20 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 国和英国 ) 不同人群的死亡率也存在差异 29 个监测点人群中均显示男性冠心病死亡率高于女性 3 ~ 5 倍, 男性死亡率最高的地区仍为芬兰北加里勒亚 (395/10 万 ) 和英国格拉斯科 (385/10

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1 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 19 冠心病合理用药指南 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国药师协会 1 冠心病概述 1.1 定义冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄 痉挛或阻塞导致心肌缺血 缺氧或坏死而引发的心脏病, 统称为冠状动脉性心脏病或冠状动脉疾病, 简称冠心病, 归属为缺血性心脏病, 是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型 1.2 解剖及病理生理机制冠状动脉分为左 右两支, 分别位于主动脉窦的左 右开口 左冠状动脉主干长 1 ~ 3 cm, 左主干下缘分出前降支和回旋支 前降支供血给左心室前壁中下部 室间隔前 2/3 以及二尖瓣前乳头肌和左心房, 回旋支供血给左心房 左心室前壁上部 左心室外侧壁及心脏隔面的全部或左半部和二尖瓣后内乳头肌 右冠状动脉供血给右心室 室间隔后 1/3 和隔面的右侧或全部 在相邻的各主要冠状动脉之间可能存在交通支 冠状动脉粥样硬化可同时或分别累及各主要的冠状动脉, 病变的狭窄程度 部位决定了缺血症状和预后 管腔狭窄 < 50% 时, 心肌供血一般不受影响 ; 管腔狭窄 50% ~ 70% 时, 静息时心肌供血不受影响, 而在运动 心动过速或激动时, 心脏耗氧量增加, 可引起心肌暂时性供血不足, 引发慢性稳定型心绞痛 (chronic stable angina,csa); 当粥样斑块破裂出血, 形成血栓堵塞血管时可引发急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,ami) 近年来, 冠状动脉微血管病变在心肌缺血中的地位受到重视 2013 年欧洲心脏病学会 (ESC) 将其列为稳定性冠心病的基本机制之一 冠状动脉 微血管病变被认为是潜在的心肌缺血治疗靶点 1.3 临床分型 1979 年 WHO 根据病变部位 范围和程度将冠心病分为 5 型 : (1) 隐匿型或无症状性心肌缺血 : 无症状, 但在静息 动态或负荷心电图下显示心肌缺血改变, 或放射性核素心肌显像提示心肌灌注不足, 无组织形态改变 (2) 心绞痛 : 发作性胸骨后疼痛, 由一过性心肌供血不足引起 (3) 心肌梗死 : 缺血症状严重, 为冠状动脉闭塞导致心肌急性缺血坏死 (4) 缺血性心肌病 : 长期慢性心肌缺血或坏死导致心肌纤维化, 表现为心脏增大 心力衰竭和心律失常 (5) 猝死 : 突发心搏骤停引起的死亡, 多为缺血心肌局部发生电生理紊乱引起的严重心律失常所致 1.4 流行病学该病多发于中老年人群, 男性多于女性, 以脑力劳动者居多, 是工业发达国家的流行病, 已成为欧美国家最多见的病种, 近 10 余年该病发病率在我国也呈明显升高趋势 冠心病发病率一般以心肌梗死发病率为代表, 有明显的地区和性别差异 国际冠心病流行情况据 Chambless 等报道, WHO MONICA 年 29 个监测点在 名 35 ~ 64 岁人群中共登记 件 AMI 或可能的冠状动脉事件及各监测点年龄调整的冠状动脉事件率, 结果显示,29 个 MONICA 监测点在不同国家人群间存在差异, 即使在同一国家 ( 如法 通讯作者 : 韩雅玲 hanyl@medmail.com.cn 周玉杰 azzyj12@163.com 霍勇 huoyong@263.net.cn

2 20 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 国和英国 ) 不同人群的死亡率也存在差异 29 个监测点人群中均显示男性冠心病死亡率高于女性 3 ~ 5 倍, 男性死亡率最高的地区仍为芬兰北加里勒亚 (395/10 万 ) 和英国格拉斯科 (385/10 万 ), 最低为中国北京 (45/10 万 ); 女性除英国格拉斯科为最高 (127/10 万 ) 外, 其他多数为 (30 ~ 60)/10 万, 中国女性为 26/10 万, 西班牙加泰隆尼亚最低, 为 15/10 万 在美国因心血管疾病致死者 72% 多发生于 65 岁以上, 其中主要为冠心病 我国冠心病流行情况根据最新发布的 中国心血管病报告 2014 显示, 我国心血管疾病流行趋势明显, 导致心血管疾病发病人数增加 总体上看, 我国心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段 目前心血管疾病占居民疾病死亡构成的 40% 以上, 为我国居民的首位死因 无论城市或农村 男性或女性,AMI 死亡率均随年龄的增加而增加,40 岁开始显著上升, 其递增趋势近似于指数关系 2008 中国卫生服务调查研究 第四次家庭健康询问调查分析报告 显示 : 城市地区缺血性心脏病的患病率为 15.9, 农村地区为 4.8, 城乡合计为 7.7 根据 2010 年第六次人口普查数据推算,2008 年中国大陆地区有 万人患缺血性心脏病 年冠心病死亡率调查发现我国冠心病死亡率总体呈上升趋势 中国卫生和计划生育统计年鉴 2014 显示,2013 年我国城市居民冠心病死亡率约为 /10 万, 农村居民为 98.68/10 万, 与 2012 年 ( 分别为 93.17/10 万, 68.62/10 万 ) 相比明显提高 城市冠心病死亡率高于农村, 但二者之间的差距正在明显缩小, 男性高于女性 AMI 死亡率呈上升趋势 China PEACE 研究对 年 例 ST 段抬高型心肌梗死患者的分析数据显示 :AMI 住院率呈逐年上升趋势, 入院 24 小时内阿司匹林和氯吡格雷的使用显著增加, 虽然直接经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 的使用不断增多, 但由于接受溶栓治疗的患者比例降低, 因而总的接受再灌注治疗患者比例并未提高 β 受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 应用不足, 院内病死 率无显著降低 1.5 危险因素及预防影响冠心病发病的危险因素自幼年开始, 在不同的年龄组, 各种危险因素对机体所发挥的作用可能不同 自 20 世纪 50 年代开始, 以美国 Framingham 研究为代表的流行病学研究已经确认了一系列冠心病的危险因素, 包括年龄 吸烟 血压和血清总胆固醇 (TC) 增高等, 此后称之为 传统危险因素 随着循证医学的发展, 人们对导致冠心病的危险因素又有了新的认识, 除解释了一些传统危险因素不能完全解释的冠心病发病机制问题外, 还被用于冠心病的一级和二级预防 血脂有关成分 代谢相关因子 炎症相关因子 基因多态性和心理因素等被称为 新危险因素 冠心病的主要危险因素如下 : (1) 高血压 : 无论收缩压还是舒张压的升高均会增加冠心病的发生风险 大量研究表明, 高血压是冠心病的主要危险因素 无论单因素分析还是多因素分析均显示, 收缩压和舒张压均与冠心病发病率显著相关, 而且随着血压升高, 冠心病的发病率和死亡率均呈上升趋势 即使血压处于正常高值 (120 ~ 139/80 ~ 89 mmhg), 其危险性也高于完全正常的人群 (< 80 mmhg) 胡大一教授主持的一项中国人群的研究证实, 在 > 60 岁人群中, 收缩压与不良心血管事件及心血管死亡率具有更加密切的联系 (2) 血脂异常 : 高胆固醇 (TC) 血症 高甘油三酯 (TG) 血症与冠心病的发病均存在关联 胆固醇是动脉粥样硬化的重要组成物质, 已经被大量的人群研究及动物实验所证实 Framingham 研究证实血胆固醇水平为 5.20 ~ 5.72 mmol/l 时, 冠心病发生风险相对稳定, 超过此限度, 冠心病发生风险将随胆固醇水平的升高而增加 血胆固醇分为不同组分, 其中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 与心血管疾病发生呈正相关, 而高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 则与心血管疾病发生呈负相关 PROCAM 研究证实了 TC 与 HDL-C 的比值在预测冠心病发生风险中具有重要意义 近年有学者提出高 TG 是冠心病的独立危险因素,Stockholm 等研究发现冠心病和 TG 的线性关系 但 2014 年英国

3 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 21 学会联合会 JBS 心血管疾病预防指南指出 当 的影响独立于传统危险因素之外 在实际临床工作 将 TC HDL-C 两种因素纳入综合分析时 高 TG 中 当我们面对患者个体时 需从整体观点出发进 血症并不能增加冠心病的发生风险 行评价 如其危险因素可能包括了社会环境 工作 3 糖尿病 糖尿病是冠心病发病的高危因素 流行病学研究显示糖尿病患者易发冠心病 Fram- 状况 个人情绪反应以及生活方式等多个方面 全 面改善这些危险因素可能会提高治疗效果 ingham 研究显示男性糖尿病患者冠心病发病率较 9 遗传因素 瑞典的一项针对 2 万对双生子 非糖尿病患者高 2 倍 女性糖尿病患者冠心病发生 的长期随访研究显示 以年龄计算的冠心病死亡相 风险则增加 4 倍 在糖尿病患者中 血糖水平的高 对危险度在单卵双生子中为双卵双生子的 2 倍 表 低也与冠心病发生风险密切相关 1997 年芝加哥 明遗传因素对冠心病有较强的影响 如家族性高脂 开展的大规模临床调查显示 糖负荷 1 小时后的血 血症中载脂蛋白基因多态性对血脂水平的影响 血 糖水平和冠心病 脑卒中及全因死亡呈显著正相关 管紧张素转化酶 ACE 基因多态性对支架术后再 4 肥胖和超重 肥胖在冠心病危险因素中的 狭窄的反应过程等 均可能对冠心病的发病及治疗 作用是被逐步发现的 Framingham 研究发现肥胖 过程产生影响 的 OR 仅为 1.01 基本可以认定为无直接关联 但 2 冠心病用药分类 后续的多项前瞻性研究证明 超重可增加冠心病发 2.1 减轻症状 改善缺血的药物 减轻症状及改善 生风险 向心性肥胖更是冠心病的高危因素 实际 缺血的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使 上心血管疾病发生风险的增加不仅限于与重度肥胖有 用 其中一些药物 如 β 受体阻滞剂 同时兼具两方 关 在 正常体重 范围上限时心血管疾病的发生 面作用 目前减轻症状及改善缺血的药物主要包括 β 风险就开始增加 随着体重的增加 危险逐步增大 受体阻滞剂 硝酸酯类药物和钙拮抗剂 CCB 5 吸烟 吸烟作为冠心病的重要危险因素之 β 受体阻滞剂 根据 β 受体阻滞剂的作用特 一已经达成基本共识 冠心病发生风险与每天吸烟 性不同将其分为 3 类 ①选择性 β1 受体阻滞剂 量以及烟龄长短有关 Framingham 研究发现每天 主要作用于 β1 受体 常用药物为美托洛尔 倍他 吸烟大于 等于 小于 20 支的人群 其冠心病发 乐克 比索洛尔 康忻 阿替洛尔 氨酰心安 生风险分别提高 7.25 倍 2.67 倍 1.43 倍 此外 等 ②非选择性 β1 受体阻滞剂 作用于 β1 和 β2 受 吸烟者心肌梗死发生风险高出 倍 体 常用药物为普萘洛尔 心得安 目前已较少 6 不良饮食习惯 不良饮食习惯包括过量的 应用 ③非选择性 β 受体阻滞剂 可同时作用于 β 热量摄入导致的超重和肥胖 过多的胆固醇摄入引 和 α1 受体 具有扩张外周血管的作用 常用药物 起血脂紊乱 过多的盐摄入导致血压不稳等 为阿罗洛尔和拉贝洛尔 7 性别 冠心病发病存在性别差异 研究发 β 受体阻滞剂能够抑制心脏 β1 肾上腺素能受 现美国白人和非白人的男性冠心病发病率均高于女 体 从而减慢心率 减弱心肌收缩力 降低血压 性 Framingham 研究发现绝经女性冠心病发病率 减少心肌耗氧量 减少患者心绞痛发作 增加运动 为非绝经女性的 2 倍 耐量 用药后要求静息心率降至 次 / 分 8 心理社会因素 心理社会因素包括环境应 严重心绞痛患者如无心动过缓症状 可将心率降至 激源和个性特征模式两方面 暴露于应激源可以指 50 次 / 分 如无禁忌证 β 受体阻滞剂应作为稳定 急性的一次应激 也可以指高度紧张工作条件下的 型心绞痛的初始治疗药物 β 受体阻滞剂能降低心 长期慢性紧张 个人应对环境紧张的行为反应包括 肌梗死后稳定型心绞痛患者死亡和再梗死的风险 了抑郁等心理因素 还包括了不健康的生活方式 目前可用于治疗心绞痛的 β 受体阻滞剂有多种 给 如吸烟 不合理的饮食习惯 缺乏运动等 研究认 予足够剂量 均能有效预防心绞痛发作 为减少 β2 为沮丧和敌意等情绪因素对冠心病发病率和死亡率 受体被阻滞后引发的不良反应 更倾向于使用选择

4 22 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 性 β 1 受体阻滞剂 ( 如美托洛尔 比索洛尔及阿替洛尔 ) 同时具有 α 1 和 β 受体阻滞的非选择性 β 受体阻滞剂药物, 在 CSA 的治疗中也有效 ( 如阿罗洛尔和拉贝洛尔 ) 伴严重心动过缓和高度房室传导阻滞 窦房结功能紊乱 明显支气管痉挛或支气管哮喘患者禁用 β 受体阻滞剂 周围动脉病 (peripheral arterial disease,pad) 及严重抑郁是使用 β 受体阻滞剂的相对禁忌证 慢性肺源性心脏病患者可谨慎使用高度选择性 β 1 受体阻滞剂 无固定狭窄的冠状动脉痉挛 (coronary artery spasm,cas) 造成的缺血, 如变异性心绞痛, 不宜使用 β 受体阻滞剂, 此时 CCB 应为首选药物 推荐使用无内在拟交感活性的 β 受体阻滞剂, 而不宜使用普萘洛尔 ( 具有内在拟交感活性 ) β 受体阻滞剂的使用剂量应个体化, 由较小剂量开始 硝酸酯类药物硝酸酯类药物为内皮依赖性血管扩张剂, 能减少心肌耗氧量, 改善心肌灌注, 缓解心绞痛症状 硝酸酯类药物会反射性增加交感神经张力, 使心率加快, 因此常联合负性心率药物如 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类 CCB 治疗 CSA 联合用药的抗心绞痛作用优于单独用药 舌下含服或喷雾用硝酸甘油仅作为心绞痛发作时缓解症状用药, 也可于运动前数分钟使用, 以减少或避免心绞痛发作 长效硝酸酯类药物用于降低心绞痛发作的频率和程度, 并可能增加运动耐量 长效硝酸酯类药物不适宜治疗心绞痛急性发作, 而适宜心绞痛的慢性长期治疗 用药时应注意给予足够的无药间期 ( 通常每日应有 6 ~ 8 小时的间歇期 ), 以减少耐药性的发生 如劳力型心绞痛患者日间服药, 夜间宜停药 ; 皮肤敷贴片白天敷贴, 晚上除去 硝酸酯类药物的不良反应包括头痛 面部潮红 心率反射性加快和低血压, 上述不良反应以短效硝酸甘油更明显 第 1 次含服硝酸甘油时, 应注意可能发生体位性低血压 使用治疗勃起功能障碍药物西地那非者 24 小时内不可应用硝酸甘油等硝酸酯类药物, 以避免引起低血压, 甚至危及生命 严重主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心绞痛, 不宜使用硝酸酯类药物, 因为硝酸酯类药物可 降低心脏前负荷, 减少左室容量, 进一步增加左室流出道梗阻程度, 而严重的主动脉瓣狭窄患者使用硝酸酯类药物也因前负荷的降低而进一步减少心搏出量, 有发生晕厥的风险 CCB 早期小规模临床研究, 如 IMAGE APSIS TIBBS 和 TIBET 等比较了 β 受体阻滞剂与 CCB 在缓解心绞痛或增加运动耐量方面的疗效, 但结果均缺乏一致性 比较两药疗效的荟萃分析显示, 在缓解心绞痛症状方面,β 受体阻滞剂较 CCB 更有效, 而在改善运动耐量和改善心肌缺血方面, β 受体阻滞剂和 CCB 相当 二氢吡啶类 CCB 和非二氢吡啶类 CCB 同样有效, 非二氢吡啶类 CCB 的负性肌力效应较强 CCB 通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧量发挥缓解心绞痛的作用, 对变异性心绞痛或以 CAS 为主的心绞痛,CCB 是一线治疗药物 地尔硫和维拉帕米能减慢房室传导, 常用于伴有心房颤动或心房扑动的心绞痛患者, 这两种药物不宜用于已有严重心动过缓 高度房室传导阻滞和病态窦房结综合征的患者 长效 CCB 能减少心绞痛发作 ACTION 研究结果显示, 硝苯地平控释片未能显著降低一级疗效终点 ( 全因死亡 AMI 顽固性心绞痛 新发心力衰竭 致残性脑卒中及外周血管成形术的联合终点 ) 的相对危险, 但就一级疗效终点中的多个单项终点而言, 硝苯地平控释片组的降低作用达到显著差异或有降低趋势 ; 亚组分析显示, 在 52% 合并高血压的冠心病患者中, 一级终点相对危险下降 13% CAMELOT 研究结果显示, 氨氯地平组主要终点事件 ( 心血管性死亡 非致死性心肌梗死 冠状血管重建 因心绞痛而入院治疗 慢性心力衰竭入院 致死或非致死性卒中及新诊断的 PAD) 与安慰剂组比较相对危险降低 31%, 差异具有显著性 长期应用长效 CCB 的安全性在 ACTION 研究以及大规模降压研究 ALLHAT 研究及 ASCOT 研究中均得到了证实 CCB 常见不良反应包括外周水肿 便秘 心悸 面部潮红, 低血压也时有发生, 其他不良反应还包括头痛 头晕 虚弱无力等 当稳定型心绞痛合并心力衰竭必须应用长效

5 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 CCB 时, 可选择氨氯地平或非洛地平 β 受体阻滞剂和长效 CCB 联用较单药更有效 此外, 两药联用时,β 受体阻滞剂还可减轻二氢吡啶类 CCB 引起的反射性心动过速不良反应 非二氢吡啶类 CCB 地尔硫或维拉帕米可作为对 β 受体阻滞剂有禁忌患者的替代治疗 但非二氢吡啶类 CCB 和 β 受体阻滞剂的联用能使传导阻滞和心肌收缩力的减弱更明显, 需特别警惕 老年人 已有心动过缓或左心室功能不良患者应避免两药联用 其他治疗药物 (1) 改善代谢性药物 : 曲美他嗪通过调节心肌能源底物, 抑制脂肪酸氧化, 优化心肌能量代谢, 改善心肌缺血及左心功能, 缓解心绞痛 可与 β 受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用 常用剂量为 60 mg/d, 分 3 次口服 (2) 尼可地尔 : 尼可地尔具有独特的双重药理机制, 既能特异性开放冠状动脉血管平滑肌的钾通道, 改善微血管功能, 又具有类硝酸酯类作用, 扩张冠状动脉, 对稳定型心绞痛和其他各型心绞痛均有明显疗效 临床试验证明, 一次口服尼可地尔可延长心绞痛患者运动至心绞痛发作和心电图 ST 段下降至 1 mm 的时间, 且用药剂量与延迟缺血的时间呈正相关, 疗效可维持 6 小时左右 控制心绞痛发作的有效率达 90% 左右 常用剂量为 5 mg/d, 分 3 次口服 减轻症状 改善缺血的药物治疗建议 (1)Ⅰ 类 :1 使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作 ( 证据水平 B);2 使用 β 受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量, 选择的剂型及给药次数应可以 24 小时对抗心肌缺血 ( 证据水平 A); 3 当不能耐受 β 受体阻滞剂或 β 受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时, 可使用 CCB( 证据水平 A) 长效硝酸酯类药物( 证据水平 C) 或尼可地尔 ( 证据水平 C) 作为减轻症状的治疗药物 ;4 当 β 受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时, 联用长效二氢吡啶类 CCB 或长效硝酸酯类药物 ( 证据水平 B);5 合并高血压的冠心病患者可应用长效 CCB 作为初始治疗药物 ( 证据水平 B) (2)Ⅱ a 类 : 当使用长效 CCB 单一治疗或联 中国循证指南共识 23 用 β 受体阻滞剂治疗效果不理想时, 将长效 CCB 换用或加用长效硝酸酯类药物或尼可地尔, 使用硝酸酯类药物应注意避免发生耐药性 ( 证据水平 C) (3)Ⅱ b 类 : 可使用改善代谢类药物曲美他嗪作为辅助治疗或作为传统治疗药物不能耐受时的替代治疗 ( 证据水平 B) 2.2 预防心肌梗死 改善预后的药物 阿司匹林通过抑制环氧化酶 (COX) 和血栓烷 A2(TXA2) 的合成达到抗血小板聚集的作用, 所有患者如无用药禁忌证均应长期服用 随机对照试验 (randomized control trial,rct) 证实了 CSA 患者服用阿司匹林可降低心肌梗死 脑卒中或心血管性死亡的发生风险 阿司匹林的最佳剂量范围为 75 ~ 150 mg/d( 常用剂量为 100 mg/d), 其主要不良反应为胃肠道出血或对阿司匹林过敏 不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷作为替代治疗 氯吡格雷为 P2Y 12 受体抑制剂, 通过选择性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷 (ADP) 受体而阻断 ADP 依赖激活的血小板膜糖蛋白 (GP) Ⅱ b/ Ⅲ a 复合物, 有效减少 ADP 介导的血小板激活和聚集 主要用于冠状动脉支架置入后及阿司匹林禁忌患者 该药起效快, 顿服 600 mg 后 2 ~ 6 小时即能达到有效血药浓度, 顿服 300 mg 后 6 ~ 24 小时达到有效血药浓度 常用维持剂量为 75 mg, 每日 l 次口服 对无高危因素的稳定型心绞痛及接受溶栓药物治疗的患者应作为优先选择, 包括择期 PCI 患者, 其中, 国产氯吡格雷 ( 如 泰嘉 ) 的使用剂量较灵活, 临床疗效显著, 拥有中国人群的使用经验和证据, 对无高危因素的 CSA 及接受溶栓药物的患者可作为优先选择, 包括择期 PCI 患者 替格瑞洛为新型 P2Y 12 受体抑制剂, 该药不需经肝脏代谢, 直接作用于血小板 ADP 受体起效 主要用于支架置入术后 有氯吡格雷禁忌证或氯吡格雷抵抗的患者 既往有脑出血病史的患者禁用 β 受体阻滞剂多项荟萃分析显示, 心肌梗死后患者长期接受 β 受体阻滞剂二级预防治疗, 可降低相对死亡率 24% 具有内在拟交感活性的 β 受体阻滞剂 ( 如普萘洛尔 ) 心脏保护作用较差, 不宜选用 需指出的是, 目前仍被广泛使用的 β 受体

6 24 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 阻滞剂 阿替洛尔, 尚无明确证据表明其能影响患者的死亡率 他汀类药物由 TC < 4.68 mmol/l(180 mg/dl) 开始,TC 水平与冠心病事件的发生呈连续的分级关系, 最重要的危险因素是 LDL-C 多项随机双盲的一级或二级预防临床试验表明, 他汀类药物能有效降低 TC 和 LDL-C 水平, 并因此减少心血管事件 他汀类药物治疗还有延缓斑块进展 稳定斑块和抗炎等有益作用 稳定性冠心病患者 LDL-C 的目标值应 < 2.60 mmol/l(100 mg/dl) 对于极高危患者 [ 确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征 (acute coronary syndrome,acs)], 治疗目标应为 LDL-C < 1.8 mmol/l(70 mg/dl) 对于 ACS 患者, 近期制定的 动脉粥样硬化性心血管疾病患者降低胆固醇治疗的亚洲专家共识 推荐, 主要达标值为 LDL-C 水平降至 1.8 mmol/l(70 mg/dl) 如某些患者 LDL-C 水平能降至 1.4 mmol/l (55 mg/dl) 以下, 则不需减少药物剂量, 专家组认为 LDL-C 水平 < 1.4 mmol/l(55 mg/dl) 可能对改善预后更加有益, 因此可将其作为可选择的达标值, 以适应血脂水平能被降至很低的患者 为达到更好的降脂效果, 在他汀类药物治疗基础上, 可加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布 (ezetimibe)10 mg/d 高 TG 或 LDL-C 水平增高的高危患者可考虑联用降低 LDL-C 的药物和一种贝特类药物 ( 非诺贝特 ) 或烟酸类药物 既往其他指南和共识曾采用 LDL-C < 1.8 mmol/l 和降低幅度 > 50% 的目标, 在本次修订的 动脉粥样硬化性心血管疾病患者降低胆固醇治疗的亚洲专家共识 中不再出现 50% 这一标准, 主要考虑为 : 目前的强效他汀类药物治疗并联合其他非他汀类调脂药物 ( 依折麦布等 ) 可以使多数患者达标 ; 最近在欧美上市的 PCSK9 抑制剂的应用可能在未来几年内使 LDL-C 降低的达标变得很容易 应用他汀类药物时, 应严密监测转氨酶及肌酸激酶等生化指标, 及时发现药物可能引起的肝脏损害和肌病 采用强化降脂治疗时, 更应注意监测药物的安全性 ACEI 或 ARB HOPE 研究结果显示, 雷米 普利能使无心力衰竭的高危心血管疾病患者的主要终点事件 ( 心血管死亡 心肌梗死和卒中 ) 相对危险性降低 22% EUROPA 研究结果显示, 培哚普利能使无心力衰竭的稳定型心绞痛患者的主要终点事件 ( 心血管死亡 非致死性心肌梗死及成功复苏的心搏骤停的联合发生率 ) 的相对危险性降低 20% 鉴于上述证据, 对于稳定型心绞痛合并糖尿病 心力衰竭或左心室收缩功能不全的高危冠心病患者均应使用 ACEI 所有冠心病患者均能从 ACEI 治疗中获益, 但低危患者获益可能较小 对于不能耐受 ACEI 的患者可改用 ARB OPTIM- AAL 研究和 ELITE- Ⅱ 研究结果显示, 对心肌梗死后和心力衰竭的患者, 在改善心血管终点事件 ( 心脏性猝死 心搏骤停等发生率 ) 方面氯沙坦与卡托普利相似, 但依从性更好 国家 1.1 类新药阿利沙坦酯 ( 信立坦 ) 是氯沙坦主要活性产物 EXP3174 的前体药物, 可延续氯沙坦经典的心血管保护作用, 且阿利沙坦酯不经过肝脏代谢, 使用更安全, 患者的依从性更好 其他如缬沙坦和替米沙坦等也具有心血管保护的证据 改善预后的药物治疗建议 (1)Ⅰ 类 :1 无用药禁忌 ( 如胃肠道活动性出血 阿司匹林过敏或有不耐受阿司匹林病史 ) 的患者口服阿司匹林 ( 证据水平 A);2 所有稳定型心绞痛患者接受他汀类药物治疗,LDL-C 目标值 < 2.60 mmol/l(100 mg/dl)( 证据水平 A) 所有 ACS 患者, LDL-C 目标值降至 1.8 mmol/l(70 mg/dl)( 证据水平 A);3 所有合并糖尿病 心力衰竭 左心室收缩功能不全 高血压 心肌梗死后左心室功能不全的患者, 使用 ACEI 不能耐受 ACEI 者改用 ARB 替代 ( 证据水平 A);4 心肌梗死后稳定型心绞痛或心力衰竭患者使用 β 受体阻滞剂 ( 证据水平 A) (2)Ⅱ a 类 :1 有明确冠状动脉疾病的患者使用 ACEI( 证据水平 B);2 对于不能使用阿司匹林的患者, 如阿司匹林过敏者, 可使用氯吡格雷作为替代治疗 ( 证据水平 B);3 对于 ACS 后稳定的患者, 在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布使 LDL-C 水平进一步降低至 1.38 mmol/l, 能够中度减少心血管事件 ( 证据水平 B)

7 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 (3)Ⅱ b 类 : 糖尿病或代谢综合征合并低 HDL-C 和高 TG 的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗 ( 证据水平 B) 3 急性冠状动脉综合征合理用药指南 3.1 定义急性冠状动脉综合征 (ACS) 是 20 世纪 80 年代提出的诊断概念, 指冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的心脏急性缺血综合征, 即指急性心肌缺血引起的一组临床症状, 包括 ST 段抬高型心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction,stemi) 与非 ST 段抬高型心肌梗死 (non-st-segment elevation myocardial infarction,nstemi) 以及不稳定型心绞痛 (unstable angina,ua) 由于 NSTEMI 和 UA 有时在临床上难以鉴别, 而治疗上并不需要严格区别, 故合并为一个概念被提出 ACS 的病理基础是冠状动脉内不稳定斑块的存在, 继而发生了痉挛 破裂 出血和血栓形成, 临床上很多患者会进展为明确的 AMI, 甚至发生心脏性猝死 3.2 危险分层 (1) 低危患者 : 既往无心绞痛发作, 入院后心绞痛自动消失 ;2 未应用或很少应用抗缺血治疗 ; 3 心电图正常 ;4 心肌酶正常 ;5 年龄 < 40 岁的年轻患者 (2) 中危患者 :1 新出现并进行性加重的心绞痛 ;2 静息状态下出现的心绞痛或持续超过 20 分钟的心绞痛 ;3 心电图显示无 ST 段改变 ;4 无心肌酶的改变 (3) 高危患者 :1 静息性 持续超过 20 分钟的心绞痛 ;2 心肌梗死后出现的心绞痛 ;3 既往应用过积极的抗缺血治疗 ;4 高龄患者 ;5 缺血性 ST 段改变 ;6 肌酸激酶同工酶 (CK-MB) 和 ( 或 ) 肌钙蛋白 (ctn)t 水平升高 ;7 血流动力学不稳定 3.3 诊断和鉴别诊断 诊断提示 ACS 的胸痛特征 :1 胸痛为压迫性 紧缩性 烧灼感 刀割样或沉重感 ;2 无法解释的上腹痛或腹胀 ;3 放射至颈部 下颌 肩部 背部 左臂或双上臂 ;4 胃灼热, 胸部不适伴恶心和 ( 或 ) 呕吐 ;5 伴持续性气短或呼吸困难 ;6 伴 中国循证指南共识 25 无力 眩晕 头晕或意识丧失 ;7 伴大汗 注意 : 1 女性 糖尿病患者和老年患者有时症状不典型 ; 2 应除外创伤导致的胸痛 ;3 分诊护士对有上述胸痛症状的患者应立即给予心电图检查 提示非典型心绞痛的特征 :1 胸痛为锐痛, 与呼吸或咳嗽有关 ;2 胸痛与转动身体或按压身体局部有关 ;3 持续时间很短 (< 15 秒 ) 但应注意 : 1 非典型胸痛不能完全除外 ACS ;2 传统危险因素预测急性缺血的价值有限, 其价值低于临床症状 心电图发现和心脏标志物 临床可通过病史 症状 体格检查 心电图及心肌坏死标志物等检查诊断 ACS 该病应与主动脉夹层 张力性气胸和肺栓塞等疾病鉴别 ACS 患者可有典型的心电图及心肌坏死标志物变化 ACS 病情发展过程中心电图的变化 : 超急性期发生于冠状动脉闭塞 10 分钟至数小时内,ACS 的典型改变是巨大高耸的 T 波或 ST 段呈直立型升高, 此时易出现室性心动过速或心室颤动, 若处置不当极易发生猝死 急性期历时数小时至数天, 由 ST 段弓背向上抬高呈单向曲线至出现坏死性 Q 波, 最后至 ST 段恢复到等电线而 T 波倒置 亚急性期在发病数天至数周后, 表现为病理性 Q 波,T 波逐渐恢复或表现为慢性冠状动脉供血不足, 如 ST 段升高持续 6 个月以上, 可能合并心室壁瘤 陈旧期心电图仅残留病理性 Q 波, 若为小面积心肌梗死, 可不遗留病理性 Q 波 注意老年患者症状不典型, 可表现为突发休克 严重心律失常 心力衰竭 上腹胀痛 呕吐或原有高血压但出现无原因性血压突然降低 故对于胸痛或胸闷较重且持久的老年患者, 即使心电图无特征性改变, 也应考虑 ACS 的可能, 尽早住院进行复查确诊 鉴别诊断 (1) 非缺血性心血管源性胸痛 ( 如主动脉夹层 主动脉瘤扩大 心包炎 肺栓塞等 ) (2) 源于胸部 背部或上腹部不适的非心血管性病因包括 :1 肺源性 ( 如肺炎 胸膜炎 气胸等 ); 2 胃肠道源性 ( 如胃食管反流 食管痉挛 消化道溃疡 胰腺炎 胆道疾病等 );3 肌肉骨骼源性 ( 肋骨软骨炎 颈椎神经根病变 );4 精神障碍 ;5 其

