與 核 子 藥 師 1. 簡 介 : 核 子 藥 師 為 核 子 醫 學 團 隊 的 一 員, 主 要 的 責 任 在 於 安 全 有 效 的 運 用 放 射 性 藥 物 協 助 病 患 進 行 診 斷 或 治 療 並 熟 悉 於 各 項 核 子 試 劑 的 選 擇 製 造 合 成 調 劑 以 及 品 質 管 理 等 等 此 外, 並 提 供 病 患 核 子 藥 學 或 一 般 藥 學 的 各 項 諮 詢 2. 以 美 國 現 行 規 定, 除 了 具 有 藥 師 證 照 外, 還 必 須 具 有 共 計 4000 小 時 的 學 習 及 實 習 時 數, 而 4000 小 時 又 可 大 致 分 為 學 術 相 關 課 程 計 2000 以 及 臨 床 相 關 實 習 計 2000 小 時, 由 此 可 見, 在 美 國 對 於 實 際 操 作 及 臨 床 應 用 極 為 重 視, 最 後, 必 須 通 過 核 子 專 科 藥 師 考 試, 才 正 式 取 得 核 子 專 科 藥 師 資 格 3. 每 日 工 作 : 各 項 傳 統 核 醫 製 劑 調 配 及 正 子 藥 物 生 產, 或 從 事 參 與 相 關 研 究 工 作 4. 心 得 : 藥 師 專 科 制 度 在 美 國 實 施 已 久, 此 一 制 度, 個 人 覺 得 不 僅 將 藥 師 專 業 度 向 上 大 幅 提 升 外, 也 讓 執 業 藥 師 對 於 自 己 的 興 趣 專 長 更 加 熟 稔, 而 在 臨 床 上 也 能 提 供 病 患 更 佳 的 服 務 深 度 不 可 諱 言 的, 一 位 一 般 藥 師 必 須 學 習 所 有 臨 床 上 所 有 藥 物, 除 了 熟 習 整 體 藥 物 知 識 通 則 外, 若 可 再 專 注 於 單 一 專 業 領 域, 定 能 將 本 身 專 業 能 力 更 加 精 進 病 患 臨 床 治 療 是 一 個 團 隊 工 作, 前 端 診 斷 以 各 專 科 醫 師 為 主, 後 段 治 療 則 以 藥 物 治 療 及 其 他 相 關 病 患 服 務 為 輔, 若 藥 師 可 落 實 專 科 制 度 訓 練, 必 可 在 前 端 診 斷 階 段 與 醫 師 達 成 良 好 溝 通 討 論 與 互 動, 也 可 在 後 端 藥 物 治 療 上 發 揮 所 長, 提 供 更 好 的 病 患 服 務, 對 提 升 整 體 醫 療 品 質 助 益 良 多, 值 得 國 內 學 習 與 發 展 ( 四 ) 實 驗 室 ( 含 放 射 實 驗 室 ) 安 全 : 1. 在 加 州 大 學 洛 杉 磯 分 校 醫 學 院 裡, 要 進 入 任 何 實 驗 室 開 始 各 項 工 作 前, 一 定 要 通 過 相 關 課 程 才 能 開 始 進 行 各 項 實 驗 而 且 會 因 進 行 的 實 驗 種 類 差 異, 有 著 不 同 分 類 或 不 同 等 級 的 選 擇, 上 課 所 需 時 數 亦 有 不 同 而 每 項 課 程 課 後 會 有 安 排 小 型 考 試, 考 過 了 會 獲 得 一 張 證 書, 表 示 你 可 以 從 事 相 關 實 驗 了, 但 是 上 面 會 述 明 相 關 時 效, 必 須 在 規 定 時 間 內 利 用 網 路 或 其 餘 方 式 進 行 認 證 的 延 續 工 作 2. 這 一 部 分 的 工 作 由 校 方 的 EHS(Environment, Health, Security) 部 門 負 責 辦 理 所 有 的 報 名 程 序 課 程 暨 諸 多 公 告 資 訊 查 詢 等 等, 都 可 在 其 官 方 網 頁 上 進 行, 或 利 用 電 子 郵 件 電 話 聯 絡 成 功 報 名 後 則 會 收 到 電 子 郵 件 通 知, 之 後 就 是 準 時 參 與 研 習 課 程 了 10
3. 以 我 自 己 為 例 子, 必 須 選 擇 的 主 要 課 程 有 以 下 幾 項 : a. New Radiation Worker Qualification i. 要 進 行 放 射 化 學 相 關 實 驗 必 須 通 過 的 課 程 ii. 通 過 後 就 可 以 領 取 輻 射 劑 量 安 全 佩 章 及 指 環 iii. 時 數 為 3 小 時 b. Biological Safety Cabinet (BSC) i. 生 物 安 全 櫃 的 基 本 觀 念 和 操 作 ii. 1 小 時 可 課 程 11
