Incretins 一代治療糖尿病的標靶 黃淑蜂1 張乃文2 前言 在過去的二十年間 對第二型糖尿 病的病理生理的了解逐漸增加及變化 中 除了 胰島素阻抗 此原先的觀點 外 目前還認為 胰島素相對缺乏 是 雙重缺陷的另一項 原則上胰島素阻抗是第二型糖尿病 的起因 它可以是肥胖的結果 同時/抑 或是問題基因的受害者 多數有胰島素 阻抗的人藉著代償性提高胰島素分泌來 維持正常血糖 一旦此代償機制失 效 血糖異常於焉產生 而傳統的觀點認為β-細胞因數 量 上產生變化造成無法代償性增加胰島 素分泌 但目前更多的了解是β-細胞也 產生了實 質 的改變 即功能產生失 調 根據此概念有了的治療糖尿病的 處方 β-細胞功能的缺陷 蘭氏(Langerhans)小島大多為β-細胞 所組成 僅佔胰臟總重量的百分之 二 經由營養素 荷爾蒙及神經元等刺 激 使β-細胞分泌胰島素 這其中又以 1 郭綜合院家庭科主治師 2 郭綜合院家庭科主任 關鍵字: incretins, GLP-1, GIP, insulin 葡萄糖為胰島素分泌的主要調節者 葡 萄糖誘發胰島素分泌的一系列訊號途 徑 則是在過去二十年內逐漸被了解 首先 葡萄糖經由β-細胞的葡萄糖 轉送器(GLUT-2)進入細胞 同時被 g l u c o k i n a s e此酵素磷酸化成g l u c o s e-6phosphate 於此我們要強調glucokinase相 當的重要 它是使葡萄糖敏感化的機 制 Glucose-6-phosphate的代謝最終使得 細胞內ATP濃度上升 誘發細胞膜上鉀離 子通道打開且鉀離子排出以交換鈣離子 進入細胞 同時啟動帶有胰島素的顆粒 釋出細胞外 這就是血糖刺激β-細胞分 泌胰島素的過程 圖1 這過程中的任一環節產生了問 題 就會使得β-細胞的功能失調 即它 的 質 產生有所缺陷 導致胰島素分 泌出現問題 除了糖尿病患有葡萄糖誘發胰島素 分泌的問題外 在葡萄糖耐受不良的患 者也會失去血糖產生快速胰島素分泌的 能力(即第一相的胰島素反應) 但卻仍擁 有完整甚至延長的第二相胰島素反 應 同樣的情形外表現在另一實驗 以 電腦管控間歇性注入葡萄糖於血糖耐受 不良的患者其胰島素分泌無法與血糖情 基 層 第二十二卷第五期 163
圖1 葡萄糖於β-細胞代謝過程 資料來源 Kulkarni RH: The Islet Beta Cell. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:365-71. 形同步化 這種情形在糖尿病患者就更 嚴重了 目前的研究已有兩種i n c r e t i n 其 一是g l u c o s e -d e p e n d e n t i n s u l i n o t r o p i c 以上這些情形一再顯示 糖尿病患 polypeptide (GIP) 另一則是glucagon-like 者不單是β-細胞的量產生問題 更重要 peptite (GLP-1) 兩者皆是昇糖素 的是其質也產生變化 針對此了解未來 (glucagons) 胜肽家族的成員 是故在結構 才可能開發出有效的治療藥物 上有極多相似之處 然而它們對血糖的 Incretins Incretins 係指腸子分泌的產物且 恆定性的作用機制則大異其趣 GIP 其能影響β-細胞的功能 Incretins的發現 GIP是42個胺基酸組成的胜肽 它的 源自於 等量葡萄糖 口服時所產生的 前驅物稱之P r o G I P (153個胺基酸所組成 胰島素反應比靜脈注射時大 據此推 ) 由十二指腸及近端空腸上的k-細胞分 測 葡萄糖會刺激腸子分泌某特定物 泌 空腹時血漿的GIP濃度非常低 但飯 質 進而增進β-細胞分泌胰島素的能 後的數分鐘內即可快速上昇 力 此現象稱之 incretin效應 164 基 層 第二十二卷第五期 儘管最初觀察到G I P的作用是會抑制