8 26 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 他病因 ( 链状细胞危象 带状疱疹等 ) 3.4 治疗策略 治疗原则和目标 UA 和 NSTEMI 的治疗原则为 : 迅速缓解症状, 避免发生心肌梗死和死亡, 改善预后和提高患者生活质量 AMI 的治疗原则为 :1 尽快再灌注缺血心肌, 防止梗死范围扩大, 缩小心肌缺血范围 ;2 及时处理恶性心律失常 心力衰竭 休克及各种并发症, 防止猝死 ;3 保护和维持心脏功能, 提高患者的生活质量 急救措施 : 发生疑似急性缺血性胸痛症状时应立即停止活动 休息, 并尽早向急救中心呼救 无禁忌证的 ACS 患者应立即舌下含服硝酸甘油 0.3 ~ 0.6 mg, 每 5 分钟重复 1 次, 总量不超过 1.5 mg 对于 STEMI 患者, 采用 PCI 尽早开通梗死相关动脉, 可明显降低死亡率, 减少并发症, 改善患者预后 STEMI 的治疗 住院后初始处理所有 STEMI 患者入院后应立即给予吸氧 心电图 血压和血氧饱和度监测, 伴严重低氧血症者, 需面罩加压给氧或气管插管并机械通气 ; 镇痛治疗 STEMI 发生时, 剧烈胸痛使患者交感神经过度兴奋, 导致心动过速 血压升高和心肌收缩功能增强, 增加心肌耗氧量, 并易诱发快速性室性心律失常, 应迅速给予有效镇痛剂, 如吗啡 3 mg 静脉注射, 必要时每 5 分钟重复 1 次, 总量不宜超过 15 mg 不良反应包括恶心 呕吐 低血压和呼吸抑制 一旦出现呼吸抑制, 可每隔 3 分钟静脉注射纳洛酮 0.4 mg 拮抗 ( 最多 3 次 ) 溶栓治疗 STEMI 急性期行直接 PCI 已成为首选方法, 但由于能够开展直接 PCI 的医院不多, 当前尚难以普遍应用 溶栓治疗具有快速 简便 经济 易操作的特点, 静脉溶栓仍然是较好的选择, 不能开展急诊 PCI 的基层医院或存在急诊 PCI 禁忌的患者可首选静脉溶栓 1984 年美国哈佛大学医学院的布列根和妇女医院心血管中心最先发现应用溶栓药物能够提高 STEMI 患者的住院期生存率 在我国目前经济和医疗资源分布尚不均衡的条件下, 特别是对于因各种原因无法及时接受直接 PCI 的患者, 溶栓治疗 仍是 STEMI 再灌注治疗必不可少的重要手段 溶栓药物依据其化学结构的改进分为以下 4 个研发阶段 第一代溶栓药物以链激酶和尿激酶为代表 链激酶可促使游离的纤溶酶原转变为纤溶酶溶解纤维蛋白, 其特点是溶栓能力强, 缺点为特异性差 易发生出血 过敏等不良反应 ; 第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂 (t-pa) 为代表, 包括重组人组织型纤溶酶原激活剂 (rt-pa) 尿激酶原等, 此类药物常与抗凝药物联合使用, 溶栓能力较第一代溶栓药物进一步提高, 且特异性好, 不良反应少 ; 第三代溶栓药物运用基因和蛋白质工程技术在其特异性溶栓等方面进行改进, 代表药物包括 : 瑞替普酶 替奈普酶 (TNK-tPA) 等, 特点为溶栓开通快速 有效率高 半衰期长等 ; 第四代溶栓药物主要为血浆纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子 -1 (PAI-1) 抑制剂, 从海洋微生物中提取, 可抑制血小板脱颗粒, 使血浆中 t-pa 浓度升高, 增强溶栓活性, 其特点为可口服 给药半衰期长 不良反应少, 但目前仍处于试验阶段, 尚未开发用于临床 欧美国家 STEMI 的再灌注治疗中溶栓与直接 PCI 的比例相当 国际上多项注册研究均显示, 虽然 PCI 应用近年增长迅速, 但仍有接近 40% 的患者接受溶栓治疗 我国 年进行的 COMMIT 研究显示, 未计划行 PCI 发病 24 小时内的 STEMI 患者中仅有约 54% 的患者接受了溶栓治疗 CREATE 研究 ( 年 ) 中国资料显示, 接受 PCI 的患者为 11.5%, 接受溶栓治疗的患者为 52.5%, 未行再灌注治疗的患者为 37.6% 接受溶栓治疗的患者中 90% 应用非选择性溶栓药物, 应用 t-pa 者仅占 2.7% 但是随着急诊 PCI 技术在国内的普及推广, 近年溶栓治疗受到忽视 2011 年中国 STEMI 规范化救治 Ⅰ 期项目启动, 在纳入的约 4400 例 STEMI 患者中, 开展直接 PCI 的比例已达 82%, 接受溶栓治疗者仅为 4% 该项目主要研究者霍勇教授指出, 我国医疗资源分布不均, 很多地区不能开展急诊 PCI, 基层医院应更多开展溶栓治疗, 溶栓治疗在 STEMI 救治中仍具有重要地位, 尤其是在经济不发达地区 溶栓治疗适应证 :1 2 个或 2 个以上相邻导

9 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期联 ST 段抬高 ( 胸导联 0.2 mv 肢体导联 0.1 mv), 或提示 STEMI 病史伴左束支传导阻滞 ( 影响 ST 段分析 ), 起病时间 <12 小时, 年龄 <75 岁 [ 美国心脏病学会 (ACC)/ 美国心脏协会 (AHA) 指南列为 Ⅰ 类适应证 ] 对前壁心肌梗死 低血压( 收缩压 < 100 mmhg) 或心率增快 (> 100 次 / 分 ) 的患者治疗意义更大 2 ST 段抬高, 年龄 > 75 岁, 对此类患者, 无论是否采取溶栓治疗,AMI 死亡的危险性均很大 (ACC/AHA 指南列为 Ⅱ a 类适应证 ) 3 ST 段抬高, 发病时间为 12 ~ 24 小时, 溶栓治疗获益不大, 但在有进行性缺血性胸痛和广泛 ST 段抬高并经过选择的患者中, 仍可考虑溶栓治疗 (ACC/AHA 指南列为 Ⅱ b 类适应证 ) 4 高危 STEMI, 就诊时收缩压 > 180 mmhg 和 ( 或 ) 舒张压 > 110 mmhg, 此类患者颅内出血的危险性较大, 应认真权衡溶栓治疗的益处与出血性脑卒中的危险性 对此类患者首先应镇痛 降低血压 ( 如应用硝酸甘油静脉滴注 β 受体阻滞剂等 ), 将血压降至 150/90 mmhg 时再行溶栓治疗, 但是否能降低颅内出血的危险性尚未得到证实 对此类患者若有条件应考虑直接行经皮冠状动脉腔内成形术 (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) 或支架置入术 (ACC/AHA 指南列为 Ⅱ b 类适应证 ) 5 虽有 ST 段抬高, 但起病时间 > 24 小时, 缺血性胸痛已消失或仅有 ST 段压低者不主张采取溶栓治疗 (ACC/AHA 指南列为 Ⅲ 类适应证 ) 溶栓治疗禁忌证及注意事项 :1 既往任何时间发生过出血性脑卒中,1 年内发生过缺血性脑卒中或脑血管事件 ;2 颅内肿瘤 ;3 近期 (2 ~ 4 周 ) 活动性内脏出血 ( 月经除外 );4 可疑主动脉夹层 ;5 入院时严重且未控制的高血压 (> 180/110 mmhg) 或慢性严重高血压病史 ;6 目前正在使用治疗剂量的抗凝药物 [ 国际标准化比值 (INR) 为 2 ~ 3], 已知有出血倾向 ;7 近期 (2 ~ 4 周 ) 创伤史, 包括头部外伤 创伤性心肺复苏或较长时间 (> 10 分钟 ) 的心肺复苏 ;8 近期 (< 3 周 ) 外科大手术 ;9 近期 (< 2 周 ) 曾在不能压迫部位的大血管穿刺 ;10 曾使用链激酶 ( 尤其 5 天 ~ 2 年内使用者 ) 或对其过敏的患者, 不能重复使用链激酶 ; 中国循证指南共识 妊娠 ;12 活动性消化性溃疡 溶栓剂使用方法 : 临床溶栓治疗应用促纤溶剂, 降解冠状动脉内新鲜血栓中的纤维蛋白, 溶解血栓, 使闭塞的冠状动脉和缺血心肌恢复血流再灌注, 以挽救濒死心肌 常用的溶栓药物包括 : 尿激酶 链激酶 rt-pa 尿激酶原和瑞替普酶 尿激酶 : 根据我国几项大规模临床试验结果, 目前建议剂量为 150 万 U 左右, 于 30 分钟内静脉滴注, 同时配合肝素皮下注射 7500 ~ U, 每 12 小时 1 次, 或低分子肝素 (low molecular weight heparin,lmwh) 皮下注射, 每日 2 次 链激酶或重组链激酶 : 根据国际上进行的几项大规模临床试验及国内的研究, 建议 150 万 U 于 l 小时内静脉滴注, 同时配合肝素皮下注射 7500 ~ U, 每 12 小时 1 次, 或 LMWH 皮下注射, 每日 2 次 rt-pa : 国外较为普遍的用法为加速给药方案 ( 即 GUSTO 方案 ), 首先静脉注射 15 mg, 继之于 30 分钟内静脉滴注 0.75 mg/kg( 不超过 50 mg), 再于 60 分钟内静脉滴注 0.5 mg/kg( 不超过 35 mg) 给药前静脉注射肝素 5000 U, 继之以 1000 U/h 的速率静脉滴注, 根据活化部分凝血活酶时间 (APTT) 结果调整肝素给药剂量, 使 APTT 维持在 60 ~ 80 秒 鉴于东西方人群凝血活性可能存在差异, 以及我国人群脑出血发生率高于西方人群, 我国进行的 TUCC 试验证实, 应用 50 mg rt-pa(8 mg 静脉注射,42 mg 于 90 分钟内静脉滴注, 配合肝素静脉应用, 方法同上 ) 也可取得较好疗效, 出血需输血及脑出血发生率与尿激酶比较均无显著差异 尿激酶原 : 用于 STEMI 治疗, 一次用量为 50 mg 先将 20 mg(4 支 ) 注射用重组人尿激酶原以 10 ml 生理盐水溶解后,3 分钟内静脉注射完毕, 余 30 mg(6 支 ) 溶于 90 ml 生理盐水,30 分钟内静脉滴注完毕 注意 : 加入生理盐水后轻轻翻倒 1 ~ 2 次, 不可剧烈摇荡, 以免注射用重组人尿激酶原溶液产生泡沫, 降低疗效 治疗过程中同时使用肝素者, 应注意肝素滴注剂量, 并监测 APTT APTT 控制在肝素给药前的 1.5 ~ 2.5 倍为宜 重组人尿激酶原 : 是我国拥有完全自主知识

10 28 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 产权的国家 Ⅰ 类新药 ( 普佑克 ), 在 Ⅲ 期临床试验研究中,TIMI 2 ~ 3 级血流应用本品开通率达 78.5%, 其中 TIMI 3 级血流开通率达 60.75%, 其脑出血和死亡率明显低于尿激酶对照组 剂量及用法 : 总剂量为 50 mg, 首先溶解 20 mg 重组人尿激酶原于 10 ml 生理盐水中, 于 3 分钟内静脉注射, 其余 30 mg 以 90 ml 生理盐水溶解后于 30 分钟内静脉滴注完毕 瑞替普酶推荐 18 mg(10 MU)+ 18 mg(10 MU) 每次缓慢静脉注射 2 分钟以上,2 次间隔 30 分钟 注射时应使用单独的静脉通路, 不能与其他药物混合给药,2 次静脉注射给药期间以生理盐水或 5% 葡萄糖维持管路通畅 发病 3 小时内行溶栓治疗, 其临床疗效与直接 PCI 相当 发病 3 ~ 12 小时行溶栓治疗, 疗效较直接 PCI 差, 但仍能获益 发病 12 ~ 24 小时, 如仍有持续或间断的缺血症状和持续的 ST 段抬高, 溶栓治疗仍然有效 STEMI 发生后, 血管开通时间越早, 挽救的心肌越多 理想的目标是在救护车到达的 30 分钟内开始溶栓 抗栓治疗 (1) 抗血小板治疗 :1 阿司匹林 : 阿司匹林通过不可逆地抑制血小板内环氧化酶 -1 防止血栓烷 A 2 形成, 从而阻断血小板聚集, 为首选抗血小板药物 对不能耐受阿司匹林者, 氯吡格雷可作为替代治疗 所有患者如无禁忌证, 均应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林 300 mg, 继以 100 mg/d 长期维持 2 氯吡格雷 : 为第二代抗血小板聚集药物, 主要通过选择性地与血小板表面的 ADP 受体结合而不可逆地抑制血小板聚集 目前对于 ACS 患者主张强化抗血小板治疗, 即阿司匹林 + 氯吡格雷双联抗血小板治疗 (DAPT) CLARITY-TIMI 28 PCI 亚组分析 (PCI-CLARITY) 显示, 患者于 PCI 术前和 PCI 术后 30 天内接受氯吡格雷预治疗可使心血管死亡 再发心肌梗死或卒中风险降低 46%, 氯吡格雷预治疗的持久益处不受年龄 性别 糖尿病或梗死位置的影响 COMMIT/CCS-2 研究结果显示, 氯吡格雷 + 阿司匹林治疗使院内死亡相对风险降低 7%, 复合心血 管事件 ( 死亡 再发心肌梗死或卒中 ) 风险降低 10%, 但大出血事件无明显增加, 充分肯定了氯吡格雷在中国 AMI 患者中的疗效和安全性 2013 年 ACC STEMI 指南和 2015 年中国 STEMI 诊断和治疗指南对氯吡格雷的推荐级别均为 Ⅰ,A, 对于 STEMI 直接 PCI[ 特别是置入药物洗脱支架 (DES)] 患者, 应给予氯吡格雷 600 mg 负荷剂量, 后继每次 75 mg, 每日 1 次, 至少 12 个月 肾功能不全者无需调整剂量 对阿司匹林禁忌者, 可长期服用氯吡格雷 3 替格瑞洛 : 是一种新型的环戊基三唑嘧啶类 (CPTP) 口服抗血小板药物, 替格瑞洛为非前体药, 无需经肝脏代谢激活即可直接起效, 与 P2Y 12 ADP 受体可逆性结合 该药起始剂量为单次负荷剂量 180 mg(90 mg 2 片 ), 此后每次 1 片 (90 mg), 每日 2 次 除非有明确禁忌, 该药应与阿司匹林联用 在服用首剂负荷剂量阿司匹林后, 阿司匹林的维持剂量为每日 1 次, 每次 75 ~ 100 mg ; 已接受过负荷剂量氯吡格雷的 ACS 患者, 可以开始使用替格瑞洛 4 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 : 为强效抗血小板聚集药物, 主要通过阻断血小板表面的 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体, 抑制其与纤维蛋白原的交联, 从而抑制血小板聚集 对于高危患者或准备行介入治疗的患者, 目前主张三联抗血小板治疗, 即阿司匹林 + 氯吡格雷 + GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 我国临床常用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂为替罗非班, 可选择性用于血栓负荷重的患者和噻吩并吡啶类药物未给予适当负荷剂量的患者 5 加用西洛他唑的三联抗血小板治疗 :PCI 术后患者, 即使按照指南进行标准的 DAPT, 仍有 10% ~ 15% 的患者发生血栓事件, 在高危患者中该比例更高 实验室检查发现此类患者往往对常规抗血小板治疗药物反应低, 血小板活化及聚集得不到充分抑制, 临床习惯将这一现象称为抗血小板药物抵抗 据此, 在更加广谱 强效 安全的抗栓药物 ( 如替格瑞洛 ) 于国内上市前, 寻找强化抗血小板治疗策略可能是解决抗血小板药物抵抗的最有效手段之一 西洛他唑是选择性磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制剂, 具有抗血小板 扩张血管 抑制平滑肌增殖等多种生物学活性 近年来, 在 DAPT 基础上加用西洛他唑

11 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期的三联抗血小板治疗方案由于显著降低血栓事件及高危病变患者 DES 术后的再狭窄风险而受到关注 韩国 Asan 医学中心的 Park 医生于 2008 年公布了 DECLARE 系列研究的结果 DECLARE-LONG 及 DECLARE-DIABETES 两项多中心 RCT 的入选对象分别为长病变及糖尿病且接受 DES 治疗的患者 研究发现与标准 DAPT 相比, 加用西洛他唑的三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心血管事件 (MACE), 且不显著增加出血事件, 提示加用西洛他唑的三联抗血小板治疗对于改善高危病变患者 /DES 术后的长期疗效有益 另一项 DECLARE 注册研究入选了 年 3099 例 DES 术后患者, 经过基线校正后的结果表明, 接受三联抗血小板治疗的患者 1 年的心肌梗死 (HR :0.233,95%CI :0.077 ~ 0.703,P = ) 及支架血栓风险 (HR:0.136,95%CI:0.035 ~ 0.521, P = ) 均显著低于接受 DAPT 者 沈阳军区总医院的一项单中心 RCT 入选了 1212 例 ACS 并接受 PCI 的患者, 于 PCI 术后随机接受加用西洛他唑的三联抗血小板治疗或标准 DAPT,1 年的随访结果表明, 三联组缺血事件 ( 包括心源性死亡 心肌梗死及卒中 ) 发生率显著低于双联组 (2.6%.. 5.1%,P = 0.027), 且出血发生率未显著增加 鉴于近年有关西洛他唑的临床研究多数于东亚国家进行, 证实在亚太地区, 这种加用西洛他唑的方法对于氯吡格雷抵抗的高危缺血患者是具有有益保护作用的 目前尚缺乏此方案在西方欧美人群中应用的有效性 安全性证据, 因此加用西洛他唑的三联抗血小板治疗距离被纳入指南还有很长的路程 (2) 抗凝治疗 :1 普通肝素 (unfractionated heparin,ufh): 为常用抗凝药物, 主要通过激活抗凝血酶而发挥抗凝作用 使用中需要监测 APTT 2 低分子量肝素 (LMWH): 是从 UFH 中衍生出的小分子复合物, 可以皮下注射, 无需监测 APTT, 使用方便, 其疗效等于或优于 UFH 临床常用制剂包括达肝素 依诺肝素和那屈肝素 3 直接凝血酶抑制剂 : 不依赖于抗凝血酶 Ⅲ, 直接抑制溶解状态或与血栓结合的凝血酶发挥抗凝作用 临床常用制剂包括水蛭素衍生物 ( 比伐卢定 ) 和合成 中国循证指南共识 29 的凝血酶抑制剂 ( 阿加曲班 ) 比伐卢定是凝血酶直接 特异 可逆性的抑制剂, 无论凝血酶处于血液循环中, 还是与血栓结合, 比伐卢定均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合, 直接抑制凝血酶的活性, 而其作用特点是短暂 可逆的 比伐卢定是从水蛭素中提取的有效成分, 在体内与细胞色素 P450 系统无相互作用, 不与血浆蛋白和血红细胞结合, 其代谢经肾脏清除, 与剂量及性别无关, 与肾小球滤过率 (GFR) 有关 肾功能正常时的比伐卢定半衰期为 25 分钟, 轻度肾功能不全时 [ 估测的肾小球滤过率 (egfr) 为 60 ~ 89 ml/(min 1.73m 2 ) 不影响其代谢, 中度至重度肾功能不全使其消除率下降约 20%, 而透析患者则可下降 80%, 所以使用比伐卢定时应适当减量并监测活化凝血时间 (activated clotting time,act) 2014 年美国经导管心血管治疗 (TCT) 年会 最新临床试验专场 以及 2015 年于 JAMA 发表的 BRIGHT 研究引起国际同行热议 BRIGHT 研究是由沈阳军区总医院牵头的国内 82 个中心参与的 RCT, 曾被评为 2014 年全球心脏介入领域 6 项最受关注的重要研究之一 该研究于 10 个月内共入选了 2194 例 AMI 患者 30 天及 1 年时的临床结果显示, 与单用 UFH 组及 UFH 联用替罗非班组相比, 国产比伐卢定组 ( 泰加宁 ) 的患者术后出血事件明显减少, 支架内血栓未见增加, 因而患者临床缺血和出血的净效益得到改善, 血小板减少的发生率也明显降低 与既往国际上发表的关于比伐卢定的其他著名临床研究相比,BRIGHT 研究充分反映了中国 AMI 治疗和急诊 PCI 临床实践的特点 ( 桡动脉穿刺入路应用率接近 80%, 血栓抽吸接近 26%, 接受急诊 PCI 患者接近 97%, 其中置入 DES 者超过 99%), 而在 PCI 后, 应用 PCI 时的高剂量延时静脉注射比伐卢定平均 3 ~ 4 小时这一新的治疗方法, 避免了既往研究急诊 PCI 后立即停用比伐卢定导致支架内血栓增高这一弊端 BRIGHT 研究于 2015 年 3 月在线发表于 JAMA 杂志, 同期哈佛大学医学院 Matthew A. Cavender 教授和 David P. Faxon 教授的评论文章指出 : 韩医生及其团队主持的 BRIGHT 研究的重要贡献在于, 确为延长

12 30 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 比伐卢定注射时间的临床价值提供了证据 : 延长应用比伐卢定可安全有效地减少支架内血栓, 使每位患者都能得到最优的个体化抗栓效果是抗栓治疗的最终目标! 为了实现这一目标, 我们需要更多的类似 BRIGHT 一样的研究 4 磺达肝癸钠是一种人工合成的 活化因子 Ⅹ 选择性抑制剂 其抗栓活性是抗凝血酶 Ⅲ(AT Ⅲ) 介导的对因子 Ⅹ a 选择性抑制的结果 通过选择性结合于 AT Ⅲ, 磺达肝癸钠增强了 ( 约 300 倍 )AT Ⅲ 对因子 Ⅹ a 原来的中和活性, 而对因子 Ⅹ a 的中和作用阻断了凝血级联反应, 并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大 磺达肝癸钠不能灭活凝血酶 ( 活化因子 Ⅱ), 并对血小板没有作用 但在 OASIS 研究中, 直接 PCI 中, Fondaparinux 与普通肝素相比增加了导管内血栓形成的风险 因此当直接 PCI 作为再灌注策略时, 不宜选择 Fondaparinux 抗凝 5 口服抗凝药物治疗 : STEMI 急性期后, 下述情况需口服抗凝药物治疗 : 超声心动图提示心腔内有活动性血栓, 口服华法林 3 ~ 6 个月 ; 合并心房颤动者 ; 不能耐受阿司匹林和氯吡格雷者, 可长期服用华法林, 维持 INR 2 ~ 3 若需在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用华法林时, 需注意出血的风险, 严密监测 INR, 缩短监测间隔 抗心肌缺血 (1) 硝酸酯类药物 : 为首选抗心肌缺血的血管扩张剂 作用机制 :1 扩张静脉血管 动脉阻力血管 减轻心脏前后负荷, 有利于保护心脏功能, 对心室重构产生有益作用 ;2 扩张冠状动脉, 增加缺血区心肌供血量, 早期应用可明显缩小心肌梗死范围 ; 3 降低心力衰竭发生率和心室颤动发生率 AMI 早期通常给予硝酸甘油静脉滴注 24 ~ 48 小时 对 AMI 伴再发性心肌缺血 充血性心力衰竭或需处理的高血压患者更为适宜 静脉滴注硝酸甘油应由低剂量开始, 即 10 μg/min, 可酌情逐渐增加剂量, 每 5 ~ 10 分钟增加 5 ~ 10 μg, 直至症状控制 血压正常者动脉收缩压降低 10 mmhg 或高血压患者动脉收缩压降低 30 mmhg 为有效治疗剂量 静脉滴注过程中如出现明显心率加快或收缩压 90 mmhg, 应减慢滴注速度或暂停使用 静脉滴注硝酸甘油的最高剂量以不超过 100 μg/min 为宜, 过高 剂量可增加低血压的发生风险, 对 AMI 患者同样是不利的 硝酸甘油持续静脉滴注的时限为 24 ~ 48 小时, 开始 24 小时一般不会产生耐药性, 后 24 小时若硝酸甘油的疗效减弱或消失可增加滴注剂量 静脉滴注二硝基异山梨酯的剂量范围为 2 ~ 7 mg/h, 起始剂量为 30 μg/min, 观察 30 分钟以上, 如无不良反应可逐渐加量 静脉用药后可使用口服制剂如硝酸异山梨酯或 5- 单硝异山梨醇酯等继续治疗 硝酸异山梨酯常用口服剂量为 10 ~ 20 mg, 每日 3 次或 4 次,5- 单硝山梨醇酯为 20 ~ 40 mg, 每日 2 次 硝酸酯类药物的不良反应包括头痛 反射性心动过速和低血压等 该药的禁忌证为 AMI 合并低血压 ( 收缩压 90 mmhg) 或心动过速 ( 心率 > 100 次 / 分 ), 下壁伴右心室梗死时即使无低血压也应慎用 (2)β 受体阻滞剂 : 通过负性肌力和负性频率作用, 降低心肌需氧量和增加冠状动脉灌注时间, 因而有抗缺血作用 因此在硝酸酯类药物治疗效果不佳时, 若无禁忌证, 应早期使用, 优先选用无内源性拟交感活性的 β 受体阻滞剂, 但剂量应个体化 高危及进行性静息性疼痛患者, 先静脉使用, 然后改为口服 中低危患者可口服 β 受体阻滞剂 常用 β 受体阻滞剂包括 : 美托洛尔,25 ~ 50 mg, 每日 2 次或 3 次 ; 比索洛尔,2.5 ~ 10 mg, 每日 1 次, 递增治疗 ; 阿替洛尔,6.25 ~ 25 mg, 每日 2 次 用药后需严密观察, 使用剂量必须个体化 在较紧急的情况下, 如前壁 AMI 伴剧烈胸痛或高血压患者,β 受体阻滞剂亦可静脉使用, 继以口服药物维持 β 受体阻滞剂治疗的禁忌证为 :1 心率 < 60 次 / 分 ;2 动脉收缩压 < 100 mmhg ;3 中 重度左心衰竭 ( Killip Ⅲ 级 );4 二 三度房室传导阻滞或 PR 间期 > 0.24 秒 ;5 严重慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 或哮喘 ;6 末梢循环灌注不良 相对禁忌证为 :1 哮喘病史 ;2 PAD ;3 胰岛素依赖性糖尿病 (3)CCB : 对缓解 CAS 有良好效果, 为变异型心绞痛的首选用药, 也可作为持续性心肌缺血治疗的次选药物 不推荐使用短效二氢吡啶类 CCB CCB 在 AMI 治疗中不作为一线用药 临床研究显示, 无论是 AMI 早期或晚期 Q 波或非 Q 波心肌

13 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期梗死 是否合用 β 受体阻滞剂, 给予速效硝苯地平均不能降低再梗死率和病死率, 对部分患者甚至有害 因此, 在 AMI 常规治疗中 CCB 被视为不宜使用的药物 地尔硫 : 对于无左心衰竭临床表现的非 Q 波 AMI 患者, 服用地尔硫可以降低再梗死率, 有一定的临床益处 AMI 并发心房颤动伴快速心室率, 且无严重左心功能障碍的患者, 可静脉使用地尔硫, 缓慢注射 10 mg(5 分钟内 ), 继之以 5~15 μg/(kg min) 维持静脉滴注, 静脉滴注过程中需密切观察心率 血压的变化, 如心率 < 55 次 / 分, 应减少剂量或停用, 静脉滴注时间不宜超过 48 小时 AMI 后频发梗死后心绞痛者以及对 β 受体阻滞剂禁忌的患者使用该药也可获益 对于 AMI 合并左心室功能不全 房室传导阻滞 严重窦性心动过缓及低血压 ( 90 mmhg) 者, 该药为禁忌 维拉帕米 : 在降低 AMI 病死率方面无益处, 但对于不适合使用 β 受体阻滞剂者, 若左心室功能尚好, 无左心衰竭的证据, 在 AMI 数天后开始服用该药, 可降低此类患者的死亡和再梗死复合终点的发生率 该药的禁忌证同地尔硫 调脂治疗他汀类药物除可降低 TC LDL-C TG 和升高 HDL-C 水平外, 还能稳定斑块, 减轻斑块炎症, 改善内皮功能, 减少血小板性血栓沉积, 降低基质金属蛋白酶 (metrix metal proteinase,mmps) 活性, 减少斑块血栓因子产生, 防止组织因子释放 因此应及早应用, 长期维持 所有无禁忌证的 STEMI 患者入院后应尽早开始他汀类药物治疗, 且无需考虑胆固醇水平 他汀类药物治疗的益处不仅见于胆固醇升高患者, 也见于胆固醇正常的冠心病患者 所有心肌梗死后患者均应使用他汀类药物控制 LDL-C 水平 < 1.8 mmol/l(80 mg/dl) 临床常用他汀类药物包括瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 匹伐他汀和氟伐他汀 其他调脂类药物包括 : 贝特类药物 缓释烟酸 胆固醇吸收抑制剂依折麦布等 其他治疗 (1)ACEI 和 ARB : 可减少充血性心力衰竭的发生, 降低病死率 如无禁忌证, 所有 STEMI 中国循证指南共识 31 患者均应给予 ACEI 长期治疗 如患者不能耐受 ACEI, 可考虑换用 ARB ACEI 禁忌证 :1 AMI 急性期动脉收缩压 < 90 mmhg ;2 临床出现严重肾衰竭 ( 血肌酐 > 265 μmol/l);3 有双侧肾动脉狭窄病史者 ;4 对 ACEI 过敏者 ;5 妊娠期及哺乳期女性等 (2) 醛固酮受体拮抗剂 : 对 STEMI 后左室射血分数 (LVEF) 0.4 有心功能不全或糖尿病, 无明显肾功能不全 [ 血肌酐 : 男性 221 μmol/l(2.5 mg/dl), 女性 177 μmol/l(2.0 mg/dl) 血钾 5 mmol/l] 的患者, 应给予醛固酮受体拮抗剂 (3) 洋地黄类药物 :AMI 24 小时内一般不使用洋地黄类药物 对于 AMI 合并左心衰竭患者 24 小时后常规服用洋地黄类药物是否有益也一直存在争议 目前一般认为,AMI 恢复期在 ACEI 和利尿剂治疗下仍存在充血性心力衰竭的患者, 可使用地高辛 对于 AMI 左心衰竭并发快速心房颤动的患者, 使用洋地黄类药物较为适合, 可首次静脉注射毛花苷 C 0.4 mg, 此后根据情况追加 0.2 ~ 0.4 mg, 然后口服地高辛维持 (4) 心肌代谢药物 : 包括维生素 C 辅酶 A 辅酶 Q10 1,6 二磷酸果糖和曲美他嗪等, 可酌情选用 (5) 极化液 : 可能有助于挽救濒死心肌, 防止梗死面积扩大, 缩小缺血范围, 可根据患者具体情况选用 UA 及非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征 (NSTE-ACS) 的治疗 一般治疗 UA 急性期卧床休息 1 ~ 3 天, 吸氧 持续心电监护 对于低危患者留院观察期间未再发生心绞痛, 心电图无缺血改变, 无左心衰竭的临床证据, 留院观察 12 ~ 24 小时未发生 CK-MB 水平升高,cTn 正常, 可留院观察 24 ~ 48 小时出院 对于中危或高危患者, 特别是 ctnt 或 ctni 水平升高者, 住院时间相对延长, 内科治疗也应强化 UA/NSTEMI 标准的强化治疗包括 : 抗缺血治疗 抗血小板治疗和抗凝治疗 部分患者经过强化的内科治疗, 病情即趋于稳定 ; 另一部分患者经

