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抗菌药物的 PK/PD 研究及其临床应用 一 感染现状及其原因初探 二 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 三 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 山东省立医院 张鉴 四 抗菌药物 PK/PD 综合参数 五 PK/PD 对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 1 2 感染是医学永恒的主题 世界因感染死亡人数 2000 万 (1999 年 ) 40% 源于耐药菌 一 感染现状及其原因初探 3 2009 年 CHINET 43670 株临床分离株中前十位细菌 2009 年 ESBLs 产生菌的检出率 检出率 % 大肠埃希菌肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌 菌株数 7992 4933 693 检出率范围 总检出率 33.3~78.5% 21.7~70.8% 0~33.3% 56.5% 41.4% 16.0% 细 菌 12 家医院的大肠埃希菌中的产 ESBLs 菌株的检出率 高于肺炎克雷伯菌中的 ESBLs 的检出率 1

耐药率 (%) 耐药率 (%) 耐药率 (%) 耐药率 (%) 3.1 3.1 6 5.9 9.7 10.5 16.1 16.2 16.6 25.9 2014/9/9 16395 株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率 克雷伯菌属的耐药率 (%)(CHINET 2009) 100 90 ESBLs(-) 2892 株 80 70 耐药率 (%) 60 50 40 30 20 10 0 7.7 7.9 9 IMP MER ERT CSL FEP AMK PTZ CTX CAZ CXM GEM CIP PIP SXT 抗菌药物 25.7 亚胺培南 头孢哌酮 / 哌拉西林 / 左氧舒巴坦他唑巴坦沙星 环丙沙星 2008 年度卫生部全国细菌耐药监测 (Mohnarin) 氨苄西林 / 舒巴坦 头孢吡肟 头孢曲松 头孢呋辛 头孢唑啉 ESBL 的检出率为 41.4% 产 ESBL 株对 β 内酰胺类 FQ 氨基糖苷类 磺胺类的耐药率比非产 ESBL 株高, 对碳青霉烯类耐药率较 2008 年高 泛耐药菌株的检出率 (CHINET 2009) 31277 株肠杆菌科细菌的耐药率 (CHINET 2012) 弗劳地柠檬酸杆菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 菌株数 263 4470 4867 4163 检出率范围 0~2.7% 0~11.1 % 0~3.9% 0~42.2% 总检出率 4.1% 1.8% 1.7% 16.4 % 17.0% ( 华山 ) ( 华山 ) ( 安医 ) ( 协和 ) 泛耐药菌株指的是对第三 四代头孢菌素 酶抑制剂复方制剂 碳青霉烯类 氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株 但对多粘菌素敏感 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦 14154 株大肠埃希菌耐药率 (CHINET 2012) 9621 株克雷伯菌属细菌耐药率 (CHINET 2012) 他唑巴坦 舒巴坦 他唑巴坦 舒巴坦 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 2

耐药率 (%) 耐药率 (%) 耐药率 (%) 2014/9/9 19613 株非发酵菌对大多数常见药物的耐药率 (CHINET 2012) 7271 株铜绿假单胞菌耐药率 (CHINET 2012) 除多粘菌素 B 和阿米卡星外, 铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为 60-75% 舒巴坦 他唑巴坦 他唑巴坦 舒巴坦 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 8739 株不动杆菌属细菌耐药率 (CHINET 2012) 细菌获得耐药性的条件 除多粘菌素 B 和阿米卡星外, 不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为 37-45% 存在耐药机制 ( 天然 突变 获得 ) 细菌本身生物特性因素, 是耐药性产生的客观依据 抗菌药物的选择作用 耐药突变株的播散 舒巴坦 他唑巴坦 是人为因素, 是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力 汪复等. 中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330. 控制耐药的两大目标 抗生素监管两大策略 预防耐药菌的发生减少已存在的耐药 限制不合理用药优化抗生素治疗 3

