抗凝药物的作用机理及进展 北京医院心内科 季福绥 2012-06-02
抗栓治疗靶目标 : 包括凝血酶, 血小板和纤维蛋白 抗凝治疗 组织因子 胶原 抗血小板 阿司匹林 磺达肝癸钠 血浆凝血级联反应 ADP LMWH 肝素 AT AT 比伐卢定 Factor Xa 促凝血酶原 凝血酶 TRA 血栓素 A 2 GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集 氯吡格雷普拉格雷 AZD6140 GP IIb/IIIa 抑制剂 纤溶酶原 纤溶酶 血栓
从普通肝素到 磺达肝癸钠 - 比伐卢丁
普通肝素的发现 2000 万人 / 年使用肝素 1916 年 Mclean fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation. William Henry Howell. The Johns Hopkins University
肝素的首次临床应用 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wright's patient improved in two weeks.
肝素作用机制的研究历程 1968-73 肝素通过 AT 发挥作用 ( 肝素纯化凝血瀑布 ) 1976 肝素只有部分与 AT 结合 (30-50%) 1976 抗 IIa 活性与肝素分子长度有关 抗 Xa 活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与 AT 的结合位点
肝素通过 AT 发挥抗凝作用 接触性血栓途径 自身血栓途径 XIIa VIIa - III 肝素 抗凝血酶 III (AT) XIa IXa VIIIa Xa Va IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
谁是肝素与 AT 的特殊结合位点
切碎普通肝素 - 低分子肝素的发明 UFH LMWH 物理 : 过滤 化学 : 解聚 酶学 : 肝素酶 高亲和力结构
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠 1988 年 SR90107A and later fondaparinux 1995 年开始临床研究
肝素 - 低分子肝素 - 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠 1. 蛋白 内皮细胞 巨噬细胞 高 低 无 2. 生物利用度 (SC) 15-30% 90% 100% 3. 激活血小板 强 弱 无 4. 血小板 4 因子中和 强 弱 无 5. 肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 1% 0.1% 0% 6. 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 7. 骨质疏松症 高 低 无 8. 清除方式 网状内皮 / 肾脏 网状内皮 / 肾脏 肾脏 9. 半衰期 (SC) 2h 3-5h 17h 10. 根据体重调整 需要 需要 不需要 11. 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以
抗凝药物的临床循证过程 > 60 000 例患者 预防 VTE 治疗 VTE 治疗 ACS 骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO 治疗 DVT 和 PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE 治疗 NSTEMI 和 STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
血栓的形成 - 血管收缩
血栓的形成 - 血小板粘附与聚集
血小板粘附与聚集
活化血小板形态
血栓的形成 - 凝血系统激活
血栓的形成 - 红细胞参与血栓延展
动脉血栓形成 高流速 高度依赖血小板 动 脉 T M PGI 2 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板 + 抗凝治疗
静脉血栓形成低流速对血小板依赖程度很低 静脉 T M PGI 2 预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主
动静脉血栓的构成 动脉 静脉 Fibrin RBCs Platelets Fibrin RBCs Platelets 白血栓 红血栓 RBCs, red blood cells.
血栓的类型 动脉系统血栓形成 高度依赖血小板 抗血小板 + 抗凝治疗 心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主, 低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低 抗凝治疗为主
对传统凝血模式的质疑 内源性凝血系统 外源性凝血系统 XIIa VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
凝血机制的新认识 内源性凝血系统 外源性凝血系统 XIIa VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa 血小板激活 纤维蛋白原 IIa 纤维蛋白
修订的凝血模式 内源性凝血系统 外源性凝血系统 XIIa VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa 血小板激活 纤维蛋白原 IIa 纤维蛋白
新的血栓分类 接触性途径 ( 接触性血栓 ) XIIa 组织因子途径 ( 自身性血栓 ) VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa 血小板激活 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
新的血栓分类 接触性途径 ( 接触性血栓 ) XIIa 组织因子途径 ( 自身性血栓 ) VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa 血小板激活 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
两类血栓的特点有很大区别 接触性血栓 自身性血栓
XII 因子缺乏 自身性血栓 接触性血栓
VII 因子缺乏 接触性血栓 自身性血栓