胃酸分泌(因為此作用 它的最早名稱為 GLP-1由位於迴腸的L-細胞所分 Gastric Inhibitory Polypeptide ) 但此 泌 儘管其位於腸子如此的遠端 一旦 作用是在超越生理的劑量下發生 實際 吃下食物的數分鐘內其分泌馬上會進 上其主要作用是增強葡萄糖刺激胰島素 行 此一現象應源自於神經反射的機 產生的能力 在葡萄糖沒有上昇的情況 轉 另一方面當食物直接與L -細胞接觸 下 GIP並不會顯著影響胰島素的產生 時 則產生了後續G L P-1的分泌 如同 GIP在非糖尿病的動物扮演著重要的 G I P G L P-1在空腹時數值相當低 可是 調節胰島素的角色 但在糖尿病的動物 在進食後會快速竄升 GLP-1也會促進葡 身上 卻無有效的治療作用 在糖尿病 萄糖刺激的胰島素分泌 但另一方 的動物身上 GIP並無缺乏 且相較於非糖 面 G L P-1與G I P不同的是 它在第二型 尿病的動物 其促進胰島素分泌的能力 糖尿病患者身上對胰島素分泌的作用依 較差 同樣地在第二型糖尿病的病人身 舊存在 這項特色使得它有潛力成為或 上其GIP是正常或稍微上升 且大多數的 作為治療的武器 G L P-1與G I P兩者在 研究顯示將GIP注入第二型糖尿病病患身 血液循環內的半衰期都很短 (GLP-1為2分 上並無顯著增加胰島素的作用 這些都 鐘 GIP為5-7分鐘) 這些胜肽皆由 指出 在正常血糖下GIP有著重要角 色 一旦血糖超過140 mg/dl 其促進胰 島素分泌的效力則已幾乎不復存在 GLP-1 dipeptidyl peptidase-iv (DPP IV) 酵素所分 解代謝 在動物實驗中 GLP-1除了提高葡萄 糖刺激的胰島素分泌外 對胰臟β-細胞 GLP-1存在於兩種型式 一為30個胺 的功能及結構 尚有其它作用 包括 基酸的胜肽 另一則是31個胺基酸的胜 1.刺激胰島素生成 肽 而兩者皆出自於Proglucagon此前驅物 2.增進胰島前驅細胞分化成β-細胞 圖2 此大型胜肽當然還包含了 3.β-細胞的增生 glucagon及其它胜肽的序列 4.減少β-細胞衰亡 圖2 Proglucagon. GRPP GLUCAGON IP-1 GLP-1 IP-2 GRPP = glicentin-related pancreatic peptide GLP-2 IP1 = Intervening Peptide 1 IP2 = Intervening Peptide 2 GLP1 = Glucagon-Like Peptide 1 GLP2 = Glucagon-Like Peptide 2 資料來源 Holst JJ, Gromada J: Role of Incretin Hormones in the Regulation of Insulin Secretion in Diabetic and Nondiabetic Humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287: E199-206. 基 層 第二十二卷第五期 165
GLP-1在人類的作用 近期研究顯示糖尿病患者其食物引 基本上 有以下作用 發之GLP-1反應有下降之現象 顯然這可 1.強化葡萄糖刺激的胰島素分泌 用以解釋糖尿病患者一部分飯後胰島素 2.刺激胰島素合成 分泌有缺陷的原因 除此 研究顯示使 3.抑制β-細胞衰亡 用GLP-1於糖尿病患者可恢復第一相之胰 4.抑制昇糖素分泌 島素分泌 5.降低胃排空速率 6.抑制食慾 臨床應用 由上可 GLP-1可透過不同方式來 瞭解了GLP-1的作用後 要如何讓它 降低血糖 在糖尿病患者 不僅空腹時 在臨床上有所應用呢 首先要突破的一 血中glucagon偏高 而且在飯後也無法有 點即其超短的半衰期(小於2分鐘) 天然 效抑制glucagon 如你我所 glucagon會 的GLP-1只能在連續注射的情況才能達到 透過刺激肝醣分解及葡萄糖生作用使 療效 曾有一個六週的研究 20個第二 得血糖上升 G L P-1直接抑制胰臟α-細 型糖尿病患者接受了連續的G L P-1注 胞分泌glucagon 藉此來輔助胰島素調節 射 經過了這短期時間的治療 糖化血 飯後血糖上升 色素下降1.3% 空腹血糖平均減少了 同樣地 此抑制glucagon的作用也與 血糖有相關性 如此方可避免低血 糖 故當血糖下降時 GLP-1抑制 77mg/dL 同時體重平均減少1.9公斤 由 此可見 GLP-1有其實質臨床意義 透過以下兩種方式可以克服上述 glucagon的作用就會消失 GLP-1的缺陷 GLP-1對營養素攝入及消化的作用 (1)發展GLP-1的相似物 有其作用卻又能 在糖尿病患者有一常被忽略的現象即 高血糖對胃排空速率的影響 在糖尿病患 者胃蠕動的研究會發現多數屬於胃加速排 抵抗DPP-IV的分解作用 (2)發展D P P-I V抑制劑以延緩內生性 GLP-1的作用 空的狀態 此一狀態會造成兩個後 Exenatide 此物質係由一種美洲大蜥 果 (1)膳食中的碳水化合物吸收速率加 蜴(Gila monster )的唾液中分離出 具有 快 (2)營養素的利用與胰島素的分泌無 G L P-1接受器促進劑的作用 其結構有 法協調一致 此兩後果皆會造成飯後高血 53%與人類GLP-1相似但卻能抵抗DPP-IV 糖 然而 GLP-1可延緩胃排空 也因此 的分解作用 Exenatide的半衰期有26分鐘 又多一種降低飯後高血糖的作用 另 (遠大於原始GLP-1的2分鐘) 須皮下注射 外 GLP-1會透過中樞神經系統來抑制食 使用 一天兩次 一次5微克(μg) 慾 對血糖控制又有另一層的作用 166 基 層 第二十二卷第五期 有關Exenatide臨床的研究 圖