抗菌药物 正确合理应用抗菌药物控制细菌耐药增长 RESISTANCE PHARMACOKINETICS PHARMACODYNAMICS ADR INFECTION 细菌患者 IMMUNITY 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官, 而是致病菌, 药物 - 人体 - 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素, 药代动力学 (PK) 与药效动力学 (PD) 是决定三要素相互关系的重要依据 过去对 PK 与 PD 多是分割看待, 近年来国外关于 PK/PD 研究工作已得到许多学者的关注, 抗菌药物 PK/ PD 理论成为临床优化给药方案的重要依据 20 选择抗菌药时需考虑的因素 抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌, 同时尽量避免 ADR 和耐药菌株的生成 药物 药代动力学 吸收 分布 代谢 排泄 ( 给药方案 ) 对细菌 MIC 感染部位浓度 药效学 结果 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 二 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 耐药产生 21 22 一 抗菌药物的药代动力学 剂量用法 血清浓度 Pharmacokinetics 药动学 感染 部位 浓度 生物效应 Pharmacodynamics 药效学 抗菌药物的药动学与药效学 药动学定义 : 在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用 (What the body does to the drug) 即药物体内过程,A.D.M.E 决定着药物在血清 体液和组织中浓度的时间过程, 这一过程与药物的剂量有一定的关系 药动学参数 : 通过血药浓度 - 时间曲线可计算出 AUC Cmax Tmax Vd CL 及 t 1/2 等 PK 参数, 对新药开发 制订抗生素的临床治疗方案, 并为新药人体生物利用度 生物等效性测定, 个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料 23 24 4

评价抗菌药物治疗作用的 PK 参数 Peak mg/l: 血清 ( 血浆 ) 高峰浓度, 简称血峰浓度 (peak serum (plasma)concentration) Cmax mg/l: 最高血药浓度 (maximum plasma concentration) tmax h: 给药后达到最高血药浓度的时间, 简称达峰时间 (time after doing at which maximum plasma concentration is reached) T1/2 h: 药物的消除半衰期, 简称半衰期 (elimination half life of drug) AUC mg h/l: 药时曲线下面积 (area under the plasma concentration - time curve) Vd L: 表观分布容积 (apparent volume of distribution) 25 26 抗菌药物的药效动力学参数 三 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 药效学定义是药物对机体的作用 (What the drug does to the body), 着重于研究剂量与药理效应作用关系, 即药物对机体的生理 生化及病理生理等功能影响 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果 药物毒性的关系 抗生素的药效学包括体内外 MIC MBC FIC Sub-MIC PAE PLAE MPC 以及体内的 ED 50 与 LD 50 /ED 50 (TI) 等 27 28 评价抗菌药物治疗作用的 PD 参数 MIC mg/l: 最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/l: 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/l: 防突变浓度 (mutant prevention concentration) MSW, 突变选择窗 (mutant selection window), 即 MIC 与 MPC 之间的浓度范围 1.MIC MBC 通常以 MIC 50 MIC 90 MBC 50 MBC 90 来表示, MBC 与 MIC 值较接近时提示该药可能为杀菌剂 2. 累积抑菌百分率以 MIC 试验中的药物浓度为横坐标, 累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线, 可用于比较不同抗菌药物效价强度 29 30 5

杀菌曲线 3 杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线 以药物作用时间为横坐标, 以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线 曲线一般分三个时相 : 延迟期 杀菌期和恢复再生长期 可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间 细菌延迟期 ( 速度 ) 计数 杀菌期 ( 持续时间 ) 恢复再生长期 药物作用时间 31 32 4 联合药敏指数 (FIC) (Fractional inhibitory concentration index) FIC 指数 =MIC A 药联用 /MIC A 药单用 +MIC B 药联用 /MIC B 药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应 33 34 5. 抗生素后效应 (PAE) 抗生素后效应 (postantibiotic effects, PAE) 系指细菌与抗菌药物短暂接触, 当药物清除后, 细菌生长仍然受到持续抑制的效应, 是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应 PAE 的机理可能因药物清除后, 药物在细菌靶位仍长时间结合, 而致细菌非致死性损伤 恢复再生长时间延迟所致 cfu 对照组 PAE 实验组 Fig PAE 表示清除抗菌药物后, 实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加 1 lg 的时间 T 35 36 6

血清或组织中药物浓度 2014/9/9 6 抗生素后促白细胞效应 (PLAE) 7.MPC- 防细菌变异浓度 指细菌与抗菌药物短暂接触后, 产生非致死性损伤, 由于细菌形态改变, 可增加吞噬细胞的识别 趋化和吞噬作用, 从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应, 使细菌恢复再生长时间延长 PLAE 是抗生素在体内 PAE 时间较长的主要机制 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 MPC(Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值, 高于该值, 选择性耐药的 变异菌株增殖发生率很小 实验表明 MPC 通常高于 MIC 4-8 倍 应用 MPC 值, 能预测在达到根除感染目的同时, 兼顾防止耐药性的产生 Joseph M.Blondeau et al.antimicro.agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 37 38 MPC- 防细菌变异浓度 (mutant prevention concentration,mpc) 耐药突变株的选择性扩增 10 亿中有 2 个 10 亿中有 200 个 10 亿中有 20000 个 MPC MIC 免疫功能受损 服药后时间 MSW MIC 抗菌药物治疗时, 当治疗药物浓度高于 MPC, 不仅可以治疗成功, 而且不会出现耐药突变 ; 药物浓度低于 MIC, 自然不能达到预期的治疗成功, 但也不会选择耐药菌株 但药物浓度如果在突变选择窗内, 即使临床治疗成功, 也将可能出现耐药突变 39 野生株 耐药突变株 免疫功能健康 感染被清除 播散 爆发流行 40 耐药突变株的选择性扩增 关闭 缩小和避开 突变选择菌 MPC X 在自身免疫系统的帮助下感染被清除 新药 调整剂量和方案 联合用药 野生株 耐药突变株 感染被清除 41 42 7