14 32 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 保守治疗无效 可能需要早期介入治疗 关于在 UA/ 及可卡因吸食者应避免使用 β 受体阻滞剂 NSTEMI 时使用他汀类药物治疗目前已有循证医学证 抗血小板治疗 表 2 据发现其对 ACS 患者有益 建议 ACS 患者尽早使用 抗缺血治疗 具体推荐见表 1 表 2 抗血小板药物治疗推荐表 ESC 2015 年 NESTEMI 指南 表 1 抗缺血治疗推荐指南 建议 推荐 证据 级别 等级 无禁忌证的进行性缺血症状发生时推荐早期使用 β Ⅰ B 受体阻滞剂 推荐 Killip Ⅲ级以下患者接受 β 受体阻滞剂长期治疗 Ⅰ B 舌下及静脉硝酸酯类药物可用于缓解心绞痛 避免 Ⅰ C 与磷酸二酯酶抑制剂同时应用 24 小时内使用西地 那非及伐地那非 48 小时内使用过他达拉非 静 脉硝酸酯类药物可用于反复心绞痛 难治性高血压 及有心力衰竭倾向的患者 对于疑似 / 确诊的痉挛性心绞痛患者 应使用钙拮 Ⅱ a B 抗剂及硝酸酯类药物 避免使用 β 受体阻滞剂 口服抗血小板药物推荐 推荐所有治疗策略 无禁忌的患者口服阿司匹林 mg 负荷剂量 长期维持剂量为每日 mg 推荐在阿司匹林的基础上加用 P2Y12 受体抑制剂 在无明确禁忌及出血的情况下持续使用 12 个月 对于中高危缺血风险患者 肌钙蛋白升高 如 无禁忌 推荐使用替格瑞洛 180 mg 负荷剂量 90 mg 每日 2 次口服 无需考虑已采取的救治 措施 包括已服用氯吡格雷等 使用替格瑞洛后 需停用 对于拟行 PCI 的患者 如无禁忌 可给予普拉格 雷 60 mg 负荷剂量 每日 10 mg 口服 对于无法接受替格瑞洛及普拉格雷或接受口服 抗凝药物治疗的患者 推荐使用氯吡格雷治疗 mg 负荷剂量 75 mg 每日 1 次口服 对于高出血风险的 DES 术后患者 缩短 P2Y12 受体抑制剂疗程至 3 6 个月 不建议冠状动脉解剖结构不明确 未行冠状动脉 造影 的患者使用普拉格雷 静脉抗血小板药物推荐 PCI 术中遇到紧急情况或复杂血栓并发症时使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 未接受过 P2Y12 受体抑制剂治疗的患者在 PCI 术 中使用坎格瑞洛 不建议冠状动脉解剖结构不明确 未行冠状动脉 造影 的患者使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 P2Y12 受体抑制剂的长期应用 充分评估患者的出血与血栓风险后 可进行为期 1 年的阿司匹林和 P2Y12 受体抑制剂的联合治疗 一般性推荐 推荐进行双联抗血小板治疗的消化道出血高危患 者联合应用质子泵抑制剂 消化道溃疡 / 出血病 史 抗凝治疗 长期应用非甾体消炎药或皮质激 素类药物 或符合以下 2 项及以上条件 65 岁 消化不良 食管反流性疾病 幽门螺杆菌感染 长期酗酒 正在服用 P2Y12 受体抑制剂的患者拟行择期非心 脏相关手术 应停药后推迟手术时间 替格瑞洛 及氯吡格雷停药 5 天 普拉格雷停药 7 天 有高 血栓风险患者除外 如果非心脏相关外科手术无法推迟 或合并出 血并发症等情况时 置入 BMS 的患者至少使用 P2Y12 受体抑制剂治疗 1 个月 置入新一代 DES 的患者至少使用 P2Y12 受体抑制剂 3 个月 建议 1 硝酸酯类药物 硝酸酯类药物仅作为控制 症状使用 在缓解心绞痛症状以及 ST 段恢复的治 疗选择中 静脉硝酸酯类药物较舌下含服硝酸酯类 药物更为有效 在严密血压监测条件下 静脉硝酸酯 类药物的应用剂量可逐渐增大 直至症状缓解或高血 压患者血压水平恢复正常 使用中必须严密观察不良 反应 明显的头痛及低血压 近期已经使用了磷酸 二酯酶抑制剂的患者 24 小时内使用西地那非及伐 地那非 48 小时内使用过他达拉非等 为防止严 重低血压的发生 不推荐使用硝酸酯类药物 2 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂主要作用机 制是竞争性抑制循环系统儿茶酚胺的心肌兴奋作 用 通过降低心率 血压以及心肌收缩力减少心肌 细胞氧耗量 虽然 β 受体阻滞剂潜在的理论获益 很大 但仍需根据患者实际情况谨慎使用 推荐 β 受体阻滞剂在 NSTEMI 患者中使用的主要证据来 自于一项 27 项早期临床研究的荟萃分析 该荟萃 分析发现心肌梗死后 1 周内使用 β 受体阻滞剂可使死 亡风险降低 13% 但随后的荟萃分析发现纳入 例患者的大型研究中住院期间使用 β 受体阻滞剂提 高了 8% 住院期死亡风险 而另外一项纳入了 例 NSTEMI 患者的研究发现 心源性休克患者 推荐 证据 级别 等级 Ⅰ A Ⅰ A Ⅰ B Ⅰ B Ⅰ B Ⅱb A Ⅲ B Ⅱa C Ⅱb A Ⅲ A Ⅱb A Ⅰ B Ⅱa C Ⅱb C 注 ESC 欧洲心脏病学会 NSTEMI 非 ST 段抬高型心肌梗死 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 DES 药物洗脱支架 BMS 裸金 属支架 入院 24 小时内使用 β 受体阻滞剂可导致死亡风险 1 阿司匹林 阿司匹林通过抑制凝血酶 A2 增加 因此 鉴于 β 受体阻滞剂对左心功能的抑制 抑制血小板活性 在 UA 患者中使用阿司匹林可显 作用 对于左心功能未知的患者应避免早期使用 β 著降低心肌梗死及死亡风险 一项荟萃分析显示 受体阻滞剂 对于可能为 α 受体介导的 CAS 患者 服用 2 年阿司匹林可减少 46% 的心血管不良事件

15 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 CURRENT-OASIS 7 研究共纳入 例 ACS 患者, 结果发现高剂量 (300 ~ 325 mg/d) 与低剂量 (75 ~ 100 mg/d) 阿司匹林临床事件发生率无明显差别 推荐口服负荷剂量阿司匹林平片 (150 ~ 300 mg, 非肠溶片 ), 静脉使用剂量为 150 mg 该药无需药物效应监测 (2)P2Y 12 受体抑制剂 :1 氯吡格雷 : 氯吡格雷是无活性的药物前体 (300 ~ 600 mg 负荷剂量,75 mg/d 维持剂量 ), 需经肝脏 P450 酶系统代谢产生活性物质以发挥生物学效应 其活性代谢产物不可逆性抑制 P2Y 12 受体进而影响 ADP 诱导的血小板聚集 与单用阿司匹林相比, 包含了阿司匹林及氯吡格雷的 DAPT 能够显著减少 NSTEMI 患者的缺血事件 但氯吡格雷存在的个体反应差异造成的氯吡格雷抵抗值得注意 CURE 研究发现, 与阿司匹林单药治疗相比, 阿司匹林联合氯吡格雷使 NSTE-ACS 患者主要终点事件发生率降低 20%(9.3% %,P < 0.001) 氯吡格雷的获益在随机化后数小时内即体现 ; 两组危及生命的出血事件 (P = 0.13) 或出血性脑卒中发生率比较均无显著差异 PCI-CURE 研究证实, 在患者住院期间行 PCI 前预先给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗, 可显著减少 PCI 后 30 天内主要终点事件发生率 30%(4.5%.. 6.4%,P = 0.03) 两组严重出血事件发生率无显著差异 (P = 0.64) 2012 年中国 NSTEMI 诊断与治疗指南推荐中危或高危及准备行早期 PCI 的 NSTE-ACS 患者入院后 ( 诊断性血管造影前 ) 应尽早开始 DAPT, 除阿司匹林外, 在 PCI 前加用氯吡格雷 300 ~ 600 mg ; 早期保守治疗的 NSTE-ACS 患者在入院后迅速开始阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用氯吡格雷 ( 负荷剂量后每日维持剂量 ), 并持续至少 1 个月 (Ⅰ,A), 如能延长至 1 年则更好 2 普拉格雷 : 普拉格雷也是一种前体药物 (60 mg 负荷剂量,10 mg/d 维持 ), 对 P2Y 12 受体产生不可逆的抑制作用, 其作用效果更快, 更强 TRITON-TIMI38 研究证明普拉格雷较氯吡格雷更好地减少了 15 个月的不良心血管事件 但同时应用普拉格雷的出血事件增加 4 倍 推荐普拉格雷用于氯吡格雷使用后仍有血栓事件发生 中国循证指南共识 33 的患者 该药禁用于有卒中病史及短暂性脑缺血发作 (TIA) 病史的患者 TIMI38 研究发现该药对于年龄 > 75 岁及体重 < 60 kg 的患者无明显获益 3 替格瑞洛 : 替格瑞洛为口服可逆性 P2Y 12 受体抑制剂 (180 mg 负荷剂量,90 mg 口服, 每日 2 次 ), 半衰期为 6 ~ 12 小时, 也可影响腺苷酸回摄, 停药后血小板功能恢复较快 替格瑞洛可提高辛伐他汀的血药浓度, 而地尔硫则可能提高替格瑞洛的血药浓度, 并延长半衰期 PLATO 研究中, 例中 高危 ACS 患者分别接受氯吡格雷和替格瑞洛治疗, 结果发现在 例患者的 NSTEMI 亚组中, 心源性死亡显著下降, 但严重出血未见显著升高 该药的不良反应包括非支气管痉挛所致的呼吸困难, 无症状心室停搏以及尿酸水平升高 4 坎格瑞洛 (cangrelor): 坎格瑞洛为静脉制剂 [30 μg/kg 负荷剂量,4 μg/(kg min) 维持剂量 ], 主要化学结构为三磷酸腺苷 (ATP) 类似物, 对 P2Y 12 受体可逆且高亲和力结合, 半衰期极短 (< 10 分钟 ) 坎格瑞洛是 ADP 诱导的血小板聚集的高效抑制剂, 且短时间内血小板功能可恢复正常 一项荟萃分析收纳了坎格瑞洛相关的 3 项临床研究, 共入选 例未使用 P2Y 12 受体抑制剂及 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂的患者, 分别对比了坎格瑞洛与标准治疗, 坎格瑞洛与 600 mg 氯吡格雷组 ( 术后 ), 坎格瑞洛与氯吡格雷 ( 不区分术前术后 ),TIMI(thrombolysis in myocardial infarction) 大出血和小出血的联合指标较氯吡格雷升高, 但出血患者均无需输血治疗, 均为非致命性 (3)GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 : 静脉使用的 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂可通过阻断血小板纤维蛋白原交联阻止血小板聚集 一项纳入 6 项 RCT 共 例 NSTEMI 患者的荟萃分析显示,GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂与肝素相比能显著减少心血管不良事件, 但 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂导致的大出血有非统计学意义的少量增加 合并复杂血栓并发症以及其他紧急情况除外, 服用普拉格雷及替格瑞洛的患者不建议同时使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 (4) 抗血小板药物预处理 : 对于明确诊断为 NSTEMI 的患者建议尽早应用 P2Y 12 受体抑制剂,

16 34 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 无需考虑后续是否行介入治疗 针对 NSTEMI 患者不推荐介入治疗前预先应用普拉格雷, 但对于准备接受保守治疗的患者, 如无禁忌, 推荐使用 P2Y 12 受体抑制剂 (5) 口服抗血小板药物中断处理 : 中断口服抗血小板药物将导致心血管不良事件再发风险, 特别是在推荐用药期间中断药物使用的情况下 置入支架后在停药的 1 个月内中断 DAPT, 血栓的发生风险将大大增加 如果非心脏相关外科手术需要停止口服抗血小板药物治疗, 裸金属支架 (BMS) 至少使用抗血小板药物 1 个月, 新型 DES 植入后至少使用抗血小板药物 3 个月方可停药, 同时, 进行外科手术的医院必须具备随时准备行介入手术的能力, 防止术中突发支架内血栓 如突发的急诊外科手术必须马上进行 ( 如神经外科手术 ), 或某操作相关的难以控制的大出血发生, 在无其他任何防止血栓发生的替代治疗的情况下, 可考虑采用 LMWH 治疗, 但目前缺乏有效的临床证据支持 在 DAPT 时尽可能继续服用阿司匹林 对于择期的非心脏相关外科手术, 有高血栓风险倾向患者除外, 常规应于术前 5 天停用替格瑞洛和氯吡格雷, 应于术前 7 天停用普拉格雷 决定停药策略最主要的因素包括 : 外科手术的类型 缺血风险 冠心病病变程度及起始发病时间 患者自身情况 距离上次 PCI 的时间 支架类型等 对于准备接受非心脏相关手术的患者, 应用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂作为停用口服抗血小板药物后的桥接治疗措施可能使患者获益, 对于拟接受冠状动脉旁路移植术 (coronary artery bypass grafting,cabg) 的患者, 坎格瑞洛作为桥接治疗更为合适 CABG 围术期 : 抗血小板治疗与 CABG 患者围术期及术后二级预防的效果密切相关 合理的抗血小板治疗能提高术后移植血管的通畅率, 改善患者的生存率 2012 年欧洲胸外科医师协会心脏和非心脏手术患者抗血小板药物指南建议 CABG 术前由多学科 ( 心内科 心外科 麻醉科 血液科 ) 专家共同评估患者的出血和缺血风险 阿司匹林可增加 CAGB 围术期出血事件和输血需求, 但与其他抗血小板药物相比程度较轻 小剂量 (100 mg) 阿司匹林引起的出血风险较小, 而对于 ACS 患者, 阿司匹林与安慰剂对比可降低 50% 的主要缺血事件风险 因此, 建议 CABG 围术期无需停用阿司匹林 如因特殊原因 ( 如出血风险极高 无法输血等 ) 必须停用阿司匹林, 可于术前 5 天停用, 术后出血风险降低后尽快 (4 ~ 24 小时 ) 恢复使用 CABG 术前不停用 P2Y 12 受体抑制剂可显著增加围术期出血风险, 但不影响生存率 紧急 CABG 无需考虑基础抗血小板治疗情况 择期 CABG 建议术前常规停用氯吡格雷或替格瑞洛 5 天 ; 如患者存在缺血高危因素 ( 如左主干或近端多支病变 ), 可不停用 P2Y 12 受体抑制剂, 但应密切关注出血的防治 ; 出血和缺血风险均较高时, 可于术前 5 天停用 P2Y 12 受体抑制剂, 以静脉 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂过渡治疗, 直至术前 4 小时停药 不建议应用 LMWH 或 UFH 作为桥接治疗 术后认为安全时应尽快 ( 最好于 24 小时内 ) 恢复 P2Y 12 受体抑制剂使用, 不仅可降低死亡 心肌梗死及卒中风险, 还可增加桥血管开通率 PLATO 研究中约 10% 的患者在随机分组后接受 CABG 治疗, 其中 1261 例患者术前停用研究药物不超过 7 天 依照研究方案这些患者应于术前 1 ~ 3 天停用替格瑞洛, 术前 5 天停用氯吡格雷, 术后或出院前被要求尽早恢复 P2Y 12 受体抑制剂治疗 PCI 术后拟行非心脏外科手术者 :PCI 术后接受非心脏外科手术是 MACE 的独立危险因素 PCI 术后 6 个月内行非心脏外科手术与 MACE 显著相关, 其主要原因是为防止术中出血而提前中止了 DAPT, 而 PCI 术后 6 个月以上进行的非心脏外科手术并不显著增加 MACE 对于 PCI 术后需行择期非心脏外科手术者, 紧急手术无需考虑基础抗血小板治疗, 必要时也可根据血小板功能检测结果推迟手术 1 ~ 2 天, 以减少出血和输血风险 ; 择期手术应推迟至 DAPT 疗程结束后 ( 稳定患者 6 个月, ACS 患者 12 个月 ), 以降低缺血事件发生风险 ; 如手术无法推迟, 应由多学科共同充分权衡心血管缺血风险和手术出血风险, 以制订最佳的抗栓策略 出血风险较低的小型外科手术 ( 如皮肤科 普外科 口腔外科 眼科手术, 血管造影或内镜活检等诊断

17 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期性操作 ) 无需停用 DAPT 服用阿司匹林进行一级预防的患者, 可于外科手术围术期中断治疗, 并无证据显示有害 服用阿司匹林进行二级预防的患者, 在大多数非心脏外科手术围术期无需停用, 仅当密闭腔隙手术 ( 如颅内神经外科手术 眼后房 椎管手术等 ) 或出血并发症风险很高时, 可于术前 5 天停用 P2Y 12 受体抑制剂 ( 氯吡格雷或替格瑞洛 ) 可增加外科手术围术期出血风险, 如缺血风险较低, 应于术前 5 天停用 对于缺血风险极高的患者, 可于术前 5 天停用 P2Y 12 受体抑制剂, 换用静脉 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂作为桥接治疗至术前 4 小时 不推荐 LMWH 或 UFH 或口服抗凝药物用于 DAPT 停药后的桥接治疗, 因无临床证据表明此策略可获益 非心脏外科手术术后应尽早恢复抗血小板治疗 早期行血小板功能 CYP2C19 基因型检测可指导恢复血小板治疗的时机, 同时降低缺血和出血发生风险 (6) 抗血小板治疗时程 : 对于 NSTEMI 及 UA 患者,DAPT 时程为 1 年 抗凝治疗 (1) 急性期抗凝治疗 : 抗凝药物可抑制血栓生成及活性, 减少血栓事件 当联用抗血小板药物时, 会产生更强大的抗栓效应 1 UFH :UFH 药代动力学表现为个体差异大, 治疗窗窄 推荐用药的初始治疗剂量由 60 ~ 70 IU/kg 至最大剂量 5000 IU, 维持剂量由 12 ~ 15 IU/(kg h) 至最大剂量 1000 IU/h 抗凝强度检测常用 ACT 和 APTT( 治疗窗 50 ~ 75 秒, 最高限的 1.5 ~ 2.5 倍 ) 尽管 UFH 出血风险较大, 但因其抗凝作用快速起效, 可减少造影等候时间以及缩短住院时间, 仍然得到了广泛的临床应用 PCI 术中使用肝素可依据 ACT 控制剂量 ( 在 250 ~ 350 秒, 联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂时可在 200 ~ 250 秒 ), 也可根据体重计算用量 (70 ~ 100 IU/kg, 在联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂时 50 ~ 70 IU/kg) 特殊情况除外,PCI 结束后, 应立即停止使用 UFH 使用期间注意肝素诱发的血小板减少症 2 LMWH : 相对于 UFH,LMWH 具有更好的量效曲线以及更好的安全性 NSTEMI 患者应用最多的为依诺肝素, 使用剂量为 1 mg/kg, 每日 2 次 中国循证指南共识 35 当 egfr < 30 ml/(min 1.73m 2 ) 时, 剂量可减为 1 mg/kg, 每日 1 次,eGFR < 15 ml/(min 1.73m 2 ) 时不允许使用依诺肝素 常规无需监测 Ⅹ a 因子活性 但当 egfr 为 15 ~ 30 ml/(min 1.73m 2 ) 时, 或者体重 > 100 kg, 则需监测 Ⅹ a 因子活性 ( 表 3) 对于 8 小时内使用过依诺肝素的 NSTEMI 患者,PCI 术中无需重复使用, 超过 8 小时后, 可按照 0.3 mg/kg 的剂量补充 不推荐已使用依诺肝素的患者在 PCI 术中换用其他类型的抗凝药物 3 磺达肝癸钠 : 磺达肝癸钠是人工合成的戊糖, 可选择性抑制 Ⅹ a 因子, 其作用机制为可逆的非共价结合, 以此抑制血栓形成 该药皮下给药后生物利用度可达 100%, 体内清除半衰期为 17 小时, 因此可每日给药 1 次 无需监测 Ⅹ a 因子活性, 无需调整剂量, 该药不会引发血小板减少症 NSTEMI 患者推荐剂量为每日 2.5 mg 因该药需经肾脏代谢清除, 禁用于 egfr < 20 ml/(min 1.73m 2 ) 的患者 已有 RCT 表明, 与依诺肝素相比, 磺达肝癸钠血栓事件有所增加, 但降低了出血事件的发生率及死亡率 术前给予磺达肝癸钠无需调整 PCI 术中肝素的用量 磺达肝癸钠具有较好的效应 - 安全曲线, 使用时无需考虑其他药物治疗策略的影响 4 比伐卢定 : 比伐卢定可以直接与凝血酶结合, 抑制凝血酶相关的纤维蛋白原转换为纤维蛋白 该药通过肾脏代谢, 血浆半衰期为 25 分钟, 其抗凝活性与 APTT 及 ACT 相关性良好 在 ACUITY 研究中给予拟行介入治疗的中 高危患者比伐卢定剂量为静脉负荷剂量 0.1 mg/kg, 维持剂量为 0.25 mg/(kg h) 在拟行 PCI 的患者中, 治疗过程中比伐卢定剂量增加至 1.75 mg/(kg h), 术后停用 BRIGHT 研究中详细的使用方案可参见 STEMI 部分的比伐卢定应用 ( 表 4) (2) 长期抗凝患者的抗血小板管理 :NSTEMI 患者支架术后抗血小板治疗需要联合抗凝的推荐意见参考表 5 4 慢性稳定型心绞痛合理用药指南慢性稳定型心绞痛 (CSA) 是指由于心脏冠状动脉功能和 ( 或 ) 器质性病变引起的一系列与缺血或缺氧相关的可逆性心肌氧的供需失衡现象, 临床

18 36 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 表 3 肾功能相关的抗凝药物使用剂量 ESC 2015 年 NSTEMI 指南 建议 药物 肾功能正常或 CKD 1 3 期 [egfr 30 ml/ min 1.73m2 ] CKD 4 期 [egfr ml/ min 1.73m2 ] CKD 5 期 [egfr 15 ml/ min 1.73m2 ] UFH 造 影 前 负 荷 剂 量 为 IU/kg 最大剂量为 5000 IU 维持剂量为 IU/ kg h 最大剂量为 1000 IU/h 目标 APTT 为对照的 倍 PCI 期间剂量为 IU/kg 如果联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 剂量调整为 IU/kg 无调整 无调整 依诺肝素 1 mg/kg 皮下注射 每日 2 次 磺达肝癸钠 2.5 mg/kg 皮下注射 每日 1 次 比伐卢定 1 mg/kg 皮下注射 每日 1 次 2 如果 egfr 20 ml/ min 1.73m 不推荐 不推荐 不推荐 静脉用药 负荷剂量 0.75 mg/kg 维 负荷剂量不调整 维持剂量减为 1 mg/ kg h 透析状态下 负荷剂量不调整 维持 剂量减为 0.25 mg/ kg h 持剂量为 1.75 mg/ kg h 注 ESC 欧洲心脏病学会 NSTEMI 非 ST 段抬高型心肌梗死 CKD 慢性肾脏病 egfr 估测的肾小球滤过率 UFH 普通肝素 APTT 活化部分凝血活酶时间 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 表 4 NSTEMI 患者抗凝药物推荐 ESC 2015 年 NSTEMI 指南 推荐 推荐级别 证据等级 需要结合患者的血栓和出血风险作出诊断后再决定是否使用胃肠外抗凝药物 Ⅰ B 磺达肝癸钠具有较好的效应 - 安全曲线 可适用于所有的治疗策略 是否行介入治疗或合并使用其他药物 Ⅰ B 可使用比伐卢定 [ 负荷剂量为 0.75 mg/kg 维持剂量为 1.75 mg/ kg h 至术后 4 小时 ] 替代 PCI 操作过程中 的 UFH GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂治疗 Ⅰ A PCI 术中 推荐无法使用其他抗凝措施的患者 静脉使用 UFH IU/kg 如联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 剂量调整为 IU/kg Ⅰ B 使用磺达肝癸钠 2.5 mg 皮下注射的患者拟行 PCI 术中可使用弹丸剂量的 UFH IU/kg 如联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 剂量调整为 IU/kg Ⅰ B 如磺达肝癸钠无效 可使用依诺肝素 1 mg/kg 皮下注射 每日 2 次 或使用 UFH Ⅰ B 如患者 PCI 术前预先使用了依诺肝素 PCI 术中可考虑使用依诺肝素抗凝 Ⅱa B PCI 术中初始 UFH 治疗后 可根据 ACT 调整是否以弹丸方式补充 UFH Ⅱb B 无其他指征时 PCI 结束后应停止抗凝治疗 Ⅱa C Ⅲ B Ⅱb B 不推荐 UFH 和 LMWH 之间的转换使用 对于无卒中 /TIA 病史 高血栓风险 / 低出血风险的正在服用阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗的 NSTEMI 患者 胃肠外抗凝治疗停止后可使用低剂量利伐沙班 2.5 mg 每日 2 次 持续 1 年 注 NSTEMI 非 ST 段抬高型心肌梗死 ESC 欧洲心脏病学会 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 UFH 普通肝素 ACT 活化凝血时间 LMWH 低分子肝素 TIA 短暂性脑缺血发作 表 5 需要长期抗凝治疗的 NSTEMI 患者抗血小板合并抗凝推荐 ESC 2015 年 NSTEMI 指南 推荐 推荐级别 证据等级 符合 OAC 指征时可在抗血小板治疗的基础上加用 OAC 心房颤动 CHA2DS2-VASc 评分 2 分 近期静脉栓塞 机械瓣膜置入 Ⅰ C 中 高危患者需进行急诊造影 24 小时内 以明确治疗策略 保守治疗或 PCI 或 CABG 可以不考虑是否 服用 OAC Ⅱa C 初次使用双联抗血小板药物 阿司匹林 P2Y12 受体抑制剂 拟行 PCI 患者不推荐加用 OAC Ⅲ C 对于需抗凝治疗的患者 PCI 术中可以加用抗凝药物 无需考虑前次服用抗凝药物的时间间隔及服用 VKA 后 INR 是否 2.5 Ⅰ C 围术期需使用 VKA 或其他口服非 VKA 治疗以保持抗凝治疗无中断 Ⅱa C 对于 NSTEMI 合并心房颤动 CHA2DS2-VASc 评分为 1 分 男性 或 2 分 女性 的患者 支架置入术后推 荐使用含有新型 P2Y12 受体抑制剂的双联抗血小板治疗替代术前的三联抗血小板治疗 Ⅱa C 如患者出血风险低 HAS-BLED 2 分 推荐使用如下三联抗血小板治疗 OAC 阿司匹林 mg/d 氯吡格雷 75 mg/d 持续 6 个月 后续 6 个月 OAC 阿司匹林 mg/d 或 OAC 氯吡格雷 75 mg/d Ⅱa C 如患者出血风险高 HAS-BLED 3 分 推荐使用如下三联抗血小板治疗 OAC 阿司匹林 mg/d 氯吡格雷 75 mg/d 持续 1 个月 后续 11 个月 OAC 阿司匹林 mg/d 或 OAC 氯吡格雷 75 mg/d 上述治疗策略适用于所有支架类型 BMS 或新型 DES Ⅱa C 部分患者 HAS-BLED 3 分和低支架血栓风险 推荐双联抗血小板治疗 OAC 氯吡格雷 75 mg/d 用以 替代三联抗血小板治疗 Ⅱb B

19 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 37 续表 5 推荐级别 证据等级 不推荐替格瑞洛或普拉格雷作为抗血小板药物组成三联抗血小板治疗 推荐 Ⅲ C 患者造影或支架入路选择 桡动脉优于股动脉 Ⅰ A 对于服用 OAC 抗凝的患者 新一代 DES 优于 BMS Ⅱa B 推荐 OAC 基础上加用一种抗血小板药物 至少服用 1 年 Ⅱa C 注 OAC 口服抗凝药物 三联抗血小板治疗药物包括 阿司匹林 氯吡格雷 OAC NSTEMI 非 ST 段抬高型心肌梗死 ESC 欧洲心脏病学会 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 VKA 维生素 K 拮抗剂 CABG 冠状动脉旁路移植术 INR 国际标准化比值 DES 药物洗脱支架 BMS 裸金属支架 通常表现为短暂的胸部不适 心绞痛 包括稳定 负荷试验 可以根据运动时间 ST 段压低程 无症状的 ACS 后的不同阶段 以及冠状动脉粥样 度和运动中出现心绞痛的程度 对患者进行危险分层 硬化长期 静止状态和 CAS 等 Duke 运动平板评分 [ 运动时间 分钟 5 ST 4.1 诊断与鉴别诊断 详尽的病史询问和全面的 段下降 mm 4 心绞痛指数 ] 具有重要价 体格检查具有重要意义 对疑似或确诊的稳定型心 值 其中心绞痛指数定义为 运动中未出现心绞痛 绞痛患者均应行静息心电图检查 如无负荷试验禁 计 0 分 运动中出现心绞痛计 1 分 因心绞痛终止 忌证可以进一步行运动心电图或负荷试验 以帮助 运动试验计 2 分 Duke 评分 5 分属低危 1 年 判断病情并进行冠心病的诊断或危险分层 当通过 病死率平均 1% 分属中危 1 年平均病 心电图或负荷试验无法诊断时 推荐进行超声心动 死率为 1% 3% -11 分属高危 1 年平均病死 图 心肌灌注扫描等 若存在负荷试验禁忌证或功 率 3% Duke 评分可能影响 75 岁以上老年患者 能试验尚不能确定诊断或危险程度的患者 可选择 预后判断的价值 冠状动脉 CT 血管造影 CTA 检查 不推荐常规 超声负荷试验具有很好的阴性预测价值 负荷 采用 CTA 进行冠心病的诊断或危险评估 经上述 试验阴性者死亡或心肌梗死年发生率 0.5% 负 评估检查后怀疑为严重冠心病 左心室收缩功能低 荷试验引起室壁运动异常加重者提示危险性高 核 下或无创检查无法下结论的患者 推荐行冠状动脉 素检查也是主要的无创危险分层手段 运动时心肌 造影检查以进一步评估 对左心室收缩功能正常 灌注正常者预后良好 其心脏性猝死 心肌梗死的 无创检查显示低危的患者 不推荐使用冠状动脉造 年发生率 1% 与正常人群相似 运动时出现灌 影检查进一步评估 对于无症状 无创检查无缺血 注异常者属高危患者 其年病死率 3% 血管重 证据的患者 亦不推荐采用冠状动脉造影检查进行 建治疗能改善此类患者的预后 危险评估 左心室功能 左心室功能是长期生存率的预 4.2 病情评估 稳定型心绞痛患者的病情可以根 测因子 LVEF 35% 的患者年病死率 3% 合 据临床表现 负荷试验 左心室功能 心肌缺血成 并三支血管病变的稳定型心绞痛男性患者 如心功 像 冠状动脉 CTA 及冠状动脉造影检查结果等进 能正常 5 年存活率可达 93% 如心功能减退 则 行综合评估 5 年存活率仅为 58% 临床评估 病史 症状 体征 心电图及实 心肌缺血成像 SPECT 缺血心肌范围 验室检查可为 CSA 病情评估提供重要信息 心绞 10% 为高危患者 缺血范围在 1% 10% 为中危 痛发作频率以及诱发心绞痛发作的活动量是冠状动 患者 不存在缺血者为低危患者 脉病变程度及其预后的预测因素 PAD 糖尿病患 冠状动脉 CTA 冠状动脉 CTA 显示存在近 者预后不良 心电图显示陈旧性心肌梗死 完全性 段狭窄的三支病变 左主干和左前降支近段病变者 左束支传导阻滞 左室肥厚 二度以上房室传导阻 为高危患者 冠状动脉大血管近段明显狭窄 但不 滞 心房颤动 分支阻滞者发生心血管事件的危险 属于高危类型者为中危患者 低危患者为 CTA 显 性也增加 示正常冠状动脉或仅有斑块形成者

