Microsoft Word _3_第24期

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怀解
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1 第 24 期藥品資訊 Drug Information Mirabegron 膀胱過動症治療新選擇陳筱伶藥師壹前言膀胱過動症 (Overactive bladder, OAB) 是一個以臨床症狀表現來命名的症候群, 患者會出現頻尿急尿甚至尿失禁等症狀輕微的膀胱過動症可藉由膀胱或骨盆肌訓練來降低尿失禁的頻率, 症狀較嚴重者可透過藥物或手術等方式來治療 1 本文將針對膀胱過動症的口服用藥進行整理, 並進一步介紹全新作用機轉的口服藥品 Mirabegron 貳定義與流病概況根據美國泌尿醫學會 (American Urological Association, AUA) 的定義 2, 確診為膀胱過動症須單獨或合併出現急尿頻尿或急迫性尿失禁等臨床症狀 ( 如表一 ) 這些症狀會嚴重影響病人生活品質降低社交意願甚至導致失眠根據台灣本土研究顯示 1, 約有 16.9% 的族群曾出現頻尿急尿夜尿或尿失禁等症狀, 但僅有 13% 的人接受過醫師治療叁治療用藥抗毒蕈鹼 (antimuscarinics) 藥物是目前用來治療膀胱過動症的首選藥物 ( 如表二 ) 3, 目前院內所使用的抗毒蕈鹼包含 Tolterodine (Detrusitol ) Solifenacin (Vesicare ) 及 Propiverine 1 (Urotrol ), 這類藥品主要作用位置在人體的 M 受體 (muscarinic receptors) 膀胱逼尿肌上的 M 受體有五種亞型 (M1~M5), 以 M2 及 M3 為主 ( 如圖一 ) 4, 當副交感神經釋放 acetylcholine (ACh) 與 M2 受體結合時會降低 cyclic AMP (camp) 濃度, 進而抑制膀胱肌肉放鬆 ; 若與 M3 結合則會活化 phospholipase C (PLC) 產生 inositol triphosphate (IP3), 再釋放鈣離子促使逼尿肌收縮 5-6 因此, 抗毒蕈鹼藥物藉由阻斷 Ach 與 M 受體結合, 達到抑制膀胱收縮的功效由於 Detrusitol 及 Urotrol 對 M 受體不具有專一性, 因此會因為作用至膀胱以外的 M 受體而產生口乾便秘視覺模糊等副作用, 嚴重的話可能會降低病人服藥意願 Vesicare 雖然會選擇性作用在 M3 受體, 但 M3 受體同時也出現在人體其他部位的平滑肌或腺體, 服藥後依舊可能產生口乾等副作用 4-6 肆全新機轉治療藥品 _Mirabegron 目前院內最新引進的 Mirabegron 屬於 β3- 腎上腺素受體作用劑 (β3 adrenergic receptor), 2012 年由美國 FDA 核准上市,2014 年引進台灣市場並納入健保給付, 已被核准用於治療膀胱過動症一藥品機轉