肝素 低分子肝素 戊糖的抗凝机制 内源性凝血系统 ( 接触性血栓途径 ) XIIa 外源性凝血系统 ( 自身血栓途径 ) VIIa - III 抗凝血酶 III XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
普通肝素 低分子肝素 戊糖抗 Xa/IIa 活性 普通肝素 平均分子量 15000 有相 似的抗 Xa 与 IIa 活性 低分子肝素 平均分子量 4500 抗 Xa 大于 IIa 活性 戊糖 平均分子量 1728 只有抗 Xa 活性
常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 : 有相似的抗 Xa 与 IIa 活性 低分子肝素 : 克塞法安明速碧林抗 Xa 大于 IIa 活性 戊糖 : 磺达肝素钠只有抗 Xa 活性 水蛭素类 : 比伐卢丁只有抗 IIa 活性
ACT 可以反映药物抑制接触性血栓的能力 ACT: 白陶土 + 全血 APTT: 白陶土 + 血浆 内源性凝血系统 ( 接触性血栓途径 ) XIIa 外源性凝血系统 ( 自身血栓途径 ) VIIa - III XIa IXa VIIIa Va Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
不同抗凝药物 抑制接触性血栓的能力
只具有抗 IIa 活性的水蛭素可明显延长 ACT
只具有抗 Xa 活性的戊糖不延长 ACT
低分子肝素仅轻度延长 ACT
同时具有抗 Xa 与 IIa 活性的肝素可明显延长 ACT
ACT 的延长与肝素类药物的抗 IIa 活性相关
肝素类药物延长 ACT/APTT 主要依赖抗 IIa 活性
肝素类药物抗 IIa 活性差异 产品 平均分子量 (D) 抗 Xa/ 抗 IIa 比例 UFH: 普通肝素 15000 100:100 Dalteparin: 达肝素 5000 100:40 Nadroparin: 那屈肝素 3600 100:30 Enoxaparin: 依诺肝素 3200 100:25 Fondparinux: 磺达肝睽钠 1728 100:0
常用抗凝药物预防接触性血栓的能力 普通肝素 : 有较强的抗 IIa 活性抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素 : 有较弱的抗 IIa 活性抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖 : 无抗 IIa 活性抑制接触性血栓的能力极弱 水蛭素类 : 有较强抗 IIa 活性抑制接触性血栓的能力很强
不同抗凝药物 抑制自身性血栓的能力
PT 不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力 ACT: 白陶土 + 全血 APTT: 白陶土 + 血浆 内源性凝血系统 ( 接触性血栓途径 ) XIIa 外源性凝血系统 ( 自身血栓途径 ) VIIa - III XIa IXa PT: 组织因子 + 全血 VIIIa Va Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
血栓形成的起始和放大阶段
IIa 生成速度或 IIa 生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力
延长 PT 可抑制自身性血栓血栓
常用抗凝药物抗凝特性 抗凝药物分子量代表药物机制抗凝特性 普通肝素 3000-15000d 普通肝素 主要通过与 ATⅢ 结合, 增强后者对活化的 Ⅱ Ⅸ Ⅹ Ⅺ Ⅻ 凝血因子的抑制作用, 对活化的 Ⅱ 凝血因子 ( 凝血酶 ) 抑制作用增强 1000 倍左右 ; 其与 ATⅢ 的结合过程是可逆的, 可被鱼精蛋白中和 有相似的抗 Ⅹa 与抗 Ⅱa 活性 低分子肝素 平均 4000-5000d 法安明 ( 达肝素 ) 依诺肝素那曲肝素 通过与 ATⅢ 结合而发挥其抗凝作用, 但不能同时结合凝血酶, 因此不能加强 ATⅢ 抗凝血酶作用, 其与 ATⅢ 的结合过程是可逆的, 可被鱼精蛋白中和 抗 Ⅹa 大于抗 Ⅱa 活性 戊糖 1728d 磺达肝葵钠 与 ATⅢ 以 1:1 的比例结合, 结合后催化 ATⅢ 发生不可逆构象变化, 使 ATⅢ 的精氨酸反应活性中心暴露, 与 Ⅹa 因子亲和力增加, 特异性地增强约 340 倍 ATⅢ 对 Ⅹa 因子的中和作用, 阻断了凝血级联反应 只抑制游离的 Ⅹa 因子, 不抑制与凝血酶原结合的 Ⅹa 因子 其与 ATⅢ 的结合过程是不可逆的, 目前尚无特效解毒剂 只有抗 Ⅹa 活性 水蛭素类 比伐芦定 与游离型或结合型凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点 ( 底物识别位点 ) 发生特异性结合, 直接抑制凝血酶活性, 其与凝血酶的结合过程是可逆的 只有抗 Ⅱa 活性
比伐芦定 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物, 可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点 阴离子外围位点特异性结合, 是凝血酶的直接抑制剂 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患者中可产生一种可预测的抗凝效果, 是一种耐受性极佳的抗凝血酶药物 比伐芦定血浓度与 APTT PT 和 ACT 正相关, 相关系数 (r) 分别为 0.77 0.73 和 0.8(P< 0.001)
比伐芦定与肝素比较 优点 : 比伐芦定不需要抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ) 作为辅助因子, 从而使其抗凝作用与量效关系更吻合 ; 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同, 而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强 20 倍 ; 比伐芦定不受激活血小板的影响, 而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子 4(PTF-4) 或其它物质中和 ; 比伐芦定不减少血小板 ;