圖3 Exenatide降低血糖的研究 已於2005年4月在美國核准上市 Liraglutide 此藥物為另一注射式的 G L P-1的促進劑 目前尚在臨床試驗階 段 己其半衰期為12小時 對控制第 二型糖尿病之血糖有不錯的效應 而 liraglutide與exenatide兩者會造成短暫性的 噁心 除此無重大副作用 另外 目前有口服D P P-I V抑制劑如 v i l d a g l i p t i n及s i t a g l i p t i n 在臨床試驗 中 此類藥物透過抑制D P P-I V的作用來 強化及延長G L P-1和G I P的降血糖的能 力 儘管在第二型糖尿病患者GLP-1的分 泌能力下降 可是此類藥物在第二期的 臨床試驗 經過一陣子的使用 病人的 資料來源 B u s e J B e t a l: E ff e c t s o f E x e n a t i d e (Exendin-4) on Glycemic Control Over 30 醣化血色素有明顯的下降 未來此藥物 及GLP-1接受器促進劑 兩者之間對血糖 We e k s i n S u l f o n y l u r e a-tr e a t e d P a t i e n t s 作用程度的比較 尚須更多研究來了 With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 解 27:2628-35. 3 無論是單獨治療或與磺胺尿素類藥 物(sulfonylueas, SU) 雙胍類藥物合併治 療 皆能產生降血糖的效果 Buse等人曾 做過一個研究 在一群被認定使用S U無 效的病人 其醣化血色素平均為8.6% 在 加入exenatide 30週後 醣化血色素平均 下降0.86%且體重平均下降1.6kg 同時在 研究之初醣化血色素愈高者 其反應愈 佳 這樣的臨床表現值得我們在未來更 深入探討 除了降血糖外 相對於胰島素或口 服降血糖藥物 e x e n a t i d e還可降低體 重 此正面的作用來自於GLP-1接受器促 進劑對食物攝取的中樞抑制作用 此藥 參考資料 1. 翁瓊玫 游 歐弘毅 吳達仁 incretin 荷 爾蒙作為治療糖尿病藥物之潛力 內科誌 2004 15 199-207 2. Ehrmann DA, Breda E, Cavaghan MK et al: Insulin secretory responses to rising and falling glucose concentrations are delayed in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetologia 2002; 45: 509-17. 3. Drucker DJ: Enhancing Incretin Action for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929 40. 4. Holst JJ, Gromada J: Role of Incretin Hormones in the Regulation of Insulin Secretion in Diabetic and Nondiabetic Humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E199-206. 5. List JF, Habener JF: Glucagon-like peptide 1 agonists and the development and growth of pancreatic cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 基 層 第二十二卷第五期 167