2 正常情況下膀胱上的 β- 腎上腺素受體與正腎上腺素 (noradrenaline, NA) 結合後會增加 cyclic AMP (camp) 的濃度 ( 如圖一 ), 促使膀胱逼尿肌放鬆, 進而將尿液儲存在膀胱當中 4 Mirabegron 的角色在於強化膀胱肌肉的放鬆, 由於膀胱上的腎上腺素受體以 β3 受體為主 ( 占 97%), 故 Mirabegron 針對 β3 受體發揮作用, 它會促進 β3 與 noradrenaline 結合, 達到放鬆膀胱逼尿肌的效果 4&7 二用法用量此藥一般建議劑量為每日 25-50mg ( 如表二 ), 若使用於腎功能不佳的族群需依照腎功能調降劑量, 重度腎功不全者 (Ccr<15ml/min) 不建議使用此藥三藥品副作用 Mirabegron 雖然較不會產生口乾等 antimuscarinic 相關的副作用, 但此藥可能會刺激血管收縮進而導致血壓增加, 故不建議用於嚴重未控制的高血壓患者 ( 收縮壓 >180mmHg 和 / 或舒張壓 >110mmHg) 四藥品療效目前已有許多大型臨床試驗針對 Mirabegron 的療效進行研究 Wu T 等人在 2014 年發表了一篇系統性文獻回顧 8, 收錄 4 個探討 Mirabegron 療效的第三期臨床試驗執行統合性分析, 納入分析的族群總計 3524 人 (Mirabegron 組 1759 人 ;placebo 組 1765 人 ), 在服藥 12 周後比較用藥前後的變化結果顯示, 在每日排尿次數尿失禁次數這兩個指標中,Mirabegron 的效果顯著優於 placebo 組 ( 每日排尿次數 : standardized mean difference = -0.62, 95 % CI to -0.45, p < ; 尿失禁次數 :standardized mean difference = -0.44, 95 % confidence interval (CI) to -0.29, p < ) 此外, 兩組用藥前後急尿次數及平均排尿量的改變雖然沒有統計上的顯著差異, 但使用 Mirabegron 者相較於 placebo 組平均急尿次數減少的比率較大, 平均單次排尿量也較多統合性分析的結果足以支持 Mirabegron 可有效控制膀胱過動症的相關症狀肆結論 Mirabegron 的上市讓膀胱過動症治療有了更新的選擇, 無法耐受抗毒蕈鹼藥物的患者可經醫師評估考慮改用 Mirabegron 進行治療但由於 Mirabegron 上市的時間不長, 目前尚無第四期的上市後監測可供參考, 故醫療人員使用此藥時仍需謹慎考量療效及可能副作用伍參考文獻 1.Yu HJ, Liu CY, Lee KL, et al. Overactive bladder syndrome among community dwelling adults in Taiwan: prevalence, correlates, perception, and treatment seeking. Urol Int 2006;77: Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline. J Urol Dec;188(6 Suppl): 高雄市立大同醫院 2016 年處方集 4.Andersson KE.β3-Receptor Agonists for Overactive Bladder New Frontier or More of the Same? Curr Urol Rep Oct;14(5): Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overact ive bladder. Lancet Neurol Jan;3(1): Steers WD. Pathophysiology of overactive bladder and urge urinary incontinence. Rev Urol. 2002;4 Suppl 4:S7-S18. 7.Mirabegron (Betmiga ) 藥品仿單 8.Cui Y, Zong H, Yang C, et al. The efficacy and safety of mirabegron in treating OAB: a systematic reviewand meta-analysis of phase III trials. Int Urol Nephrol Jan;46(1):

3 圖一膀胱過動症藥品作用機轉表一膀胱過動症診斷標準 (1) 頻尿 24 小時排尿超過 8 次以上 (2) 急尿是個主觀症狀, 病人常出現突然且迫切想排尿的感覺, 是膀胱過動症最主要的症狀 (3) 急迫性尿失禁急尿且伴隨漏尿 (4) 夜尿夜晚睡眠期間起來解尿 2 次或以上表二大同醫院膀胱過動症口服用藥學名 Tolterodine Solifenacin Propiverine Mirabegron 商品名 Detrusitol Vesicare Urotrol Betmiga 規格 2mg/Tab 5mg/Tab 15mg/Tab 50mg/Tab 作用機轉 Antimuscarinics Antimuscarinics Antimuscarinics β3- (M3) + CCB adrenergic agents 建議劑量 2mg qd-bid 5-10mg qd 15mg bid-tid 25-50mg qd 劑量調整 Ccr mg bid or 2mg qd 常見副作用 Dry mouth urinary retention blurred vision constipation Ccr <30 5mg qd Ccr mg qd BP 1-3 mmhg 3

