帕洛诺司琼预防成人化疗所致恶心呕吐的疗效的系统回顾和 Meta 分析 摘要目的 : 对帕洛诺司琼预防肿瘤患者因化疗导致的恶心呕吐 (CINV) 的疗效和不良反应进行系统回顾和 Meta 分析 方法 : 我们纳入了帕洛诺司琼对比第一代 5- 羟色胺 3 受体拮抗剂 (5-HT3RA) 预防 CINV 疗效的随机对照临床研究 (RCT), 并将同质性研究进行 Meta 分析 通过固定或随机效应模型合并分析数据 结果 : 我们选取了 8 项符合条件的临床研究, 共纳入 3592 例患者的结果 Meta 分析结果提示 : 无论是预防急性 CINV(P = 0.0003) 迟发性 CINV(P < 0.00001) 抑或全程性 CINV(P < 0.00001), 相较于第一代 5-HT3RA, 使用帕洛诺司琼疗效更好 ; 亚组分析表明 0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼对预防各期的 CINV 都有效, 而这两个剂量组之间的疗效则没有差异 与第一代 5-HT3RA 相比,0.75 mg 的帕洛诺司琼组患者容易发生便秘 (P = 0.04) 分析 : 在预防急性 迟发性及全程性 CINV 时, 可以考虑将帕洛诺司琼作为辅助化疗整体的一部分 0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼在静脉给药时两组的效能相当, 而与第一代 5-HT3RA 相比,0.75 mg 的帕洛诺司琼 ( 静脉给药 ) 更易导致便秘 The Oncologist 2011;16:207-216 前言化疗导致的恶性呕吐 (CINV) 是一个严重问题, 往往导致患者生活质量下降 [1], 尤其以经历过 2 次以上 CINV 的患者为甚 [2], 并可能降低治疗的依从性 [3] 调查表明 : 恶性和呕吐是患者在化疗期间最为恐惧的不良事件 [4] CINV 分为急性 迟发性和预期性几种 急性期的 CINV 是指在化疗之后 24 小时内发生的呕吐, 迟发性 CINV 通常在化疗结束 24 ~ 120 小时内发生, 而预期性 CINV 则是在化疗开始之前就发生的恶性呕吐 如果没有充分止吐药物的预防,> 90% 的接受高致吐性化疗方案 (HEC) 的患者会发生呕吐 [5] 导致 CINV 发生风
208 险增加的因素有 : 性别 ( 女性 ) 年龄( 小 ) 有既往化疗史 有戒酒史以及既往化疗中出现恶心呕吐等 [6] 5- 羟色胺 3(5-HT3) 受体在呕吐发生过程中起核心作用 化疗导致小肠中的嗜铬细胞 ( 肥大细胞 ) 释放 5- 羟色胺, 通过激活迷走神经传入纤维的 5- 羟色胺受体进而导致呕吐 [7] 由于疗效和耐受性均较好,5-HT3RA 被公认为预防 CINV 的一线药物 第一代 5-HT3RA 预防急性 CINV 的完全有效率为 41% ~ 71% [8-14], 而对于预防迟发性 CINV 的有效率仅为 27% ~ 43% 之间 [8,9,11,15] 第一代 5-HT3RA 与皮质激素 ( 如地塞米松 ) 联合使用, 治疗急性及迟发性 CINV 的有效率分别达 68% ~ 90% [9-14] 和 47% ~ 63.8% [8,9,11,14,15] 然而 meta 分析表明, 在预防迟发性呕吐方面, 第一代 5-HT3 受体拮抗剂联合地塞米松的效果并不优于单用地塞米松 [16] 在接受高致吐性化疗方案的患者中, 指南推荐用地塞米松 5-HT3RA 和阿瑞吡坦 / 福沙吡坦的 3 药方案预防急性 CINV 对于接受中度致吐性化疗方案(MEC) 的患者推荐使用 3 药方案或含有地塞米松和 5-HT3RA 的双药方案 ( 含或不含阿瑞吡坦 / 福沙吡坦 ) 来预防急性 CINV [5,17-19] Meta 分析证实同属第一代 5-HT3RA 的不同药物 ( 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼以及托烷司琼 ) 对于预防急性 CINV 的疗效没有差异 [20] 帕洛诺司琼是第二代 5 - H T 3 R A, 相对第一代 5-HT3RA 而言, 帕洛诺司琼的特性是具有更高的亲和力 [ 帕洛诺司琼的亲和强度 (PKi) 为 10.45, 昂丹司琼为 8.39, 格拉司琼为 8.91, 多拉司琼为 7.60) 和更长的血清学半衰期 ( 帕洛诺司琼为 40 小时, 昂丹司琼为 4 小时, 格拉司琼为 9 小时, 多拉司琼为 7.3 小时 ) [21] 格拉司琼和昂丹司琼仅有一个 5-HT3 受体的结合位点, 通过发挥竞争性抑制剂的方式发挥作用, 而帕洛诺司琼则不同, 它有两个 5-HT3 受体的结合位点, 其竞争性抑制剂的作用也更强 而且帕洛诺司琼还可以延长钙离子的抑制作用 [22] 由于具有上述这些独特的特征, 与第一代 5-HT3 受体拮抗剂相比, 帕洛诺司琼在预防迟发性 CINV 以及全程性 CINV 方面更加有效 [23,24] 然而, 帕洛诺司琼仍有两个方面的争议, 一是在预防急性 CINV 的优势, 二是它的最佳剂量 而其与皮质激素联合应用是否能获益也尚未明了 基于此, 我们对帕洛诺司琼预防肿瘤患者 CINV 的疗效和不良反应方面进行了系统回顾和 Meta 分析 方法确定研究文献我们查阅了关于帕洛诺司琼对比第一代 5-HT3RA 预防化疗所致恶心呕吐疗效的随机对照临床研究的中 英文文献, 包括 :(a) MEDLINE 数据库 (1950 年 ~ 2010 年 3 月 );(b)embase 数据库 (1966 年 ~ 2010 年 3 月 );(c) 中国 VIP 数据库 (1989 年 ~ 2010 年 3 月 );(d) 循证医学综述 ;(e)cochrane 中心注册的临床对照试验 ;(f) 现存的临床对照试验 ;(g) 英国国立研究注册库, 以及 (h) 美国临床试验注册数据库 (clinicaltrials.gov) 以帕洛诺司琼和 化疗导致的恶心和呕吐, 化疗导致的恶性或呕吐 以及 CINV 为关键词检索 本研究排除了含有儿童患者的随机对照临床试验 研究终点主要研究终点是观察化疗后急性 迟发性和全程性 CINV 的完全缓解率 完全缓解的定义是没有呕吐事件发生并且无需用附加药物治疗 次要终点是观察帕洛诺司琼的不良反应 数据统计分析对于非同质性试验, 我们通过固定或随机效应模型, 使用 Revman 4.2 软件进行 meta 分析, 计算优势比 (OR) 和 95% 的可信区间 (CI) 在异质性检验中, 如果 P > 0.05 则认为资料的不均一性低, 适合进行 meta 分析 纳入研究的方法学质量我们通过随机法 分配法 隐蔽法和盲法的测评来评估纳入研究的质量 亚组分析对帕洛诺司琼的不同剂量 (0.25 mg 或 0.75 mg) 以及是否联合糖皮质激素进行亚组分析, 同时, 我们也评估了帕洛诺司琼对不同级别致吐性化疗方案的临床效果 结果检索结果在检索的 235 个文献中, 含有 3592 例患者的 8 项符合条件的随机双盲临床试验纳入了本研究 我们排除
209 脉给予 20 mg 地塞米松, 但并非必须给药 [30] Yu 等人则评估了化疗后 0 ~ 24 h 24 ~ 48 h 48 ~ 72 h 72 ~ 96 h 以及 96 ~ 120 h 过程中,0.25 mg 的帕洛诺司琼对患者恶心呕吐的预防作用 [33] ; 因此, 迟发性和全程性 CINV 的缓解率则无法得到 其最常见的不良反应是头痛和便秘 这些研究详见表 3 了 5 项随机对照临床试验 [25-29], 排除原因详见表 1 纳入研究的特点有 4 项研究评估了帕洛诺司琼在高致吐性化疗方案中的疗效 [30 33],2 项研究针对中度致吐性化疗方案 [23,24], [34, 另外 2 项则兼顾了高致吐性和中度致吐性方案 35] 有 [31, 2 项研究是在以中文发表的 34] ; 其余的则是以英文发表 女性 / 男性的比率范围为 0.58 ~ 4.58 有 2 项研究未提及初治化疗患者的数量 [31,34], 有 1 项研究则包含 90% 以上的初治化疗的患者 [32] 纳入研究的质量在本研究所涉及的 8 项随机对照研究中, 有 1 项研究未描述样本量的计算 [34] 另外, 除 1 项研究为评价预防迟发性 CINV 的优效性研究外 [32], 其余 6 项研究均为非劣效性试验设计 所有纳入的研究都是随机双盲试验 所有研究均未提及隐蔽分组 在 8 项研究中, 有 2 项是交叉对照试验 [34,35], 其中的 1 项研究中, 我们分析了第一周期的数据 [35] 在 8 项研究中, 有 6 项研究分析了 意向性治疗人群 本研究所纳入研究的特点总结详见表 2 纳入研究的结果所有的研究均将帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 进行了对比分析 ( 有 1 项研究与多拉司琼作比较,3 项与昂丹司琼作比较,4 项与格拉司琼作比较 ) 有 3 个研究评估了 0.25 mg 和 0.75 mg 不同剂量帕洛诺司琼的临床效果 [23,24,30] ; 有 4 项研究分析了 0.25 mg 剂量帕洛诺司琼的疗效 [31,33 35],1 项分析了 0.75 mg 剂量帕洛诺司琼的效果 [32] 有 2 项研究提到化疗之前使用了皮质激素 [30,32] Saito 等人的试验则研究了帕洛诺司琼联合地塞米松的效果 [32] 在另外 1 项研究中, 允许化疗之前静 Meta 分析的结果主要结果帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防急性 CINV 的临床疗效对比 ( 图 1) 所涉及的 8 项临床试验均对比了帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防急性 CINV 的临床疗效 所纳入的临床试验没有异质性 (P = 0.80) 包含有 3592 例患者 (3696 个周期 ) 的 Meta 分析表明 : 帕洛诺司琼降低了 24% 的急性 CINV 的发生风险 (OR, 0.76; 95% CI:0.66 ~ 0.88,P = 0.0003); 亚组分析表明 0.25 mg 的帕洛诺司琼 (OR,0.68;95% CI:0.56 ~ 0.83;P = 0.0001) 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼 (OR, 0.82;95% CI:0.69 ~ 0.99;P = 0.03) 都有效, 差异具有统计学意义 帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防迟发性 CINV 的临床疗效对比 ( 图 2) 包含有 3384 例患者 (3488 个周期 ) 的 7 项研究对比了帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防迟发性 CINV 的临床疗效 所纳入的临床试验 (OR,0.62;95% CI: 0.54 ~ 0.71) 均没有异质性 (P = 0.59), 这些研究均支持帕洛诺司琼优于第一代 5-HT3RA (P < 0.00001) 亚组分析表明 0.25 mg 的帕洛诺司琼 (OR,0.62;95% CI:0.51 ~ 0.75;P < 0.00001) 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼 (OR,0.61;95% CI:0.52 ~ 0.72;P <0.00001) 都有效, 差异具有统计学意义 帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防全程性 CINV 的临床疗效对比 ( 图 3) 有 7 项随机对照研究对比了帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 在预防全程性 CINV 的临床疗效 Meta 分析支持帕洛诺司琼 (OR,0.64;95% CI:0.56 ~ 0.74,P < 0.00001) 亚组分析也表明无论是 0.25 mg 的帕洛诺司琼 (OR,