c. Biosafety A,B,Cs Biosafety Level 2 (BSL2) i. 生 化 相 關 實 驗 的 安 全 注 意 事 項 ii. 1 小 時 的 課 程, 後 續 還 有 進 階 課 程 d. Medical Waste Management (MWM) i. 此 項 也 為 必 要 課 程, 時 數 為 1 小 時 e. Bloodborne Pathogens (BBP) i. 此 項 為 實 驗 若 會 接 觸 相 關 血 液 就 必 須 選 擇,1 小 時 課 程 f. Hazardous Chemical Waste Training i. 此 項 若 從 事 化 學 實 驗 就 必 須 選 擇 g. Laboratory Safety Fundamental Concepts i. 此 為 最 重 要 的 課 程,3 小 時, 課 後 測 驗 不 通 過 即 無 法 進 行 任 何 實 驗 4. 考 試 通 過 後 會 發 給 一 張 簡 單 的 證 書 或 證 明 文 件, 上 面 需 要 簽 上 自 己 的 姓 名 並 妥 善 保 存 日 後 EHS 部 門 人 員 會 不 定 期 稽 查 各 實 驗 室 環 境 暨 實 驗 操 作 安 全, 同 時 也 會 要 求 實 驗 室 負 責 人 提 出 團 隊 中 每 位 研 究 員 通 過 相 關 課 程 的 證 明 文 件, 若 有 人 員 未 參 與 課 程 或 未 通 過 考 試 即 開 始 從 事 相 關 工 作, 將 會 遭 到 提 報 校 部 及 重 罰, 國 外 非 常 重 視 實 驗 室 安 全 可 見 一 斑 此 外, 課 程 考 試 通 過 後 也 會 寄 電 子 郵 件 通 知 Lab Safety Fundamental Concepts Course Date Result Name Email Employee ID LAB 12/3/2010 Pass XXXXXXXXXX XXXXXXXX@XXXXXX.XXX XXXXXXXXX 5. 在 接 續 幾 個 月 的 實 驗 室 的 研 發 學 習 過 程 中, 我 發 現 EHS 突 擊 檢 查 的 機 率 不 低, 而 且 對 於 實 驗 室 飲 食 飲 水 問 題 查 察 最 嚴, 任 何 飲 水 器 具 ( 如 杯 子 保 溫 瓶 ) 都 不 能 出 現 在 實 驗 室 中 ( 即 使 是 有 附 屬 辦 公 桌 的 大 型 聯 合 實 驗 室, 除 非 有 依 規 定 劃 分 區 域 ), 即 使 相 關 器 具 是 在 自 己 座 位 上 一 旦 有 違 背 規 定 立 刻 警 告, 並 準 時 進 行 缺 失 複 查, 若 無 改 進 或 累 犯, 甚 至 整 個 實 驗 團 隊 會 遭 校 部 勒 令 停 工 其 實 這 般 嚴 格 查 察 有 其 道 理, 在 我 們 實 驗 室 中, 有 太 多 的 化 學 毒 物 無 色 無 味, 或 是 存 在 許 多 生 物 感 染 性 物 質, 更 遑 論 常 用 到 的 放 射 核 種, 若 有 人 員 發 生 實 驗 物 質 或 廢 棄 物 處 理 疏 失, 在 沒 有 相 關 偵 檢 工 具 的 前 提 下, 其 於 研 究 人 員 根 本 無 法 判 斷 自 己 周 遭 或 實 驗 環 境 衣 物 遭 到 汙 染 與 否, 這 時 候 該 區 若 有 飲 水 器 具 或 食 物, 相 對 來 言 對 工 作 人 員 健 康 就 存 在 具 極 高 的 威 脅 性 ( 五 ) 正 子 中 心 設 置 心 得 : 1. 參 觀 南 加 州 大 學 正 子 中 心 時, 有 以 下 心 得 : a. 佔 地 雖 不 大, 各 項 儀 器 設 施 卻 一 應 具 全 空 間 配 置 除 迴 旋 加 速 器 室, 有 FDG 合 成 室 品 管 室 額 外 的 放 射 化 學 實 驗 室 ( 配 備 多 組 HOT-CELL 12
