中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 )*##8!()1#$#<' 23- 综 述 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂在乳腺癌临床诊治中的应用进展 王俊男 王一然 李恒宇 徐 拯 海军军医大学基础医学院 上海 海军军医大学附属长海医院肿瘤科 上海 海军军医大学附属长海医院甲状腺乳腺外科 上海 海军军医大学科研学术处 上海 摘要 /3546"2 信号通路异常激活在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用 也与乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗耐药密切相关 2 位于该细胞信号通路的下游 与肿瘤细胞的转录 翻译 增殖 代谢和转移等行为密切相关 2 抑 制剂通过不同的靶点作用于 /3546"2 信号通路 恢复内分泌治疗的敏感性 从而发挥其抗癌作用 本文就 2 2 抑制剂及 /3546"2 信号通路在乳腺癌中的最新进展作一综述 关键词 2 乳腺癌 /3546"2 信号通路 中图分类号 文献标志码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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 "!0#" (!&2 是丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 属于磷脂酰肌醇 激酶 **"$#6#!#"#$6#/35 家族 位于 /35 蛋白激酶!"#6#46"2 细胞信号通路的下 游 与细胞的转录 翻译 增殖 代谢和转移等行为 密切相关 表明 /3546"2 信号 通路的异常激活在人类多种肿瘤 如神经内分泌肿 瘤 乳腺癌及肾癌 的发生 发展中发挥着重要作用 目前 对乳腺癌治疗新策略的探索 不仅局限 于靶点识别 更体现在对于调控肿瘤起始和进展的 关键信号通路的表达 调节和作用的上 在乳 腺癌治疗中 内分泌治疗及抗人表皮生长因子受体 *#$#!0!"*("!!##"!+ 靶向治疗是目前治疗激素受体阳性或 + 阳性乳 腺癌患者的重要手段 然而许多患者对此存在原发性 及继发性耐药 表明 /3546"2 信 号通路的异常激活与上述耐药过程密切相关 2 抑制剂具有恢复内分泌治疗敏感性等作用 因此 在乳腺癌治疗领域有良好的应用前景 收稿日期 接受日期 作者简介 王俊男 海军军医大学临床医学专业 级本科学员 +?? 通信作者 )!#$0"*!#+"##,#+$!*&(,
)*##8!()1#$#<' 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 近年来相关领域的发展迅速 本文综述了 2 表达与乳腺癌关系及 2 抑制剂在乳腺癌领域中的最新进展 以期为未来的方向 提供重要的参考依据 * 乳腺癌中 -$.(- 信号通路 /3546"2 信号通路与乳腺癌的发生发展 发现 /3546"2 细胞信号通 路的异常激活在乳腺癌的发生发展中起重要作用 超过 7 的浸润性乳腺癌涉及到了 /3546" 2 信号通路的分子改变 另外 与某些遗传性家族综合征 ) $# 病 &: 综合征 相关的乳腺癌易感性常存在磷酸酶 张力蛋白基因 **"#$"#* 0/+' 的胚系 突变 而 /+' 作为负向调节因子影响 /3546" 2 信号通路的作用 在乳腺癌中 导致 /3546"2 信号通路极度活跃的因素包括 /35)4 基因 负责编码 /35 催化亚基 获得功能性突变 46" 突变 46" 扩增及 /+' 的 缺失等 相关突变促进了肿瘤细胞依赖于生长 因子的独立增殖能力的发展 并使其能够免于某种 细胞程序化死亡 抵抗化疗所引起的杀伤 且与乳 腺癌淋巴结转移 雌激素受体 #"!0#!