20 38 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 冠状动脉造影冠状动脉造影是预测预后的重要指标, 对无创检查提示高危的患者应进行冠状动脉造影 冠状动脉正常者 12 年的存活率为 91%, 单支病变者为 74%, 双支病变者为 59%, 三支病变者为 50%, 左主干病变预后不良 左前降支近端病变对存活率的影响也比较大, 血管重建治疗可以降低病死率 4.3 治疗原则缓解症状 改善预后 阻止病情进展 包括调整生活方式 控制危险因素 循证药物治疗 血运重建 患者教育等 建议健康的生活方式包括 : 戒烟限酒 健康饮食 有规律的体育活动 体重和血脂管理 控制血压及血糖 循证药物治疗具体内容将在下文进行详细介绍 血运重建对于 CSA 患者, 治疗的主要目的是改善预后和缓解症状 血运重建的价值应从这两方面进行全面评价 对不同临床表现 ( 包括病史症状 辅助检查指标等 ) 不同危险度 ( 包括危险因素数量 冠状动脉病变情况 心脏及全身合并疾病等 ) 的患者, 治疗方法的选择 达到的治疗目的以及治疗效果也可能不同 PCI 治疗详见 中国经皮冠状动脉介入治疗指南 2012( 简本 ) 4.4 药物的选择和合理使用 CSA 的药物治疗原则包括 :1 缓解心绞痛 / 心肌缺血治疗 ;2 预防危险事件治疗 缓解心绞痛 / 心肌缺血治疗的药物包括一线治疗药物 (β 受体阻滞剂 /CCB 短效硝酸酯类药物 ) 二线治疗药物 ( 长效硝酸酯类药物 伊伐布雷定 / 尼可地尔 / 雷诺嗪 / 曲美他嗪等其他抗心肌缺血药物 ), 可根据患者的并发症 / 耐受性, 必要时将二线药物作为一线治疗药物 (1)β 受体阻滞剂 ( 表 6): 如无禁忌证,β 受体阻滞剂应作为 CSA 的初始治疗首选药物之一 心肌缺血面积较大 (> 10%) 且无症状的患者则必须使用 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂能阻断心脏 β 肾上腺素能受体, 减慢心率, 减弱心肌收缩力, 降低血压, 减少心肌耗氧量及心肌缺血发作, 增加患者运动耐量 特别适用于伴有高血压 既往有心 肌梗死病史或左心室功能不全患者 建议优先使用选择性 β 1 受体阻滞剂 用药后要求静息心率降至 55 ~ 60 次 / 分, 严重心绞痛患者如无心动过缓症状, 可降至 50 次 / 分 对于 CSA 患者临床首选的 β 1 受体阻滞剂, 常用药物包括美托洛尔 比索洛尔 阿替洛尔, 宜由小剂量开始 ( 即目标剂量的 1/4), 若患者能够耐受, 建议逐渐增加至目标剂量 : 比索洛尔 10 mg, 每日 1 次 ; 美托洛尔 50 ~ 100 mg, 每日 2 次 ( 缓释片 200 mg, 每日 1 次 ); 阿替洛尔 25 ~ 50 mg, 每日 2 次 给药剂量应个体化, 可根据患者症状 心率及血压随时调整药物剂量, 撤药或停药过程应渐进缓慢 (2)CCB( 表 7): 若 β 受体阻滞剂改善症状不明显或患者不能耐受, 建议应用 CCB 血管痉挛性 CSA 建议使用 CCB 和硝酸酯类药物, 避免使用 β 受体阻滞剂 CCB 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类, 均可用于治疗 CSA 长效二氢吡啶类 CCB 因其能阻断钙内流, 升高血浆一氧化氮 (NO) 含量, 改善血管内皮细胞功能, 抑制血管平滑肌细胞增殖, 延缓动脉粥样硬化病变的病理生理进程, 因而可以作为 CSA 患者的初始治疗药物之一 ; 血压正常的 CSA 患者可首选 β 受体阻滞剂, 必要时可换用或加用二氢吡啶类 CCB 当 CSA 患者合并高血压时可应用长效 CCB 作为初始治疗药物 推荐 CCB 剂量如下 : 硝苯地平控释片 30 mg/d, 氨氯地平 5 mg/d, 非洛地平缓释片 5 mg/d, 拉西地平 4 mg/d 若病情需要且患者能够耐受, 上述剂量可加倍 非二氢吡啶类 CCB 中, 地尔硫或维拉帕米可作为对 β 受体阻滞剂有禁忌证患者的替代治疗, 但 β 受体阻滞剂加用维拉帕米或地尔硫通常不会增强疗效, 并可能造成心动过缓 值得重视的是, 目前国内外指南推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类 CCB, 避免使用短效 CCB (3) 硝酸酯类药物 ( 表 8): 硝酸酯类药物除可选择性地扩张心外膜下大的传输动脉外, 还可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛, 舒张侧支循环动脉, 增加侧支循环血流, 改善缺血区域的血流供应, 扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉 但硝酸酯类药物对微动脉不产生舒张效应 对于 CSA, 其治疗

21 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 39 表 6 常用肾上腺素能受体阻滞剂 药物分类 药物名称 商品名 美托洛尔 选择性 β1 受体阻滞剂 倍他乐克 起始剂量 缓释片 50 mg 每日 1 次 比索洛尔 康忻 博苏 阿替洛尔 α1 和 β 受体 盐酸阿罗洛尔 阻滞剂 阿尔马尔 卡维地洛 达利全 金络 拉贝洛尔 目标剂量 用药须知 平片 mg 平片 mg 每日 2 次 每日 2 次 2.5 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 5 mg 每日 2 次 12.5 mg 每日 1 次 100 mg 每日 2 次 高度房室传导阻滞 严重心动过缓 心力衰竭急 性期 支气管痉挛性疾病 周围动脉病患者禁忌 缓释片 200 mg 每日 1 次 中枢神经系统不良反应 多梦 幻觉 失眠 疲乏 眩晕以及抑郁等 消化系统不良反应 腹泻 恶心 胃痛 消化不良 10 mg 每日 1 次 便秘等 肢端循环障碍 少数患者出现四肢冰冷 发绀 脉 搏消失 mg 每日 1 次 支气管痉挛 服用非选择性 β 受体阻滞剂时 由于 β2 受体被阻断 使支气管收缩 增加呼吸道阻力 5 15 mg 每日 2 次 低血糖反应 延缓胰岛素引起低血糖反应后的血 糖恢复速度 即产生低血糖反应 故糖尿病患者 25 mg 每日 2 次 或低血糖患者应慎用此类药物 心血管系统不良反应 低血压 心动过缓等 长期应用者避免突然停药 于 1 2 周内逐渐减 mg 每日 2 次 量停药 表 7 常用 CCB 类药物 药物分类 二氢吡啶 类 CCB 苯硫 类 苯烷胺类 药物名称 商品名 硝苯地平 拜新同 建议剂量和用法 用药须知 建议起始剂量为 30 mg 每日 1 次 体位性低血压 多发生于老年患者 常用维持剂量为 mg 每日 1 次 心动过速 必要时可以与 β 受体阻滞剂联用以减少其 发生 但应注意避免将非二氢吡啶类 CCB 与 β 受体 氨氯地平 络活喜 压氏达 建议起始剂量为 5 mg 每日 1 次 阻滞剂联用 以免加重或诱发对心脏的抑制作用 常用维持剂量为 5 10 mg 每日 1 次 头痛 面部潮红 多尿 便秘为较常见的不良反应 可以同时使用中药缓泻药 非洛地平 波依定 建议起始剂量为 5 mg 每日 1 次 常用维持剂量为 5 10 mg 每日 1 次 物以减轻症状 必要时换用其他药物 胫前 踝部水肿 为常见不良反应 临床发现与利尿 拉西地平 乐息平 息洛新 建议起始剂量为 4 mg 每日 1 次 剂联用可以减轻或消除水肿症状 常用维持剂量为 4 8 mg 每日 1 次 心 动 过 缓 或 心 脏 传 导 阻 滞 多 见 于 非 二 氢 吡 啶 类 CCB 地尔硫 合心爽 普通剂型 mg 每日 3 次 窦房结 房室结病变的患者禁用非二氢吡啶类 CCB 缓释剂型 mg 每日 1 次 抑制心肌收缩力 对心力衰竭患者 不推荐使用任何 维拉帕米 异博定 普通剂型 mg 每日 3 次 CCB 难以控制的高血压患者除外 缓释剂型 mg 每日 1 次 皮疹和过敏反应 注 CCB 钙拮抗剂 的主要目标是预防和减少缺血事件的发生 提高患 痛急性发作的治疗 长期 持续使用硝酸酯类药物 者生活质量 短效硝酸酯类药物与 β 受体阻滞剂联 时应注意预留足够的无药间期 以减少耐药性的发 用进行抗缺血治疗 二者可相互取长补短 相得益 生 硝酸酯类药物的不良反应包括头痛 面部潮红 彰 硝酸酯类药物降低后负荷后 反射性地增加交 心率反射性加快和低血压 以应用短效硝酸甘油时 感神经紧张度 引起心动过速 β 受体阻滞剂可予 最明显 第 1 次含服硝酸甘油时 应注意发生体位 以抵消 β 受体阻滞剂显著减慢心率后 可能增加 性低血压的可能 如应用磷酸二酯酶 -5 抑制剂 如 左心室容量 舒张末期压力和室壁张力 从而增加 西地那非 24 小时内不可应用硝酸甘油等硝酸酯 心肌氧耗 应用短效硝酸酯类药物可克服这一不利 类药物 以避免引起低血压 甚至危及生命 对由 因素 因此 二者联用较单独用药可发挥更大的抗 严重主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心 缺血效果 对于无心绞痛的患者应避免常规应用硝 绞痛 不宜使用硝酸酯类药物 因为硝酸酯类药物 酸酯类药物 舌下含服或喷雾用硝酸甘油仅作为心 降低心脏前负荷 减少左室容量 可进一步增加左 绞痛发作时缓解症状的用药 也可于运动前数分钟 室流出道梗阻程度 而严重主动脉瓣狭窄患者应用 使用 以规避心绞痛发作风险 可间隔 5 分钟重复 硝酸酯类药物也因前负荷的降低而进一步减少心搏 用药最多 3 次 如疼痛仍未能缓解可静脉给药 长 出量 有发生晕厥甚至猝死的风险 效硝酸酯类药物用于降低心绞痛发作的频率和程 4 其他抗心肌缺血药物 表 9 ①曲美他 度 并可能增加患者的运动耐量 但不宜用于心绞 嗪 三甲氧苄嗪 能部分抑制耗氧多的游离脂肪

22 40 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 表 8 常用硝酸酯类药物 药物名称 商品名 给药途径 硝酸甘油 舌下含服 喷剂 硝酸异山梨酯 欣康 爱倍 静脉制剂 舌下含服 口服 缓释制剂 静脉制剂 单硝酸异山梨酯 依姆多 异乐定 口服 缓释制剂 剂量 mg 最大剂量为 1.5 mg 5 分钟后可重复含服 0.4 mg 舌下喷用 5 分钟后可 重复含服 mg/min mg 5 10 分钟后 可重复含服 5 80 mg 每日 2 3 次 40 mg 每日 1 2 次 mg/h 20 mg 每日 2 次 mg 每日 2 次 mg 每日 1 次 效应持续时间 分钟 用药须知 可能出现头痛 头晕 低血压 避免用于严重低血压 贫血 机械性梗阻性心力衰竭 外伤性及出血性颅内高压者 同上 其有升高眼压作用 青光眼患者慎用 7 8 小时后耐药 舌下含服需保证舌下黏膜湿润 舌下重复含服最多不超过 3 次 分钟 服药间隔应在 8 12 小时以上 以免产生耐药 心肌梗死或冠状动脉手术 PCI CABG 后 不应 7 8 小时 自行长期使用硝酸酯类药物 否则有可能诱发新的 7 8 小时 心血管意外 7 8 小时后耐药 小时 小时 24 小时 注 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 CABG 冠状动脉旁路移植术 表 9 其他抗心肌缺血药物 酸氧化 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多 ATP 增加心脏收缩力 减少缺血再灌注时细胞内 药物名称 给药 商品名 途径 离子的改变 减少酸中毒及钙超载 从而达到优化 曲美他嗪 口服 20 mg 每日 3 次 万爽力 线粒体能量代谢 保护心肌细胞的作用 缓解心肌 缺血和心绞痛 增强患者的运动耐量 可与 β 受 体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用 常用剂量为 20 mg 每日 3 次 ②伊伐布雷定 能抑制心脏去极 化期 If 钾离子通道 显著延长心脏动作电位的时 建议剂量和用法 主要不良反应 头晕 食欲不振 皮疹 伊伐布雷定 口服 5 mg 每 日 2 次 窦性心动过缓 一过性 可兰特 3 4 周后改为 7.5 视 觉 症 状 闪 光 幻 视 mg 每日 2 次 非特异性视觉模糊等 尼可地尔 口服 5 mg 每日 3 次 喜格迈 雷诺嗪 头痛 面部潮红 心悸 口服 mg 每日 头痛 眩晕 疲乏 3次 间间隔 降低窦房结的节律性 静息心率和运动心 率 减少心肌耗氧量 推荐用于不能耐受 β 受体阻 的 CSA 患者应终身服用阿司匹林 每日 滞剂的患者 或使用 β 受体阻滞剂后心率仍 60 mg 常用剂量为每日 100 mg 置入 BMS 的患者 次 / 分的患者 常用剂量为 5 mg 每日 2 次 3 4 应至少坚持不少于 1 个月的 DAPT 阿司匹林 氯 周后改为 7.5 mg 每日 2 次 ③尼可地尔 是一种 吡格雷或替格瑞洛 置入 DES 的患者应将 DAPT ATP 敏感性钾通道开放剂 同时具有类硝酸酯类 疗程延长至 12 个月 对于置入新一代 DES 的 CSA 作用 对于症状顽固的患者推荐使用尼可地尔 与 患者 DAPT 疗程可缩短至术后 6 个月 硝酸酯类药物不同的是 尼可地尔还可治疗冠状动 2 他汀类药物 表 10 脂质代谢紊乱是 CSA 脉微循环障碍 常用剂量为 5 mg 每日 3 次 ④ 的重要危险因素 CSA 患者应积极纠正脂质代谢 雷诺嗪 能使心肌由利用脂肪酸代谢产能变为利用 紊乱 其中 LDL-C 的作用尤其重要 其每增加 1% 葡萄糖代谢产能 使心脏能够利用氧做更多的功 不良冠状动脉事件的发生风险增加 2% 3% 故 并降低心绞痛发作的可能性 常用剂量为 调脂治疗的首要目标是降低 LDL-C 水平 如无禁 mg 每日 3 次 忌 证 CSA 患 者 均 应 接 受 积 极 的 降 低 LDL-C 治 预防危险事件治疗的药物 疗 应尽量将 CSA 患者的血浆 LDL-C 控制于 抗血小板治疗药物 对于 CSA 患者 长 mmol/l 或至少较基础值降低 50% 美国 2016 年 期低剂量服用阿司匹林可降低心肌梗死 脑卒中或 ACC 会议发布的 HOPE-3 研究显示 安慰剂组相 心血管性死亡的发生风险 有禁忌证除外 建议每 比 瑞舒伐他汀组患者低密度脂蛋白水平降低了 天服用低剂量阿司匹林 mg 常用剂量 26.5% 瑞舒伐他汀组患者第一类主要终点事件发 为每日 100 mg 不能耐受阿司匹林的患者可改用 生率为 3.7% 安慰剂组患者第一类主要终点事件 氯吡格雷 同时建议 实施介入性血运重建术后 发生率为 4.8% 瑞舒伐他汀组患者第二类主要终

23 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 41 点事件发生率为 4.4% 安慰剂组患者第二类主要 kidney disease CKD 的患者 如无反指征 均应 终点事件的发生率为 5.7% 结果显示 HOPE-3 试 接受 ACEI 不能耐受 ACEI 时改用 ARB 对 CSA 验支持在中危人群使用他汀类药物 若采用强化降 合并其他血管病变患者 ACEI 或 ARB 治疗也是 脂治疗 应严密监测转氨酶及肌酸激酶等生化指标 合理的 及时发现药物可能引起的肝脏损害和肌病 其他控 4 感冒疫苗接种 对无症状缺血性心脏病患 制血脂的药物还包括贝特类 烟酸类及选择性胆固 者推荐每年接种感冒疫苗 鉴于目前缺乏循证证据 醇抑制剂等 但鉴于其在各大 CSA 相关治疗指南 不推荐其他治疗试图减低心肌梗死或死亡风险 如 中均未进行详尽描述 且无大型临床相关研究支持 更年期女性激素替代疗法 维生素 C 维生素 E 故本指南不作具体推荐 β 胡萝卜素 叶酸或维生素 B6 维生素 B12 也不 3 ACEI/ARB 表 11 所有 CSA 伴高血压 糖尿病 LVEF 40% 合并慢性肾脏病 chronic 推荐用大蒜素 辅酶 Q10 等降低无症状缺血性心 脏病患者的心血管风险和改善预后 表 10 常用他汀类药物 药物名称 商品名 给药 途径 建议剂量和用法 用药须知 口服 mg 每晚 1 次 辛伐他汀 舒降 之 京必舒新 口服 阿托伐他汀 立普妥 阿乐 口服 瑞舒伐他汀 可定 瑞旨 口服 推荐的起始剂量为 mg 每晚 1 次 建议剂量范围为每日 5 80 mg 剂 肝酶水平升高 大部分呈一 量应根据基础 LDL-C 水平进行个体化调整 调整剂量应间隔 4 周或以上 过性 并不引起持续性肝损 伤 建议定期检查肝功能 推 荐 的 起 始 剂 量 为 10 mg 每 晚 1 次 最 大 剂 量 为 80 mg 剂 量 应 根 据 基 础 如肝酶水平高出正常值上限 LDL-C 水平进行个体化调整 调整剂量应间隔 4 周或以上 的 3 倍以上 应综合分析患 推 荐 的 起 始 剂 量 为 5 mg 每 晚 1 次 最 大 剂 量 为 20 mg 剂 量 应 根 据 基 础 者的情况 排除其他可能引 LDL-C 水平进行个体化调整 调整剂量应间隔 4 周或以上 起肝功能变化的可能 如确 推荐的起始剂量为 mg 每晚 1 次 最大剂量为 40 mg 剂量应根据基础 实是由他汀引起的 有必要 考虑停药 LDL-C 水平进行个体化调整 调整剂量应间隔 4 周或以上 肌痛 规监测血浆磷酸肌酸 推荐的起始剂量为 mg 每晚 1 次 建议剂量范围为每日 mg 酶 横纹肌溶解者常见 剂量应根据基础 LDL-C 水平进行个体化调整 调整剂量应间隔 4 周或以上 消化道症状少见 容易耐受 1 2 mg 每晚 1 次 洛伐他汀 明维欣 普伐他汀 普拉 固 美百乐镇 口服 氟伐他汀 来适可 口服 匹伐他汀 力清之 冠爽 口服 注 LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇 表 11 常用 ACEI/ARB 药物分类 ACEI ARB 药物名称 商品名 卡托普利 开博通 贝那普利 洛汀新 福辛普利 蒙诺 依那普利 悦宁定 培哚普利 雅施达 雷米普利 瑞泰 赖诺普利 捷赐瑞 咪达普利 达爽 奥美沙坦 傲坦 厄贝沙坦 安博维 坎地沙坦 必洛斯 氯沙坦 科素亚 替米沙坦 美卡素 缬沙坦 代文 穗悦 剂量和用法 mg 每日 3 次 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 5 10 mg 每日 1 次 4 8 mg 每日 1 次 5 10 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 5 10 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 4 8 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 mg 每日 1 次 用药须知 主要不良反应 刺激性干咳 低血压 血管神经源性水肿 头痛 高血钾 低血钠 肾功能损害 禁忌证 妊娠 双侧肾动脉狭窄 肾功能恶化 血肌酐 225 mmol/l 高血钾 避免用于主动脉狭窄或流出道梗阻 以及肾血管疾病者 使用前及使用期间应评估肾功能 注 ACEI 血管紧张素转化酶抑制剂 ARB 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 5 微血管性心绞痛 全正常 因该组患者在其研究中为 X 组 自此凡 1967 年由 Kemp 和 Likoff 等首次报道的一组 有上述特点的患者均被称为心脏 X 综合征 早期 患者临床表现为心绞痛样发作 但冠状动脉造影完 的 Kemp X 综合征 临床表现为典型的心绞痛

24 42 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 样胸痛, 但冠状动脉大血管正常的综合征 1987 年 Canoon Epstein 的 微血管性心绞痛 (microvascular angina,mva): 冠状动脉微循环障碍也称冠状动脉微循环功能不全 (microvascular coronary dysfunction,mcd) 导致心肌缺血而引起的临床综合征 近年来的 新 X 综合征 : 有典型心绞痛症状, 运动负荷试验显示缺血性 ST 段压低, 冠状动脉造影正常, 而冠状动脉血流储备 (coronary flow reserve,cfr) 降低的症候群, 不包括心外膜 CAS 左室肥厚以及瓣膜性心脏病所致的病损 5.1 定义 MVA 是指患者具有劳力性心绞痛或类似心绞痛样的不适症状, 活动平板心电图运动试验可发现存在 ST 段下移等心肌缺血的证据, 但冠状动脉造影结果未见冠状动脉病变的一组临床综合征 MVA 可以分为两类 : (1) 稳定型 MVA : 诊断要点 :1 主要或仅由劳力诱发的较为典型的心绞痛症状, 胸痛持续时间常 > 15 ~ 20 分钟, 使用硝酸甘油后无明显改善 ; 2 冠状动脉造影正常或接近正常 ( 管壁不规则或冠状动脉 < 20% 狭窄 );3 除外其他心脏疾病 ( 变异型心绞痛 心肌病 瓣膜病等 );4 必须同时满足以下至少一项客观检查证据 :a. 自发或劳力诱发的典型胸痛病史伴心电图 ST 段压低 ;b. 心肌负荷灌注显像示可逆的灌注缺损 ;c. 心脏磁共振成像 (CMR) 多普勒超声等检查提示负荷相关的心肌缺血证据 (CMR 或侵入性检查证实 ) (2) 不稳定型 MVA : 由冠状动脉微循环异常引起的初发或恶化性心绞痛, 具体表现为胸痛时间延长 频率增加 静息状态或轻微劳力即可触发, 必须排除 CAS 以及一过性血栓栓塞引起的心绞痛 这一类型的 MVA 在临床上常被初诊为 ACS, 但冠状动脉造影结果不支持冠状动脉狭窄 5.2 病因与机制目前认为 MVA 的可能机制与 MCD 心脏自主神经功能失调 雌激素水平不足 冠状动脉慢血流 血管痉挛等有关 其中,MCD 被认为是导致 MVA 的主要原因 内皮功能不全及 MCD 内皮细胞功能障碍是 MVA 的重要机制 内皮细胞通过释放收缩因子和舒张因子改变冠状动脉血管的扩张程度, 影响心 脏血管的管腔容量, 进而引起冠状动脉微循环的改变以及 MVA 相关的胸痛及 ST 段改变 因此, 血管活性物质如内皮素 -1 等收缩因子及 NO 等舒张因子的紊乱引起的舒缩功能失调是内皮功能不全的重要原因 如何监测冠状动脉微循环功能成为亟待解决的问题 冠状动脉微血管阻力异常引起冠状动脉血流应答障碍, 导致无法以心外膜冠状动脉缺血解释的心肌灌注不足 但心脏影像学检查无法直接观察到直径 < 500 μm 的微血管, 因此研究冠状动脉微循环系统主要通过冠状动脉血流量或 CFR 等功能学指标进行评估 通常认为冠状动脉血流量在注射乙酰胆碱 (Ach) 后增加 50% 以上为正常 非内皮依赖性冠状动脉循环功能主要通过冠状动脉或静脉注射腺苷来评估 冠状动脉受腺苷刺激后 CFR > 2.5 为正常,CFR < 2.5 则提示 MCD 炎性反应炎性反应可能是 MCD 的重要原因之一 炎性反应可以激活内皮细胞分泌功能和引发血管内皮功能异常, 导致促炎细胞因子 细胞黏附分子 生长因子等表达增加, 加重 MCD MVA 患者的 C 反应蛋白 (CRP) 白细胞介素(IL) 胞间黏附分子等炎性指标的含量较正常人显著增加 而 CRP 水平升高与 MVA 患者胸痛时间延长 平板运动试验阳性及 ST 段压低次数增多相关 心脏自主神经系统失调心脏自主神经功能失调引发的微循环异常也是导致 MVA 的可能机制 交感神经系统激活引发缩血管物质增加, 也可提高阻力小动脉对缩血管物质的敏感性 MVA 患者的去甲肾上腺素分泌水平显著增高, 而此类血管活性因子的释放增加引起的血管收缩功能不全可能与 MCD 相关 迷走神经末梢释放的 Ach 可增强 NO 对血管内皮的扩张作用, 迷走神经张力下降时, NO 与肾上腺素能作用之间的负性调节作用减弱, 使缩血管作用增强 雌激素水平紊乱雌激素可能通过多种途径参与血管内皮功能及冠状动脉微循环的保护作用 雌激素生成不足可能是 MVA 的病因之一 雌激素具有促进平滑肌松弛 扩张血管及潜在的抗氧化应激损伤的作用, 可减少活性氧系列如超氧化物阴离子的形成, 从而减少 NO 的清除, 保护血管舒张功

25 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期能, 达到抗心肌缺血的目的 研究发现绝经后的 MVA 女性患者皮下注射雌激素可减轻胸痛症状并减少发作频率 但雌激素是否具有直接调控冠状动脉血管内皮细胞功能以及对男性 MVA 患者的作用尚不清楚 冠状动脉慢血流综合征冠状动脉慢血流综合征是指除外严重的冠状动脉狭窄 痉挛 各种栓塞 溶栓治疗术后 冠状动脉介入治疗后等情况, 冠状动脉造影未发现明显狭窄病变而远端血流灌注延迟的现象 冠状动脉慢血流综合征患者静息状态下血管阻力升高, 导致静息状态下反复出现胸痛症状, 但微血管对舒血管物质刺激反应正常, 因此患者的 CFR 很可能正常或仅轻度异常 目前冠状动脉慢血流综合征的发病机制仍不清楚 组织学研究显示此类患者有心肌纤维肥大伴小动脉纤维肌性增生肥厚 内皮细胞肿胀变形引起的微小动脉管腔狭窄等表现 异常血液流变学在血流过缓中的作用不可忽视, 如血液黏度增加也可引发症状及心外膜下 CAS, 更易出现 微血管痉挛 现象, 即出现心绞痛症状 心电图缺血性改变但无心外膜下 CAS 表现 神经内分泌及代谢因素 MVA 可能与痛阈异常 神经内分泌因子改变 胰岛素抵抗等因素相关 研究发现微血管性患者的疼痛敏感性增高 疼痛阈值下降, 可能与自主神经功能失调和皮层激活 内源性阿片肽分泌水平改变相关 也有研究发现胰岛素抵抗患者 MVA 发病率偏高, 而进行胰岛素增敏治疗可改善心绞痛症状 MVA 的发病机制复杂多样, 多方面 个体化探讨其发病机制尤为重要 5.3 临床表现 MVA 的主要临床表现为发作性胸痛, 而胸痛的表现差异很大, 可表现为典型劳力性心绞痛 非典型性胸痛, 有稳定型心绞痛, 也有 UA 和持久的静息型胸痛, 也包含了对服用硝酸甘油无反应的胸痛, 其胸痛持续时间长达 1 ~ 2 小时, 胸痛症状可随活动强度增加而加重, 也可于静息状态下胸痛发作的频率强度增强 MCD, 心电图可正常, 亦可有非特异性 ST-T 段改变及运动试验阳性改变 5.4 诊断及鉴别诊断 (1) 主要或仅由劳力诱发的典型稳定型心绞痛症状 中国循证指南共识 43 (2) 心肌缺血或 MCD 的诊断依据 : 需至少包含下述 1 个证据 :1 日常发作或诱发的典型胸痛过程中出现的具有诊断意义的 ST 段压低 ;2 心肌负荷灌注显像中出现可逆的灌注充盈缺损 ;3 通过更先进的诊断技术 [ 如 CMR 单电子发射断层显像技术 (PET) 多普勒超声等 ] 记录到的负荷相关的冠状动脉血流灌注异常 ;4 短暂心肌缺血的代谢证据 (PET CMR 或有创检查等 ) (3) 冠状动脉造影提示正常或接近正常 ( 造影提示心外膜冠状动脉血管壁不规则或管腔不连续的轻度狭窄, 其狭窄程度 < 20%) MVA 的鉴别诊断包括食管疾病 肺纵隔疾病 胆道疾病 神经骨骼肌肉疾病 功能性或精神性胸痛 非冠状动脉性心脏疾病及血管疾病等 5.5 药物治疗 β 受体阻滞剂此类药物为儿茶酚胺阻滞剂, 使用后可减慢心率, 降低血压, 使心肌收缩力减弱而降低氧耗量, 发挥抗心绞痛作用 研究证实该药用于 MVA 患者可改善症状, 该药目前为治疗 MVA 的首选之一, 特别是针对静息时心率快或低劳动强度的患者 CCB 此类药物主要抑制 L- 型钙离子通道, 通过减轻细胞内钙瞬变降低细胞活性, 使细胞产生负性变时变力变传导作用, 进而减少外周血管阻力, 产生降压 舒张血管等生物学效应 CCB 对于 MVA 的有效性目前尚缺乏大规模临床对照试验证实 对于 MVA 患者心绞痛症状控制不佳时, 非二氢吡啶类或二氢吡啶类 CCB 可作为主要的治疗药物 硝酸酯类药物硝酸酯类药物可通过释放 NO 进一步激活鸟苷酸环化酶, 最终引起血管扩张等生物学效应 对于 MVA 患者, 硝酸酯类药物具有一定的缓解症状作用, 但尚缺乏大规模的 RCT 证据支持 研究发现约 42% 的患者口服硝酸酯类药物可在一定程度上缓解 MVA 目前硝酸酯类药物对于 MVA 的治疗作用尚不明确, 临床证据不足, 需谨慎使用 ACEI 此类药物通过减少血管紧张素 Ⅱ 的释放和内皮缓激肽的降解产生抗缩血管作用及抗细