內 部 有 著 自 動 給 藥 系 統 分 析 系 統 純 化 系 統 等 等 ) 實 驗 討 論 室 小 型 動 物 中 心 及 動 物 分 子 影 像 室 ( 配 備 Micropet 等 設 備 ) b. 區 域 動 線 規 劃 良 好 各 設 施 排 列 緊 密 卻 不 至 於 互 相 干 擾 c. 該 中 心 進 行 多 項 基 礎 放 射 性 示 蹤 劑 研 究 與 開 發, 且 對 校 際 合 作 (UCLA & USC) 非 常 熱 切 及 積 極 ( 六 ) 迴 旋 加 速 器 暨 輻 射 操 作 安 全 : 1. 加 州 奈 米 系 統 研 究 中 心 (CNSI) 建 置 有 迴 旋 加 速 器, 可 自 行 生 產 放 射 性 同 位 素, 供 本 中 心 研 究 發 展 所 需 2. 針 對 迴 旋 加 速 器 操 作 與 管 理, 及 其 相 關 實 驗 室 設 置 儀 器 設 施 操 作 有 頒 佈 相 關 安 全 管 理 手 冊 3. 該 迴 旋 加 速 器 為 西 門 子 公 司 製 造 生 產 13
4. 該 中 心 有 頒 布 迴 旋 加 速 器 及 相 關 輻 射 操 作 安 全 指 引 手 冊 (PRELIMINARY SAFETY PROCEDURES), 內 容 分 為 兩 部 分, 第 一 部 分 為 通 則, 第 二 部 分 則 是 針 對 迴 旋 加 速 器 及 放 射 化 學 實 驗 處 所 訂 定 相 關 安 全 規 範, 主 要 重 點 大 略 分 為 以 下 幾 項 : a. 輻 射 監 測 的 設 置 b. 安 全 系 統 c. 實 驗 室 安 全 d. 相 關 人 員 所 負 責 任 e. 各 項 相 關 輻 射 安 全 監 測 紀 錄 f. 新 實 驗 開 始 時 各 項 注 意 事 項 g. 輻 射 安 全 檢 查 表 h. 具 輻 射 物 質 持 有 操 作 注 意 事 項 i. 輻 射 廢 棄 物 處 理 j. 迴 旋 加 速 器 操 作 安 全 5. 針 對 此 指 引 手 冊 內 容 不 加 以 詳 述, 但 整 體 而 言 內 容 完 整 而 豐 富, 不 論 是 從 操 作 運 轉 迴 旋 加 速 器 生 產 相 關 放 射 性 核 種, 至 加 速 器 運 轉 結 束 放 射 性 物 質 傳 遞 運 送 研 究 人 員 提 取, 至 各 項 放 射 化 學 相 關 反 應 操 作 均 有 重 點 式 的 安 全 規 範 而 實 驗 室 建 立 運 作 所 須 配 置 的 相 關 偵 檢 器 具 所 應 具 備 之 相 關 檢 查 表 單 人 員 分 工 概 況 及 所 負 責 任, 都 有 詳 實 的 規 範, 值 得 學 習 ( 七 ) 放 射 化 學 實 驗 : 14
1. 職 本 身 為 正 子 藥 師, 每 日 工 作 為 生 產 FDG 供 臨 床 應 用, 本 次 短 期 進 修 另 一 重 點 工 作 就 是 觀 摩 正 子 中 心 未 來 可 以 再 加 以 擴 充 的 研 究 能 量, 而 個 人 則 置 重 點 於 [ 18 F] 放 射 核 種 的 相 關 放 射 化 學 反 應 及 示 蹤 劑 基 礎 研 究 的 開 發 和 生 產 於 觀 摩 學 習 該 團 隊 的 計 畫 目 標 及 了 解 其 工 作 概 況 後, 利 用 不 定 期 小 組 討 論 方 式 擬 定 相 關 工 作 流 程, 之 便 投 入 其 實 驗 計 畫, 親 身 參 與 相 關 研 究 發 展 工 作 15
2. 實 驗 概 況 簡 介 : 本 實 驗 計 畫 主 要 是 由 SFB 衍 伸 出 的 一 連 串 相 關 合 成 細 胞 及 動 物 試 驗 SFB 全 名 為 [ 18 F]-N-succinimidyl 4-fluorobenzoate, 是 非 常 重 要 的 Tracer 核 心 架 構, 因 為 在 合 成 過 程 中, 它 可 攜 帶 [ 18 F] 同 位 素, 成 為 具 有 放 射 源 的 小 分 子 化 合 物 3. 