##"! + 孕激素受体的表达及 + 的过表达均相关 实际上 这些突变及 /+' 缺失对乳腺癌发 病机制的影响以及对患者病程发展的影响尚未完 全阐明 甚至有 显示 /35)4 突变可能抑制 了 /3546"2 信号通路的激活而发挥了截然 不同的效应 /3546"2 信号通路在癌细胞形态 代谢 增殖和转移等方面有广泛的生物学效应 随 着相关的深入 更多确切的作用被揭示 1 #" 等 通过对通路蛋白表达情况的分析 得出相比于未发生转移的肿瘤 /35452 通 路在发生肝转移的乳腺癌中确切激活 显示 /35)4 突变和通路激活与乳腺癌肝转移的发生密切相关 另外 有 表明 真核细胞起始因子 )#6!&"""("!)+3) 作为一种在多种肿瘤组织中过表达的原癌基因 在乳腺癌 发展及增殖中发挥重要作用 敲低 +3) 基因 即 可通过 /3546"2 信号通路抑制肿瘤细胞增 殖并诱导凋亡 而 /3546"2 信号通路也与 +3) 翻译效率减低相关 因此 +3) 可作为靶 向治疗的针对位点 另外 一项有关 46"2 信 号通路的 显示 通过 46" 及 2 的同步 活化调节 2' 乙酰氨基葡萄糖转移酶的表达及 2 ' 乙酰氨基葡萄糖水平可以影响乳腺癌细胞的能量代谢 /3546"2 信号通路上的其他各基 因位点也被证实在肿瘤形成 转移及药物抗性形成 等发挥作用 乳腺癌中 2 基因多态性 2 基因位于染色体 上 具有 个基因多态 性位点 许多基因多态性位点通过调节 '4 转 录 '4 的绑定和拼接发挥关键效应 有研 究 表明 2 基因多态性与很多恶性肿瘤的个 体易感性相关 一项针对中国西北地区人群的病 例对照 显示 2 基因多态性! 与中国人群的乳腺癌发病风险降低有 关 一项对欧裔美国人和非裔美国人乳腺癌发病 风险的 表明 2 单核苷酸多态性 0##"$#&!*'/ 对两种群的 致癌影响不同 在欧裔美国人中 '/ 位点 /.! 变异型和 '/ 位点 )54.! 变异型与乳腺癌发病风险增加相关 而在非裔美国人中 '/ 位点 /2! '/ 位点 /35! 和 '/ 位点 )54.! 变异型与乳腺癌发病风险减 低有关 在欧裔美国人中 '/ 位点 4/! 的多态性造成的风险可能受肥胖等因素的影响 另有部分较早的 也对欧洲女 性中 2 基因多态性对乳腺癌发病风险的影响 进行了探索 /3546"2 信号通路与乳腺癌内分泌治疗及靶向治疗耐药 部分乳腺癌存在雌激素依 赖的生长方式 内分泌治疗可通过抑制 + 信号通 路发挥治疗作用 临床上很多患者对内分泌治疗 存在原发或获得性耐药 而且乳腺癌发生转移者 内分泌治疗也未能有效抑制病情进展 耐药发生 有多种机制 包括雌激素受体本身功能发生变化 或与雌激素信号通路存在交叉或互补的信号通路 肿瘤细胞获得逃逸途径等 显示 乳腺癌内分泌治疗的耐药形成与 + 信号通路和 /3546"2 信号通路以及 + 通路和 + 信号通路之间的相互关联有关 此外 雌激素依赖性的生长方式至少部分是由 /3546"2 通路介导的 此通路的过度活化
中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 )*##8!()1#$#<' 导致即使在内分泌治疗的情况下仍有相当一部分 乳腺癌细胞可以存活 以曲妥珠单抗为基础药物的抗 + 靶向治 疗 可通过抑制 /3546" 信号通路下游的 + 受体抑制肿瘤细胞生长 但在 + 过表达型乳 腺癌中 /35)4 基因突变和 /+' 的缺失促进曲 妥珠单抗治疗的低反应性及耐药形成 文献 报 道在超过 个基因的 '4 筛选中 只确定了 /+' 的抑制可介导曲妥珠单抗耐药 乳腺癌中 + 靶向治疗耐药的潜在机制可能为 其他细胞分子引起的空间位点受抑制 靶向受体分子结构的 改变 下游细胞信号调控的改变及与其他信号通路 之间的关联等 /3546"2 信号通路的多样化抗癌作用 除针对上述内分泌治疗及靶向治疗耐药机制 的外 