浓度 效应 效应 2014/9/9 四 抗菌药物 PK/PD 综合参数 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据 MIC MBC FIC PAE 等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性, 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的, 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的, 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物 PK/PD 研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 43 44 PK/PD 模型中各部分的关系 PK 剂量 浓度 - 时间 时间 PK/PD 剂量 效应 - 时间 PD 浓度 效应 浓度 (μg/ml) 平均血药浓度 Cmax AUC 有效浓度维持时间 中毒浓度 治疗范围 ( 治疗窗 ) MIC 时间 45 达峰时间 tmax 图 1. 药 - 时曲线及药物浓度与治疗作用关系 时间 (h) 抗生素药代学 / 药效学关系分类 1 浓度依赖性药物 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性, 大致可将其分为三类 : 浓度依赖性 : 抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关 时间依赖性 : 抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加 与时间有关但半衰期或 PAE 较长 : 此种分类也为不同药物依据 PK/PD 参数设计给药方案提供重要依据 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素 B 等 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度, 而与作用时间关系不密切 可以通过提高 C max 来提高临床疗效, 但 C max 不能超过最低毒性剂量, 对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有 : AUC 0-24 /MIC(AUIC) C max /MIC 等 47 48 8

AUIC 指给药 24h 内的 AUC 与 MIC 比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对 G - 杆菌的 AUIC 应至少 125, 对 G + 球菌则为 30 应注意 AUC 与 MIC 的比值 如体外 MIC 值过高, 而该药 24h AUC 面积小增加药物剂量, 提高其 AUC 面积会带来毒副作用, 尤其是氨基糖苷类抗菌素 C max /MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物 C max /MIC 至 8-10 之间, 临床才能达到较高有效率 49 50 2 时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物 当血药浓度 > 致病菌 4-5 MIC 时, 其杀菌效果便达到饱和程度, 继续增加血药浓度, 杀菌效应也不再增加 这类药有 :β- 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 ; 天然大环内酯类如红霉素, 糖肽类抗生素如万古霉素, 及林可霉素类 评价本类抗菌药物的 PK/PD 相关参数为 T >MIC 时间依赖性药物 T >MIC 大于给药间隔时间的 50%, 临床疗效较好 超过 MIC90 浓度维持时间 (h) 占给药间隔时间的百分率 (% of dose interval) 用 % T >MIC 表示, % T >MIC 若 40%-50% 可达满意杀菌效果 % T >MIC 若 60%-70% 表示杀菌效果很满意 51 52 % T >MIC 的临界值 T >MIC 与疗效的关系 不同抗生素 临界值不同抑菌效应杀菌效应 青霉素类 30% 50% 头孢菌素 35-40% 60-70% 对于 β- 内酰胺类药物, % T >MIC 的时间达到 40-50%, 细菌的清除率可达 85% 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎, % T >MIC 的时间达到 40-50%, 动物的存活率可达 90-100% 碳青霉烯类 20-30% 40-50% Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 53 Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217 54 9

PK / PD parameters MIC 对抗生素 PD 的影响 (μg/ml) BC MIC Cmax MIC 升高 : 时间依赖性抗生素 : T>MIC 明显缩短 MIC 升高 : 浓度依赖性抗生素 : C max / MIC AUC 0-24h / MIC 明显降低 Time above MIC hour55 56 3 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 抗菌药物的 PK/PD 分类 阿齐霉素等部分大环内酯类 糖肽类 唑类抗真菌药等 主要评价指标 : AUC/MIC,T >MIC,T 1/2 ß, PAE 如氟康唑,AUC 0- /MIC=20 可获得较好疗效 抗菌药物分类 PK/PD 参数相关药物 浓度依赖性 时间依赖性 短 PAE 长 PAE AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC T>MIC AUC0-24/MIC 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑 两性霉素 B β- 内酰胺类, 大环内酯类 克林霉素 碳青霉烯类阿奇霉素 四环素 万古霉素 氟康唑 Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7 th WPPCCID,2000.) 58 57 PK/PD 研究与给药方案的制定与优化 五 PK/PD 对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 优良方案 : 最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药 59 60 10