應 用 : 它 結 構 中 最 具 特 色 之 處, 就 是 在 於 它 的 右 側 結 構 極 易 與 其 他 具 胺 基 的 化 合 物 反 應, 舉 凡 特 定 藥 物 胜 肽 抗 體 及 奈 米 級 藥 物 都 是 可 以 與 之 反 應 的 物 質, 也 造 就 了 它 在 分 子 影 像 學 中 廣 泛 的 應 用 層 面 因 此, 可 以 依 據 後 續 要 進 行 的 分 子 影 像 實 驗 方 向, 決 定 SFB 該 與 何 種 化 合 物 進 行 有 機 合 成 反 應, 或 是 與 針 對 特 定 疾 病 的 具 專 一 性 抗 體 結 合, 在 運 用 其 左 側 攜 帶 的 氟 同 位 素, 達 到 判 定 定 位 與 診 斷 相 關 病 灶 的 目 標 4. 關 於 放 射 化 學 合 成 : a. 為 一 四 步 驟 合 成 反 應 : 如 下 簡 圖 所 示 b. R-Group 有 諸 多 官 能 基 選 擇, 各 自 有 不 同 的 去 保 護 產 率 與 優 缺 點 5. 改 進 : 針 對 反 應 諸 多 條 件, 變 因 加 以 探 討 分 析, 並 嘗 試 尋 求 最 佳 之 反 應 機 制 四 建 議 : ( 一 ) 輻 射 安 全 教 育 與 訓 練 : 1. 正 子 藥 師 與 放 射 化 學 師 一 樣, 頻 繁 的 接 觸 放 射 核 種, 再 迴 旋 加 速 器 運 轉 完 成 後, 必 須 利 用 相 關 裝 置 合 成 示 蹤 劑, 合 成 完 後 也 必 須 視 處 方 及 病 人 需 要 調 劑 適 量 劑 量 之 放 射 藥 品, 在 這 段 期 間, 人 員 與 放 射 線 只 有 一 線 之 隔, 而 能 確 保 安 全 的 唯 一 方 式, 就 是 擁 有 充 足 的 輻 射 安 全 知 識, 以 及 落 實 相 關 輻 射 防 護 工 作 2. 在 這 邊 最 大 的 感 受 也 在 此 處, 要 進 放 射 性 實 驗 室 前, 基 礎 的 實 驗 室 安 全 課 程 以 及 進 階 的 放 射 實 驗 操 作 課 程, 並 須 通 過 測 驗 的 紮 實 作 法 都 不 可 省 略 忽 視 而 令 我 印 象 深 刻 的, 考 題 總 數 為 45 題 的 輻 射 安 全 相 關 測 驗 題 目, 出 題 方 式 非 常 的 符 合 在 實 驗 室 會 遭 遇 的 相 關 模 擬 情 境, 命 題 活 潑 生 動 卻 貼 近 實 際 而 且 考 完 試 後, 考 官 會 在 你 面 前 改 完 試 卷 印 象 中 我 錯 了 3 題, 本 以 為 可 以 收 拾 桌 上 文 具 拿 了 相 關 證 書 就 離 開, 結 果 卻 被 考 官 叫 住, 原 來, 他 們 還 有 一 個 責 任, 就 算 你 通 過 考 試 測 驗, 他 們 仍 必 須 確 定 你 了 解 你 知 道 寫 錯 的 題 目 正 確 的 解 答 為 和? 答 案 為 什 麼 是 某 選 項? 而 其 他 選 項 敘 述 錯 誤 為 何 等 等, 非 常 仔 細 的 解 釋 每 一 個 細 節, 而 且 最 後 再 次 向 我 強 調 如 果 未 來 工 作 期 間 發 生 任 何 輻 射 安 全 事 件 或 是 有 輻 射 安 全 相 關 疑 問, 第 一 時 間 該 聯 絡 誰, 或 該 聯 絡 哪 個 部 門 他 們 試 後 小 小 的 一 個 動 作, 卻 讓 我 感 受 到 他 們 對 輻 射 安 全 的 極 度 重 視, 這 一 點 是 在 國 內 16
固 有 的 訓 練 及 測 驗 可 以 好 好 學 習 改 善 的 3. 這 邊 和 國 內 一 樣, 會 配 發 一 組 佩 章 (Badge) 和 兩 個 指 環 (Ring), 雖 然 我 們 亞 洲 人 手 型 較 小, 但 我 仍 可 舒 適, 牢 固 的 配 戴, 不 會 有 易 於 鬆 脫 的 問 題, 每 個 月 也 會 收 回 並 配 發 全 新 的 一 組, 反 觀 國 內, 似 乎 在 指 環 的 設 計 上 還 有 改 進 的 空 間, 而 依 規 定 配 戴 則 是 工 作 人 員 自 我 保 護 最 大 的 保 障 4. 在 完 成 EHS 相 關 課 程 之 後, 再 進 入 實 驗 室 前, 必 須 還 要 經 過 部 門 主 管 的 實 驗 室 面 談 與 工 作 注 意 事 項 解 說, 一 對 一 當 面 提 醒 各 項 工 作 安 全 要 點 以 及 發 生 緊 急 狀 況 的 危 機 處 理 與 聯 絡 方 式, 一 而 再 再 而 三 的 強 調, 都 是 非 常 注 重 輻 射 及 實 驗 室 安 全 的 表 徵 ( 二 ) 正 子 藥 物 研 發 : 1. 