复旦学报 医学版 肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展 李建华 朱 迎 杨 菁 综述 钦伦秀 审校 复旦大学附属华山医院普外科 上海 复旦大学肿瘤转移研究所 上海 复旦大学生物医学研究院 上海 摘要 靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一 在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓解 抗 * +' 单抗 抗 -4' 单抗以及抗 -4' 单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破 针对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向 本文对近年来与肿瘤免疫靶向治疗的研究进展进行综述 关键词 肿瘤 免疫检查点 免疫治疗 中图分类号. 文献标识码 )!! ',!!! 5,!! '% /, # +01# 0 ' '!%'$#% $ # ## $$ $ $ '&' $! # ## $ '/ $&' $! # ## % $% " $# $#%9"$!! %!"# $%"$ -4'"# $% # -4' '$$* "%$ $# * +' %! %$ 3$%2$$"! 9# '% $!#! # "$ $!$" 2$ $$!"!*% $% " 2$% $!#!$* +'-4'-4' '%! #%$"!#2$ 2 $ $$ $%! 33!!!$% "#!!$% $ %9"$'$# $ $% " $! " %9"$$% " 目前 肿瘤免疫治疗被称为肿瘤治疗的第四大方式 与传统的手术 放疗和化疗等联合使用 成为临床治疗肿瘤的重要手段 明显提高了恶性肿瘤患者的生存率 肿瘤免疫治疗从 年纽约的外科医师 用链球菌和金黄色葡萄球菌毒素来治疗肿瘤的试验开始 经历了漫长的探索 遭遇 过重大挫折 直到 年 美国国立癌症研究院 $.! # 成功地应用淋巴因子激活杀伤细胞 "%9 ' $$ 9! +7 联合大剂量白细胞介素 $ 9' 治愈第 例 肿瘤患者 给肿瘤免疫治疗带来一线曙光 此后 新技术新治疗方案包括单克隆抗体 肿瘤疫苗不断涌现 虽然对一些患者有效 但没有被大规模应用 直到近年 针对免疫检查点的抗体和表达嵌合抗原受体的自体 * 细胞疗法的飞速发展 使得免疫 治疗成为高度关注的新兴热点 靶向免疫检查点的单抗抗肿瘤免疫反应机制 年 美国肿瘤学家 % 提出了肿瘤免疫编辑学说 根据该理论 免疫系统不但具有清除肿瘤的能力 而且还具有促进!"#$% &'62
李建华 等 肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展 肿瘤生长的作用 癌细胞可以对免疫细胞的生物学特性进行重塑 即免疫编辑 从而逃脱免疫监视 癌细胞对免疫系统的抵抗力越来越强 造成自身免疫系统不能发挥作用 使得肿瘤逃逸并进一步生长 起初 肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下 绝大部分早期的肿瘤突变确实被免疫监视所清除 但是 当免疫系统自身减弱或肿瘤细胞自身表达一些免疫抑制分子来对抗机体对其的免疫监视时 便为肿 瘤的发生提供了有利条件 免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的过程包括 肿瘤特异性抗原的暴露和释放 树突状细胞将肿瘤抗原呈递给 * 细胞 * 细胞在淋巴结活化激活 然后在趋化因子作用下趋化到肿瘤周围 激活的 * 细胞通过识别肿瘤特异性抗原杀死 肿瘤 肿瘤的免疫疗法即打破上述肿瘤的免疫逃逸 加强免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤 使机体再度对肿瘤细胞产生有效的免疫反应 随着对肿瘤抗原呈递过程的深入研究 * 细胞的激活需要两个信号,' 抗原抗体复合物和 *. 