26 44 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 胞凋亡作用 ACEI 可以提高 MVA 患者的运动耐 肌代谢异常 心电图提示缺血 左心室功能下降等 量 内皮功能 冠状动脉血流指数 减少心绞痛发 但患者未见明显胸痛或与心肌缺血相关的主观症 作频率 研究发现喹那普利可以减少 MVA 女性患 状 此类患者经冠状动脉造影或死亡后尸检 几乎 者心绞痛发作频率 改善冠状动脉血流指数 尤其 均证实冠状动脉主要分支存在明显狭窄病变 SMI 是 CFR 低值患者收益更大 在冠心病中非常普遍 且心肌缺血可造成心肌可逆 他汀类药物 此类药物可以改善内皮功能 性或永久性损伤 并引起心绞痛 心律失常 泵衰 调节 MVA 患者内皮依赖性血管舒张以减轻症状 竭 AMI 或猝死 因此 SMI 作为冠心病的一个 研究发现患者联用他汀类药物及 CCB 效果更佳 独立类型 已越来越引起人们的重视 根据 Cohn 其机制与双药联用显著提高了 NO 水平及减少内皮 等建议 Circulation 2015 SMI 可分为以下几种 素 -1 的释放相关 类型 ①完全 SMI 即既往无冠心病病史 也无冠 其他药物 尼可地尔是 ATP 敏感性钾通道 心病症状 但存在 SMI 人群发病率高达 5% ② 开放剂 研究发现尼可地尔不仅能够扩张冠状动脉 心肌梗死后的 SMI 即心肌梗死后仍有 SMI 发作 大血管 而且能有效扩张微小冠状动脉 增加冠状 约占心肌梗死总数 1/3 的心绞痛患者伴发 SMI 大 动脉血流 改善微血管性心绞痛 在冠状动脉微血 多数冠心病患者属这一类型 仅有一小部分心肌缺 管病的治疗中越来越受到重视 镇痛药 激素 雷 血发作伴随症状 ③心绞痛伴 SMI 诺嗪 三环类抗抑郁药 黄嘌呤衍生物等在改善 完全 SMI 此类 SMI 在人群中的发病率高 MVA 患者症状方面均具有一定的作用 但需要注 达 5% 患者在临床上缺乏胸痛或等同症状及病史 意传统雌激素替代疗法可能带来潜在的致癌风险 但通过冠状动脉造影证实其主要冠状动脉分支存 选择性雌激素受体调节剂 SERMs 因能使雌激 在 50% 狭窄 心电图等检查证实存在心肌缺血 素受体发挥特异性作用 并减少上述风险 可作为 的客观证据 患者具备传统冠心病高危因素 如高 绝经后 MVA 女性患者的用药选择之一 血压 高脂血症 糖尿病 肥胖 吸烟 家族史等 上述用药中单一药物应用对 MVA 的治疗效果 此类 SMI 患者发病多出现于心率较慢时 如休息 均不稳定且效果不确切 而对于多药联用 多靶点 或睡眠期间 发作持续时间多为几分钟至 1 个多小 治疗等疗法目前尚需进一步的机制研究和大规模临 时 约 3/4 的患者自发性 SMI 出现于日常生活中 床研究证实 非体力活动时或脑力活动时 动态心电图表现为一 5.6 非药物治疗 因 MVA 的药物治疗效果有限 过性 ST 段压低 因此类 SMI 患者 50% 的情况下 需非药物治疗进行补充 故列举以下非药物治疗 心肌缺血发生于心率较慢时 提示 SMI 的发作是 方法 供临床参考 MVA 患者往往因为久治不愈 由于冠状动脉供血减少 与心肌对氧的需求增加关 疗效不佳等经历伴有焦虑 惊恐 沮丧等不良情绪 联不大 SMI 患者常以猝死 心肌梗死为首发临床 可针对其不良情绪采取心理干预措施 必要时可加 表现 发作具有明显的昼夜规律 以上午最常见 用精神类药物 有利于提高疗效 促进患者康复 心肌梗死后的 SMI 无痛性心肌梗死临床也 此外 认知行为疗法 增强型体外反搏疗法 神经 较为多见 因其隐匿性及不可预见性 往往易被人 刺激 星状神经节切除术等均可能有助于提高患者 们忽视 完全 SMI 在男性中约占 28% 女性中约 的生活质量 占 35% AMI 后 SMI 发生率为 30% 100% 不等 6 无症状性心肌缺血 其中 20% 30% 的患者于低运动负荷或心肌梗死 6.1 定义及分型 无症状性心肌缺血亦称为无痛 后心脏康复的运动负荷评估时即出现无症状性心电 性心肌缺血或隐匿性心肌缺血 silent myocardial 图 ST 段压低 ischemia SMI 临床上是指有明确的客观证据证 心绞痛伴 SMI 心绞痛伴 SMI 是指心绞痛 实发生了心肌缺血 如心肌血流灌注提示缺血 心 患者在心绞痛发作后出现的持续的 SMI 此类 SMI

27 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期发病率亦较高 : 劳力型心绞痛为 56%, 自发型心绞痛为 71%, 混合型心绞痛为 71%, 变异型心绞痛为 79% 60% ~ 67% 的 CSA 患者动态心电图检测可发现 ST 段下移, 在 UA 患者中 SMI 的比例更高, 约 40% 的心绞痛患者在药物治疗下仍有无症状性 ST 段压低, 或在运动试验中被发现存在持续性的无痛性 ST 段压低 6.2 可能机制 SMI 是由于冠状动脉循环不畅而出现心肌缺血, 却不产生心绞痛, 患者也无其他不适症状 SMI 的发病机制可以从心绞痛症状产生的病理生理学机制进行阐述 心肌缺血首先可导致代谢改变 ( 如钾丢失 乳酸堆积 ), 其次为心肌舒张功能异常和收缩功能异常, 迷走神经传导系统进行疼痛信号的感知及传导, 最后由中枢神经系统发出疼痛信号 此机制上的任何关键节点出现问题均会影响心绞痛症状的产生 其主要发生机制如下 : (1) 血浆内啡肽水平升高 : 以内啡肽为基础的个体间痛阈的差异可能是缺血心肌无痛机制中的重要因素之一 SMI 患者血浆中内啡肽水平高于有症状心肌缺血患者, 内啡肽是一种很强的镇痛物质, 内啡肽拮抗剂可使 SMI 患者产生缺血症状 说明血浆内啡肽含量增加导致痛阈升高是引起心肌缺血无痛的原因之一, 其具体机制尚需进一步研究 (2) 致痛物质未达到痛阈 : 心肌缺血是否产生疼痛等症状, 与缺血程度 缺血范围 缺血发展速度以及缺血的持续时间等因素有关 心肌缺血首先可导致代谢改变 ( 如钾丢失 乳酸堆积 ), 其次为心肌舒张功能异常和收缩功能异常, 然后为心电图发生改变, 最后为心绞痛发作即由心肌氧供需不平衡发展至心绞痛, 期间有一个无症状期, 称为缺血裂隙 (ischemic gap) 某些一过性心肌缺血发作, 如果心肌缺血的范围小 程度轻 持续时间短, 由于缺血持续时间较短或缺血程度轻而未达到产生心绞痛的阈值, 可不产生心绞痛症状 ; 缺血心肌所释放的缓激肽 前列腺素及 5- 羟色胺等致痛物质未达到痛阈值而表现为无痛性 (3) 疼痛警报系统 损害 : 研究认为冠心病患者机体存在保护性疼痛警报系统的缺陷 正常机体存在保护性疼痛警报系统, 心肌缺血时产生疼痛, 中国循证指南共识 45 提醒患者减少或停止活动并减少肢体活动以降低心肌耗氧量, 避免加重进一步的缺血损伤 大面积心肌梗死 广泛的冠状动脉病变和减少致命性的心律失常等, 并及时就诊服药 当机体疼痛警报系统损伤, 会降低机体对致痛物质的敏感性, 患者感觉不到任何不适 冠心病患者若表现为完全 SMI, 表明其疼痛警报系统功能存在完全缺陷 ; 若表现为部分 SMI, 则提示该系统存在不完全缺陷 (4) 疼痛阈值的改变对心绞痛的影响 : 研究表明,SMI 患者对疼痛的耐受阈值较高 个体对疼痛阈值的差异可能成为 SMI 发生的可能机制 如糖尿病性神经病变 心脏去神经 CABG 后 心肌梗死等感觉传入通路中断所引起的该系统损伤以及患者的精神状态和其他因素均可导致疼痛阈值的改变 6.3 诊断 SMI 以客观检查为主要诊断依据 动态心电图监测为较方便可靠的主要诊断方法之一, 可连续记录日常生活中 SMI 的发作频率 持续时间 缺血程度以及缺血与心律失常的关系 其他方法如心电图运动试验 多巴酚丁胺试验 放射性核素心肌显像等亦可证实 SMI 的存在 冠状动脉造影 冠状动脉血管内超声 (IVUS) 可确切地观察冠状动脉管腔和管壁的变化 动态心电图动态心电图可以监测心肌缺血在日常生活中的持续时间 频率 缺血程度 动态变化规律 与日常生活活动的关系等, 为目前公认的用于监测 SMI 的最简单常用的方法 动态心电图还可观察心肌缺血时心电图改变出现在哪些导联, 计算 ST 段压低的程度 (ΣST) 可以初步估计冠状动脉病变的范围与程度 动态心电图诊断 SMI 的标准为 :1 R 波为主的导联,J 点后 80 ms,st 段水平型或下斜型下移 0 ~ 1 mv, 或上斜型下移 0 ~ 2 mv, 持续时间 30 秒或 30 次心跳 ;2 原有 ST 段下移者应在原基础上再下移 0 ~ 1 mv, 持续时间 30 秒或 30 次心跳 ;3 若为 ST 段抬高, 则应 0 ~ 15 mv, 持续时间 30 秒或 30 次心跳 心电图运动试验心电图运动试验用于检测日常心电图正常而存在 SMI 危险因素的人群 心电图运动试验诊断心肌缺血的阳性标准为 :1 运动

28 46 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中或运动后 J 点后 80 ms ST 段呈水平型或下斜型 减少缺血性心律失常的发生 进一步提高患者存活率 下移 0 1 mv 或 J 点后 80 ms ST 段上斜型下 长期服用阿司匹林及他汀类药物可将血脂控制在满意 移 0 2 mv ②运动中或运动后 J 点后 60 ms 水平 保护血管内皮功能 稳定动脉粥样斑块并防止 ST 段呈水平型或弓背向上型抬高 0 1 mv ③ SMI 进一步恶化 中医理论中活血化瘀类药物对于 运动中或运动后出现收缩压下降 10 mmhg 或 SMI 的症状控制具有一定的辅助作用 目前 ASIST 出现室性奔马律 新的心尖部全收缩期杂音 或心 the atenolol silent ischemia study 研究 TIBIT total 率不升 120 次 / 分 且除外病态窦房结综合 ischemia burden european myocardial ischemia 研究 征或未停服 β 受体阻滞剂者 ④ U 波倒置 等均证实了 β 受体阻滞剂 硝酸酯类药物 CCB 负荷超声心动图 目前临床上较常用的为多 对于 SMI 治疗的有效性 但目前尚未有研究证实 巴酚丁胺负荷超声心动图试验 阳性标准为 ①出 上述药物治疗可改善 SMI 患者的预后 现 2 个或新增 2 个节段性室壁运动 室壁增厚率异 7 冠心病特殊合并症的用药治疗原则 常 ②心电图上出现 ST 段压低 0 2 mv 或 7.1 冠心病合并高血压 严重的心律失常 实时三维超声心动图是近年发展 概述 冠心病合并高血压患者中 降压治疗 的真正的三维超声心动图 超声心肌造影的三维成 的目的是最大限度地降低长期心血管发病和死亡的 像可显示梗死 缺血心肌的部位 面积 大小 局 总体风险 流行病学研究证实 血压水平与冠心病 部心功能等 对心肌缺血的诊断具有重要价值 风险在病因学方面关系密切 二者的相关呈连续性 核素心肌灌注显像 核素心肌灌注显像常用 研究证实 对于 50 岁以下人群 舒张压是缺血性 的显像剂主要为甲氧异腈 甲氧异腈静脉注射后迅 心脏病的主要危险因素 而对于 60 岁以上人群 速被心肌细胞摄取 首次摄取率约为 60% 局部 收缩压更为重要 值得注意的是 在 60 岁以上人 心肌摄取甲氧异腈的量与冠状动脉血流成正比 群中 舒张压与冠心病发生风险呈负相关 而脉压 其他检查措施还包括 冠状动脉钙化积分 多 成为冠心病最主要的预测因素 一项涵盖 61 项研 排螺旋 CT 冠状动脉磁共振成像 PET-CT 冠状 究 近 100 万成年人的荟萃分析结果显示 在所有 动脉造影等 年龄阶段中 115/75 185/115 mmhg 的血压水平 6.4 预防及治疗 与致死性冠心病的发生存在相关性 整体而言 收 预防 对于 SMI 患者 有效控制冠心病危 缩压每升高 20 mmhg 或舒张压每升高 10 mmhg 险因素十分重要 严密监控糖尿病 高血压及高脂 均会使致死性冠状动脉事件的发生风险加倍 众多 血症 戒烟酒 合理饮食等措施可预防 SMI 临床 RCT 与回顾性研究均已证实 高血压患者的降压 医师应对 SMI 患者进行定期随访 必要时可行心 治疗可以迅速降低心血管风险 如收缩压下降 10 电图检查 冠状动脉 CT 及冠状动脉造影等 以指 mmhg 或舒张压下降 5 mmhg 与中年人群心源 导合理用药 性死亡发生风险降低 50% 60% 相关 老年人群 治疗 SMI 的治疗与有症状心肌缺血治疗 中也同样存在此类获益 然而我国冠心病合并高血 原则相同 包括药物治疗 介入治疗及外科手术 压患者的血压控制率不高 2009 年我国门诊冠心 治疗原则包括扩张冠状动脉 抑制 β 受体信号传 病合并高血压患者的血压控制率仅为 31.3% 导通路活性 减慢心率 减少心肌细胞氧耗量 降 药物选择 治疗冠心病合并高血压的用药原 低血小板活性 降脂及保护血小板内皮功能等药物 则为 在生活方式干预的基础上 既要控制血压以 治疗 药物种类包括 硝酸酯类药物 β 受体阻滞 减少心脏负担 又要扩张冠状动脉以改善心肌血液 剂 CCB 抗血小板药物及他汀类药物 硝酸酯类 供应 即 降压又护心 药物可减少 SMI 发生率及缺血发作的持续时间 β 受 降压治疗的启动 2014 年 JAMA 杂志发表 体阻滞剂和 CCB 可减少缺血发作次数和持续时间以 的美国成人高血压治疗指南 JNC8 指出 对于 60

29 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期岁的老年患者, 当血压 150/90 mmhg 时可考虑启动药物治疗, 并将血压降至此值以下 年龄 < 60 岁者和 ( 或 ) 糖尿病和 CKD 患者, 血压 140/90 mmhg 即考虑启动降压治疗, 并将血压控制在此值以下 对于 2 或 3 级高血压合并任何水平的心血管风险 (Ⅰ A) 以及有心血管风险的 1 级高血压应立刻启动降压治疗 (Ⅰ B), 低至中等心血管风险的 1 级高血压 ( 动态血压验证 ) 患者也应启动降压治疗 (Ⅱ a) 目标管理 中国高血压防治指南 2010 推荐, 高血压合并冠心病患者目标血压 < 130/80 mmhg 在 JNC7 中, 分别为无并发症的高血压患者 ( 目标血压 < 140/90 mmhg) 与糖尿病和 CKD 等心血管高危人群 ( 目标血压 < 130/80 mmhg) 推荐了不同的目标值 但 JNC8 认为, 旧版指南中的上述建议缺乏充分依据, 为心血管风险水平增高的高血压患者进行更为严格的血压控制可能不会使患者有更多获益 JNC7 建议将老年高血压患者的血压控制在 < 140/90 mmhg 同样存在该问题 因此, JNC8 仅根据年龄对降压目标值进行了区分 : 60 岁患者血压目标值为 < 150/90 mmhg,< 60 岁患者 ( 18 岁 ) 的血压目标值为 < 140/90 mmhg 糖尿病和 CKD 患者的降压目标值同样为 < 140/90 mmhg 2015 年 3 月 31 日 AHA/ACC/ 美国高血压学会 (ASH) 联合发布 冠心病患者高血压治疗联合声明, 推荐 : 年龄 > 80 岁, 血压 < 150/90 mmhg(Ⅱ a/b), 其他年龄冠心病合并高血压人群血压 < 140/90 mmhg(Ⅰ /A), 包括 ACS(Ⅱ a/b) 心力衰竭 ( Ⅱ b/c) 心肌梗死后 卒中 ( 包括 TIA) 动脉粥样硬化以及 PAD 血压 < 130/80 mmhg(Ⅱ a/c) 药物推荐 (1)JNC8 : 对于冠心病合并高血压的降压治疗推荐 β 受体阻滞剂 (Ⅰ A) 和 ACEI(Ⅰ A)/ ARB(Ⅰ B) 作为首选, 降压同时可降低心肌耗氧量, 改善心肌重构, 鉴于 CCB 具有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化作用, 推荐心绞痛患者 β 受体阻滞剂和 CCB 联用 (Ⅰ A) 不推荐 ACEI 和 ARB 联用 (Ⅲ) 1 β 受体阻滞剂 : 主要通过抑制过度激活的 中国循证指南共识 47 交感神经活性 抑制心肌收缩力 减慢心率而发挥降压作用, 减少心肌耗氧量 其改善冠心病预后的大型 RCT 证据包括 MAPHY MERIT-HF 等研究 Olsson 等对 5 项大型双盲随机研究的荟萃分析发现, 心肌梗死患者每天接受美托洛尔 200 mg, 死亡风险降低 42% Freemantle 等对 82 项 RCT( 其中 31 项为长期随访 ) 荟萃分析也发现, 长期应用 β 受体阻滞剂, 心肌梗死后的再梗死率和死亡率均显著降低 : 每年每百例患者可减少 1.2 例死亡, 减少再梗死 0.9 次 美国稳定型心绞痛临床指南 2012 年版 推荐使用 β 受体阻滞剂作为初始治疗以缓解患者症状,β 受体阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外 TNT 研究已经初步确立心率为 52.4 次 / 分最佳 2 ACEI :EUROPA/HOPE/PEACE 研究综合分析显示,ACEI 显著降低动脉粥样硬化患者死亡及心血管事件风险 一项包括 EUORPA ADVANCE PROGRESS 三项研究 纳入 例患者的荟萃分析显示, 以培哚普利为基础的治疗方案显著降低全因死亡 11%, 降低心血管死亡和心肌梗死 18%, 降低心血管死亡和心肌梗死和卒中 18%, 降低非致死性心肌梗死 20%, 降低心力衰竭住院率 16% 血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识 指出, 对于 ACS 中 STEMI NSTEMI 及 UA 应用 ACEI 临床效果良好, 临床上治疗这几类疾病推荐首选 ACEI ; 对于冠心病二级预防及心血管疾病高危患者也推荐使用 ACEI 其中, 喹那普利 (Circulation,1996) 卡托普利 (N Eng J Med, 1998) 依那普利(Circulation,2001) 及雷米普利 贝那普利及福辛普利等 (European Journal of Pharmacology,2007 ; 微循环学杂志,2009) 具有保护内皮功能的作用 培哚普利 8 mg 使内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells,epcs) 数量显著增加, 证明了 ACEI 具有促进 EPCs 生成和内皮细胞再生作用 ; 而在同一项研究中,ARB 的治疗未使 EPCs 增多 3 ARB :VALIANT( 缬沙坦 ) 与 PROTECTION( 替米沙坦 ) 等研究以证明 ARB 可改善冠心病患者预后, 已被 中国高血压防治指南 2010 列入高血压合并冠心病治疗的适应证, 且推荐用于不能耐受 ACEI 的患者 4 CCB :ELSA

30 48 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 研究 ( 拉西地平 ) 与 INSIGHT( 硝苯地平控释片 ) 研究证明 : 二氢吡啶类 CCB 有较好的抗动脉粥样硬化作用, 我国 二氢吡啶类钙拮抗剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识 提示 : 二氢吡啶类和非二氢吡啶类 CCB 均可用于治疗冠心病 二氢吡啶类 CCB 防治冠心病得到 RCT 支持的药物包括硝苯地平控释片 (ACTION ENCOREII JMIC-B) 氨氯地平 (PREVENT CAMELOT) 非洛地平及拉西地平, 其抗动脉硬化作用明确, 长期使用安全性较好 JNC8 和 中国高血压防治指南 2010 均推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类 CCB, 避免使用短效 CCB (2) 冠心病患者高血压治疗联合声明 :1 稳定型心绞痛和冠心病患者的血压管理推荐 :a. CSA 患者的高血压治疗方案应包括 : 既往心肌梗死患者应使用 β 受体阻滞剂 ; 既往心肌梗死病史 存在左心室功能障碍 糖尿病或 CKD 患者应使用 ACEI 或 ARB ; 噻嗪类利尿剂 (Ⅰ /A);b. 既往无心肌梗死病史 不存在左心室功能障碍 糖尿病或含蛋白尿的 CKD 患者, 也应考虑联合使用 β 受体阻滞剂 ACEI 或 ARB 和噻嗪类利尿剂 (Ⅱ a/ B);c. 如 β 受体阻滞剂存在禁忌证或产生不耐受的不良反应, 无左心室功能障碍时可以考虑使用非二氢吡啶类 CCB( 地尔硫或维拉帕米 )(Ⅱ a/b); d. 如心绞痛或高血压难以控制, 在 ACEI β 受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂基础上可加用长效 CCB ; 对有症状的冠心病合并高血压患者, 联合应用 β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类 CCB( 地尔硫或维拉帕米 ) 时, 需注意其可能增加心动过缓和心力衰竭的发生风险 (Ⅱ a/b);e. 稳定型心绞痛患者, 血压目标值为 < 140/90 mmhg(Ⅰ /A); 既往有卒中或 TIA 或存在冠心病等危险因素 ( 颈动脉疾病 PAD 腹主动脉瘤) 时, 可以选定更低的血压目标值 (< 130/80 mmhg)(Ⅱ b/b);f. 除非存在不受控制的严重高血压且正在接受抗凝或抗血小板治疗的患者, 稳定型心绞痛和冠心病合并高血压患者使用抗血小板药物或抗凝药物无特殊禁忌证, 否则需要立即降压以降低出血性脑卒中的发生风险 (Ⅱ a/ C) 2 ACS 患者的血压管理推荐 :a. 如不存在 β 受体阻滞剂禁忌证,ACS 患者的降压起始治疗应选用短效 无内在拟交感活性的选择性 β 1 受体阻滞剂 ( 酒石酸美托洛尔或比索洛尔 ); 应在症状出现的 24 小时内即开始口服 β 受体阻滞剂 (Ⅰ /A); 若存在持续性缺血发作或严重高血压, 可以考虑静脉滴注艾司洛尔 (Ⅱ a/b); 若血流动力学不稳定或存在失代偿心力衰竭, 应于病情稳定后再使用 β 受体阻滞剂 (Ⅰ /A);b.ACS 合并高血压患者应考虑使用硝酸酯类药物降压, 以缓解缺血或肺淤血症状 (Ⅰ /C); 怀疑右室心肌梗死及血流动力学不稳定的患者应避免使用硝酸酯类药物 ; 硝酸酯类药物初始治疗时, 优先选择舌下含服或静脉滴注, 之后如有指征可替换为长效药物 ;c. 如 β 受体阻滞剂存在禁忌证或产生不耐受的不良反应, 在无左心室功能障碍或心力衰竭时, 若患者存在持续性缺血症状, 可以考虑使用非二氢吡啶类 CCB( 地尔硫或维拉帕米 ); 如单用 β 受体阻滞剂未能控制心绞痛或高血压且已应用 ACEI 时, 可以加用长效 CCB(Ⅱ a/b);d. 如患者存在心肌梗死病史 持续性高血压 左心室功能障碍或心力衰竭的证据或糖尿病时, 应考虑加用 ACEI(Ⅰ /A) 或 ARB(Ⅰ /B); 为了进一步降低 LVEF 保留的和无糖尿病 ACS 患者的风险, 可考虑使用 ACEI 作为一线用药 (Ⅱ a/ A);e. 如患者存在心肌梗死病史 左心室功能障碍 合并心力衰竭或糖尿病, 应在 β 受体阻滞剂和 ACEI 的基础上加用醛固酮受体拮抗剂, 使用时必须监测血钾 ; 如患者血清肌酐水平升高 ( 男性 221 μmol/l, 女性 μmol/l) 或血钾水平升高 ( 5.0 mmol/l), 应避免使用该类药物 (Ⅰ /A); f.acs 合并心力衰竭 [ 纽约心脏病学会 (NYHA) 心功能分级 Ⅲ 或 Ⅳ 级 ] 或 CKD 患者 GFR < 30 ml/ min 时, 相比噻嗪类利尿剂, 可优先使用袢利尿剂 ; 若患者使用了 β 受体阻滞剂 ACEI 和醛固酮受体拮抗剂, 血压仍持续升高, 可加用噻嗪类利尿剂 (Ⅰ / B);g. 血流动力学稳定的 ACS 患者, 推荐的血压目标值为 < 140/90 mmhg(Ⅱ a/c); 出院时血压目标值 < 130/80 mmhg 较合理 (Ⅱ b/c); 降压速度宜缓慢, 注意舒张压不应 < 60 mmhg, 以避免减少冠状动脉灌注, 加重心肌缺血

31 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 药物使用注意事项 (1) 二氢吡啶类 CCB 应选用长效制剂, 因短效 CCB 虽然也能降低血压, 但常会加快心率, 增加心脏耗氧 常见不良反应包括心悸 面红 头痛及下肢水肿等, 有时也会出现牙龈增生 非二氢吡啶类 CCB 在 CAS 患者中可作为首选用药, 但由于其抑制心脏收缩和传导功能, 二至三度房室传导阻滞 心力衰竭患者禁用, 且使用前应详细询问患者病史, 进行心电图检查, 并于用药 2 ~ 6 周后复查 (2)β 受体阻滞剂常见不良反应包括疲乏 肢体冷 激动不安 胃肠不适等, 还可能影响糖脂代谢 二 三度房室传导阻滞 哮喘患者禁用 长期使用者突然停药可出现反跳现象, 即撤药综合征 (3) 各种 ACEI 作用机制相同, 总体上可能具有类效应 各种 ACEI 与组织中 ACE 结合的亲和力不同 药代动力学特性也有差别, 因此可能导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果 ACEI 最常见不良反应为持续性干咳, 多见于用药初期, 症状较轻者可坚持服药, 不能耐受者可改用 ARB 其他不良反应包括低血压 皮疹, 偶见血管神经性水肿及味觉障碍 ACEI/ARB 长期应用可能导致血钾水平升高, 应定期监测血钾和血肌酐水平 禁忌证为双侧肾动脉狭窄 高钾血症及妊娠期女性 (4) 利尿剂应用时应监测循环血量, 避免利尿导致血容量不足, 诱发或加重冠状动脉灌注不足 (5) 单药或联合用药的目的均为使血压达标, 当血压未达标时应由低强度变更至高强度降压或联合用药使血压达标 7.2 冠心病合并心力衰竭 概述心力衰竭是一种发病率和死亡率较高并可造成沉重经济负担的综合征, 患者一旦出现心力衰竭症状, 其 1 年生存率为 50% ~ 60%,5 年生存率与恶性肿瘤相似 心力衰竭的病因有多种, 其中以冠心病和高血压为主, 尤其是冠心病心肌梗死存活患者, 由于冠状动脉介入治疗的普及,AMI 血运重建治疗使心肌梗死患者的存活率大大提高 因此, 心肌梗死后心室重构导致慢性心力衰竭的发病率大大提高 弗莱明翰研究显示, 年心力衰竭发病率增加, 其中心肌梗死后心力衰竭 中国循证指南共识 49 发病率增加是主要原因之一 多项研究报道, 心力衰竭患者中合并冠心病者占 23% ~ 73%, 经冠状动脉造影证实的冠心病约占新发心力衰竭患者的 50% 冠心病患者可因心绞痛而限制运动耐量, 也可因心肌梗死而导致进一步的心肌损伤, 故应根据相应指南治疗基础冠心病, 改善预后 冠心病导致的心力衰竭以左心衰竭为主, 随着病情进展可累及右心而致全心衰竭, 也可直接引起右心衰竭, 如右室心肌梗死引起的急性右心衰竭 根据 LVEF, 冠心病引起的心力衰竭既可为射血分数降低性心力衰竭 (heart failure with reduced ejection fractions,hf-ref), 也可为射血分数保留性心力衰竭 (heart failure with preserved ejecti on fractions, HF-PEF) 冠心病合并急性心力衰竭 发病机制出现心力衰竭的冠心病患者可以表现为 ACS 或非 ACS 心肌损伤在 ACS 患者中通常是心力衰竭的主要原因, 因心肌大片状坏死或损伤, 丧失有效的收缩能力, 导致心室肌整体收缩功能显著降低 欧洲心力衰竭调查 Ⅱ 研究中, 42% 的新发心力衰竭患者可归因于 ACS 而在非 ACS 患者中, 心肌损伤则可能是心力衰竭恶化的结果 急性心力衰竭时, 升高的左室舒张末压可导致心内膜下心肌缺血 ; 神经激素的过度激活可通过增加心肌收缩力和由内皮功能障碍引起的冠状动脉灌注降低而加重心肌缺血 另外, 合并冠心病的急性心力衰竭患者往往存在冬眠或顿抑的心肌, 上述因素最终均导致心肌损伤 在慢性心力衰竭的基础上, 严重的冠状动脉狭窄所致的可逆性心肌缺血发作可能引起一过性心功能恶化 应激或自发性缺血时一过性左心室功能不全会加重冠心病合并心力衰竭患者的症状 此外, 缺血也可导致心肌细胞凋亡, 即使在没有明确缺血事件的情况下, 也可能促进左心室功能不全的进展 诊断及评估根据明确的冠心病史或在典型胸痛症状的基础上出现严重的呼吸困难 气喘 咳粉红色泡沫样痰 双肺湿啰音 心音低钝 舒张期奔马律等典型临床症状和体征, 即可作出诊断 但临床症状不典型 重症合并其他并发症的患者诊