1 氨基糖苷类药物 PK/PD 研究 氨基糖苷类日剂量单次给药 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效, 其抗菌谱广, 抗菌活性强, 然而由于其耳 肾毒性较大, 限制了其在临床的广泛应用 低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药 1 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 氨基糖苷类 Cmax/MIC 与临床疗效呈正相关 2 在日剂量不变的情况下, 单次给药可以获得较多次给药更高的 Cmax, 使 Cmax/MIC 比值增大, 从而明显提高抗菌活性和临床疗效 3 但应注意 Cmax 不得超过最低毒性剂量 应注意单次投药最大剂量 61 62 2 氟喹诺酮类药物 PK/PD 研究 氨基糖苷类对 236 例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC 与临床疗效关系图注 : 结果表明 Cmax/MIC 越高, 临床有效率越高, 显示了浓度依赖性的特点, 当 Cmax/MIC 达到 8~12 时, 临床有效率高达 90%, 提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效 63 图环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 64 氟喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物, 且具有较长的抗生素后效应 评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为 C max /MIC AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的 24 小时 AUC/MIC 比值应在 100 以上, 对肺炎链球菌的 24 小时 AUC/MIC 比值应达 25~30 C max /MIC 达 8-10 较为合适. 给药间隔时间可参考 C max /MIC AUC/MIC T 1/2β 和 PAE, 多 数为日剂量 1-2 次给药 环丙沙星 AUC24h/MIC 与临床治愈率及细菌清除率 65 66 11

PK/PD 与喹诺酮耐药 3 β- 内酰胺类抗生素 不同的作用机制使喹诺酮与青霉素 头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药 以往的喹诺酮类耐药可能与低 AUIC 值相关 (Cipro AUIC 16) ( 对肺炎链球菌 ) 为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生, 建议 AUIC 范围 : 60 120 时间依赖性抗菌药物, 当药物浓度达到较高水平后, 再增加浓度, 并不能增加其杀菌作用 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 67 68 β- 内酰胺类抗生素 β- 内酰胺类抗生素 β- 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 氨曲南等, 为时间依赖性抗菌药物 T >MIC 是评定该类药物疗效的重要参数 要达到最大抗菌作用, 应使 T >MIC 为给药间隔 40%~50% 以上 T 1/2 为 1~2 小时的 β- 内酰胺类抗生素如氨曲南 头孢唑啉 头 孢他啶 头孢噻肟等, 每日 2~3 次给药, 即可使大部分给药 间隔时间中药物浓度高于 MIC T 1/2 为 30~60min 的其它头孢菌素类和大部分青霉素类, 需每 日多次给药 碳青霉素烯类抗生素 : 如亚胺培南 美罗培南等对繁殖期和 静止期细菌均有强大杀菌活性, 又显示较长的 PAE, 因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间, 采取每日 2-3 次的给药方案 69 70 流感嗜血杆菌所致中耳炎肺炎链球菌所致中耳炎 β- 内酰胺大环内酯 TMP/SMZ Craig, w.a., Pediatr Infect Dis J, 1996;15(3):255-9 血清药物浓度超过 MIC90 的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率 (%) 之间的相关图 由图可见, - 内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在 time>mic 达到 40-50% 与 60-70% 时, 其细菌清除率分别为 80% 与 90% 用药治疗 4 天后死亡率 % 100 80 60 40 20 0 0 0 20 40 60 80 100 Time Above MIC (%) 青霉素类头孢菌素类 Drusano GL et al. J Chemother 1997; 9(suppl.3):38-44 - 内酰胺类的血清药物浓度超过 MIC 的持续时间占给药间隔时间的百分率即 Time Above MIC(%) 与感染肺炎链球菌动物模型用药 4 天后死亡率 (%) 之间的相关图 由图可见, 当 Time Above MIC(%) 达到 40% 以上时, 青霉素类治疗动物的死亡率降至零 ; 头孢菌素类的 Time Above MIC(%) 在 40-50% 水平时, 感染动物仍有 10-20% 死亡率 Time Above MIC(%)<40% 时, 动物死亡率随着 Time Above MIC(%) 的下降而上升, 至 10-20% 时, 两类抗生素治疗动物的死亡率高达 80-100% 12