4 藥品安全警訊 Medication Safety Alert 臺灣食品藥物管理署 2016 年 04 月至 2016 年 06 月發佈之用藥安全資訊黃微瑄摘錄自食品藥物管理署發佈日期 2016/05/23 Opioid 類止痛藥品安全資訊風險溝通表訊息源由美國 FDA 發 opioid 類止痛藥品可能引起血清素症候群 (serotonin syndrome) 腎上腺不全(adrenal insufficiency) 及性激素濃度減少 (decreased sex hormone levels) 之安全性資訊藥品安全有關資訊分析及描述 1. 美國 FDA 從不良事件通報資料庫 (FAERS) 中發現 43 件疑似併服 opioid 類藥品與作用於血清素系統的藥品 ( 表一 ) 出現血清素症候群之案例, 且多數案例為使用建議劑量範圍內之 fentanyl 及 methadone 2. 美國 FDA 另於 FAERS 發現 37 件使用 opioid 類藥品者通報腎上腺功能不全之案例, 多數案例症狀出現於使用 opioid 類藥品至少一個月後, 且半數以上病人需接受皮質類固醇治療, 有些病人改用另一種 opioid 類藥品後症狀緩解 3. 美國 FDA 回顧文獻資料發現長期使用 opioid 類藥品之男性及女性有性激素濃度減少之情形, 但因研究設計的條件限制, 目前仍不清楚性激素濃度減少及相關症狀是否可歸因於長期使用 opioid 類藥品或其他因素 4. 美國 FDA 將更新所有 opioid 類藥品仿單以包含上述風險 1. Opioid 類止痛藥品可能引起血清素症候群腎上腺功能不全及雄性激素缺乏 (androgen deficiency) 2. 血清素症候群 : i. 併用 opioid 類藥品及作用於血清素系統的藥品可能發生血清素症候群, 且在建議劑量範圍內使用亦可能發生若必須併用該類藥品, 應謹慎觀察病人, 特別是在開始併用及劑量增加時 ii. 其症狀可能包括 : 精神狀態改變 ( 如 : 躁動幻覺或昏迷 ) 自律神經失調( 如 : 心搏過速血壓不穩或體溫過高 ) 及神經系統異常 ( 如 : 反射過度協調困難或僵直 ) 症狀通常出現於藥品併用後幾小時至幾天內, 但也可能延後發生, 特別是在劑量增加後 iii. 若懷疑為血清素症候群時, 應停用 opioid 類藥品和 / 或作用於血清素系統的藥品 iv. 應告知病患血清素症候群之相關症狀, 並提醒病患若出現相關症狀應立即就醫 v. 處方 opioid 類藥品前, 應主動詢問病患是否正在服用或計劃服用作用於血清素系統的藥品 4

5 3. 腎上腺功能不全 i. 曾有使用 opioid 類藥品者通報腎上腺功能不全之案例 ii. 其可能以非特異性的症狀表現, 包括 : 噁心嘔吐厭食疲倦虛弱眩暈及低血壓 iii. 若懷疑為腎上腺功能不全時, 應儘速進行檢查, 確診後應使用皮質類固醇治療, 並嘗試停用 opioid 類藥品讓腎上腺功能恢復若可停用 opioid 類藥品, 亦應進行腎上腺功能之後續評估, 以判斷皮質類固醇治療是否可終止 iv. 懷疑為腎上腺功能不全時, 亦可嘗試使用其他不同成分之 opioid 類藥品, 因有些案例改用其他不同成分之 opioid 類藥品後, 則不再出現腎上腺功能不全 v. 現有資訊尚不足以辨別, 是否有特定的 opioid 類藥品有較高發生腎上腺功能不全的風險 4. 雄性激素缺乏 i. 長期使用 opioid 類藥品可能影響下視丘 - 腦下垂體 - 生殖腺軸 (hypothalamic-pituitary-gonadal axis), 導致雄性激素缺乏, 而可能表現出性慾低下陽萎勃起功能障礙無月經或不孕等症狀 ii. 若病患出現上述雄性激素缺乏的症狀時, 應進行實驗室檢查評估 iii. 目前的研究並未充分控制各種可能影響性腺激素分泌的因素 ( 如 : 醫療生理生活方式及心理壓力等 ), 故尚無法確認性腺功能減退症候群與 opioid 類藥品間的因果關係發佈日期 2016/05/24 Saxagliptin 及 alogliptin 成分藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2016/4/5 美國 FDA 發布 saxagliptin 及 alogliptin 成分藥品可能增加心臟衰竭風險之安全性資訊藥品安全有關資美國 FDA 評估糖尿病及心血管疾病相關的 2 個大型臨床試驗訊分析及描述 (SAVOR trial 和 EXAMINE trial), 發現原有心臟疾病的患者使用含 saxagliptin 或 alogliptin 成分藥品相較於服用安慰劑者, 因為心臟衰竭而住院的比例較高, 特別是原有心臟或腎臟疾病病史的患者因使用前述藥物可能增加心臟衰竭的風險, 故新增警語於含 saxagliptin 及 alogliptin 成分藥品仿單發佈日期 2016/05/25 1. 處方含 saxagliptin 或 alogliptin 成分藥品予心臟衰竭風險較高的患者前應仔細評估其風險與效益 2. 留意使用含 saxagliptin 或 alogliptin 成分藥品的患者是否出現心臟衰竭相關症狀患者若出現心臟衰竭的情形, 應考慮停用含 saxagliptin 或 alogliptin 成分藥品並監測糖尿病的控制狀況如果停藥後血糖無法獲得良好控制, 則應考慮使用其他治療糖尿病的藥物 5