目 前 本 中 心 以 生 產 FDG 為 主 要 臨 床 工 作, 而 每 天 也 須 定 時 運 轉 迴 旋 加 速 起 以 生 產 當 天 FDG 所 需 的 [ 18 F] 放 射 核 種, 而 相 對 於 每 天 接 受 健 檢 的 病 人 所 需 的 劑 量 外, 其 實 都 有 剩 餘 50~100mCi 的 剩 餘 劑 量, 而 這 些 劑 量 對 放 射 化 學 研 究, 應 該 足 以 進 行 一 次 以 上 的 實 驗 2. 中 心 可 研 擬 更 多 的 示 蹤 劑 研 發 計 畫, 或 與 本 中 心 醫 學 院 或 外 校 外 院 合 作, 合 力 開 發 新 的 研 究 計 畫 或 實 驗, 在 成 本 不 至 大 幅 提 高 的 情 況 下, 提 升 本 中 心 的 研 發 實 力 及 競 爭 力 3. 國 外 的 放 射 化 學 發 展 已 久, 也 有 諸 多 實 驗 室 從 事 相 關 研 究 工 作, 本 中 心 也 可 考 量 與 國 外 校 際 合 作 的 可 能 性 4. 可 供 實 驗 的 放 射 性 核 種 的 選 擇 很 多, 個 人 認 為 還 是 以 [ 18 F] 較 為 適 當, 也 是 本 次 學 習 的 主 軸,[ 19 F] 及 [ 18 F] 的 簡 介 及 使 用 原 因 如 下 : a. 關 於 氟 : i. 自 然 界 中 的 F 為 [ 19 F], 占 100%, 而 醫 界 運 用 的 [ 18 F] 必 須 要 迴 旋 加 速 器 利 用 產 生,[ 19 F] 為 穩 定 態, 具 有 10 個 中 子, 相 對 而 言, [ 18 F] 只 有 9 個 中 子 相 關 圖 示 解 說 及 電 子 軌 域 同 位 素 自 然 界 分 佈 比 例 如 下 : 17
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ii. [ 18 F] 為 一 不 穩 定 核 種, 衰 變 後 會 變 成 [ 18 O], 也 較 容 易 作 廢 棄 物 處 理 b. 若 利 用 [ 18 F] 進 行 其 餘 相 關 實 驗, 將 符 合 中 心 原 本 每 日 生 產 流 程, 不 需 刻 意 更 換 靶 極 或 於 另 一 時 間 額 外 實 施 加 速 器 運 轉 c. [ 18 F] 是 一 個 以 發 展 多 年 的 放 射 性 核 種, 參 考 文 獻 很 多, 雖 然 並 非 每 一 項 氟 的 相 關 放 射 化 學 反 應 都 可 輕 易 有 效 率 的 達 成, 但 畢 竟 自 迴 旋 加 速 器 產 生 之 氟 同 位 素, 卻 有 較 高 的 放 射 純 度, 有 利 於 合 成 反 應 後 Hot Compound/Cold Compound 存 在 較 好 的 比 值, 在 後 續 的 生 物 試 驗 中, 劑 量 的 計 算 也 更 貼 近 於 研 究 所 需, 而 不 至 影 響 或 發 生 不 預 期 的 毒 性 反 應 d. [ 18 F] 半 衰 期 約 為 109.77 分 鐘, 時 間 偏 短 為 其 缺 點, 但 如 果 是 以 基 礎 實 驗 的 角 度 來 看, 每 日 實 驗 完 可 提 供 偵 測 的 剩 餘 劑 量 也 已 足 夠, 而 合 成 步 驟 完 成 之 後, 可 利 用 高 敏 感 度 的 Micropet 或 Gamma Couter 等 設 備 偵 測 相 關 輻 射 劑 量 以 茲 判 定 或 定 位 分 析 e. [ 18 F] 的 半 衰 期 較 短, 以 另 一 個 觀 點 檢 視 此 特 質, 相 對 而 言 它 的 安 全 性 就 較 高 對 於 實 驗 頻 率 較 高 的 計 畫 或 反 應 而 言, 半 衰 期 短, 則 實 驗 結 束 後 的 隔 天, 原 則 上 產 物 或 廢 棄 物 放 射 劑 量 殘 留 一 定 相 對 偏 低, 對 於 人 員 的 輻 射 安 全 威 脅 也 降 低 不 少 f. [ 18 F] 原 子 核 較 小, 在 一 些 胜 肽 或 小 分 子 化 合 物 的 取 代 反 應 中, 較 不 會 因 自 身 體 積 影 響 產 物 分 子 構 型, 也 可 維 持 該 分 子 在 生 物 體 內 原 本 的 生 物 活 性, 這 對 於 分 子 影 像 學 來 說 格 外 重 要, 如 果 被 [ 18 F] 標 化 的 小 分 子 物 質 或 藥 物 失 去 了 原 本 的 生 物 活 性, 那 即 使 可 清 楚 的 看 到 影 像, 卻 也 失 去 原 本 設 計 的 意 義 5. 環 境 設 備 : 短 期 進 修 期 間 有 參 觀 USC( 南 加 大 ) 的 PET Center, 參 觀 完 有 幾 19