REPLACE-2 233 个中心随机双盲临床试验 6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者 阿司匹林, 噻吩吡啶类药物 R 1:1 肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 ( 阿昔单抗或依替八肽 ) 单用比伐芦定 (7.2% 应用糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 ) 主要临床终点 : 30 天内死亡 心肌梗死 紧急血运重建或住院期间大出血 4 种症状的复合终点 Mehran R, TCT 2008
主要终点与大出血 缺血事件无差异, 出血事件比伐芦定组减少 22% P =.40 22% difference P <0.001
ACUITY 研究 前瞻随机对照试验比较 ACS 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂 Vs 比伐芦定单用或加用 IIb/IIIa 抑制剂的疗效 Gregg W. Stone MD for the ACUITY Investigators
72 小时内进行冠脉造影 试验设计 13800 例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛和非 ST 段抬高心肌梗死患者 普通肝素或伊诺肝素 + 糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 药物治疗 中高危 ACS R* 比伐芦定 + 糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 介入治疗 所有患者应用阿司匹林氯吡格雷的应用剂量和时间依据各中心常规而定 单独应用比伐芦定 冠脉搭桥 * 依据冠脉造影前或入院时是否服用噻吩并匹定进行分层 ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764 75
30 天主要终点 1. 净临床复合终点 2. 缺血事件 3. 严重出血事件 全因死亡 心肌梗死 - 在药物治疗期间 : 任何标志物升高 > 正常上限 - PCI 术后 :CKMB > 正常上限伴新发 Q 波或者 CKMB >3 倍正常上限伴 / 不伴新发 Q 波 - CABG 术后 : CKMB >5 倍正常上限伴新发 Q 波或者 CKMB >10 倍正常上限伴 / 不伴 Q 波 因缺血事件计划外血管重建
结果 - 主要终点 普通肝素 / 依诺肝素 + 糖蛋白受体拮抗剂 vs. 单独应用比伐芦定
ACUITY 试验结果显示 具中高危险度的 ACS 患者介入治疗使用 GP IIb/IIIa 抑制剂时 比伐芦定可以代替肝素或依诺肝素 然而, 与肝素 / 依诺肝素或比伐芦定合用 GP IIb /IIIa 抑制剂比较时 单用比伐芦定显著增加临床净益处, 提高 30 天内无事件率
HORIZONS AMI 试验 前瞻随机对照试验比较血管成形术 AMI 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂 Vs 单用比伐芦定的疗效 一年结果 Roxana Mehran MD for the HORIZONS-AMI Investigators, TCT 2008
HORIZONS AMI 3,602 出现症状 12 小时的 STEMI 患者 阿司匹林, 噻吩并匹定类药物 肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 ( 阿昔单抗或依替八肽 ) R 1:1 比伐芦定 ( 必要时使用糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂 ) 紧急血管造影, 患者随后分为 PCI CABG 和药物治疗 3006 例作支架分组治疗 临床随访 30 天 1 年和以后 Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.
30 天内两个主要终点 1) 净临床不良事件 和 2) 严重出血 ( 非 CABG ) 脑出血 眼内出血 后腹膜出血 需要介入 / 外科手术治疗的出血 血肿直径 5 cm 血红蛋白 3 g/dl 伴明显出血灶 血红蛋白 4 g/dl 伴 / 不伴明显出血灶 因为出血需要再次手术 需要输血 Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.
30 天内两个主要终点 1) 净临床不良事件 = 2) 严重出血 ( 非 CABG ) or 心脏严重不良事件 全因死亡 再梗 血运重建 中风 Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.
30 天主要终点事件 Diff = -2.9% [-4.9, -0.8] RR = 0.76 [0.63, 0.92] P NI 0.0001 P sup = 0.005 Diff = -3.3% [-5.0, -1.6] RR = 0.60 [0.46, 0.77] P NI 0.0001 P sup 0.0001 Diff = 0.0% [-1.6, 1.5] RR = 0.99 [0.76, 1.30] P sup = 0.95 1 endpoint 1 endpoint Major 2 endpoint Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30
1 年净临床不良事件
结论 本大规模前瞻随机对照试验显示,STEMI 患者行 PCI 术时, 与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较, 单用比伐芦定 : 显著性减少 30 天内严重出血事件和净临床不良事件 显著性减少 1 年内 16% 净临床不良事件 显著性减少 1 年内 39% 严重出血事件 显著性减少 1 年内 31% 全因死亡和 43% 的心源性死亡 1 年内再梗 支架内血栓 中风和血管重建无差异 Mehran R, TCT 2008
比伐芦定的特点总结 可预测的药代动力学, 有中国人的完善动力学试验 ; 可抑制和血栓结合或末结合的凝血酶 ; 不激活血小板 ; 避免产生血小板减少症 ; 抑制凝血酶对血小板的激活 ; 避免导管内血栓的风险 ; 与肝素 / 依诺肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂比较, 单用比伐芦定对行冠脉介入术的稳定 / 不稳定心绞痛 ACS STEMI 患者在达到同等的抗栓效果下, 能显著减低出血事件和复合临床事件 ;
美国国家指南最高级证据推荐, 导管室必备
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