210 0.62;95% CI:0.51 ~ 0.75;P <0.00001) 还是 0.75 mg 的帕洛诺司琼 (OR,0.65;95% CI:0.55 ~ 0.76;P < 0.00001) 都有效, 差异具有统计学意义 0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼的疗效对比含有 1202 例患者的 3 个临床研究的 Meta 分析表明 : 无论是预防急性期 CINV (OR,1.09;95% CI:0.85 ~ 1.38;P = 0.50) 迟发性 CINV (OR,1.05;95% CI:0.83 ~ 1.32;P = 0.68) 还是全程性 CINV(OR, 1.11;95% CI:0.88 ~ 1.40;P = 0.38),0.25 mg 和 0.75 mg 两个剂量组的帕洛诺司琼之间的疗效没有统计学差异 帕洛诺司琼联合地塞米松与第一代 5-HT3RA 联合地塞米松的临床疗效对比有两项有关高致吐性化疗方案的研究将帕洛诺司琼联合地塞米松与第一代 5-HT3RA 联合地塞米松的临 [30, 床疗效进行了对比, 我们从中获得了数据 32] 其中一项允许化疗之前选择性地给予地塞米松 [30] 这项含有 1561 例患者的 Meta 分析倾向于支持帕洛诺司琼联合地塞米松预防急性 CINV(OR,0.84;95% CI:0.67 ~ 1.05;P = 0.36); 另外 Meta 分析还表明帕洛诺司琼联 合地塞米松使延迟性 CINV 和全程性 CINV 的发生风险 分别降低 40% 和 38%(P < 0.00001) 在不同程度的致吐性化疗方案中, 帕洛诺司琼与第一 代 5-HT3RA 在预防 CINV 的临床疗效对比 在中度致吐性化疗方案的研究中 [23,24],meta 分析更 支持帕洛诺司琼, 它能够有效预防急性 CINV(OR, 0.70;95% CI:0.54 ~ 0.91;P = 0.008) 迟发性 CINV (P < 0.00001) 以及全程性 CINV(P < 0.0001) 在高度致吐性化疗方案的研究中 [30 33],meta 分析 同样更支持帕洛诺司琼, 它能够有效预防急性 CINV (OR,0.79;95% CI:0.64 ~ 0.96;P = 0.02) 迟发性 CINV(P < 0.00001), 以及全程性 CINV(P < 0.00001) [31,33] 有 2 项研究的 Meta 分析表明 : 在高度致吐性化疗方 案中,0.25 mg 的帕洛诺司琼能更有效的预防急性 CINV (OR,0.58;95% CI:0.36 ~ 0.93;P = 0.02) 不良反应分析 便秘 有 7 项研究报道提示便秘是帕洛诺司琼的一 个不良反应 Meta 分析表明 : 使用帕洛诺司琼使 便秘风险增加 3 9 % ( O R, 1. 3 9 ; 9 5 % C I : 1. 0 8
211 ~ 1. 7 8 ; P = 0. 0 1 ) 亚组分析显示 : 与第一代 5-HT3RA 相比,0.75 mg 帕洛诺司琼组患者更易发生便秘 (P = 0.04), 而 0.25 mg 帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 相比没有差异 (P = 0.20) 头痛数据显示 : 帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 相比, 在头痛的发生率方面没有显著差异 (OR,1.16;95% CI:0.89 ~ 1.53;P = 0.27) 亚组分析也说明第一代 5-HT3RA 与不同剂量 (0.25 mg 和 0.75 mg) 的帕洛诺司琼之间也没有差异 讨论指南提示第一代 5-HT3RA 的不同药物 ( 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼以及托烷司琼 ) 对于预防急性呕 吐而言, 他们各自之间的疗效相差不大 [5] 在我们的分析材料中, 大多数的随机对照临床研究证实第二代 5-HT3RA 帕洛诺司琼在预防延迟性和全程性 CINV 方面有显著优势 除 1 项研究外 [24], 其他所有研究都显示在预防急性 CINV 方面, 帕洛诺司琼并不优于第一代 5-HT3RA 然而, 我们的 meta 分析表明 : 在预防急性 CINV 方面, 帕洛诺司琼比第一代 5-HT3RA 更有效 我们注意所有有关预防急性 CINV 的临床对照研究都是基于非劣效性试验而设计的, 这或许使得样本量不足于区分两者之间的差异 我们的 meta 分析也揭示了在高致吐性化疗方案中,0.25 mg 的帕洛诺司琼比第一代 5-HT3RA 更能有效的预防急性 CINV 地塞米松与其他药物有协同效应, 因此, 它可以和 5-HT3RA 一起用来预防急性 CINV 我们的 Meta 分析倾向于支持帕洛诺司琼联合地塞米松预防高致吐性化疗方案所致的急性 CINV, 遗憾