近几年者发掘得出各种不同药物及 化学物质可通过 /3546"2 信号通路发挥各 类抗乳腺癌效应 如咪唑类药物可通过负向调节 /3546"2 信号通路诱导肿瘤细胞凋亡 丹参酮 及丹参酮 4 分别通过 /3546"2 通路及 25+/ 通路显示出抗癌特 性 证实 在条斑紫菜中提取的肽类物 质通过 2 信号通路调节肿瘤细胞自噬和发挥 抗癌作用 类似的效应也可能存在于所提取的多 糖及蛋白类物质中 另外 中药槐耳 大豆抗毒 素 降糖药苯乙双胍 等也通过相关机制影响 2 信号通路调节 起到抑制肿瘤细胞增殖的效应 多种抗乳腺癌化学物质的发现提示更有效的 乳腺癌治疗药物的研发领域 为应对传统机制下治 疗药物的敏感性下降提供方向 +- 抑制剂在乳腺癌治疗中的作用 目前 多种 2 抑制剂已在乳腺癌治疗领域 发挥重要作用 多项临床试验联合 2 抑制剂 和内分泌疗法或抗 + 的靶向治疗 评估其在 预防耐药 恢复初始敏感性方面的作用 2 抑制剂依维莫司也已被美国食品与药品监督管理局 $$!04$"!"4 批 准联合依西美坦用于治疗绝经后激素受体 阳 性 + 阴性且经来曲唑或阿那曲唑治疗失败的 晚期乳腺癌患者 其他应用于乳腺癌治疗的 2 抑制剂和 /352 双重抑制剂如 '</+:/ 等也正在研发 相关研 究在以下领域取得最新进展 2 抑制剂的临床应用及对其安全性的评价 大量对于 2 抑制剂 如依维莫司的临 床价值 适用人群及敏感性指标 预后影响 等 进行探讨 随着相关临床试验的深入 依维莫 司等 2 抑制剂具有较好临床疗效及应用价值 已毋庸置疑 对于 B+E 的中国 乳腺癌患者 联合依维莫司和内分泌治疗也被证明 有效且不良反应发生并没有明显增加 目前的临床试验集中于对依维莫司等安全性 的评价 显示 2 抑制剂的主要不良反 应及发生率为口腔炎 7 非传染性肺炎 7 皮疹 7 高血糖 7 及免疫抑制 7 等 多项评价 2 抑制剂联合应用 的安全性 如意大利的多中心试验临床 表 明 依维莫司与依西美坦联用并未增加药物毒性 欧洲的一项对依维莫司安全性评价的大型 % 期临 床试验 显示 在接受依维莫司治疗的受试者中 7 的受试者至少发生 次严重不良反应事件 发生频次最多的严重不良反应分别为呼吸困难 7 非感染性肺炎 7 发热 7 贫 血 7 和胸腔积液 7 在老年组及非老 年组 严重不良反应发生率分别为 7 和 7 此外 美国的一项多中心 期临床试验 发现 地 塞米松口腔用药对依维莫司引起的口腔炎有良好 疗效 以上显示 依维莫司引起的不良反应较 多 发生广泛且可导致严重后果 因此在临床应用 中应加强监测 做到早期诊断和有效干预 不同药物与 2 抑制剂的协同作用 多种药物的联合使用已成为显著提升治疗效果并减少 耐药发生的重要治疗手段 2 抑制剂可与内 分泌治疗药物及抗 + 靶向治疗药物联用以有 效控制乳腺癌进展 此外 目前发现其他不同 药物与 2 抑制剂有协同作用 针对癌细胞能 量代谢的 显示 通过抑制谷氨酰胺酶活 性 可以减少肿瘤细胞分解谷氨酰胺 降低其能量 供应并抑制肿瘤细胞生长 更重要的是 在三阴型 乳腺癌中 谷氨酰胺酶抑制与 2 抑制协同产生 作用 提示两抑制剂的联合使用可成为三阴型乳腺 癌的有效治疗策略 另外有 表明 /35 2 双重抑制剂 +: 与组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古菌素 4"!*""44 联合应用 可 以通过诱导肿瘤细胞凋亡 增强肿瘤细胞自噬行为