6 訊息源由藥品安全有關資訊分析及描述 Olanzapine 藥品安全資訊風險溝通表 2016/5/10 美國 FDA 發布 olanzapine 成分藥品可能會引起嗜伊紅性白血球增加及全身性症狀的藥物反應 (Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms, DRESS) 之安全性資訊 1. 美國 FDA 從不良事件通報資料庫 (FAERS) 中發現 23 件與使用 olanzapine 有關之 DRESS 案例, 故將新增 DRESS 相關風險於所有含 olanzapine 成分藥品仿單 2. DRESS 為可能致命的藥品不良反應, 死亡率可高達 10%; 發病機轉尚不明確, 目前認為是遺傳及免疫因素共同導致, 或因人類疱疹病毒 (HHV-6, HHV-7 或 EBV) 的再活化, 誘發或放大免疫反應而導致 1. 醫師處方 olanzapine 時應告知病人可能會發生 DRESS 不良反應, 並說明可能的症狀及何時應立即就醫 2. DRESS 至少包括 3 項下列症狀 : i. 皮膚反應, 如皮膚疹或脫落性皮膚炎 (exfoliative dermatitis) ii. 嗜伊紅性白血球增生 (eosinophilia) iii. 發燒 iv. 淋巴結腫大 (lymphadenopathy) iv. 至少有一處系統性併發症, 如肝炎 (hepatitis) 心肌炎 (myocarditis) 心包炎(pericarditis) 胰臟炎 (pancreatitis) 腎炎(nephritis) 和肺炎 (pneumonitis) 3. 當懷疑病人出現 DRESS 時, 應立即停藥並採取適當的治療措施 4. DRESS 目前並未有特定的治療方法, 治療關鍵是及早發現儘快停藥和給予支持性的治療若病人出現廣泛性的器官侵犯, 應考慮使用全身性的類固醇治療發佈日期 2016/05/26 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2016 年 5 月 4 日加拿大衛生部 (Health Canada) 發布曾有慢性 B 型肝炎 (HBV) 帶原者接受 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品 [Gleevec (imatinib mesylate), Tasigna (nilotinib), Bosulif (bosutinib), Sprycel (dasatinib), Iclusig (ponatinib hydrochloride)] 後, 發生 B 型肝炎病毒再活化 (HBV reactivation) 案例之安全性資訊藥品安全有關資 1. 加拿大衛生部回顧臨床試驗上市後經驗和醫學文獻發訊分析及描述現, 曾有慢性 B 型肝炎 (HBV) 帶原者接受 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品後, 發生 B 型肝炎病毒再活化 (HBV reactivation) 之案例 ; 且部分案例因 B 型肝炎病毒再活化導致急性肝衰竭或猛爆性肝炎, 進而須接受肝臟移植, 甚至死亡 2. B 型肝炎病毒再活化可能發生於 BCR-ABL 酪胺酸激酶 6

7 抑制劑類藥品治療期間的任何時間點, 目前全球接獲之通報案例顯示, 自接受該類藥品治療起, 短至三週長逾八年間, 皆有發生 B 型肝炎病毒再活化之通報案例 3. 目前認為 B 型肝炎病毒再活化是 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品的共同風險, 惟其機轉和頻率尚待釐清 4. 加拿大衛生部將更新所有 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品仿單以包含上述風險 1. 處方 BCR-ABL 酪胺酸激酶抑制劑類藥品前, 應檢測病人之 B 型肝炎病毒感染狀態 2. 處方該類藥品於慢性 B 型肝炎帶原者 ( 含活動性 B 型肝炎患者 ) 及治療期間 B 型肝炎病毒感染檢測為陽性之患者前, 應諮詢消化系專科醫師 3. 如須處方該類藥品於 B 型肝炎帶原者, 整個治療期間及療程結束後數個月內, 皆應密切監控活動性 B 型肝炎感染之症狀發佈日期 2016/05/27 Aripiprazole 藥品安全資訊風險溝通表訊息源由藥品安全有關資訊分析及描述 2016 年 5 月 3 日美國 FDA 發布含 aripiprazole 成分藥品可能導致新的衝動控制問題 (Impulse-control Problems) 之安全性資訊 1. 美國 FDA 從不良事件通報資料庫 (FAERS) 及醫學文獻中發現 184 件與使用含 aripiprazole 成分藥品相關之衝動控制問題的通報案例 ( 包含 : 病態性賭博 164 例強迫性性行為 9 例, 強迫性購物 4 例強迫性暴食 3 例及多重衝動控制問題 4 例 ), 通報案例涵蓋成人及兒童, 且大多數案例於服藥前並無強迫行為的病史 2. 所有通報案例中, 這些無法控制的衝動於降低劑量或停藥後幾天到幾週內皆會停止, 部分案例於再次使用含 aripiprazole 成分藥品後, 又再次出現強迫行為 3. 美國 FDA 將於含 aripiprazole 成分藥品仿單新增警語以充分反映上述風險 1. 曾有使用含 aripiprazole 成分藥品發生嚴重衝動控制問題 ( 特別是病態性賭博 ) 之通報案例通報案例中, 這些無法控制的衝動於降低劑量或停藥後皆會停止 2. 其他通報頻率較賭博低之無法控制的衝動, 包括 : 強迫性性行為強迫性消費或購物強迫性暴食及其他強迫性的衝動 3. 應提醒病人及其照護者注意, 使用含 aripiprazole 成分藥品可能出現無法控制的衝動 4. 治療期間應特別詢問病人是否出現新增或加劇的衝動, 並建議病人若治療期間出現新增或加劇的強迫性或衝動性行為, 應立即告知醫療人員 5. 若病人出現新增或加劇的強迫性或衝動性行為, 應考慮降低劑量或停藥 7