32 50 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 断可能有一定困难, 需要完善实验室标志物 心电图 影像和超声等检查以明确诊断 评估时应尽快明确 :1 容量状态 ;2 循环灌注是否不足 ;3 是否存在急性心力衰竭的诱因和 ( 或 ) 并发症 急性心力衰竭严重程度分级, 主要包括 Killip 法 Forrester 法和临床程度床边分级 3 种方法 (1)Killip 法 ( 表 12): 主要用于 AMI 患者, 根据临床表现和血流动力学状态分级 这种分级方法在 AMI 患者中常用, 有助于判断心肌受累面积和患者预后, 同时对是否选择积极再通治疗具有指导价值, 分级越严重, 再通治疗的获益越明显 表 12 急性心肌梗死的 Killip 法分级分级症状与体征 Ⅰ 无心力衰竭, 无肺部啰音, 无 S3 Ⅱ 有心力衰竭, 双肺中下部有湿啰音, 占肺野下 1/2, 可闻及 S3 Ⅲ 严重心力衰竭, 有肺水肿, 湿啰音遍布双肺 ( 超过肺野 l/2) Ⅳ 心源性休克 (2)Forrester 法 : 适用于监护病房及有血流动力学监测条件的病房 手术室 该分级方法对判断预后和指导治疗具有重要价值, 但因需要有创性监测, 故并未被广泛应用 (3) 临床程度床边分级 ( 表 13): 由 Forrester 法修改而来, 主要根据末梢循环 ( 灌注 ) 和肺部听诊的情况分级, 无需特殊的监测条件, 适用于一般门诊和住院患者 表 13 急性心力衰竭的临床程度床边分级 分级 肢体皮肤 肺部啰音 Ⅰ(A 组 ) 温暖 无 Ⅱ(B 组 ) 温暖 有 Ⅲ(L 组 ) 寒冷 无 Ⅳ(C 组 ) 寒冷 有 药物治疗与非 ACS 表现的急性心力衰竭患者相比, 临床实践指南对 ACS 发病的心力衰竭患者的处理策略更加规范, 但二者在临床表现和处理方面有较多相同之处, 最主要的区别在于冠心病合并 ACS 的急性心力衰竭患者心肌酶水平多明显升高, 需抗凝及早期血管再通治疗 治疗目标 : 缓解充血和 ( 或 ) 心输出量降低的症状, 达到正常血容量, 去除诱发因素, 优化口服抗心力衰竭药物治疗, 识别能进行冠状动脉血管再 通治疗的患者, 鉴别血栓栓塞的危险因子, 进行患者及家庭成员的心力衰竭防治教育等 治疗前快速评估 : 心率 血压 肝肾功能 ( 尤其是 egfr) 电解质水平 既往用药史及过敏史, 保证在药物治疗期间发挥最大作用的同时尽可能避免发生药物不良反应 (1) 一般治疗 : 迅速开通静脉通道, 心电 血压及血氧饱和度监测 严格限钠 (2.0 g/d); 中度低钠血症 ( 血清钠 < 130 mmol/l) 或其他液体潴留的患者每日液体摄入量应 < 2000 ml ; 保持每日出入量负平衡约 500 ml, 严重肺水肿者水负平衡为 1000 ~ 2000 ml/d (2) 氧疗 : 可缓解急性左心衰竭引起的低氧血症, 减少肺泡渗出和肺水肿, 减少做功 视病情给予高流量吸氧 ( 吸氧浓度 > 50%) 面罩吸氧或无创呼吸机辅助治疗, 若病情严重出现呼吸节律异常, 随时准备行气管插管 / 切开接有创呼吸机辅助治疗 (3) 体位 : 如患者因呼吸困难不能平卧, 立即嘱患者取半卧位或坐位, 双腿下垂以减少回心血量 (4) 吗啡 : 一般用于严重急性心力衰竭的早期阶段, 特别是患者出现不安和呼吸困难时, 不仅可镇静, 减少躁动所带来的心脏负担, 合并 ACS 时还可镇痛, 同时也可降低心率, 舒张小血管, 减轻心脏负担 用法 : 吗啡 5 ~ 10 mg 缓慢静脉注射, 必要时间隔 15 分钟重复给药, 共 2 ~ 3 次 如患者极度呼吸困难伴大汗, 血压偏低时可先予吗啡皮下注射 3 ~ 5 mg, 观察 3 ~ 5 分钟症状有无加重 部分患者使用吗啡后会出现呕吐, 注意避免呕吐物误吸 伴明显和持续的低血压 休克 意识障碍 COPD 等患者禁用吗啡 (5) 利尿剂 : 通过排钠排水减轻心脏容量负荷, 对缓解淤血症状 减轻水肿效果显著, 是心力衰竭治疗中最常用的药物 长期使用利尿剂容易出现电解质紊乱, 特别是高血钾或低血钾均可导致严重后果, 应注意监测血钾 血钠水平变化 用法 : 呋塞米 20 ~ 40 mg 或托拉塞米 10 ~ 20 mg 静脉注射, 2 分钟内注射完毕,10 分钟内起效 ; 如用药半小时后症状未缓解, 肺部啰音未减少, 加大利尿剂用量, 静脉注射后静脉滴注维持, 呋塞米最大剂量为 400

33 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 mg/d, 托拉塞米最大剂量为 200 mg/d (6) 血管扩张剂 : 可降低左 右心室充盈压和全身血管阻力, 同时降低收缩压, 减轻心脏负荷 收缩压水平是评估该类药物是否适宜的重要指标, 收缩压 > 110 mmhg 的患者通常可安全使用 ; 收缩压为 90 ~ 110 mmhg 的患者应谨慎使用 ; 收缩压 < 90 mmhg 的患者禁用 1 硝酸酯类药物 : 在不减少每搏输出量和不增加心肌耗氧的情况下能减轻肺淤血, 可快速减轻心肌缺血和改善冠状动脉灌注, 特别适用于 ACS 合并心力衰竭的患者 硝酸甘油静脉滴注起始剂量为 5 ~ 10 μg/min, 每 5 ~ 10 分钟递增 5 ~ 10 μg/min, 控制收缩压为 90 ~ 100 mmhg 如连续应用数天, 需每天增加剂量, 以减轻其耐药性 2 硝普钠 : 适用于严重心力衰竭 原有后负荷增加以及伴肺淤血或肺水肿患者 宜由小剂量 10 μg/min 开始, 可酌情逐渐增加至 50 ~ 250 μg/min, 静脉滴注, 疗程不应超过 72 小时, 使用过程中应注意避光 密切监测患者血压及肝肾功能 3 重组人脑利钠肽 (rhbnp): 通过扩张静脉和动脉 ( 包括冠状动脉 ) 有效降低心脏前 后负荷, 同时具有排钠利尿作用, 抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) 和交感神经系统活性, 阻滞急性心力衰竭演变中的恶性循环, 可改善充血性心力衰竭患者的血流动力学障碍, 延缓心肌重构 用法 : 奈西立肽, 先给予负荷剂量 1.5 ~ 2.0 μg/kg, 缓慢静脉注射, 继以 0.01 μg/(kg min) 静脉滴注 ; 也可不用负荷剂量而直接静脉滴注 疗程一般为 3 天, 不超过 7 天 (7) 正性肌力药 : 可缓解组织低灌注所致的症状, 保证重要脏器血液供应, 适用于低心排血量综合征, 如伴症状性低血压 ( 85 mmhg) 或心输出量降低伴循环淤血的患者 需要注意的是, 冠心病合并心力衰竭患者应用正性肌力药可能有害, 因为正性肌力药本身的血管扩张特性或其与血管扩张剂联用导致的血压下降和 ( 或 ) 心率增快可降低冠状动脉血流灌注, 对患者不利 1 洋地黄类药物 : 能轻度增加心输出量, 降低左心室充盈压和改善症状 用法 : 毛花苷 C 0.2 ~ 0.4 mg 缓慢静脉注射, 2 ~ 4 小时后可再用 0.2 mg, 伴快速心室率的心房 中国循证指南共识 51 颤动患者可酌情适当增加剂量 AMI 急性期患者 24 小时内不宜使用洋地黄类药物 2 多巴胺 :2 ~ 5 μg/(kg min) 静脉滴注, 有利于改善急性心力衰竭患者的病情 小剂量 [ < 3 μg/(kg min)] 有选择性地扩张肾动脉, 促进利尿作用 ; 大剂量 [ > 5 μg/(kg min)] 应用有正性肌力作用和血管收缩作用 ;> 10 μg/(kg min) 时可增加左室后负荷和肺动脉压, 对患者不利 3 多巴酚丁胺 : 短期应用可增加心输出量, 改善外周灌注, 缓解症状 用法 : 起始剂量为 2 ~ 3 μg/(kg min) 静脉滴注, 最高可用至 20 μg/(kg min) 常见不良反应包括心律失常和心动过速, 偶可因加重心肌缺血而出现胸痛 正在应用 β 受体阻滞剂的患者不推荐使用多巴酚丁胺和多巴胺 4 磷酸二酯酶抑制剂 : 兼具正性肌力作用及降低外周血管阻力作用, 适于对洋地黄类药物 利尿剂 血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的急 慢性心力衰竭 用法 : 米力农, 负荷剂量 25 ~ 75 μg/kg,5 ~ 10 分钟缓慢静脉注射, 后 0.25 ~ 1.0 μg/(kg min) 维持静脉滴注, 每日最大剂量不超过 1.13 mg/kg 常见不良反应包括低血压和心律失常 5 左西孟旦 : 一种钙增敏剂, 通过结合于心肌细胞上的 ctnc 促进心肌收缩, 还通过介导 ATP 敏感的钾通道而发挥舒张血管作用和轻度抑制磷酸二酯酶效应, 其正性肌力作用独立于 β 肾上腺素能刺激, 可用于正接受 β 受体阻滞剂治疗的患者 冠心病患者应用不增加病死率 用法 : 起始剂量为 6 ~ 12 μg/kg 静脉注射 (> 10 分钟 ), 继以 0.1 μg/(kg min) 静脉滴注, 可酌情减半或加倍 对于收缩压 < 100 mmhg 的患者, 不需负荷剂量, 可直接使用维持剂量, 防止发生低血压, 应用时需监测血压和心电图, 避免血压过低和心律失常的发生 6 血管收缩药物 : 对外周动脉有显著缩血管作用的药物, 如去甲肾上腺素 肾上腺素等, 多用于使用了正性肌力药仍出现心源性休克或合并显著低血压状态患者 上述药物可使血液重新分配至重要脏器, 收缩外周血管并升高血压, 但以增加左心室后负荷为代价 (8) 抗凝药物 : 对于合并 ACS 的冠心病患者, 抗凝治疗 ( 如 LMWH) 是重要的治疗措施之一, 而对于深静脉血栓和肺栓塞发生风险较高的患者,

34 52 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 也推荐应用 对于 STEMI 患者, 肝素可作为 PCI 和溶栓治疗的辅助用药 ; 而对于 NSTE-ACS 患者, 肝素除作为 PCI 的辅助用药外, 还是早期保守策略的重要治疗用药 UFH 皮下注射吸收差, 因此推荐静脉注射 而 LMWH 是由 UFH 解聚产生, 分子均一性好, 较少黏附于血浆蛋白和细胞表面, 血流动力学稳定 与 UFH 相比,LMWH 的优势在于 : 使用方便 不需监测凝血时间 出血并发症发生率低, 直接 PCI 术后可以 LMWH 代替 UFH 抗凝 目前临床常用的 LMWH 包括依诺肝素 那曲肝素钙 达肝素等, 具体用法可参见本指南相关章节 值得注意的是, 在使用 LMWH 时低体重者应减量, 肾功能不全者慎用, 肌酐清除率 < 30 ml/min 者可选用 UFH, 同时监测 ACT (9) 右心室梗死合并急性右心衰竭的治疗 :1 扩容治疗 : 右心室 AMI 引起右心衰竭伴低血压, 而无左心衰竭表现时, 宜扩张血容量 对于充分扩容而血压仍低者, 可给予多巴酚丁胺或多巴胺 ;2 不宜使用利尿剂 吗啡和硝酸甘油等血管扩张剂, 以避免进一步降低右心室充盈压 ;3 如右心室梗死同时合并广泛左心室梗死, 则不宜盲目扩容, 防止造成急性肺水肿 冠心病合并慢性心力衰竭 发病机制冠心病所致的慢性心力衰竭往往由多种因素引起 首先也是最重要的原因是心肌梗死, 由于有功能的心肌细胞丧失 心肌纤维化的进展以及后续的左心室重构, 导致房室扩张和神经激素激活, 进而导致残余存活心肌的进行性恶化 其次, 除梗死相关动脉外, 大部分心肌梗死存活患者的其他冠状动脉均有明显的粥样硬化病变 因此, 无论在梗死区域还是远离梗死区的组织, 都有相当一部分处于危险状态的心肌由狭窄的冠状动脉供血, 可能出现心肌缺血 / 冬眠, 诱发左心室功能不全并增加再发心肌梗死的风险, 进一步使左心室功能恶化或触发心脏性猝死 再次, 内皮功能障碍在左心室功能不全的进程中也可能发挥了独立而重要的作用 诊断及评估心力衰竭的诊断是综合病因 病史 症状 体征及客观检查作出的 冠心病 合并慢性心力衰竭的诊断, 依据患者陈旧性心肌梗死 典型缺血性胸痛或冠状动脉造影等检查提示冠状动脉明显狭窄等病史可明确冠心病诊断, 在此基础上逐渐出现肺淤血引起的不同程度的呼吸困难支持左心衰竭的诊断, 出现体循环淤血引起的颈静脉怒张 肝大 水肿等支持右心衰竭的诊断 过去 30 年进行的绝大多数临床试验都是针对 HF-REF 患者 但研究表明,HF-PEF 患者约占所有心力衰竭住院患者的 50% 与 HF-REF 患者相比, HF-PEF 患者的年龄较大, 因此, 这类心力衰竭患者的相对增加是人口老龄化的反映, 这一增加也与该人群中冠心病 高血压 糖尿病和心房颤动的比例增加相符 在 HF-PEF 患者中, 约 60% 有明确的冠心病, 因为心肌缺血可以损害心室舒张功能 在心力衰竭住院患者中,HF-PEF 与 HF-REF 的近 远期死亡风险类似 但是, 不同研究中 LVEF 的界限规定存在差异, 所以, 有关 HF-PEF 的定义也未统一 ESC 关于 HF-PEF 的定义为 :1 典型症状包括气短 端坐呼吸 夜间阵发性呼吸困难 体力活动受限 疲乏 水肿, 体征包括颈静脉压力升高 肝颈静脉回流征阳性 第三心音 水肿 细湿啰音等 ;2 LVEF 正常或轻度降低, 目前多定义为 LVEF 50%, 不伴左心室扩大 ;3 左心室舒张功能障碍 : 心脏结构表现为左心室肥厚或左心房扩大, 多普勒超声提示 E/e' 比值升高 二尖瓣血流异常 肺静脉逆转时间延长, 化验 N 末端脑钠肽原 (NT-proBNP)/ 脑钠肽 (BNP) 水平升高, 心电图显示心房颤动, 侵入性血流动力学检查显示左心室舒张末压升高 Tau 延长 左心室僵硬度增加等表现 而 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014 中关于 HF-PEF 的诊断标准规定的 LVEF 45% 传统的心功能评估方法是按照患者症状的严重程度进行的, 其依据是 NYHA 心功能分级 ( 表 14) 但该分级方法受不同观察者的影响, 且对活动能力方面的重要改变并不敏感 所以, 常结合 6 分钟步行试验评定患者的运动耐力 :6 分钟步行距离 < 150 m 为重度心力衰竭,150 ~ 450 m 为中度心力衰竭,> 450 m 为轻度心力衰竭 对所有合并冠心病的慢性左心室功能不全患

35 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 53 者 肌酐 μmol/l 在用药期间需监测血清 表 14 NYHA 心功能分级 分级 症状 Ⅰ 活动不受限 日常体力活动不引起明显的气促 疲乏或心悸 Ⅱ 活动轻度受限 休息时无症状 日常活动可引起明显的气促 疲乏或心悸 Ⅲ 活动明显受限 休息时可无症状 轻微日常活动即引起显 著气促 疲乏或心悸 Ⅳ 休息时也有症状 稍有体力活动症状即加重 任何体力活 动均会引起不适 注 NYHA 纽约心脏病学会 电解质及肌酐水平的变化 2 β 受体阻滞剂可降低冠心病合并慢性心力 衰竭患者的死亡率和再住院率 与无存活心肌的患 者相比 有存活心肌但功能障碍的患者可从 β 受体 阻滞剂的治疗中获得左心室功能和重构方面的更大 改善 β 受体阻滞剂治疗心力衰竭的获益程度 除 者 无论其程度如何 是局部还是整体 均应怀 与尽早使用相关外 还与剂量密切相关 即使临床 疑存在冬眠心肌 可通过影像学检查评估冬眠心 症状稳定者也应将剂量增加至患者的耐受剂量或靶 肌 包括检测无功能心肌区域内的心肌收缩储备 剂量 对于血压正常或偏低者 CBCS Ⅲ研究证实 保留的代谢活性或细胞完整性 完好的灌注 细 β 受体阻滞剂与 ACEI 联用 即使是小剂量 效果 胞膜的完整性以及完整的线粒体可用 铊和 或 也优于单药大剂量治疗 锝标记的 PET 进行评估 保留的葡萄糖代谢可用 3 醛固酮受体拮抗剂 2013 年 ACCF/AHA 18 F- 氟脱氧葡萄糖 PET 进行评估 而对心肌收缩储 心力衰竭指南修订版建议扩大醛固酮受体拮抗剂的 备的检测可通过多巴酚丁胺负荷超声心动图实现 适用范围 既往醛固酮受体拮抗剂仅限于 NYHA 这些技术的应用显著改善了有存活心肌并接受心肌 心功能分级Ⅲ Ⅳ级患者 EMPHASES-HF 试验 血运重建治疗的慢性心力衰竭患者的生存率 证 实 此 类 药 物 可 使 NYHA 心 功 能 分 级 Ⅱ 级 患 者 药物治疗 冠心病患者反复的心肌缺血 获益 并具有显著降低心脏性猝死发生率的有益 较大范围的心肌梗死及室壁瘤的形成导致或促进了 作用 其临床意义在于肯定了该药治疗慢性心力 心力衰竭的进展 因此 冠心病患者的治疗不应仅 衰竭的疗效几乎与 ACEI β 受体阻滞剂相当 长 阻断神经激素激活和减轻充血症状 还应采用积极 期临床应用 包括与 ACEI 联用 是安全的 因 的二级预防措施延缓冠心病进展 包括稳定斑块 此 2013 年 ACCF/AHA 心 力 衰 竭 指 南 修 订 版 推 减少缺血和增强内皮功能而降低急性冠状动脉事件 荐 此 类 药 物 也 适 用 于 NYHA 心 功 能 分 级 Ⅱ 级 患 的发生风险 目前公认的能够提高心力衰竭患者生 者 并认为在使用 ACEI 和 β 受体阻滞剂后如无 存率的药物包括 ACEI ARB β 受体阻滞剂和醛 禁忌证 [egfr 30 ml/ min 1.73m2 和血钾 5 固酮受体拮抗剂 上述药物从冠心病发病机制及病 mmol/l] LVEF 35% 的患者均应加用 且不需 理学改变的不同环节发挥作用 这些药物的有益作 要等待 ACEI 和 β 受体阻滞剂达到目标剂量或最大 用可能既与血管保护作用有关 也与神经激素阻断 耐受剂量 对于肾功能减退者 ACEI 与醛固酮受 作用有关 体拮抗剂联用期间应注意监测电解质变化 1 RAAS 拮抗剂可调节钠平衡 液体容量和 4 脑啡肽酶抑制剂 LCZ696 是一种血管紧 血压 延缓心室重构 改善内皮功能 这些作用已 张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂 具有双靶点抑制作用 被多项临床研究证实 因而 无论欧美冠心病指南 2014 年 8 月底 ESC 年会上公布的 PARADIGM-HF 还是中国冠心病治疗指南 左心室收缩功能障碍的 研究旨在探讨慢性心力衰竭治疗新药物能否替代传 心力衰竭为 ACEI 或 ARB 的强适应证 同时也适 统的 ACEI 或 ARB 在常规治疗基础上 将入组 用于所有冠心病患者心血管事件的二级预防 如冠 患者随机分为 LCZ mg 每日 2 次 组和 心病合并慢性心力衰竭患者血流动力学稳定 无 依那普利 10 mg 每日 2 次 组 中位随访 27 个月 ACEI/ARB 禁忌证存在 应尽早开始此类药物治疗 结果显示 与依那普利组相比 LCZ696 组患者心 对于血压正常或偏低者 可由小剂量开始 逐渐递 血管死亡或心力衰竭住院率明显降低 HR 0.8 增至最大耐受剂量或靶剂量 对于轻度肾功能不全 P 并且 LCZ696 能降低心血管死亡风

36 54 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 险 20%, 减少因心力衰竭住院风险 21%(P < 0.001), 还能减少心力衰竭症状和活动限制 (P = 0.001) 安全性方面,LCZ696 耐受性较好, 与依那普利相比, 较少引起咳嗽 高血钾 肾损害或因不良反应停药, 不增加严重血管性水肿风险, 但低血压发生风险增加 (5) 盐酸伊伐布雷定 : 是第一个窦房结 If 电流选择特异性抑制剂 与传统减慢心率药物 ( 如 β 受体阻滞剂 ) 相比, 伊伐布雷定单纯减慢心率, 对心内传导 心肌收缩力或心室复极化无影响, 对机体糖脂代谢也无影响 SHIFT 研究是迄今为止规模最大的以事件发生和死亡率为终点的慢性心力衰竭治疗研究之一, 旨在评价传统药物治疗联合伊伐布雷定能否进一步改善心力衰竭患者的预后 该研究入选包括中国在内的全球 6505 例窦性心律 心率 70 次 / 分 LVEF 35% NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级的心力衰竭患者, 在最佳治疗基础上, 随机给予伊伐布雷定或安慰剂治疗 中位随访 22.9 个月, 结果显示 : 与安慰剂组相比, 伊伐布雷定组主要终点事件 ( 心血管死亡和因心力衰竭恶化住院 ) 风险显著降低 18%, 心力衰竭死亡风险显著降低 26% 对基线心率 75 次 / 分的亚组分析表明, 加用伊伐布雷定使心血管死亡和全因死亡风险均显著降低 17%(P < 0.02) 2011 年 ESC 年会公布了 SHIFT 生活质量亚组分析结果, 提示伊伐布雷定除改善患者预后外, 还可显著提高心力衰竭患者的生活质量, 显示出与 β 受体阻滞剂的差异 因此,2012 ESC 心力衰竭指南明确指出伊伐布雷定可显著提高心力衰竭患者的生活质量 2012 年 2 月 9 日欧洲药品监管局 (EMEA) 正式批准单纯降低心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭的治疗 目前指南推荐 : 冠心病合并心力衰竭患者 窦性心律,LVEF 35% 已使用 ACEI( 或 ARB) 和醛固酮受体拮抗剂 ( 或 ARB) 治疗的心力衰竭患者, 如 β 受体阻滞剂已达到指南推荐剂量或最大耐受剂量, 心率仍 70 次 / 分, 且持续有症状 (NYHA 心功能分级 Ⅱ~Ⅳ 级 ), 可加用伊伐布雷定 (Ⅱ a,b); 如不能耐受 β 受体阻滞剂 心率 70 次 / 分的有症状患者, 考虑使用伊伐布雷定 (Ⅱ b, C); 心力衰竭合并心绞痛患者, 如不能耐受 β 受体阻滞剂 (Ⅱ a,a), 考虑使用伊伐布雷定 ; 如使用 β 受体阻滞剂后仍有心绞痛, 可加用伊伐布雷定 (Ⅰ,A) (6) 利尿剂 : 为心力衰竭治疗中最常用的药物, 通过排钠排水减轻心脏容量负荷, 对缓解淤血症状 减轻水肿具有显著效果 1 噻嗪类利尿剂 : 以氢氯噻嗪为代表, 为中效利尿剂, 轻度心力衰竭可首选此药 2 袢利尿剂 : 以呋塞米和托拉塞米为代表, 为强效利尿剂, 中 重度心力衰竭可首选此药 3 托伐普坦 : 托伐普坦是一种血管加压素 V 2 受体拮抗剂 ( 非肽类 AVP2 受体拮抗剂 ), 可以增加血浆中钠离子浓度, 帮助多余的水分由尿液排出, 增强肾脏处理水的能力, 推荐用于充血性心力衰竭 常规利尿剂治疗效果不佳 有低钠血症或有肾损害倾向者, 可显著改善充血相关症状, 且无明显短期和长期不良反应 建议起始剂量为 7.5 ~ 15.0 mg/d, 疗效欠佳者逐渐加量至 30 mg/d (7) 对于心力衰竭合并心绞痛患者, 缓解心绞痛的药物首选 β 受体阻滞剂 (Ⅰ,A), 如不能耐受, 可用伊伐布雷定 ( 窦性心律者 ) 硝酸酯类药物或氨氯地平 (Ⅱ a,a) 或尼可地尔 (Ⅱ b,c) 如使用 β 受体阻滞剂 ( 或其替代药物 ) 治疗后仍有心绞痛, 可加用伊伐布雷定 硝酸酯类药物 氨氯地平 (Ⅰ,A) 或尼可地尔 (Ⅱ b,c) 中的 1 种 如使用 2 种抗心绞痛药物治疗后仍有心绞痛, 应行冠状动脉血运重建 (Ⅰ,A), 也可以考虑从上述药物中选择加用第 3 种抗心绞痛药物 (Ⅱ b,c) 伊伐布雷定是有效的抗心绞痛药物且对心力衰竭患者是安全的 (8) 内皮功能障碍在多种心血管疾病中均扮演着重要角色, 也是大多数心血管危险因素引发炎症和动脉粥样硬化的最终共同通路 强烈推荐冠心病患者使用他汀类药物治疗, 他汀类药物的有益作用可能归功于稳定斑块和改善内皮功能 (9) 抗血小板治疗 [ 如阿司匹林和 ( 或 ) 氯吡格雷 ] 被强烈推荐用于冠心病患者心血管事件的二级预防

37 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 10 左心室收缩功能障碍与缺血性脑卒中发 中国循证指南共识 55 益的同时将出血风险降至最低 是制订冠心病合并 生风险增加独立相关 合并心房颤动的心力衰竭患 心房颤动患者抗凝治疗方案的关键 者以及明确或怀疑有左心室血栓的患者有使用口服 冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险评 抗凝药物的强烈指征 估 评估冠心病合并心房颤动患者的血栓风险和出 11 HF-PEF 的治疗 因为缺乏大量的循证医 血风险是治疗的前提 2014 ESC/AHA/ACC 心房 学证据 目前对于 HF-PEF 的有效治疗尚未明确 颤动指南均推荐 CHA2DS2-VASc 评分系统用于评 主要针对患者的基础心脏疾病进行综合治疗 如控 估冠心病合并非瓣膜病心房颤动的血栓风险 表 制血压 改善心肌缺血 治疗心房颤动 缓解容量 15 推荐 HAS-BLED 评分系统用于评估该类患者 负荷过重 逆转左室重构等 从而改善症状 避免 的出血风险 表 16 心力衰竭进行性加重 目前指南对 HF-PEF 药物治 疗的建议 ① ESC 心力衰竭指南 利尿剂用于控 制水钠潴留 减轻 HF-PEF 患者的呼吸困难和水肿 治疗高血压和心肌缺血 控制心房颤动患者的心室 率 对 HF-PEF 的治疗也很重要 降低心率的 CCB 可用来控制 HF-PEF 合并心房颤动患者的心室率 也可用于治疗 HF-PEF 合并的高血压心肌缺血 与 HF-REF 不同 其负性肌力作用可能有风险 β 受 体阻滞剂还可用于控制 HF-PEF 和心房颤动患者的 心室率 ② ACCF/AHA 心力衰竭指南 迄今为止 尚未明确对 HF-PEF 的有效治疗方法 利尿剂用于缓解因容量超负荷引起的症状 血 压应按相关的临床实践指南进行控制 使用 ARB 可能有助于减少住院 7.3 冠心病合并心房颤动 概述 冠心病是最常见的心血管疾病 严重 威胁人类健康 心房颤动是最常见的心律失常 发 病率占总人口的 1% 2% 我国心房颤动患者近 1000 万 其中 20% 30% 伴发冠心病 反之 冠 心病患者中 10% 20% 合并心房颤动 其中高龄 表 15 CHA2DS2-VASc 评分方法 危险因素 主要危险因素 充血性心力衰竭 / 左心室功能不全 高血压 年龄 75 岁 糖尿病 卒中 /TIA/ 血栓史 次要危险因素 血管病变 年龄 岁 性别 女性 总分值 分值 注 CHA2DS2-VASc 2 分 的 患 者 推 荐 使 用 口 服 抗 凝 药 物 OAC CHA2DS2-VASc 为 1 分的患者应使用 OAC 或阿司匹林 但更倾向 OAC CHA2DS2-VASc 为 0 分可服用阿司匹林或不进行 抗栓治疗 TIA 短暂性脑缺血发作 表 16 HAS-BLED 评分方法 首字母 H A S B L E D 总分值 危险因素 高血压 肾功能或肝功能异常 每项 1 分 卒中 出血 不稳定的 INR 高龄 年龄 65 岁 药物或饮酒 每项 1 分 分值 1 1或 或2 9 注 HAS-BLED 评分 3 分为出血高危组 启动口服抗凝药 物或阿司匹林治疗后均须密切随访 INR 国际标准化比值 和心肌梗死患者患病率更高 冠心病合并心房颤动 规范抗栓治疗是平衡冠心病合并心房颤动患 将成为未来研究中常见的疾病存在形式 者血栓和出血风险的关键 冠心病合并心房颤动的 抗血小板药物能显著减少冠心病患者的心血管 抗凝治疗难点在于抗血小板药物和抗凝药物不能完 事件 但心房颤动显著增加患者死亡 缺血性脑卒 全相互替代 因为冠心病患者血栓富含血小板 需 中 颅内出血等不良事件的发生风险 且 80% 的 要抗血小板治疗 心房颤动患者血栓类似于静脉血 心房颤动患者需要抗凝治疗 冠心病合并心房颤动 栓 富含纤维蛋白 需要抗凝治疗 因此冠心病合 患者 无论单纯抗凝还是 DAPT 均难以达到预防 并心房颤动的患者需要抗血小板联合抗凝治疗 联 卒中或冠状动脉血栓事件的目标 而联用抗血小板 合抗栓治疗则增加了患者的出血风险 因为抗栓治 和抗凝药物会增加出血风险 如何平衡冠心病合并 疗是一把双刃剑 实现风险 - 获益平衡才是治疗的 心房颤动患者出血和血栓风险 在取得最大抗栓获 最高境界