212 的是其不具有统计学意义 (P = 0.36) 帕洛诺司琼预防迟发性 CINV 的优势存在的价值至少主要体现以下两个方面 : 第一, 大部分患者虽然做了预防, 却仍然发生呕吐 ; 第二, 在预防迟发性 CINV 时, 在地塞米松基础上联合第一代 5-HT3RA, 其作用并不优于地塞米松单药治疗 有 2 项含有地塞米松的研究, 一项对比了帕洛诺司琼联合地塞米松与第一代 5-HT3RA 联合地塞米松在化疗前 化疗第 2 3 天的疗效 [32] 另外一项研究则是允许化疗前给予地塞米松, 但并非必须给药 [30] 我们的亚组分析证明: 在预防迟发性 CINV 和全程性 CINV 方面, 帕洛诺司琼联合地塞米松明显优于第一代 5-HT3RA 联合地塞米松 在一项 双盲的临床研究中 [36], 在化疗前予以 0.25 mg 的帕洛诺司琼联合 8 mg 的地塞米松预防治疗, 在化疗的第 2 3 天则每天口服 2 次 4 mg 的地塞米松或者安慰剂 该研究入组了 300 例患者, 在整个过程中, 缓解率基本相同, 作者建议去除地塞米松 然而, 急性 CINV 和迟发性 CINV 或许交织在一起, 全程缓解率可能是一个更为有用的研究终点 [37] 在我们看来, 预防全程性 CINV 方面,0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼都要优于第一代 5-HT3RA 一项 II 期研究发现 :10 和 30 μg/kg 剂量的帕洛诺司琼在预防各期 CINV 的疗效没有差异 [38] 帕洛诺司琼最常用的剂量是 0.25 mg 和 0.75 mg 我们的亚组分析显示这两个
213 剂量的帕洛诺司琼仍然比第一代 5-HT3RA 有效, 而 0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼的效能相当 便秘和头痛是帕洛诺司琼最常见的不良反应 我们的 Meta 分析表明 : 帕洛诺司琼与第一代 5-HT3RA 相比, 前者更易发生便秘 (P = 0.01), 而两者在头痛发生率方面没有差异 进一步的亚组分析显示 : 与第一代 5-HT3RA 相比,0.25 mg 帕洛诺司琼组患者便秘发生率并无显著差异, 而 0.75 mg 的帕洛诺司琼组患者则更易发生便秘 (P = 0.04), 提示高剂量的帕洛诺司琼容易诱发便秘 其原因可能是 5-HT3RA 延长了消化道的全程运输时间 [39], 抑制了进食后结肠的动力功能 [40] 然而, 在 最近的一项研究中 [41], 接受帕洛诺司琼治疗的患者都摄入了足量的食物 可能的原因是 5-HT3RA 并不改变可耐受食物的体积 空腹或者饭后的胃排空体积 [42], 也不能改变胃的排空 [43] 总之, 我们 meta 分析的结果表明 : 帕洛诺司琼预防 CINV 安全 有效 我们的亚组分析显示, 无论是预防急性 CINV 迟发性 CINV 还是全程性 CINV, 0.25 mg 和 0.75 mg 的帕洛诺司琼都比第一代 5-HT3RA 有效 0.25 mg 剂量的帕洛诺司琼可以作为优先选择 在高致吐性的化疗方案中,0.75 mg 的帕洛诺司琼联合地塞米松与第一代 5-HT3RA 在预防急性 CINV 方面效能相当, 但 0.75 mg 的帕洛诺司琼增加了便秘
214 发生风险 而在预防迟发性和全程性 CINV 方面, 帕洛诺司琼 ( 静脉给药 ) 联合地塞米松要优于第一代 5-HT3RA 联合地塞米松 本研究仍有一些不足之处, 由于缺乏数据, 我们没能评估 0.25 mg 的帕洛诺司琼联合地塞米松的疗效 ; 另外, 我们仅检索了中文和英文的相关研究 尽管 0.25 mg 的帕洛诺司琼是预防 CINV 的首选方案, 但还需要将 0.25 mg 帕洛诺司琼联合地塞米松与第一代 5-HT3RA 联合地塞米松的疗效进行直接比较
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