12 11 10 1.0g 根据 %T>MIC, 调整给药方案 血 9 清 8 7 药 6 0.5g 物 5 浓 4 度 3 mg/l 7.0h 细菌 1 MIC 2mg/L 2 4.4h 细菌 2 MIC 1mg/L 1 0 5.5h 8.5h 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 小时 T>MIC 示意图 ( 某种 - 内酰胺类抗生素 ) 细菌 1 MIC90=2mg/L 剂量 0.5g Time>MIC(h)=4.4h 给药 tid, Time>MIC(%)=55% 给药 bid, Time>MIC(%)=36.7% 剂量 1.0g, Time>MIC(h)=7.0h 给药 tid, Time>MIC (%) =87.5% 给药 bid, Time>MIC (%) =58.3% 细菌 2 MIC90=1mg/L 剂量 0.5g Time>MIC(h)=5.5h 给药 tid, Time>MIC(%)=68.75% 给药 bid, Time>MIC(%)=45.8% 剂量 1.0g, Time>MIC(h)=8.5h 给药 tid, Time>MIC (%) =106.3% 给药 bid, Time>MIC (%) =70.8% 美罗培南 0.5g q8h, 静滴 60min, 药时曲线 住友制药内部资料 美罗培南 ( 美平 )0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的 Time>MIC(%) MIC90 (mg/l) Time above MIC (h) Time>MIC (%) Peak/MIC 铜绿假单胞菌 (268) 2 3.3h 41.5% 10 不动杆菌属 (211) 1 4.3h 54% 20 大肠埃希菌 (365) 0.031 8h 100% 645 肺炎克雷伯菌 (244) 0.031 8h 100% 645 阴沟肠杆菌 (96) 0.25 6.3h 79% 80 美罗培南 1g, q12h, 静滴 60min 药时曲线 李家泰, 中华医学杂志 2003 年, 第 83 卷第 12 期 住友制药内部资料 美罗培南 ( 美平 ) 1g, q12h, iv 60min 对不同细菌的 Time>MIC(%) MIC90 (mg/l) Time above MIC (h) Time>MIC (%) Peak/MIC 铜绿假单胞菌 (268) 2 4.3h 35.9% 20 不动杆菌属 (211) 1 5.3h 44.3% 40 大肠埃希菌 (365) 0.031 10.3h 85.8% 1290 肺炎克雷伯菌 (244) 0.031 10.3h 85.8% 1290 阴沟肠杆菌 (96) 0.25 7.3h 60.9% 160 %T>MIC,0.5g, q8h 与 1g, q12h 相当 对于 MIC 值 2mg/L 的致病菌使用美罗培南 ( 美平 )1g, q12h, 与 0.5g, q8h, 静脉点滴 60 分钟, 均可得到满意的杀菌作用 李家泰, 中华医学杂志 2003 年, 第 83 卷第 12 期 13

4 大环内酯类 PK/PD 研究 大环内酯类抗生素 大环内酯类为时间依赖性, 但其中的酮内酯类属浓度依赖性 大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物, 但有较长的抗生素后效应 T >MIC T 1/2ß 和 PAE 是评定该类药物疗效的重要参数 4 种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明 2 种酮内酯类药物 Telithromycin 和 ABT-773 呈浓度依赖性 79 某些大环内酯类药物 T 1/2ß 较长, 可考虑特殊的给药方案 如阿齐霉素血浆 T 1/2ß 为 24h, 组织 T 1/2ß 可达 72h, 连续三日给药, 停药七天, 仍可使组织中保持有效浓度 80 5 糖肽类抗生素 PK/PD 研究 合理 科学使用抗生素 时间依赖性抗生素关键 : 优化细菌暴露于药物的时间临床使用 : 采用持续静脉滴注或 1 日多次给药方案, 保证一定的血药浓度维持较长时间 浓度依赖性抗生素关键 : 增加 AUC 0-24 /MIC 和 C max /MIC 临床使用 : 保证每日给予量, 而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少 (a) 在万古霉素 2, 4, 8, 16, 和 64 倍 MIC 对 S. aureusatcc29213 的 KCs. (b) 在万古霉素 2, 4, 8, 16 和 64 倍 MIC 对 S. epidermidisatcc29886 的 KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 81 82 给药方案设计 结 语 为保证药物在体内能最大地发挥药效, 杀灭感染灶病原菌, 应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 青霉素类 头孢菌素类和其他 β 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者, 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 ( 重症感染者例外 ) 抗菌药物临床应用指导原则 抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物 - 人体 - 致病菌三要素相互关系的重要依据 根据抗菌药物各自 PK/PD 参数为基础合理设计给药方案, 可达到良好的抗菌作用和临床疗效, 降低不良反应发生率, 减少 避免耐药菌的产生, 同时对提高患者的顺应性, 减轻患者的医疗负担 83 84 14

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