结合只提供第一信号 还需要共刺激分子提供第二信号 正向共刺激因子主要有 4 8 和 4 通路等 正常情况下为了维持生理学稳态 保证 * 细胞不被过度激活 还有调节 * 细胞不被过度激活的共抑制分子 包括 * +' 通路 -4' -4' 通路和 *' 通路等 但是在肿瘤微环境中 这种抑制性的免疫被过分强调和扩大 导致 * 细胞的失能 通过结合负向共刺激因子的抑制剂 肿瘤细胞对 * 细胞的抑制就被大大减弱 杀伤性 * 细胞得以活化杀伤肿瘤细胞 临床应用 " 是靶向作用于 * +' 的全人源化单克隆抗体 是首个被美国 4+ 批准的靶向免疫检查点的治疗药物 通过作用于抗原呈递细胞与 * 细胞的活化途径而去除免疫抑制从而调动特异性抗肿瘤免疫反应 达到增强免疫反应的目的 " 已广泛用于治疗晚期黑色素瘤 肾癌 前列腺癌和肺癌等 前期的临床研究结果表明这种抗体无论是单药还是联合 ' #" 疫苗或化疗均显示安全有效 :4 等 关于 " 的 期研究包含了 " 组 " #" 疫苗组和单纯 #" 疫苗组 入组患者均为反复治疗失败的晚期黑色素瘤患者 按 分组 总数达 例 最终结果显示 组的中位 分别为 个月 个月和 个月 " 单药组较单纯 #" 疫苗组延长了 个月 -4'-4' 单抗比 * +' 单抗有更强的抗肿瘤作用 可抑制 -4' 与 -4' 和 -4' 的结合 解除 * 细胞的免疫抑制状态恢复抗肿瘤免疫应 答 - 是首个被美国 4+ 批 准的靶向 -4' 的单抗.! 等在 年 + 报道了一项有 例晚期黑色素瘤患者参加的 期临床研究 这项研究招募了 名经 " 治疗的患者和 名未接受 " 治疗的患者 目前的结果显示 在 5 的患者中观察到肿瘤缩小 总体客观缓解率达 5 其中未经 " 治疗患者的客观缓解率为 5 用过 " 治疗患者的客观缓解率为 5-4 + 是一种工程化抗 -4' 单克隆抗体 主要阻断 -4' 和 -4' 及 ) 4 结合 保留了 -4'-4' 的相互作用 提高了疗效和 安全性 -3! 等报道了一项关于 -4 + 的 期临床试验 结果表明 -4 + 对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活性 起效快 该研究共入组 例患者 用药前进行 -4' 蛋白检测 有大约 5 的患者确定为 -4' 阳性 在治疗 周后 5 的 -4' 阳性患者肿瘤缩小 随访 周后比例提高到 5 目前 有关 -4 + 单药及联合用药的临床试验正在进行中 免疫靶向治疗策略 抗 -4' 联合抗 * +' 由于抗 -4' 单抗主要在肿瘤微环境中发挥改善效应 * 细胞功能 而抗 * +' 单抗主要是在外周淋巴结中抑制 * 细胞的活化 抗 * + 和抗 -4 在不同的环节发挥抗肿瘤的作用 二者合用的效果值得期待 一项关于晚期黑色素瘤的 期随机试验表明 单药 0 或 0 联合 " 初始的治疗疗效显著优于单药 " 该研究入组了 例晚期黑色素瘤患者 随机接受 "0 或两药联合治疗 结果显示 "0 或两药联合组中位无进展生存期分别为 个月 个月和 个月 两药联合组与 " 组 " 组与 0 组之间的差异具有统计学意义 同样 " 和 0 两药联合治疗使患者获得的缓解率也得到了极大地提高 为 5 单药
