目录 目 国内信息 焦点关注 仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 1 药品上市许可持有人制度试点方案 政策解读 ( 二 ) 年全国医疗器械审评工作会议召开 6 毕井泉 : 加快药审改革步伐重构药品技术审评体 系 7 监管动态 完善食品药品追溯体系意见发布 8 CFDA 给出了临床有

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1 审评认证参考信息 [2016] 第 8 期 ( 总第 37 期 ) 本期要目 [ 焦点关注 ] 加快药审改革步伐重构药品技术审评体系 [ 监管动态 ] 新 食安法 实施宣贯一周年高峰论坛在京召开 [ 审评认证 ] 2020 年版 中国药典 将再次提升中药标准 [ 行业分析 ] 药品数据监管进入新时期 [ 环球新闻 ] 美国收紧对临床试验透明度的规定 [ 聚焦 FDA] 2015 年美国 FDA 医疗器械合规检查情况分析 [ 新产品审批 ] 2016 年 9 月份欧美日新药批准总览 广东省食品药品监督管理局审评认证中心信息情报科 2016 年 10 月

2 目录 目 国内信息 焦点关注 仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 1 药品上市许可持有人制度试点方案 政策解读 ( 二 ) 年全国医疗器械审评工作会议召开 6 毕井泉 : 加快药审改革步伐重构药品技术审评体 系 7 监管动态 完善食品药品追溯体系意见发布 8 CFDA 给出了临床有效性试验的 5 大指导原则 9 国家优先审评 17 个药品 10 CFDA 修改吗丁啉说明书用药时间减少一半 上半年中国医疗器械注册情况统计 12 新 食品安全法 实施宣贯一周年高峰论坛在京 召开 14 审评认证 化药新注册分类实施后, 审评队列发生了哪些变 化 15 关联审评百问百答 ( 一至四 ) 年 9 月 CDE 药品审评情况分析报告 年版 中国药典 将再次提升中药标准 23 录 国外信息 环球新闻 美国收紧对临床试验透明度的规定 26 欧洲药物管理局 (EMA) 授予马赛替尼治疗 ALS 孤儿药地位 28 聚焦 FDA FDA 发布指南草案澄清对风险评估与减轻策略的 判定 29 FDA 具体产品生物等效性指南修订后的思考 30 FDA 对多个丙肝药发出警告 : 可致乙肝病毒被激 活甚至致人死亡 年美国 FDA 医疗器械合规检查情况分析 32 美国 FDA 发布婴幼儿配方食品的标签指导书 34 新产品审批 2016 年 9 月份欧美日新药批准总览 34 近期法规 38 行业分析 2016 年儿童用药安全调查报告白皮书 : 儿童专属药占比不足 2% 23 CFDA 发布新规, 药品数据监管进入新时期 25 本刊电子版在中心网站 电子读物 栏目发布

3 焦点关注 焦点关注 仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 2015 年 8 月, 国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革, 其中推进仿制药质量和疗效一致性评价 ( 以下简称 仿制药一致性评价 ) 是改革的重点任务之一 今年 3 月 5 日, 国务院办公厅印发的 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 ( 国办发 号 )( 以下简称 意见 ) 正式对外公布, 标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开 随后, 国家食品药品监管总局出台 关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告 (2016 年第 99 号 ) 关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告 (2016 年第 105 号 ) 等一系列文件 5 月 26 日, 总局又发布了 关于落实 国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 的公告 (2016 年第 106 号 ),( 以下简称 公告 ) 对仿制药一致性评价工作进行了部署 6 月 日, 总局在北京召开了仿制药质量和疗效一致性评价的工作会议, 贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见, 深入推进药品审评审批制度改革 开展仿制药一致性评价, 是 国家药品安全 十二五 规划 提出的重要任务, 是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措, 将对医药产业健康发展产生深远影响 也因为此, 仿制药一致性评价也是近一段时期以来医药行业内关注度较高的问题 现就一致性评价有关政策问题进行解读 一 为什么要开展仿制药一致性评价? 对已经批准上市的仿制药进行一致性评价, 这是补历史的课 因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求, 所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距 历史上, 美国 日本等国家也都经历了同样的过程, 日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作 开展仿制药一致性评价, 可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致, 在临床上可替代原研药, 这不仅可以节约医疗费用, 同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平, 保证公众用药安全有效 仿制药一致性评价在我国是补课, 也是创新 做到与原研药质量疗效一致, 我们离创制新药也就不远了 二 开展仿制药一致性评价工作有何现实意义? 目前在我国开展此项工作的意义, 可以用四个 有利于 来概括 : 一是有利于提高药品的有效性 百姓用药必须实现安全 有效 可及 新中国成立以来, 仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用 但不可否认的是, 我国仿制药虽然能够保证安全性, 但部分品种在质量和疗效上跟原研药存在一定差异 通过一致性评价工作, 我国仿制药质量能够得到大幅提升, 百姓用药的有效性也能随之得到保障 二是有利于降低百姓用药支出, 节约医疗费用 通过一致性评价的仿制药, 其质量跟原研药一样 临床上优先使用这些 可替代 的仿制药, 能够大大降低百姓的用药负担, 减少医保支出, 提高医保基金的使用效率 三是有利于提升医药行业发展质量, 进一步推动医药产业国际化 我国是制药大国, 但并非制药强国 在国际医药市场, 我国还是以原料药出口为主, 制剂出口无论是品种还是金额, 所占的比重都较小, 而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后 仿制药一致性评价, 将持续提高我国的药用辅料 包材以及仿制药质量, 1