)*##8!()1#$#<' 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 的方式 显著抑制肿瘤细胞生长 并且 活体肿瘤 模型显示两种药物联用并无明显不良反应 另有 显示 聚腺苷二磷酸 核糖聚合酶抑制剂与 2 抑制剂联用产生的肿瘤抑制效应有着良好的应用前景 值得关注的是 对不同作用机制 2 抑制剂的 显示 2 复合物 特异性抑制剂依维莫司 /352 双重抑制剂以 及 /35 抑制剂 ;) 之间的联合使用可 以明显提高乳腺癌的治疗效果 以上表明 在 乳腺癌中 多种不同药物与 2 抑制剂联合使用 已展现出独特的价值和深远的治疗意义 乳腺癌中 2 抑制剂的其他效应 2 抑制剂已显示出在肿瘤生物学行为中的多元作用 显示 2 抑制剂在降低肿瘤细胞细胞周 期调控活性的同时 可损害破骨祖细胞形成破骨细 胞的过程 抑制骨质损失 并通过大幅抑制骨转移 组织中 141 细胞的生长 发挥减少乳腺 癌骨转移发生发展的作用 实验 观察发现 在芳 香酶抑制剂抵抗的人乳腺癌细胞中 依维莫司可通 过降低雌激素受体表达而发挥抗肿瘤作用 然而其 诱导肿瘤细胞凋亡的作用并不通过肿瘤细胞自噬 而实现 反而受到肿瘤细胞自噬作用的抑制 因 此 可以推测肿瘤自噬抑制剂与依维莫司等 2 抑制剂联合应用可能会对芳香化酶抑制剂抵抗的 乳腺癌产生较好治疗效果 2 抑制剂的作用 广泛 在乳腺癌治疗领域有广阔的及应用前 景 值得深入. 总结与展望 综上所述 2 位点与 /3546"2 信 号通路在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用 以 2 抑制剂为代表的通路相关药物在晚期乳腺癌治疗中极具应用价值 但由于 /3546"2 信号通路调控肿瘤形成和产生耐药的潜在机制异 常复杂 且存在 46" 旁路活化等伴随现象 需进一 步发展 2 抑制剂及其他相关药物的基础 及临床试验 以期更好地改善晚期乳腺癌患者的 预后 参考文献 +';.)+' 8:2'; #")!#" %#"## "" ( /35452 "*& $!0 (%!#"#!)*## #8/.2# # 4+4<+482("$"*#!#" "!0#"0%!#"#!848)#!# 4.4.+1 14 44 5 1#"(!$# $#0!$" ( 2!"#%!#"#!# 8 )#!1#$ 14+3# (2*%"!##"0!#"# $!#"!0#""&" *! #"!0#"#$ $ + "!0#"#$"*#!#%!#"#!8) 4$ #" 2 段海明 郑艳妮 王闽全 2 抑制剂在乳腺癌内分泌及 + 靶向治疗耐药中的进展 8 国际肿瘤学杂志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
中国临床医学 年 月 第 卷 第 期 )*##8!()1#$#<' * 0!#%"!#!$&#!0#"*/4/ *%"!&!#0"0<)4!(#""!# #0"#%!#"#!8))#!# 1 42 ; 54'; 1#" 4 &!*! 2!"#!!#0$"" "*0"!#!)*##"8/.2# # 1 ;42 #" "!"#!!;!" 120##"#$"*!6 (!#"#!)*##"8#$ /*!"*#! :4234294';#"3" ("*#2 0##&!*!$! %!#"#!!6"*#)*##"82"!0#" )+'; 4122'+ ) 2'; ) )#" ;##"!""*#2"*&$%!#"#!!6 4(! 4#! #8)!0## +4482 1 +4 ; )5 5 #" /&!*"*#0##!#0 ("*#$"!#,.412.412 $"*#!" "* %!#" #!!68/.2## 1+4 1 <4:@+: 45.54'3 4#" /&!*!")$)$"*#!" "*%!#"#!*#"!#")#!#!#" 刘 艳 张 瑾 2 抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的进展 8 中国肿瘤临床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
)*##8!()1#$#<' 中国临床医学 年 月 第 卷 第 期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本文编辑 廖晓瑜 晓 路