8 6. 應密切監測高風險族群病人, 包括有下列病史或家族史者 : 強迫症衝動控制障礙雙極性疾患衝動型人格酗酒藥物濫用, 或其他成癮行為發佈日期 2016/06/06 Fluoroquinolones 類抗生素藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2016/5/12 美國 FDA 發布建議限縮全身性 fluoroquinolones 類藥品 (ciprofloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, ofloxacin) 在部分非複雜性感染症的使用及可能造成肢體障礙之安全性資訊藥品安全有關資訊分析及描述 1. 美國 FDA 於 2008 年 7 月及 2013 年 8 月曾先後發布全身性 fluoroquinolones 類抗生素可能引起肌腱炎肌腱斷裂和永久性的神經損傷之安全性資訊 2. 美國 FDA 評估後發現投予全身性 fluoroquinolones 類抗生素與肢體障礙及潛在永久性之嚴重不良反應的發生有關, 這些嚴重不良反應可能發生在肌腱肌肉關節神經及中樞神經系統, 且可能同時發生對於罹患鼻竇炎支氣管炎和非複雜性泌尿道感染且有其它治療選擇的患者, 使用全身性 fluoroquinolones 類抗生素治療之風險大於其臨床效益 3. 美國 FDA 建議, 治療鼻竇炎支氣管炎和非複雜性泌尿道感染時, 應將全身性 fluoroquinolones 類抗生素保留至無其他替代治療選擇時使用 ; 同時將更新仿單內容 1. 應注意病人使用全身性 fluoroquinolones 類藥品, 可能出現肌腱炎肌腱斷裂和永久性的神經損傷等嚴重不良反應 2. 病人若發生嚴重不良反應時, 應立即停止投予全身性 fluoroquinolones 類抗生素, 並換成其他非 fluoroquinolones 類抗生素 8

9 本院藥物不良反應通報案件 (2016 年 04 月年 06 月 ) 匯整 (64%) 嚴重度分析 14 (32%) 2 (4%) 輕度中度嚴重護理師 8 (18%) 通報者身份分析藥師 16 (36%) 醫師 20 (46%) (44%) 不良反應類別分析 (12%)6 (12%) 4 (8%) 3 (6%) 3 (6%) 3 (6%) 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 0 懷疑藥品藥理分類分析 12 (25%) Antimicrobial agents 12(25%) CNS drugs 10 (20%) 3 (6%) 本院藥物不良反應通報案件 Hematological agents ( (6%) 年 04 月年 06 月 ) 匯整 2 (4%) Metabolic & Nutritional Drugs 2 (4%) 2 (4%) Immounologic drugs 1 (2%) 1 (2%) Respiratory system drugs 1 (2%)

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藥訊102.01 中華民國一百零二年三月彰基藥訊 CCH Pharmacy 發行人簡素玉本期要目 Newsletter 主編彰化基督教醫院藥學部總編江怡蓉第二十一卷第一期 72 2013年藥品警訊(Q1)... 陳薏如藥師藥師參與HIV/AIDS國際臨床照護計畫認證之角色... 林雪香藥師用藥安全 2013 年藥品警訊( Q 1 ) 陳薏如藥師撰寫施雅分藥師審閱衛生署食品藥物管理局對於國內外相關用藥安全警訊