复旦学报 医学版 年 月 0 为 5 而单药 " 的缓解率仅为 5 联合化疗 越来越多的研究表明 化疗可能通过降低瘤负荷暴露新抗原 改变肿瘤微环境的免疫抑制状态 恢复免疫监视并增加对肿瘤的免疫反应 提高免疫靶向治疗的临床疗效 " 与紫杉醇以及铂类联用治疗肺癌的作用成为抗 * +' 单抗与化疗药物联用的临床研究的关注重 点 % 等报道了一项随机双盲 期临床试验 旨在研究 " 联合 - 方案 紫杉醇 卡铂 治疗晚期非小细胞肺癌的疗效 该研究共纳入 例初次化疗的晚期非小细胞肺癌患者 按 随机分配至同步诱导组 次 - 联用 - 后 次 - 联用安慰剂 序贯治疗组 次 - 联用安慰剂后 次 - 联用 - 和对照组 - 联用安慰剂 结果显示序贯治疗组 同步诱导组和对照组的免疫相关的无疾病生存期 - 分别为 个月 个月和 个月 序贯治疗组较对照组 - 差异有统计学意义 个月 $ 个月 但序贯治疗组较同步诱导组 - 差异无统计学意义 个月 $ 个月 序贯治疗组 同步诱导组和对照组中位 分别为 个月 个月和 个月 无疾病生存期 - 分别为 个月 个月和 个月 研究结果提示抗 * +' 的免疫靶向药 " 联合 - 方案可提高晚期非小细胞肺癌的标准化疗疗效 联合靶向治疗 关于靶向药物与免疫治疗联合应用的研究正在进行 有研究表明 非小细胞肺癌中 &1. 突变会激活肿瘤细胞 -4' 的高表达 肿瘤 细胞通过 -4'-4' 通路实现免疫逃逸 因此 对于 &1. 突变的肿瘤患者 抗 -4' 单抗联合 抗 &1. 抗体是一个可行的治疗策略. 等 在 年 + 会议上报道一项前瞻性研究 入组了 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者 其中 例是接受过 &1. 抑制剂 & $ 的治疗且顽固耐药 联合抗 -4' 单抗 0 & $ 治疗后 客观应答率为 5 周无进展生存率为 5 对于 例 & $ 耐药型患者 例部分应答 例疾病稳定 例未接受过 &1. 抑制剂治疗的患者部分应答 持续应答 周以上 该研究显示 0 联合 & $ 是克服靶向耐药的一种选择 可提供持续的临床获益 疗效预测因子 靶向免疫检测点的抗体 尽管靶点明确 但基于目前的前期临床结果 即使在研究较为成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中 其药物有效率 也参差不齐 一般说来 肿瘤抗原的数量和类型与免疫治疗的耐药性相关 高突变负荷的肿瘤通过释放大量的肿瘤特异性新抗原 使得免疫系统更容易识别 故被认为对免疫治疗的反应性更好 如晚期黑色素瘤 肺 癌和泌尿系肿瘤等. 等研究表明 抗 -4' 单抗 - 有效的非小细胞肺癌患者基 因突变的比例远远高于无效的患者 等在结直肠癌中发现.!' $ %. " 缺陷的患者接受抗 -4' 单抗 - 治疗的有效率为 5 而没有. 缺陷的患者有效率为 5 且. 在肿瘤中与 -4' 和肿瘤浸润淋巴细胞的表达呈正相关 1 等 将 例接受抗 -4' 单抗 - 的晚期非小细胞肺癌患者分为 例训练队列和 例验证队列 以 -4' 细胞 5 阳性为分界值 -4' 细胞阳性的患者 抗 -4' 单抗治疗的有效率为 5 5 阳性的治疗有效率提高到 5-4' 细胞 5 阳性患者的 - 为 个月 远高于 5 者的 个月 这项研究表明 以 -4' 阳性 5 来选择晚期非小细胞肺癌患者 可以提高抗 -4' 单抗的治疗 效果,!$ 等关于抗 -4' -4 + 的疗效预测标志物的研究表明 表达 -4' 的肿瘤相关巨噬细胞 淋巴细胞和树突状细胞等肿瘤浸润免疫细胞 可以预测对抗 -4' 单抗的治疗反应 而不表达 -4' 的肿瘤浸润免疫细胞对 -4' 单抗的治疗反应较差 然而 目前探究较多的 -4' 作为抗 -4' 治疗的生物标记物仍然存在较大争 议 在不同肿瘤中其相应的阈值报道不一 需要更多的研究寻找疗效预测或原发耐药的标志物来筛选出靶向免疫治疗的最佳获益人群 这将对指导临床用药具有重大意义 结语 对免疫系统中肿瘤监控的认识增加有助于新的免疫制剂的研发 现有的靶向 * +'-4' 和 -4' 等免疫检查点单抗的研究前景光明 会为肿瘤治疗带来新的曙光 也有望成为肿瘤转移复 发防治的希望所在 然而 对肿瘤免疫检查点的靶向治疗的研究目前尚未完全成熟 还有许多问题有待解决 首先 免疫检查点靶向治疗并非所有