個 感 想 : a. 該 校 正 子 中 心 建 構 初 期, 考 量 每 日 生 產 FDG 所 需, 自 然 有 相 關 的 HOT- CELL 設 備 及 品 質 管 理 (QC) 實 驗 室, 雖 然 空 間 不 算 充 裕, 但 動 線 流 暢, 雖 畫 分 為 多 個 工 作 區 間, 卻 不 互 相 干 擾, 也 可 使 生 產 作 業 順 利 完 成 b. 除 了 生 產 FDG 相 關 設 備 外, 還 有 另 一 間 HOTT-CELL 實 驗 室, 裡 面 放 置 了 4~6 組 HOTT-CELL, 其 中 某 些 也 包 含 了 機 械 手 臂 的 設 置, 職 親 自 操 作, 發 現 該 機 型 極 為 靈 巧, 可 完 成 一 些 較 為 細 膩 的 手 部 動 作 此 外, 從 HOTT-CELL 內 的 實 驗 儀 器 架 設 內 部 設 置 等 等 細 節, 可 以 從 側 面 了 解 該 中 心 除 了 每 日 的 FDG 生 產 外, 也 花 了 許 多 時 間 與 精 神 投 入 其 餘 放 射 性 示 蹤 劑 的 開 發 與 研 究 c. 而 在 另 一 半 邊, 則 是 一 間 動 物 室 及 小 型 的 分 子 影 像 中 心, 我 想 這 是 暨 實 際 又 令 人 覺 得 方 便 的 設 計 和 規 劃 畢 竟 各 項 放 射 性 示 蹤 劑 合 成 步 驟 完 成 後, 經 過 TLC 或 HPLC 的 純 化 或 鑑 定, 下 一 步 就 是 繼 續 進 行 相 關 的 細 胞 或 動 物 試 驗 而 放 射 核 種 有 半 衰 期 的 限 制, 因 此 整 體 實 驗 所 需 時 間 越 短, 相 關 設 備 距 離 越 近, 就 越 更 有 利 於 實 驗 的 進 行 和 活 性 偵 測, 更 遑 論 此 時 若 需 攜 帶 放 射 性 示 蹤 劑 離 開 生 產 處 所, 移 動 一 段 距 離 到 別 的 影 像 中 心, 不 但 不 方 便 因 時 間 拉 長 而 活 性 降 低, 運 送 途 中 更 存 在 許 多 隱 憂 與 安 全 風 險 ; 而 我 工 作 的 處 所 (CNSI), 放 射 化 學 實 驗 室 位 在 大 樓 二 樓, 分 子 影 像 中 心 動 物 中 心 及 micropet gamma counter 等 設 備 也 均 設 置 在 同 一 樓 層, 整 個 實 驗 進 行 下 來 流 程 非 常 順 暢 效 率 極 高 一 氣 呵 成, 這 樣 的 設 備 及 空 間 設 計 規 劃 嚴 格 來 說 是 有 其 必 要 的 6. 關 於 氟 的 放 射 化 學, 在 進 行 時 必 須 非 常 小 心 謹 慎, 畢 竟 除 了 氟 -18 本 身 具 放 射 線 外, 就 算 是 未 具 放 射 活 性 的 氟 (COLD FLUORIDE) 也 屬 於 鹵 素 毒 物, 而 除 了 氟 的 相 關 化 合 物 外, 氟 分 子 本 身 就 是 劇 毒, 而 且 是 氣 體 形 態, 因 此 在 進 行 氟 的 相 關 放 射 化 學 實 驗 時, 除 了 輻 射 安 全 與 屏 蔽 最 些 最 基 本 的 輻 防 觀 念 要 徹 底 落 實 外, 也 必 須 對 自 己 進 行 的 有 機 反 應 有 相 當 認 知 ; 我 我 們 必 須 知 道 每 個 步 驟 的 反 應 性 產 率 產 物 及 可 能 副 產 物, 以 及 其 形 態 和 可 能 去 處 在 許 多 反 應 中, 氟 會 與 水 產 生 氫 氟 酸 (HF), 也 是 強 酸, 而 在 我 自 己 從 事 的 反 應 中, 除 了 氫 氟 酸 可 能 會 