38 56 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 稳定性冠心病合并心房颤动患者的抗栓治疗 (1) 稳定性冠心病合并心房颤动择期 PCI 的出血低危患者 (HAS-BLED 评分 0 ~ 2 分 ): 口服抗凝药物 [ 新型口服抗凝药物 (NOAC) 或维生素 K 拮抗剂 (vitamin K antagonists,vka)] + 阿司匹林 75 ~ l00 mg/d + 氯吡格雷 75 mg/d 至少 4 周 ( 不超过 6 个月 ), 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 氯吡格雷 75 mg/d 或阿司匹林 75 ~ 100 mg/d 至 1 年 (Ⅱ a,c) CHA 2 DS 2 -VASc 评分为 1 分的出血低危患者 :DAPT( 阿司匹林 75 ~ l00 mg/d + 氯吡格雷 75 mg/d) 或抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 氯吡格雷 75 mg/d( Ⅱ a,c);cha 2 DS 2 -VASc 评分 2 分的出血低危患者 : 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 氯吡格雷 75 mg/d 可以作为最初三联治疗的替代选择 (Ⅱ b,c) (2) 稳定性冠心病合并心房颤动择期 PCI 的出血高危患者 (HAS-BLED 评分 > 3 分 ): 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 阿司匹林 75 ~ l00 mg/d + 氯吡格雷 75 mg/d 或口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) + 氯吡格雷 75 mg/d 至少 4 周, 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 氯吡格雷 75 mg/d 或阿司匹林 75 ~ 100 mg/d 至 1 年 (Ⅱ a,c);cha 2 DS 2 -VASc 评分为 1 分的出血高危患者 : 阿司匹林 75 ~ l00 mg/d + 氯吡格雷 75 mg/d 或口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)+ 氯吡格雷 75 mg/d 至 1 年 (Ⅱ b,c) (3) 抗栓治疗 1 年后, 所有患者口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) 治疗 (Ⅰ,B) 对于左主干 左前降支近端 近端分叉病变及再发心肌梗死患者 : 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) 联合阿司匹林 75 ~ l00 mg/d 或氯吡格雷 75 mg/d(Ⅱ b,c) (4) 口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) 联合抗血小板治疗需服用质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor,ppi) 保护胃黏膜 (Ⅱ a,c) (5) 对于中 高血栓形成风险 (CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分 ) 的口服抗凝药物患者,PCI 术中连续不中断的口服抗凝药物为首选治疗, 不需额外的肝素弹丸式注射抗凝, 首选经桡动脉介入途径 (Ⅱ a,c) (6) 对于中 高血栓形成风险 (CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分 ) 的口服抗凝药物患者, 停止口服抗凝 药物 48 小时, 对于非紧急情况可以经肠道外的标准抗凝治疗 (Ⅱ b,c) (7) 停止口服抗凝药物时间 > 48 小时的患者, 如经皮主动脉瓣置换术 (TAVI), 需依诺肝素皮下注射, 尽管目前疗效尚不明确, 药效动力学数据表明依诺肝素的可预测性更强 抗凝治疗更稳定, 但这样的桥接治疗出血风险明显增加, 可能与桥接过程中的抗凝重叠相关, 使用 NOAC 桥接时间应根据具体 NOAC 的药代动力学及患者的肾功能进行调整 (Ⅱ b,c) NSTE-ACS 合并心房颤动的抗栓治疗 (1) 中 高风险的 NSTE-ACS 合并心房颤动低出血风险患者 (HAS-BLED 评分 0 ~ 2 分 ) 应接受双重抗血小板治疗, 即阿司匹林 + 氯吡格雷联合口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA)(Ⅱ a,c) (2) 中 高风险的 NSTE-ACS 患者首选早期冠状动脉造影 (24 小时内 ) 以快速制订治疗策略 ( 药物 PCI CABG) 及确定最佳抗栓治疗方案 (Ⅱ a, C); 此类患者应避免使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂预处理 ;24 小时内行早期侵入的冠状动脉造影术前应避免 P2Y 12 受体抑制剂预处理 (3)ACS 患者通常给予阿司匹林 氯吡格雷 肝素 (UFH 或依诺肝素 ) 或比伐卢定和 ( 或 ) GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 当存在出血风险时可能倾向于停用口服和注射抗凝药物 ( 包括 UFH 或依诺肝素 ) 治疗,UFH 或比伐卢定仅作为紧急治疗 ( 但应避免使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 ), 或如果 VKA 使用者 INR 2, 急需额外抗栓治疗时, 应权衡大出血风险和血栓负荷 (Ⅱ b,c); 延迟转运的低风险 ACS 患者, 当入院后超过 24 小时行有创治疗, 倾向于停用口服抗凝药物并以 UFH(50 ~ 70 IU/kg, 监测 ACT 范围 250 ~ 300 秒 ) 或依诺肝素桥接 就 NOAC 而言, 停用 36 ~ 48 小时 ( 依据各种药物的生物半衰期和实际肾功能决定停用时间 )(Ⅱ b,b); 当高出血风险患者需要使用胃肠道外抗凝治疗时, 可考虑比伐卢定替代 UFH(Ⅱ a, A); 当低出血风险患者需要使用胃肠道外抗凝治疗时, 可考虑比伐卢定替代 UFH(Ⅱ a,b) (4) 低出血风险 (HAS-BLED 评分 0 ~ 2 分 )

39 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期的 ACS 合并心房颤动患者, 起始的三联抗栓治疗 ( 口服抗凝药物 阿司匹林和氯吡格雷 ) 考虑在 PCI 术后持续使用 6 个月 ( 无论支架类型 ); 随后口服抗凝药物联合氯吡格雷 75 mg/d( 或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 ) 长期治疗 ( 至 12 个月 )(Ⅱ a,c); CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分的低出血风险 (HAS- BLED 评分 0 ~ 2 分 ) 患者, 可以考虑持续三联抗栓或双抗治疗即口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) 和氯吡格雷 (Ⅱ b,c), 治疗时间 6 ~ 12 个月 (Ⅱ b,c) (5) 对于高出血风险 (HAS-BLED 评分 3 分 ) 的 ACS 合并心房颤动患者, 起始三联抗栓治疗时间为 PCI 术后 4 周 ( 无论支架类型 ); 随后口服抗凝药物联合单独抗血小板药物 ( 氯吡格雷 75 mg/d 最佳或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 ) 长期治疗 12 个月 (Ⅱ a,c); 高出血风险 (HAS-BLED 评分 3 分 ) 和低血栓形成 / 再发缺血事件风险的患者, 可考虑口服抗凝药物联合氯吡格雷 75 mg/d 治疗替代三联抗栓治疗 (Ⅱ b,c) (6) 长期抗栓治疗 ( 超过 12 个月 ) 推荐所有患者使用 VKA 或 1 种 NOAC(Ⅰ B); 在某些特殊情况下如左主干 前降支近段或近段分叉病变置入支架, 再发心肌梗死等可考虑使用口服抗凝药物联合 1 种抗血小板药物 ( 优选氯吡格雷 75 mg/d, 或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 )(Ⅱ b,b) (7) 替格瑞洛或普拉格雷联合口服抗凝药物仅可以考虑用于以下特殊情况 : 如确定在使用氯吡格雷 阿司匹林和口服抗凝药物时出现支架内血栓 (Ⅱ b,c) STEMI 合并心房颤动行直接 PCI 患者的抗栓治疗 (1) 突发 STEMI 的心房颤动患者可接受常规直接 PCI 阿司匹林 氯吡格雷和 UFH 或比伐卢定, 紧急情况下的某些患者可以使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂 联合抗栓治疗发生出血事件时, 倾向于暂时停用口服抗凝药物治疗 不推荐定期甚至常规使用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂和新型 P2Y 12 受体抑制剂 (Ⅱ b,b) (2)AMI 时, 直接 PCI 桡动脉入路是避免手术出血的最佳方式 (Ⅰ,A) 中国循证指南共识 57 (3) 低出血风险 (HAS-BLED 评分 0 ~ 2 分 ), 初始抗栓三联治疗应考虑持续 6 个月 ( 不考虑支架类型 ); 随后口服抗凝药物联合氯吡格雷 75 mg/d ( 或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 ) 长期治疗 ( 至 12 个月 ) (Ⅱ a,c);cha 2 DS 2 -VASc 评分 2 分的低出血风险 (HAS-BLED 评分 0 ~ 2 分 ) 患者, 可以考虑持续三联抗栓或双抗治疗即口服抗凝药物 (NOAC 或 VKA) 和氯吡格雷, 治疗时间为 6 ~ 12 个月 (Ⅱ b,c) (4) 对于高出血风险 (HAS-BLED 评分 3 分 ) 的 ACS 合并心房颤动患者, 起始三联抗栓治疗时间在不考虑支架类型的情况下为 PCI 术后 4 周 ; 随后口服抗凝药物联合单独抗血小板药物 ( 优选氯吡格雷 75 mg/d, 或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 ) 长期治疗 12 个月 (Ⅱ a,c); 对于高出血风险 (HAS-BLED 评分 3 分 ) 和低血栓形成 / 再发缺血事件风险的患者, 可以考虑口服抗凝药物联合氯吡格雷 75 mg/d 治疗替代三联抗栓治疗 (Ⅱ b,b) (5) 长期抗栓治疗 ( 超过 12 个月 ) 推荐所有患者使用 VKA 或 1 种 NOAC(Ⅰ,B) 在特殊情况下如左主干支架置入 近段分叉病变 再发心肌梗死等可以考虑使用口服抗凝药物 + 1 种抗血小板药物 ( 优选氯吡格雷 75 mg/d, 或阿司匹林 75 ~ 100 mg 替代 ) (Ⅱ b,b) (6) 替格瑞洛或普拉格雷联合口服抗凝药物仅可以考虑用于以下特殊情况 : 如确定在使用氯吡格雷 阿司匹林和口服抗凝药物时出现支架内血栓 (Ⅱ b,c) NOAC 直接凝血酶抑制剂 达比加群酯双盲 安慰剂对照 剂量递增的 RE-DEEM 试验表明, 与安慰剂相比, 达比加群酯组主要终点事件发生率呈剂量依赖性升高, 在 DAPT 基础上加用达比加群酯可显著降低凝血活性, 并可能减少心血管事件, 但总体而言, 在 DAPT 基础上加用新型抗凝药物已经显示出轻微获益甚至因增加出血风险而无获益 达比加群酯的标准剂量为 300 mg, 每日 2 次 对存在 1 种或多种出血风险的患者, 如年龄 75 岁, 中度肾功能不全 [egfr 为 30 ~ 50 ml/(min 1.73m 2 )], 接受 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗

40 58 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 剂联合治疗, 抗血小板药物联合治疗, 或既往曾发生胃肠道出血等, 可考虑将患者的每日剂量减少为 220 mg, 即每次 110 mg, 每日 2 次 重度肾功能不全 [egfr 为 15 ~ 30 ml/(min 1.73m 2 )] 患者给予 75 mg 口服, 每日 2 次 直接因子 Ⅹ a 抑制剂 (1) 阿哌沙班 :APPRAISE-2 在单个或双重抗血小板药物的基础上, 评价阿哌沙班 2.5 mg 每日 2 次的疗效 然而, 阿哌沙班并未减少再发缺血事件, 且导致了更多出血事件的发生, 因此该研究提前终止, 并在所有受试者中撤除该药物 (2) 利伐沙班 :ATLAS ACS2-TIMI 51 表明, 在标准疗法的基础上加用利伐沙班后, 主要终点 ( 预防重大心血管事件如心血管性死亡 心肌梗死和卒中 ) 优于安慰剂组 但与安慰剂组相比, 利伐沙班组 CABG 无关的 TIMI 大出血事件发生率更高 (3)Darexaban :RUBY-1 研究发现,ACS 患者在 DAPT 基础上加用 Darexaban 可使出血较安慰剂组增加 2 ~ 4 倍, 且出血率的升高呈剂量相关性 疗效转归未降低, 且无其他安全性转归问题 注意事项 (1) 血流动力学障碍 持续缺血或心室率控制不佳患者, 推荐 ACS 临床背景下紧急直流电除颤转复新发心房颤动 (Ⅰ,C) (2) 无心力衰竭 血流动力学障碍或支气管痉挛表现的 ACS 患者, 推荐静脉使用 β 受体阻滞剂减慢心房颤动的快速心室率 (Ⅰ,C) (3)ACS 合并 CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分的心房颤动患者, 除非禁忌, 否则推荐华法林抗凝治疗 (Ⅰ,C) (4)ACS 合并心房颤动患者, 出现严重左心室功能障碍和心力衰竭或血流动力学不稳定, 可以考虑使用胺碘酮或地高辛减慢快速心室率 (Ⅱ b,c) (5)ACS 合并心房颤动患者, 仅在无明显心力衰竭或血流动力学不稳定时, 才考虑使用非二氢吡啶类 CCB 减慢快速心室率 (Ⅱ b,c) 冠心病合并心房颤动的抗栓治疗关键在于平衡出血与血栓的风险 充分运用 CHA 2 DS 2 -VASc 评分和 HAS-BLED 评分权衡缺血性脑卒中 出血 再发冠状动脉事件和支架内血栓风险, 选择支架前评估心房颤动患者多重抗凝治疗的耐受性以及对患者远期预后的影响, 遵循指南指导下规范的抗栓治疗是平衡出血与血栓风险的关键 此外,NOAC 安全性更好 依从性更佳, 可能成为平衡冠心病合并心房颤动患者抗栓治疗出血与血栓风险的理想药物, 但需要更多的临床试验证据证实 7.4 冠心病合并心脏瓣膜疾病 概述心脏瓣膜疾病是一类常见心脏疾病, 其发病率在发达国家低于冠心病 心力衰竭或高血压, 但在发展中国家风湿性心脏瓣膜疾病仍属于危害国民健康的重大疾病 随着社会老龄化程度的加剧, 生活水平及饮食结构的改变, 退行性心脏瓣膜疾病发病率也在逐年升高, 而冠心病则向年轻化发展 双重因素作用下使冠心病合并心脏瓣膜疾病患者呈不断增长趋势 心脏瓣膜疾病与冠心病的病理生理机制非常复杂, 近年研究表明主动脉瓣钙化与动脉粥样硬化具有相似的发病机制, 但缺少有效的预防手段 目前心脏瓣膜疾病治疗多以外科手术或内科介入为主, 冠心病合并心脏瓣膜疾病患者药物治疗多在动脉粥样硬化二级预防的基础上进行血压控制 改善心脏功能及预防栓塞等 相对于其他心脏疾病, 心脏瓣膜疾病药物治疗相关领域临床研究较少, 尤其缺少大型随机对照研究 一般药物治疗 主动脉瓣反流主动脉瓣反流常继发于主动脉瓣畸形或主动脉瓣环扩张, 患者一旦出现症状, 如不及时进行干预死亡率高达每年 10% ~ 20% 血管扩张剂及强心类药物 ( 如毛花苷 C) 可以短期用于改善严重心力衰竭患者的临床症状 对慢性严重反流和心力衰竭患者, 应用 ACEI 和 ARB 治疗高血压或手术后左心室功能障碍是有益的 上述药物及二氢吡啶类 CCB 对未合并高血压患者获益不明确 研究表明 ARB 对主动脉壁弹性纤维具有保护作用, 其临床获益仍有待进一步观察 ACC/AHA 指南推荐 : 对于合并高血压 ( 收缩压 > 140 mmhg) 的慢性主动脉瓣反流患者优先推荐二氢吡啶类 CCB 及 ACEI/ARB(Ⅰ B) 对严重主动脉瓣反流合并左心室功能障碍且不宜手术患者

41 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期应用 ACEI/ARB 和 β 受体阻滞剂是可行的 (Ⅱ a,b) 对于冠心病人群尤其是有心肌梗死病史的患者上述药物为一线用药, 应常规使用, 由小剂量开始至最大耐受剂量 主动脉瓣狭窄病因包括瓣膜钙化和瓣叶畸形, 当重度主动脉瓣狭窄患者出现症状时应及时治疗, 因其瓣膜失代偿引起左心室负荷加重, 患者存活时间仅为 2 ~ 3 年 主动脉瓣狭窄退行性变与动脉粥样硬化具有某些类似的病理生理过程 尽管几项回顾性研究显示他汀类药物及 ACEI 具有有益作用, 但随机试验均表明他汀类药物对主动脉瓣退行性变进展无作用 有明显症状的患者需早期干预, 因为药物治疗并不能完全改善患者预后, 对于不宜行外科手术或 TAVI 治疗的患者可暂时使用地高辛 利尿剂或 ACEI/ARB 治疗高血压并改善心力衰竭症状, 但合并冠心病患者则强烈推荐参照指南使用他汀类药物进行动脉粥样硬化二级预防 ACC/AHA 指南推荐 : 对合并高血压的主动脉瓣狭窄患者应严格按照指南使用 ACEI/ARB 并由小剂量起始至最大耐受剂量 (Ⅰ,B) 对置入侵入性血流动力学监测装置的严重失代偿性主动脉瓣狭窄伴心力衰竭患者 (NYHA 心功能分级 Ⅳ 级 ) 可考虑使用血管扩张剂治疗 (Ⅱ b,c) 此外, 严重主动脉瓣狭窄患者慎用二氢吡啶类 CCB, 因其可能加重低血压状态 二尖瓣反流据调查, 发达国家二尖瓣反流年发病率为 2% ~ 3% 一般发展至失代偿期需 6 ~ 10 年, 其中重度二尖瓣反流病死率可达 7% 对急性二尖瓣反流患者可应用硝酸酯类药物或利尿剂降低充盈压 主动脉内球囊反搏 (IABP) 和硝普钠可降低心脏后负荷及反流量 正性肌力药和 IABP 更适于合并低血压患者 没有证据支持在不合并心力衰竭的二尖瓣反流患者中使用血管扩张剂 ( 包括 ACEI, 合并高血压患者除外 ) 相反, 一旦出现心力衰竭或进展性二尖瓣反流伴明显症状, 则应考虑加用 ACEI β 受体阻滞剂及螺内酯, 上述药物均可改善患者预后 出现循环液体过量时可使用利尿剂减轻水肿和淤血, 同时硝酸酯类药物缓解冠心病患者心绞痛发作及心脏瓣膜疾病引起的呼吸困难 中国循证指南共识 59 ACC/AHA 指南推荐 : 对慢性继发性二尖瓣反流合并 LVEF 减低的心力衰竭患者应依照指南进行标准的抗心力衰竭药物治疗, 包括 ACEI/ARB β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂 (Ⅰ,A) 冠心病合并心力衰竭病情稳定后应积极使用上述药物以减少死亡风险 心肌梗死复发及因心力衰竭再住院率 二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄的主要病因是风湿热, 在发达国家已显著减少但在全球范围内仍具有较高的发病率和病死率 利尿剂和长效硝酸酯类药物可暂时缓解气短症状 β 受体阻滞剂及具有心率调节作用的 CCB 可增加患者运动耐量 二尖瓣狭窄患者常合并心房颤动及栓塞症, 因此建议对合并心房颤动患者进行抗凝治疗, 并控制 INR 为 2 ~ 3 ACC/AHA 指南推荐 : 心率控制对二尖瓣狭窄合并心房颤动伴快速心室率患者可能获益 (Ⅱ a, C) 症状与活动相关的窦性心律二尖瓣狭窄患者可考虑控制心率 (Ⅱ b,b) 三尖瓣反流常见的三尖瓣反流多由超声心动检查发现, 功能性三尖瓣反流大多是由右心室收缩压升高或右心室内径扩大引起三尖瓣环扩张所致, 三尖瓣本身无器质性病变 病理性三尖瓣反流多为继发原因引起而非原发性瓣膜病变如肺动脉高压引起, 此时药物治疗主要针对原发病 ACC/AHA 指南推荐 : 在严重三尖瓣反流合并左心衰竭患者中应用利尿剂可减轻充血, 改善症状 (Ⅱ a,c) 三尖瓣狭窄三尖瓣狭窄多由风湿性疾病引起, 左侧瓣叶最常受累 临床上对三尖瓣狭窄的治疗多是在左心系统或其他瓣膜手术的基础上同时行三尖瓣修复手术 药物治疗多为对症处理, 利尿剂可用于合并心力衰竭的患者, 但效果有限 抗凝治疗 心脏瓣膜疾病合并心房颤动在所有心脏瓣膜疾病中二尖瓣狭窄合并较高的血栓栓塞风险, 这可能与瓣膜狭窄导致的左心房血流速度变化有关 同时二尖瓣狭窄与心房颤动的发生密切相关, 在合并栓塞事件的二尖瓣狭窄患者中估计超过 80% 可在心电图检查中发现心房颤动, 而这些患者中约 1/3 在第 1 个月内出现血栓栓塞事件, 其

42 60 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 余大部分在 1 年内出现血栓栓塞事件 ESC 建议, 对于合并阵发性或永久性心房颤动的二尖瓣狭窄患者应用抗凝药物治疗控制 INR 在 2 ~ 3 若患者为窦性心律但曾发生血栓栓塞事件或明确左房血栓也应启动抗凝治疗, 同样对于经食管超声心动检查发现高密度自发回声影或左房增大应用抗凝治疗也是合理的 单纯抗凝治疗不能以阿司匹林或其他抗血小板药物替代 瓣膜置换术后人工机械瓣或生物瓣置换术也会增加血栓栓塞事件的发生率, 尤其对于置入人工机械瓣患者, 血栓栓塞是其术后主要并发症之一, 一项研究提示若在瓣膜置换术后未行抗凝治疗, 其主要血栓栓塞事件的发生率可达 4% 由于心脏瓣膜疾病的特殊性, 在 NOAC 的临床试验中往往会将心脏瓣膜疾病患者排除在外 NOAC 在瓣膜置换术后的抗凝应用缺少临床证据, 故现阶段对于心脏瓣膜疾病患者口服抗凝药物治疗主要以 VKA ( 华法林 ) 为主 AHA/ACC 2014 心脏瓣膜疾病患者管理指南推荐 :1 对置入人工机械瓣患者需要在监测 INR 的情况下应用 VKA(Ⅰ,A);2 对置入机械主动脉瓣且无血栓栓塞危险因素患者应用 VKA, 使 INR 控制在 2.5(Ⅰ,B);3 置入机械主动脉瓣且具有其他血栓栓塞危险因素的患者 ( 如心房颤动 既往血栓栓塞病史 左心室舒张功能减低或高凝状态 ) 及置入较旧型号的机械瓣患者推荐使用 VKA, 使 INR 控制在 3.0(Ⅰ,B);4 置入人工机械二尖瓣的患者应用 VKA, 使 INR 控制在 3.0(Ⅰ,B); 5 推荐对置入人工机械瓣患者在应用 VKA 的基础上加用阿司匹林 75 ~ 100 mg/d(Ⅰ,a);6 置入生物瓣患者每日阿司匹林 75 ~ 100 mg 是合理的 (Ⅱ a,b);7 置入生物二尖瓣或二尖瓣修复患者前 3 个月应用 VKA, 使 INR 控制在 2.5 是合理的 (Ⅱ a,b);8 置入生物主动脉瓣患者前 3 个月应用 VKA, 使 INR 控制在 2.5 是合理的 (Ⅱ b,b); 9 经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 患者在终身服用阿司匹林 75 ~ 100 mg/d 的基础上加用氯吡格雷 75 mg/d 至术后 6 个月可能是合理的 (Ⅱ b,b); 10 不推荐对置入人工机械瓣患者应用口服直接抗凝 药物或 Ⅹ a 因子抑制剂 (Ⅲ,B) ESC/ 欧洲心胸外科协会 (EACTS) 冠心病血运重建指南推荐 :1 对于有明确口服抗凝指征的患者 ( 如心房颤动患者 CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分, 静脉血栓栓塞 左心室血栓或置入机械瓣等 ), 推荐口服抗凝药物 + 抗血小板治疗 ;2 对于稳定性冠心病合并心房颤动且 CHA 2 DS 2 -VASc 评分 2 分而 HAS-BLED 评分 2 分的患者, 置入 BMS 或新一代 DES 后口服抗凝药物 + 阿司匹林 (75 ~ 100 mg/d)+ 氯吡格雷 75 mg/d 起始三联治疗至少持续 1 个月, 随后口服抗凝药物 + 阿司匹林 75 ~ 100 mg/d 或口服抗凝药物 + 氯吡格雷 75 mg/d 双联治疗持续至 12 个月 ;3 对于 ACS 合并心房颤动且 HAS-BLED 评分 2 分的患者, 口服抗凝药物 + 阿司匹林 (75 ~ 100 mg/d)+ 氯吡格雷 75 mg/d 起始三联治疗持续 6 个月 ( 不考虑支架类型 ), 随后口服抗凝药物 + 阿司匹林 75 ~ 100 mg/d 或口服抗凝药物 + 氯吡格雷 75 mg/d 双联治疗持续至 12 个月 在冠心病合并心脏瓣膜疾病患者中应用抗凝合并抗血小板治疗需要格外谨慎, 一项纳入 例患者的群组研究发现长期应用三联抗栓治疗, 包括阿司匹林 氯吡格雷和口服抗凝药物治疗的患者与 DAPT 相比 1 年大出血 (14.3%.. 6.9%) 和致命性出血 (0.9%.. 0.3%) 发生率均显著增加 故三联抗栓治疗的持续时间需尽量缩短, 并根据患者的临床情况及相关评分系统 ( 如 HAS-BLED) 决定个体化治疗方案, 如消化道出血高危患者联用 PPI 是合理的 同时因为缺少相关的临床证据, 尚不推荐在三联治疗中应用普拉格雷或替格瑞洛 7.5 冠心病合并脑卒中 概述心脑血管疾病是位居世界首位的致死病因, 我国是心脑血管疾病大国, 据统计, 我国脑卒中的年发生率为 250/10 万, 冠心病事件的年发生率为 50/10 万 目前关于冠心病合并脑血管疾病的发生率尚无明确数据 一项纳入 1802 例老年患者的回顾性调查结果显示,32% 的冠心病患者合并缺血性脑卒中,56% 的缺血性脑卒中患者合并冠心病 另一项较大规模的临床研究表明, 急性缺血性脑卒中患者住院期间 AMI 发生率为 2%, 这

43 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期些并发 AMI 的患者 1 年后死亡率可高达 56%, 提示预后十分不良 在一项研究中对发生急性脑梗死的患者行冠状动脉造影检查发现, 无冠心病病史的患者中有 26% 合并无症状性冠心病 ( 冠状动脉狭窄 > 50%) 缺血性脑卒中也是 AMI 的重要并发症, 2% ~ 5% 的 AMI 患者 1 年内发生缺血性脑卒中, 其中 80% 在 AMI 后 2 周内发生 新发心房颤动 慢性心房颤动以及既往有脑卒中病史是 AMI 后发生缺血性脑卒中的重要预测因素 流行病学流行病学研究显示, 约 1/4 的脑卒中患者曾发生冠心病事件 REACH 注册研究入选了距首次卒中发作 6 个月以上的 例脑卒中患者, 发现 40% 患者存在 1 处或 2 处血管性疾病, 如冠心病和 PAD 一项荟萃分析入选了 25 项 RCT 8 项基于人群的队列研究和 6 项基于住院患者的单中心研究, 共纳入 例脑卒中患者, 平均随访时间为 3.5 年, 发现患者脑卒中后每年 AMI 发生风险为 2%, 估计 10 年发生风险为 20% 北曼哈顿人群流行病学研究 (NOMAS) 亦发现, 5 年时脑卒中患者的心肌梗死发生风险为 9.8%, 等同于冠心病的发生风险 另有研究发现,392 例致命性脑卒中患者中 75% 存在冠状动脉斑块,40% 的患者冠状动脉狭窄 > 50% 与存在其他神经系统病变的患者相比, 在校正年龄 性别 危险因素等变量后, 冠状动脉斑块的发生率增加 3.7 倍, 冠状动脉狭窄风险增加 2.3 倍, 尸检发现的心肌梗死比例增加 2.3 倍 因此, 近 2 年提出了脑卒中是继糖尿病之后的又一冠心病等危症, 并呼吁将预防脑卒中患者发生血管事件的工作提到与冠心病同等重要的高度, 从而全面关注患者的心脑血管健康 尽管目前确切性 指导性的循证医学证据尚待充实, 但我们相信, 临床医师对于脑卒中和冠心病的认识必将迈入一个崭新的时代 冠心病合并脑卒中的抗栓治疗原则冠心病合并脑卒中, 因二者具有相同的病理生理基础, 治疗原则大体相似, 均包括抗血小板 调脂 改善循环等治疗 但仍有以下问题困扰心血管医师 :1 冠心病合并出血性脑卒中的患者是否应进行抗血小板 中国循证指南共识 61 治疗, 如何选择治疗时机 ;2 冠心病合并缺血性脑卒中 /TIA 患者抗血小板 抗凝治疗方案如何选择 现根据 脑卒中及 TIA 发作的二级预防指南 [2014 年 AHA/ 美国卒中学会 (ASA)], 并结合冠心病相关治疗指南对上述问题进行简要说明 冠心病合并出血性脑卒中是否需进行抗血小板治疗 (1) 颅内出血后是否进行抗凝治疗取决于以下几方面 : 颅内出血后动脉或静脉血栓栓塞的发生风险 颅内出血复发风险 患者的全身状况, 因此必须对每例患者进行个体化治疗 对于脑梗死风险相对较低的患者 ( 如无缺血性脑卒中病史的心房颤动患者 ) 或颅内出血复发风险较高的患者 ( 如有脑叶出血或潜在淀粉样血管病变的老年患者 ) 或整体神经功能很差的患者, 可以考虑使用抗血小板药物预防缺血性脑卒中 (Ⅱ b,b) (2) 患者在急性颅内出血 蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿后需要恢复或开始抗凝治疗时, 用药的最佳时机尚未确定 然而对于大多数患者而言, 需要暂缓用药至少 1 周 (Ⅱ b,b) (3) 对于出血性脑梗死患者, 是否进行持续抗凝治疗取决于临床上的具体情况和抗凝治疗的潜在指征 (Ⅱ b,c) 因此, 冠心病合并出血性脑卒中患者可以进行抗血小板治疗, 但需根据实际情况判断, 评估获益及风险, 并充分考虑患者家属意见, 进行个体化治疗 冠心病合并缺血性脑卒中 /TIA 抗血小板 抗凝治疗 (1) 抗血小板治疗策略 :1 对于非心源性缺血性脑卒中 /TIA 患者, 为降低卒中复发和其他心血管事件的发生风险, 推荐使用抗血小板药物而非口服抗凝药物 (Ⅰ,A) 2 推荐使用阿司匹林 (50 ~ 325 mg, 每日 1 次 ) 单药治疗 (Ⅰ,A) 或阿司匹林 (25 mg, 每日 2 次 ) 联合缓释双嘧达莫 (200 mg, 每日 2 次 )(Ⅰ,B) 作为缺血性脑卒中 / TIA 后预防卒中复发的初始治疗 3 氯吡格雷 (75 mg, 每日 1 次 ) 单药治疗是替代阿司匹林或阿司匹林 / 双嘧达莫联用作为脑卒中二级预防的合理选择 (Ⅱ a,b) 该推荐同样适用于对阿司匹林过敏

44 62 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 的患者 4 抗血小板药物的选择应基于患者的脑卒中危险因素 药物花费 患者耐受性 相对已知的药物疗效和其他的临床药物特点 (Ⅰ,C) 5 可以考虑选择阿司匹林联合氯吡格雷作为缺血性脑卒中 /TIA 患者在发病 24 小时内的初始治疗, 该治疗可持续 90 天 (Ⅱ b,b) 6 缺血性脑卒中 /TIA 患者长期使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗 2 ~ 3 年, 可增加这两种抗血小板药物各自的出血风险, 不推荐常规使用阿司匹林联合氯吡格雷作为缺血性脑卒中 /TIA 的长期二级预防措施 (Ⅲ,A) 7 对于发病前已在服用阿司匹林的缺血性脑卒中 /TIA 患者, 没有证据表明增加阿司匹林用量可以获得额外收益 虽然对于此类患者可以考虑更换为其他抗血小板药物, 但目前仍没有这种情况下更换抗血小板药物的充分研究 (Ⅱ b,c) 8 对于有缺血性脑卒中 / TIA 心房颤动 冠心病病史的患者, 为了降低缺血性心血管事件和脑血管事件而在 VKA 治疗基础上增加抗血小板药物的疗效尚不明确 (Ⅱ b,c) 存在 UA 或冠状动脉支架置入术后的情况时, 应确保给予 DAPT 或 VKA 治疗 因此, 结合冠心病相关治疗指南可以得出以下结论 : 首先, 冠心病合并缺血性脑卒中 /TIA 发作患者应服用阿司匹林抗血小板治疗 ; 其次, 当阿司匹林不耐受时可使用氯吡格雷替代 ; 最后, 在缺血性脑卒中发作 24 小时内即应开始进行 DAPT( 阿司匹林 + 氯吡格雷 ) (2) 急性心肌梗死 / 左心室血栓合并缺血性脑卒中 /TIA 的强化抗凝治疗 :1 超声心动图等影像学检查提示伴左心室附壁血栓, 推荐采取 3 个月的 VKA 治疗, 目标 INR 为 2.5(2.0 ~ 3.0)(Ⅰ, C) 2 对于缺血性脑卒中 /TIA 患者, 若合并 ST 段变化的前壁 AMI, 并且通过超声心动图等影像学检查提示前间壁无运动或运动障碍但无明显的附壁血栓形成, 可以考虑采取 3 个月的 VKA 治疗, 目标 INR 为 2.5(2.0 ~ 3.0)( Ⅱ b,c) 3 对于缺血性脑卒中 /TIA 患者, 若合并 AMI 伴左心室附壁血栓形成, 或伴前壁或心尖部室壁运动障碍且 LVEF < 40%, 若因非出血性不良事件不能耐受 VKA 治疗, 应考虑持续 3 个月采用 LMWH 或 达比加群酯或利伐沙班或阿哌沙班的抗凝治疗作为 VKA 治疗的替代方案 (Ⅱ b,c) 需要指出的是, 冠心病合并脑卒中在抗血小板 抗凝治疗方面仅有单学科指南对部分问题进行推荐, 要获得更为准确合理的推荐意见需要多学科合作, 共同制订相关指南性意见 一般治疗除改善生活方式 ( 如低盐低脂饮食 戒烟限酒 适度活动等 ) 外, 药物治疗包括抗血小板 降压 调脂 扩血管 改善心脑代谢药物以及活血化瘀类中药等 抗血小板治疗抗血小板治疗是冠心病和缺血性脑卒中治疗的基石 (1) 阿司匹林 : 通过抑制 COX 和 TXA 的合成达到抗血小板聚集的作用, 所有患者如无用药禁忌证均应服用 阿司匹林的最佳剂量为 75 ~ 150 mg/d 其主要不良反应为胃肠道出血或对阿司匹林过敏 (2)P2Y 12 受体抑制剂 :1 氯吡格雷 : 通过选择性不可逆地抑制血小板 ADP 受体而阻断 ADP 依赖激活的 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 复合物, 可有效减少 ADP 介导的血小板激活和聚集 主要用于支架置入后及阿司匹林禁忌患者 该药起效快, 顿服 600 mg 后 2 小时即能达到有效血药浓度 常用维持剂量为 75 mg/d 2 替格瑞洛 : 为口服的 P2Y 12 受体抑制剂, 主要有以下优势 :a. 不经过肝脏 CYP 酶系统代谢, 直接作用于 P2Y 12 受体 ;b. 起效更快, 抑制 P2Y 12 受体的作用更强 ;c. 与受体为可逆性结合, 减量或停药后血小板可恢复功能 另有研究显示, 联合应用小剂量的阿司匹林和双嘧达莫可使脑卒中发生风险显著降低 23%, 但用于脑卒中合并冠心病患者可能造成 盗血 现象, 加重冠心病病情, 临床不推荐用于脑卒中合并冠心病患者 降压治疗降压治疗在脑卒中和冠心病二级预防中的获益已十分明确, 但脑卒中合并冠心病患者的血压管理较为复杂, 不同情况下降压目标不尽相同 (1) 缺血性脑卒中恢复期合并冠心病的降压策略和血压靶点 : 一般认为, 缺血性脑卒中急性期后应降压治疗, 以减少脑卒中复发和其他血管事件