李建华 等 肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展 的实体瘤都适用或者疗效确切 尤其是卵巢癌 结直 肠癌 胃癌和胰腺癌等实体瘤 其次 即使是疗效确切的黑色素瘤 肺癌 如何找到有效的生物标记物依然是一大挑战 而目前探究较多的 -4 作为抗 -4 治疗的生物标记物仍然存在较大争议 在 不同肿瘤中其相应的阈值报道不一 因此需要更多的研究寻找疗效预测或原发耐药的标志物 来筛选出靶向免疫治疗的最佳获益人群 未来的免疫靶向治疗的挑战包括不同免疫治疗药物间的联合应用 或免疫治疗药物与细胞毒性化疗药物和分子靶向药物的联合应用 以及其在疾病早期的应用疗效和预测性生物标记物的发现 参 考 文 献 & +00) *+.0& :! $!$!!2 $!%%!$"!"$ # *# 7 4&.&+ * 1+). (, 4 $% " 2.&0)&.1 +*/& * + "#!! "$$% $ $$2 "$ $! 3$%!# "%9 ' $$ 9! $ 9' %#%'! $ 9' ( -, & *,*+&. 7+00&.!$$'2! $$ 9' "$ $% " 2 ( -, -+.4 4*%9 2%9"$! $% "( &7 7+, &4 0 *% & $ 2 *' *% "!2 #! $ / 0'.+07&) 9$%#%2$% $% ". (+ *+(+. 44&. &## +.'*!4!# "$! *$ ' 7&4+,4,.& )&..4 *%!2 0 # "$$ #!$ $ "$ $#! 2 ) 5# & ) +7).0 4, 0,,+ 0 01 0 # $ 2 4 * %!$ $" % $ "$!# %2$ ( ',&0 4& +0 # $! # $%'$'! 4+( & 0 3 $! 2 $ $$ 2 02!$% " $ * -++04.+7& 1-+.4 4 %9"$ 9$ "" %$ $% ",+. +-+ 0-%9"$$# $# $% " $3 $!$$ #! 3$% $ "$ $,, 7+.7&0+,* 0+0*&. " $ 2 %9"$% $!! $% "! '$ :4+, 44&.** 4+"%! '$$!$ "# $% " 3$%" #" " "$ $%$"$ $!3$%"!$ $!$!$# ( + +$#- #!, 0++0+7.+,&0 0 3 $% "!$# $#$% -4'"$%3*$ # 7-* + %9"$ 9#$! $% "&-/.. )+ +, 47&.4.&2!2 $ 2$% $'-4'$ 7 "$ $!"$!3$% & + +$#- #! - & *&4&. - 0& 14-4 + $'-4' $ $$! $ $$ $!$$ (' 0, 0&*+)&-4'-4' % $! '1 #,+ & + 0 7+0&*/ -4' % $ 3$% -4 + 2! $! 1 7 &4&.- -!"$!2 $# $#-4'-4'! $ $ "! 1! + $ 2 "" +.7 0, +.0' &0 (1 0/+ &/. 0" $% " $ $ ( -,, 747 1&.,++,+0 7 0 "!" ( -, -* +,& 0& -+(7 + 0 "!!"$ $ ( -, +, 0& 7.&00&.* -4.&& +0 1 $ $% " 3 $ $# $! ( ' $
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