生 成 外, 也 會 生 成 另 一 氟 的 有 機 化 合 物, 而 且 實 驗 反 應 的 控 制 和 它 產 生 的 量 有 極 大 的 密 切 關 係, 一 但 控 制 條 件 不 佳, 加 上 實 驗 設 置 若 有 瑕 疵 或 是 HOT-CELL 密 閉 有 問 題 的 話, 都 會 造 成 研 究 人 員 健 康 和 安 全 上 的 顧 慮 因 此, 再 從 事 這 類 具 毒 性 的 放 射 化 學 反 應 時, 相 關 的 研 究 人 員 必 須 對 本 身 的 實 驗 下 足 功 夫, 我 想, 個 人 及 實 驗 室 同 仁 的 健 康 及 安 全 絕 對 比 反 應 成 功 與 否 來 的 重 要 且 不 可 取 代 20
氟 的 相 關 化 合 物 範 例 : Methy Fluoride (CH3F) MP 131.4 K (-141.8 C) BP 195.0 K (-78.2 C) 7. 研 發 環 境 的 監 控 設 備 : a. 一 般 放 射 化 學 實 驗 室 必 定 配 置 手 提 式 偵 檢 器, 在 CNSI 參 與 實 驗 期 間, 除 了 手 提 式 偵 檢 器 之 外, 還 有 Gamma counter 等 等 b. 除 此 之 外, 實 驗 室 還 有 外 接 的 輻 射 劑 量 監 控 螢 幕, 讓 同 一 時 間 在 實 驗 室 工 作 的 同 仁, 都 能 清 楚 的 知 道 自 己 所 在 環 境 中 放 射 劑 量 的 多 寡, 此 一 設 計 及 所 提 供 資 訊, 個 人 覺 得 非 常 實 用 畢 竟 攜 帶 型 偵 檢 器 雖 然 可 以 做 到 提 醒 的 工 作, 但 是 監 控 螢 幕 的 設 置, 更 讓 我 們 可 以 更 輕 易 的 了 解 環 境 劑 量 多 寡 變 化 趨 勢 以 及 提 供 相 關 時 間 劑 量 變 化 記 錄, 對 於 監 控 迴 旋 加 速 器 運 作 個 人 實 驗 反 應 使 用 劑 量 及 操 作 安 全, 都 提 供 極 佳 的 參 考 資 訊 及 歷 史 紀 錄 21
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8. 細 胞 及 動 物 試 驗 : 完 整 的 示 蹤 劑 實 驗 不 外 乎 包 含 化 學 合 成 細 胞 試 驗 及 動 物 試 驗, 如 上 文 所 提 及, 具 規 模 的 正 子 中 心 除 迴 旋 加 速 器 HOT-CELL 外, 若 能 同 時 建 置 micropet 將 對 研 究 計 畫 有 極 大 助 益 ( 三 ) 未 來 發 展 及 合 作 : 1. 從 事 相 關 實 驗 研 究 工 作 其 實 對 第 一 線 醫 護 人 員 來 說, 不 可 否 認 是 一 個 負 擔, 畢 竟 同 仁 還 是 要 運 用 絕 大 部 份 的 時 間 面 對 臨 床 上 的 病 人 及 其 相 關 工 作 近 幾 年 國 內 各 項 評 鑑 業 務 與 日 俱 增, 往 往 短 時 間 內 必 須 面 對 多 項 外 部 考 核 任 務 ; 雖 然 藉 此 醫 療 院 所 之 醫 療 及 病 人 照 護 品 質 將 有 所 提 升, 但 醫 護 人 員 的 責 任 及 壓 力 相 對 增 加 許 多, 等 於 是 間 接 壓 縮 了 其 餘 研 究 計 畫 的 推 廣 與 進 行 以 及 降 低 人 員 參 與 的 意 願 2. 但 在 科 技 與 日 俱 進 的 此 時, 提 升 本 身 競 爭 力 最 好 的 方 式, 還 是 回 歸 研 究 路 線 一 途 至 於 做 法, 可 以 分 為 以 下 幾 點 探 討, 下 面 也 提 出 個 人 淺 見 a. 內 部 運 作 及 規 畫 : i. 固 定 生 產 實 驗 時 間, 人 力 可 靈 活 及 有 效 運 用 人 力, 不 易 造 成 人 力 使 用 重 疊, 也 可 降 低 人 員 工 作 份 量 ii. 利 用 分 工 減 輕 工 作 負 擔, 分 層 負 責, 增 進 效 率 iii. 加 速 器 運 作 一 次, 生 產 足 以 供 應 當 日 臨 床 及 實 驗 所 需 之 放 射 核 種 iv. 若 經 費 許 可, 增 加 人 員 配 置 v. 