45 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期脑卒中患者血压应控制在何种水平呢? 培哚普利预防脑卒中再发研究 (PROGRESS) 分析了对不同基线血压水平的脑血管疾病患者给予降压治疗对脑卒中再发事件的影响, 并与安慰剂对比 结果显示, 降压治疗分别使基线收缩压为 160 mmhg 140 ~ 159 mmhg 及 120 ~ 139 mmhg 的患者脑卒中再发相对风险下降 39% 31% 和 14% 中国高血压防治指南 2010 建议, 合并稳定性冠心病 UA STEMI 和 NSTEMI 的高血压患者, 目标血压一般 < 130/80 mmhg 脑血管疾病在非急性期血压控制目标一般 < 140/90 mmhg, 理想目标为 130/80 mmhg, 双侧颈动脉严重狭窄患者适当放宽血压目标 因此, 如脑卒中恢复期合并冠心病, 理论上血压宜 < 130 ~ 140/80 ~ 90 mmhg, 然而相关指南对此并未推荐, 唯有英国 2008 年脑卒中指南推荐若脑卒中患者合并冠心病, 最佳血压目标为 < 140/85 mmhg, 患者同时存在双侧颈动脉狭窄 > 70%, 其收缩压靶目标宜调高至 < 150 mmhg 而对于降压药物的选择, 并无研究关注冠心病合并脑卒中应如何选择药物 (2) 急性缺血性脑卒中合并冠心病的血压控制和血压靶点 : 缺血性脑卒中的急性期常见血压升高, 约占患者的 80% 2/3 的患者即使不进行降压治疗, 升高的血压也可于 4 天时下降 血压降低有可能减少来自侧支血管的梗死灶周边缺血区的血液灌注, 导致神经元丧失和梗死范围扩大 另一方面, 急性脑卒中后血压正常或降低常提示严重脑损伤, 合并冠心病事件或心力衰竭 因此, 在急性缺血性脑卒中发生后的第 1 周内, 临床医师不应常规使用降压药物, 特别是发病 24 小时内对血压升高患者的处理应谨慎 中国高血压防治指南 2010 提出, 除非收缩压 180 mmhg 或舒张压 100 mmhg, 或伴严重心功能不全 主动脉夹层 高血压脑病患者, 一般不予降压, 脑卒中发病 3 天后可对这些心血管急症按相应原则处理 对于合并冠心病的患者, 血压升高会增加心脏负荷 加重心肌缺血 既往有脑卒中病史的患者若发生 AMI, 如血压水平中度以上升高 ( 达到 2 级或 3 级高血压水平 ), 即应积极控 中国循证指南共识 63 制血压 但在制订治疗策略时, 也会遇到如何改善心肌梗死预后与脑血管获益之间的平衡问题 总之, 目前对于急性缺血性脑卒中合并冠心病患者, 除非发生 AMI 重度心力衰竭而明确需要立即较大幅度地降低血压外, 合并其他类型的冠心病时的血压控制策略及目标仍不清楚, 需进一步研究以明确 他汀类药物治疗他汀类药物治疗可显著降低冠心病和心血管高危人群的脑卒中发生风险,LDL-C 每降低 10%, 缺血性脑卒中的发生风险下降 15.6% 荟萃分析发现, 高剂量的他汀类药物较低剂量药物可进一步降低脑卒中发生风险 SPARCL 研究结果显示, 阿托伐他汀治疗可使患者 5 年内发生脑卒中的绝对危险降低 2.2%(HR = 0.84), 主要心血管事件的绝对危险降低 3.5%(HR = 0.80), 亚组分析也发现,LDL-C 降幅越大, 缺血性脑卒中再发风险越低 : 与 LDL-C 无变化组相比, LDL-C 降幅 50% 组主要冠状动脉事件发生风险降低 37%, 所有原因死亡风险降低 14% 另有研究发现, 脑卒中复发患者的冠心病发生风险将加倍, 而阿托伐他汀治疗可使脑卒中复发患者的全部冠心病事件发生风险降低 47%, 严重冠心病事件减少 53% 因此调脂治疗将使冠心病及脑卒中患者获益 对于调脂治疗目标,AHA/ACC 建议, 冠心病或脑卒中患者 LDL-C 靶目标水平 < 1.8 mmol/l(70 mg/dl) 是合理的 根据 SPARCL 研究结果,2008 年 AHA/ACC 发布的缺血性脑卒中及 TIA 二级预防建议更新明确指出, 为降低脑卒中和心血管事件的发生风险, 建议给予无冠心病病史的动脉粥样硬化性缺血性脑卒中 /TIA 患者强化降脂治疗 虽然 AHA/ ACC 将 LDL-C < 1.8 mmol/l 作为冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病的合理治疗目标, 但有学者认为 LDL-C < 1.8 mmol/l 能否作为有效预防脑卒中患者冠心病发生风险的治疗靶点尚需进一步研究 其他根据患者临床表现及症状可选用血管扩张剂 β 受体阻滞剂 改善心脑代谢类药物, 另外可选用活血化瘀, 通经活络类中药, 如丹参 红花 银杏叶等, 具有抗凝改善脑血流, 降低血液黏度以及神经保护作用 7.6 冠心病合并肺栓塞

46 64 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 概述 冠心病是严重危害人类健康的常见 下注射 LMWH 或磺达肝癸钠 在疑诊肺栓塞患 病 其发病率在我国近年呈迅速增长趋势 肺栓塞 者中即应开始抗凝治疗 以降低死亡率 如静脉注射 是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分 UFH 需按体重调整给药方案 首次负荷剂量 80 U/kg 支所致的疾病 以肺循环和呼吸功能障碍为主要临 静脉注射 继之以 18 U/ kg h 持续泵入 需监 床表现和病理生理特征 已成为我国常见的心血管 测 APTT 以调整肝素剂量 使 APTT 维持在正常对 疾病 在美国也是公认的三大致死性心血管疾病之 照的 倍 表 17 在静脉注射 UFH 4 6 一 冠心病与肺栓塞同属于血栓性疾病 早期溶栓 小时后监测 APTT 每次剂量调整后 3 小时复查 或抗凝治疗对改善预后具有重要意义 但传统上认 达到目标治疗剂量后每日复查 为动脉粥样硬化引起的心血管疾病和静脉血栓栓塞 症的发病机制是截然不同的 使得冠心病和肺栓塞 在溶栓或抗凝治疗的药物种类 药物剂量 时间窗 的选择方面均有差异 冠心病患者的血栓多是富含 血小板的白色血栓 抗栓治疗过程中更多的是针对 血小板环节 如应用 ADP 受体拮抗剂 P2Y12 受 体抑制剂进行抗血小板治疗以减少冠状动脉事件 而肺栓塞患者的血栓多是富含纤维蛋白原和红细胞 的红色血栓 更多的是应用口服抗凝药物或 NOAC 进行抗凝治疗 促进肺血栓溶解 防止静脉血栓复 表 17 根据 APTT 调整静脉泵入 UFH 剂量 APTT 调整剂量 80 U/kg 静脉注射 继之增快泵 35 秒 1.2 倍正常对照值 入速度 4 U/ kg h 秒 倍正常 40 U/kg 静脉注射 继之增快泵 对照值 入速度 2 U/ kg h 秒 倍正常 不调整 对照值 秒 倍正常 减慢泵入速度 2 U/ kg h 对照值 暂停用药 1 小时 然后减慢泵 90 秒 3.0 倍正常对照值 入速度 3 U/ kg h 注 APTT 活化部分凝血活酶时间 UFH 普通肝素 严重肾功能不全患者 肌酐清除率 30 ml/min 发 当冠心病合并肺栓塞时 由于这两类药物不能 首选的初始抗凝方案为静脉注射 UFH 因为 UFH 完全替代 而联用抗血小板和抗凝药物又面临着增 不经肾脏清除 对于有高出血风险的患者 其抗凝 加出血的风险 且目前临床上缺乏相应的诊疗规范 作用可迅速被抑制 其他急性肺栓塞患者 皮下注 医师常处于两难境地 如何在取得最大获益的同时 射 LMWH 可替代 UFH 根据体重调整剂量 无需 将出血风险降至最低 是制订冠心病合并肺栓塞抗 监测凝血指标 表 18 列举了目前已批准用于治疗 凝治疗方案的关键 急性肺栓塞的几种 LMWH 目前有关冠心病 心肌梗死和肺栓塞各自的抗 表 18 已批准用于急性肺栓塞治疗的 LMWH 和磺达肝癸钠 栓治疗策略国内外均根据大量的循证医学证据制定 药物 了相应指南 在此不再赘述 但冠心病并发肺栓塞 依诺肝素 时 如何抗栓治疗目前尚无循证医学依据和相应指 南 冠心病合并肺栓塞抗凝治疗与冠心病合并心房 亭扎肝素 达肝素 颤动的抗凝治疗有某些相似之处 而对于后者国内 外均已制定了规范的抗栓治疗指南 临床工作中可 以借鉴 总之 当患者存在冠心病合并肺栓塞时 那屈肝素 磺达肝癸钠 剂量 1.0 mg/kg 每日 1 次 175 U/kg 每日 1 次 100 IU/kg 每 12 小时 200 IU/kg 每日 1 次 86 IU/kg 每 12 小时 171 IU/kg 每日 1 次 5 mg 体重 50 kg 每日 1 次 7.5 mg 体重 kg 抗栓治疗获益和出血风险 进行个体化治疗 10 mg 体重 100 kg 急性肺栓塞指南进行处理 每 12 小时 或 1.5 mg/kg 住院患者 首先应根据患者的病情轻重 分清主次矛盾 权衡 稳定性冠心病合并急性肺栓塞 应严格按照 用药次数 注 LMWH 低分子肝素 由于 UFH 或 LMWH 有导致肝素诱导的血小 初始抗凝治疗 初始抗凝治疗在急性肺栓 板减少症 HIT 的风险 因此治疗期间需监测血 塞患者的治疗中非常关键 可以减少死亡及再发 小板计数 选择性Ⅹ a 因子抑制剂磺达肝癸钠可作 血栓栓塞事件 初始抗凝包括静脉注射 UFH 皮 为 LMWH 的替代药物 由于磺达肝癸钠的半衰期

47 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 中国循证指南共识 65 长达 个小时 可以每天给药 1 次 一项纳 存在高出血风险及严重肾功能不全外 皮下注射 入 2213 例无溶栓适应证的急性肺栓塞患者的开放 LMWH 或磺达肝癸钠优于静脉注射 UFH 应考虑 性试验发现 按体重调整剂量和固定剂量使用磺达 用于初始抗凝治疗 肝癸钠 静脉血栓栓塞症 3 个月的复发率分别为 溶栓治疗 出现休克或低血压的高危肺栓 3.8% 和 5.0% 大出血的发生率分别为 1.3% 和 1.1% 塞患者有很高的院内死亡风险 尤其在入院最初几 与接受静脉注射 UFH 的患者相似 由于接受磺达 小时 因此对于高危患者 强调尽早明确诊断 然 肝癸钠治疗的患者未发现 HIT 因此不需要监测血 后进行再灌注治疗 首选溶栓治疗 除非有溶栓的 小板计数 磺达肝癸钠禁用于严重肾功能不全且肌 绝对禁忌证 溶栓治疗可以更快地恢复肺血流灌 酐清除率 20 ml/min 的患者 注 早期解除肺血管阻塞使肺动脉压力和阻力快速 对于已确诊的肺栓塞及高度或中度怀疑肺栓 下降 同时可以改善右心室功能 塞的患者 应立即应用 UFH LMWH 或磺达肝癸 一项纳入了高危肺栓塞患者的 5 项试验的汇总数 钠进行初始抗凝治疗 其中 LMWH 不可用于血 据显示 溶栓治疗能显著减少死亡或肺栓塞复发 而对 流动力学不稳定的高危肺栓塞患者 其他患者除 于非高危肺栓塞组溶栓治疗无明显临床益处 表 19 表 19 肺栓塞患者溶栓试验的荟萃分析 结果 肺栓塞复发或死亡 肺栓塞复发 死亡 大出血 纳入高危肺栓塞患者的试验 排除高危肺栓塞患者的试验 溶栓 [n/n % ] 肝素 [n/n % ] 优势比 95%CI 溶栓 [n/n % ] 肝素 [n/n % ] 优势比 95%CI 12/ / / / / / / / / / / / / / / / 注 n 研究终点的患者例数 N 患者总数 对于血压正常的非高危肺栓塞患者 短期预后一 般较好 所以不推荐常规溶栓治疗 临床仍以抗凝治 疗为基本原则 如无严重肾功能不全 首选治疗是皮 下注射 LWMH 或磺达肝癸钠 表 应用链激酶或尿激酶溶栓治疗时应停用 UFH 但如应用 rt-pa 则可以继续使用 UFH 溶栓治疗开 始时 应用 LMWH 或磺达肝癸钠的患者 应在停 止注射 LMWH 每日 2 次 12 小时后 或停止注 射 LMWH 或磺达肝癸钠 每日 1 次 24 小时后再 使用 UFH 考虑溶栓治疗的出血风险及其可能终 止或逆转肝素抗凝效果 溶栓治疗结束后继续使用 UFH 数小时 再改用 LMWH 或磺达肝癸钠似乎更 为合理 为减少出血风险 应避免联用阿司匹林 长期抗凝治疗 肺栓塞患者长期抗凝治 疗的目的是预防致死性和非致死性静脉血栓栓塞 复发 UFH LMWH 或磺达肝癸钠抗凝治疗应持 续 5 天以上 在注射抗凝治疗后通常序贯为口服 VKA 一项 RCT 显示 初始治疗单独使用 VKA 与使用 UFH VKA 相比 患者静脉血栓栓塞症 的复发率高 3 倍 VKA 应尽早使用 最好于初始 表 20 急性肺栓塞溶栓治疗推荐 链激酶 25 万 IU 作为负荷剂量静脉滴注 30 分钟 再以 10 万 IU/h 持续静脉滴注 小时 快速给药 150 万 IU 静脉 滴注 2 小时 尿激酶 4400 IU/kg 作为负荷剂量静脉注射 10 分钟 再以 4400 IU/ kg h 持续静脉滴注 小时 递增方案 300 万 IU 静脉滴注 2 小时 rt-pa 100 mg 静脉滴注 2 小时 或 0.6 mg 静脉滴注 15 分钟 最 大剂量为 50 mg 注 IU 国际单位 rt-pa 重组组织型纤溶酶原激活剂 表 21 急性肺栓塞溶栓治疗禁忌证 绝对禁忌证 出血性脑卒中或不明原因卒中 缺血性脑卒中 6 个月内 中枢神经系统损伤或肿瘤 严重创伤 / 手术 / 头部外伤 3 周内 既往 1 个月内胃肠道出血 存在已知出血风险 相对禁忌证 短暂性脑缺血发作 6 个月内 口服抗凝药物治疗 妊娠期或产后 1 周 非压缩性的穿刺部位 有创性复苏 难治性高血压 收缩压 180 mmhg 进行性肝病 感染性心内膜炎 活动性消化性溃疡

48 66 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 抗凝治疗当天开始应用, 当 INR 持续 2 天以上维持在 2.0 ~ 3.0 时, 应停止使用非口服抗凝药物 2014 ESC 急性肺栓塞指南指出 : 如果使用华法林, 起始剂量为 5 mg 对于年轻(< 60 岁 ) 患者或门诊患者, 华法林起始剂量推荐为 10 mg, 而对于老年及住院患者, 起始剂量通常为 5 mg, 随后的治疗剂量应加以调整, 使 INR 的靶目标值稳定在 2.0 ~ 3.0 虽然美国 欧洲等指南均推荐华法林治疗的起始剂量为 5 ~ 10 mg/d, 但由于种族和体重差异, 我国人群达到 INR 目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家, 因此在应用华法林治疗时应由较低剂量 ( 如 1.5 ~ 3.0 mg/d) 开始 起始剂量治疗 INR 不达标时, 可按照 1.0 ~ 1.5 mg/d 的幅度逐渐递增并连续监测 INR, 直至达到目标值 特殊人群 ( 如老年人 体质虚弱 营养不良 心力衰竭 肝脏疾病 近期曾进行手术治疗或正在服用可增强华法林作用的药物患者 ) 应由更低剂量 ( 如 < 1.5 mg/d) 开始用药 在应用华法林治疗过程中, 应定期监测 INR 并据此调整华法林剂量, 将 INR 控制在 2.0 ~ 3.0 若 INR 未达到上述范围, 可能会因抗凝作用不足而不能有效预防血栓栓塞事件 老年患者应与一般成年人采取相同的 INR 目标值 (2.0 ~ 3.0) INR 的监测频度应视患者具体情况而定 应用华法林治疗初期, 至少应每 3 ~ 5 日检测 1 次 INR 当 INR 达到目标值 华法林剂量相对固定后, 每 4 周检测 1 次 INR 即可 如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾病, 则应增加监测频率, 并视情况对华法林剂量作出调整 增强华法林抗凝作用的常用药物主要包括 : 抗血小板药物 非甾体消炎药 奎尼丁 水合氯醛 氯霉素 丙咪嗪 西咪替丁等 一些广谱抗生素可因减少维生素 K 的合成而增强华法林的作用 减弱华法林抗凝作用的常用药物包括苯巴比妥 苯妥英钠 维生素 K 雌激素 制酸剂 缓泻剂 利福平 氯噻酮 螺内酯等 ; 部分中药 ( 如丹参 人参 当归 银杏等 ) 可对华法林的抗凝作用产生明显影响, 故同时接受中药治疗时亦应加强监测 ; 部分食物 ( 如葡萄柚 芒果 大蒜 生姜 洋葱 海带 花菜 甘蓝 胡萝卜等 ) 也可 增强或减弱华法林的抗凝作用, 在用药过程中也需予以注意 近年来一些大规模临床试验为 NOAC 在肺栓塞患者中的应用提供了循证医学证据 NOAC 不仅在抗凝有效性方面不劣于华法林, 而且在大出血等安全性终点事件方面似乎还优于华法林 2014 版 ESC 急性肺栓塞指南首次就 NOAC 在急性肺栓塞中的应用作了全面推荐 所有 4 种 NOAC( 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 ) 均可替代华法林用于初始抗凝治疗 (Ⅰ,B) 其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗 ( 利伐沙班 :15 mg, 每日 2 次,3 周后改为 20 mg, 每日 1 次 ; 阿哌沙班 :10 mg, 每日 2 次,7 日后改为 5 mg, 每日 2 次 ); 达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝后才予以应用 ( 达比加群 :150 mg, 每日 2 次,> 80 岁患者 :110 mg, 每日 2 次 ) 指南同时强调这 4 种 NOAC 均不能用于严重肾损害的患者 (Ⅲ,A) 2014 版 ESC 急性肺栓塞指南对急性肺栓塞长期抗凝治疗的时程未作修订 由一过性或可逆性诱发因素 ( 服用雌激素 妊娠 临时制动 创伤和手术 ) 导致的肺栓塞患者推荐抗凝疗程为 3 个月 (Ⅰ, B) 对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者( 特发性静脉血栓 ) 建议抗凝治疗至少 3 个月 (Ⅰ,A), 3 个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗, 对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗 (Ⅱ a,b) 对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝治疗 (Ⅰ,B) 在长期抗凝治疗药物选择方面, 大部分患者应用 VKA, 而肿瘤患者应用 LMWH 较 VKA 更加安全有效 本指南同时推荐了 3 种 NOAC( 利伐沙班 : 20 mg, 每日 1 次 ; 阿哌沙班 :2.5 mg, 每日 2 次 ; 达比加群 :150 mg, 每日 2 次,> 80 岁患者 :110 mg, 每日 2 次 ) 可以替代华法林用于长期抗凝治疗 (Ⅱ a,b) 依度沙班由于在长期抗凝方面尚未进行临床试验, 因此目前尚不推荐用于长期抗凝治疗 此外, 新版指南提高了阿司匹林在急性肺栓塞二级预防中的地位, 对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药物的患者, 可以考虑口服阿司匹林 (100

49 中国医学前沿杂志( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 6 期 mg/d) 进行预防, 阿司匹林可以降低 30% ~ 35% 静脉血栓栓塞的复发率 (Ⅱ b,b) ACS 合并急性肺栓塞 ACS 分为 ST 段抬高 ACS 和 NSTE-ACS ST 段抬高 ACS 合并急性肺栓塞时静脉溶栓治疗可以尽早溶解冠状动脉和肺动脉内血栓, 恢复冠状动脉和肺动脉血流灌注, 对两种疾病均有益处, 因此如无特殊情况, 应避免首选急诊 PCI 对于 NSTE-ACS 合并急性肺栓塞, 如急性肺栓塞属于高危患者仍应首选药物溶栓治疗, 再序贯抗凝和兼顾抗血小板治疗 ; 如属于中 低危急性肺栓塞患者, 建议口服抗凝药物如 VKA(INR 2.0 ~ 2.5) 或其他 3 种 NOAC( 利伐沙班 20 mg, 每日 1 次 ; 阿哌沙班 :2.5 mg, 每日 2 次 ; 达比加群 :150 mg, 每日 2 次, > 80 岁患者 :110 mg, 每日 2 次 )+ 阿司匹林 (100 mg/d)+ 氯吡格雷 (75 mg/d) 三联抗凝治疗 3 个月, 然后 VKA(INR 2.0 ~ 2.5) 或其他 3 种 NOAC + 氯吡格雷 (75 mg/d) 或阿司匹林 (100 mg/d) 双联治疗至 12 个月 酌情加用 PPI 初始还需要联用 LMWH, 因此需特别警惕出血的发生 PCI 合并急性肺栓塞除非需要紧急支架置入, 否则均应优先按指南处理急性肺栓塞, 并联用阿司匹林, 尽可能完成肺栓塞的抗栓治疗 3 个月后再行 PCI 和支架置入 如冠心病病情不允许,PCI 术中则应尽可能置入 BMS, 避免选用 DES, 或 DES 仅限于长病变 小血管病变 糖尿病患者等复杂情况, 以缩短 VKA 或其他 3 种 NOAC + 阿司匹林 (100 mg/d)+ 氯吡格雷 (75 mg/d) 三联抗栓治疗时程, 减少出血 PCI 过程中, 建议使用新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定替代 UFH 或肝素联用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂进行抗凝治疗, 以减少出血 研究表明,PCI 后三联 ( 阿司匹林 氯吡格雷 VKA) 抗栓治疗出血事件的发生率在 30 天为 2.6% ~ 4.6%,12 个月增加至 7.4% ~ 10.3% 所以, 短期使用三联疗法风险 - 效益比可以接受, 其出血风险较低 BMS 术后建议 VKA(INR 2.0 ~ 2.5) 或其他 3 种 NOAC + 阿司匹林 (100 mg/d)+ 氯吡格雷 (75 mg/d) 三联治疗 4 周, 出血风险高者治疗 2 ~ 4 周, 中国循证指南共识 67 并建议加用 PPI 预防消化道出血 后续治疗需综合考虑肺栓塞患者的抗凝治疗时程, 根据引起静脉血栓形成的危险因素和复发风险以及出血风险的不同而不同 抗凝治疗期间可能引起大出血的危险因素包括 :1 老年人, 尤其是年龄 > 75 岁者 ;2 既往有胃肠道出血史 ;3 既往有卒中史 CKD 或慢性肝脏病 ;4 伴抗血小板治疗 ;5 抗凝治疗检测指标欠佳 综合考虑上述因素后 :1 对于存在短期可消除的危险因素的首次发作肺栓塞患者, 通常建议抗凝治疗至少维持 3 个月, 而肺栓塞危险因素长期存在的患者需要长期抗凝治疗 ; 如果抗凝治疗 3 个月, 短期 (4 周 ) 使用三联疗法后, 可以选择华法林或其他 3 种 NOAC 抗凝治疗 2 个月, 换用阿司匹林终身抗血小板治疗 ;2 对于首次发生的不明原因的肺栓塞, 抗凝治疗应至少维持 3 个月, 如患者肺栓塞复发风险高, 而出血风险小, 且愿意接受长期抗凝治疗, 建议无限期抗凝治疗, 并定期评估患者获益 复发和出血风险 ; 如抗凝治疗 3 个月, 短期 (4 周 ) 使用三联疗法后, 可以选择华法林或其他 3 种 NOAC 抗凝治疗 2 个月, 此后服用阿司匹林终身抗血小板治疗 ;3 对于复发的肺栓塞患者推荐无限期抗凝治疗 所以, 短期 (4 周 ) 使用三联疗法后, 以 VKA(INR 2.0 ~ 3.0) 或其他 3 种 NOAC 单药终身抗凝 雷帕霉素 DES 术后建议上述三联抗凝至少 3 个月 紫杉醇 DES 至少 6 个月,VKA (INR 2.0 ~ 2.5) 或其他 3 种 NOAC + 氯吡格雷 (75 mg/d) 或阿司匹林 (100 mg/d) 双联抗栓至支架术后 12 个月, 此后 VKA(INR 2.0 ~ 3.0) 或其他 3 种 NOAC 单药终身抗凝 VKA 抗凝治疗的任何阶段均需密切监测 INR 及出血倾向 总之, 无论何种类型的冠心病合并肺栓塞, 制订综合抗凝治疗方案的前提在于全面评估肺栓塞风险 冠状动脉事件发生风险以及患者的出血风险, 特别是在 DES 广泛应用的当今时代, 选择支架前充分评估患者多重抗凝治疗的耐受性对患者的远期预后至关重要 此外, 新型抗凝药物强调安全性更好 依从性更佳, 如直接凝血酶抑制剂比伐卢定 达比加群以及 Ⅹ a 因子抑制剂磺达肝癸钠 阿哌沙班等, 目前均有初步临床试验结果显示出良好的应

50 68 中国循证指南共识 中国医学前沿杂志 电子版 2016 年第 8 卷第 6 期 用前景 我们期待更多的临床试验证据提供更理想 状动脉钙化与 COPD 患者气促症状 运动耐量减 的药物 使冠心病合并肺栓塞患者的抗凝方案更加 少及病死率增加相关 测量既往无局部心肌缺血或 有效 简便 安全 心肌梗死病史的 COPD 患者 吸烟对照人群及非 7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病 吸烟对照人群的心肌灌注情况 发现与非吸烟对照 概述 慢性阻塞性肺疾病 COPD 是一种 人群相比 吸烟人群和 COPD 患者的静息心肌血 常见的呼吸系统疾病 其基本肺部病变是不完全可 流灌注量未减少 但心肌灌注储备明显减少 提示 逆的气流受限 呈进行性发展 与肺部对有害气 吸烟和气流受限是心肌微循环障碍的危险因素 体或有害颗粒的异常炎性反应有关 根据慢性阻 COPD 影响冠心病的发病机制 尽管多项研 塞性肺疾病全球倡议 Global Initiative for Chronic 究提示 COPD 与冠心病密切相关 但相关发病机 Obstructive Lung Disease GOLD COPD 的 临 床 制尚不明确 如图 1 所示 目前认为 其主要的机 诊断应综合考虑患者慢性呼吸道症状 如伴或不伴 制可能是多种共同的危险因素引起慢性低水平系统 慢性咳嗽 咳痰的呼吸困难 及疾病危险因素的暴 性炎性反应 既影响心血管内皮细胞又影响气道 / 露史 COPD 在全球范围内的患病率和病死率均很 肺实质细胞 此外 COPD 的病理生理改变可能直 高 目前居全球死因的第 4 位 预计 2020 年将上 接影响患者心脏功能 激发潜在的冠状动脉疾病 升至全球死因的第 3 位 然而 疾病发展是一个复杂的过程 源于基因 - 环 由于心脏和肺之间存在的解剖和功能关系 决 境相互作用 最有可能的是多因子的生物过程与复 定了其中一个器官的功能障碍可能影响另一个器 杂的遗传背景决定因素 年龄相关的组织改变和有 官 多项研究表明 COPD 是心血管疾病的重要 害环境刺激相互作用 导致 COPD 和冠心病的临 危险因素 一项多中心观察性研究纳入了 606 例 床表现 COPD 急性加重期住院患者 其中 63.4% 合并高 血压 32.8% 合并慢性心力衰竭 20.8% 合并缺血 性心脏病 美国第 3 次全国健康和营养调查和哥 本哈根心脏研究等已证明判定 COPD 的常用指标 FEV1% FEV1/FVC 第一秒用力呼气量与用力肺 活量比值 下降是心血管疾病的独立危险因素 具 体机制尚不明确 可能与慢性低水平系统性炎症 氧化应激及两类疾病共同的危险因素 如吸烟 老 龄化 环境污染和不良生活方式等 有关 年龄 65 岁的老年人几乎 50% 伴有至少 3 种 慢性疾病 因此 冠心病常可能与 COPD 共存 研究表明 在美国 岁的 COPD 患者中合 并冠心病者占 35% 40% 而 岁 COPD 图 1 COPD 影响冠心病的发病机制 注 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ROS 活性氧 LDL-Ox 氧化型低密度脂蛋白 患者中合并冠心病者约占 70% 流行病学资料显 冠心病合并 COPD 的药物治疗 COPD 与 示气流受限与冠心病明显相关 提示 COPD 患者 冠心病的临床表现类似且症状多有重叠 所以 当 患冠心病的发生风险增加 而冠心病患者患 COPD 二者合并存在时往往造成对病情的低估 尽管强有 的发生风险也增加 冠心病合并 COPD 的发生率 力的证据支持 COPD 和冠心病之间的联系 但同 在既往研究中报道不一 多见为 47% 60% 所 时针对这两种疾病的治疗选择仍需进一步评估 相 以 COPD 可能是冠心病的独立危险因素 研究显 关的随机临床试验也鲜有开展 因此 虽然有很 示 COPD 患者冠状动脉钙化程度显著增高 且冠 多类似的发病机制 但目前动脉粥样硬化与 COPD