在 研 究 或 開 開 上 可 多 運 用 電 腦 資 源, 記 錄 各 項 實 驗 資 訊, 在 爾 後 資 料 整 理 分 析 上 將 節 省 許 多 時 間 b. 各 項 合 作 : i. 提 高 與 本 中 心 醫 學 院 合 作 機 會 : 可 利 用 雙 方 經 費, 進 行 各 項 合 作 實 驗 計 畫, 增 進 完 整 度 及 增 加 研 究 效 率 ii. 校 際 合 作 : 可 和 週 邊 具 相 關 研 究 成 果 或 專 長 之 學 校 進 行 合 作, 一 方 面 財 力 運 用 不 但 更 為 充 裕 ; 透 過 心 得 交 換 及 成 果 共 享, 也 可 利 用 更 短 的 時 間, 獲 取 更 佳 的 實 驗 成 果 與 進 展 iii. 產 業 合 作 : 可 尋 求 藥 廠 或 藥 商 投 資 贊 助, 提 高 實 驗 可 用 經 費 額 度 及 預 算, 或 得 到 儀 器 或 相 關 設 備 之 提 供 贊 助 c. 商 業 推 廣 : 個 人 認 為, 不 論 是 開 發 新 的 示 蹤 藥 物, 或 是 相 關 的 基 礎 研 究, 必 定 需 要 投 入 一 筆 可 觀 的 研 究 經 費 長 期 進 行 之 後 若 只 有 單 一 單 位 編 列 預 算 或 由 某 固 定 單 位 支 持 贊 助, 勢 必 造 成 後 續 研 究 經 費 的 短 缺 或 不 足, 或 限 制 其 發 展 寬 度 所 以, 若 本 身 研 究 成 果 具 及 高 度 基 礎 或 臨 床 應 用 價 值, 即 可 申 請 相 關 專 利, 並 透 過 技 術 轉 移 或 產 學 合 作, 創 造 更 多 的 商 業 運 用 機 會, 也 可 作 為 後 續 維 繫 實 驗 室 貨 中 心 運 作 的 財 務 來 源 而 要 達 到 此 一 目 標, 個 人 淺 見, 應 朝 以 下 方 針 努 力 : i. 實 驗 主 題 應 朝 向 基 礎 研 究 用 面 甚 廣 的 化 合 物 或 前 驅 物 下 手, 如 23
此 也 增 加 實 驗 成 果 推 廣 或 商 業 化 的 可 行 性 ii. 應 朝 反 應 步 驟 不 多 的 化 學 反 應 下 手 其 原 因 有 二, 有 機 反 應 步 驟 越 多, 耗 費 時 間 也 長 ( 放 射 活 性 相 對 降 低 ), 產 物 產 率 及 純 度 自 然 也 一 步 步 降 低, 最 終 則 影 響 此 化 合 物 的 應 用 寬 度 而 純 度 的 降 低 對 整 體 影 響 更 深, 因 為 不 但 需 要 增 加 額 外 的 純 化 步 驟, 也 拉 長 了 反 應 時 間, 而 放 射 活 性 的 不 斷 衰 減, 也 降 低 了 活 性 產 率 ( 而 通 過 PREPARED HPLC 的 也 會 出 現 自 然 耗 損 ) 所 以, 如 果 此 化 合 物 極 具 發 展 前 景, 那 研 究 方 向 就 該 朝 如 何 縮 短 反 應 時 間 及 拉 高 反 應 產 率 及 純 度 努 力 個 人 這 次 在 CNSI 所 進 行 的 實 驗, 就 是 以 MICROWAVE 為 主 軸 的 放 射 化 學 反 應, 藉 此 縮 短 不 少 反 應 時 間 iii. 放 射 化 學 反 應 自 動 化 : 在 怎 麼 成 功 的 放 射 化 學 合 成 反 應, 如 果 必 須 由 人 員 操 作, 勢 必 大 為 削 弱 其 推 廣 的 效 益, 畢 竟 就 算 有 極 佳 的 反 應 步 驟 或 標 準 操 作 流 程, 每 個 研 究 人 員 手 部 操 作 的 細 膩 度 靈 巧 度 絕 對 存 在 不 小 的 差 異, 一 般 的 反 應 不 說, 有 些 極 為 敏 感 的 反 應, 些 微 的 差 異 即 足 以 造 成 反 應 結 果 的 差 異 或 產 能 的 不 穩, 故 將 實 驗 機 制 自 動 化 ( 例 如 現 今 的 FDG 生 產 均 使 用 自 動 合 成 盒 生 產 ), 絕 對 是 必 要 的 工 作 iv. 符 合 國 內 GMP/cGMP 的 各 項 規 範 : 成 果 除 了 應 用 在 基 礎 研 究 外, 所 要 與 臨 床 接 軌, 勢 必 符 合 上 述 規 範 24