4 焦点关注 加快我国医药产业的优胜劣汰 转型升级步伐, 提升我国制剂生产水平, 进一步推动我国制剂产品走向国际市场, 提高国际竞争能力 四是有利于推进供给侧结构性改革 产品质量是供给侧问题, 是如何更好地满足市场需求的问题, 也是结构性问题 仿制药质量提高了, 临床上实现与原研药相互替代, 就能够推动药品生产领域的结构性改革, 改变现在原研药在有的大医院药品销售比达到 80% 的局面, 有利于降低医药总费用支出, 有利于淘汰落后产能, 提高仿制药的竞争力 医药企业通过开展仿制药一致性评价, 也有利于创新 制剂是有效成分 辅料和包材的有机结合, 一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料 包材的综合研究, 全面提高制剂水平 三 推进仿制药一致性评价工作顺利开展的保障措施有哪些? 首先是建抓手, 食品药品监管总局在药品医疗器械审评审批制度改革领导小组的框架下, 设立了仿制药一致性评价办公室 一致性评价办公室负责一致性评价工作, 组织专家审核确定参比制剂 ; 对企业提交的一致性评价资料进行评价 ; 对有关政策和工作程序等内容进行咨询指导, 并负责组织药审中心对生物等效性试验和临床有效性试验等工作的技术要求进行咨询指导 ; 负责组织核查中心对生产现场检查 研制现场核查和临床核查等工作的技术要求进行咨询指导 ; 负责组织中国食品药品检定研究院和承担复核检验工作的各药品检验机构对各品种复核检验等工作的技术要求进行咨询指导 其次是建专家队伍, 一致性评价办公室组织设立专家委员会, 专业范围覆盖药学 临床医学 药物经济学 统计学 法学等 专家委员会负责对一致性评价办公室的评价品种选择 参比制剂审核 品种评价等工作提出咨询意见 ; 负责审议 参比制剂选择结果和品种评价结果 ; 负责对一致性评价工作总体部署 重大政策和关键技术问题提供决策咨询意见 第三是建信息平台, 强化信息公开 食品药品监管总局和中国食品药品检定研究院在门户网站开设 仿制药一致性评价 信息专栏, 及时发布一致性评价工作的进展, 公开参比制剂备案 品种申报 受理等动态信息, 全面引导和规范企业开展一致性评价工作 一致性评价办公室加快建立专门的信息工作平台, 对工作流程进行信息化管理, 确保一致性评价工作的公开和透明 第四是建督导机制, 要求各省级食品药品监督管理部门要按照 公告 要求, 做好对行政区域内药品生产企业一致性评价工作的督导, 同时要落实好资料受理 现场核查和抽样检验 资料汇总和报送工作 四 开展一致性评价的范围有哪些? 化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药, 无论是国产仿制药, 还是进口仿制药 原研药品地产化品种, 凡未按照与原研药品质量和疗效一致性原则审批的, 均须开展一致性评价 首批将对国家基本药物目录 (2012 年版 ) 中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂进行一致性评价 这部分药品原则上应在 2018 年底前完成一致性评价 为什么首先要对基本药物目录中的化学药品口服固体制剂进行一致性评呢? 主要有两点 : 一是因为口服固体制剂量大面广 最为常用 ; 二是基本药物是保障群众基本用药需求的品种 上述以外的其他化学药品仿制药口服固体制剂, 企业可自行组织一致性评价工作, 自首家品种通过一致性评价后, 三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请 除了以上这些仿制药以外的其他化学仿制药, 包括基本药物目录中其它剂型的药品, 非基 2

5 焦点关注 药目录的品种等等, 由于涉及品种众多 情况复杂, 国家食品药品监管总局将分期分批发布开展质量和疗效一致性评价的品种名单 对这些品种, 鼓励大家提前开展评价 五 药品生产企业应当怎么应对一致性评价? 一致性评价工作, 既是挑战也是机遇 意见 明确规定, 药品生产企业是开展一致性评价的主体 食品药品监管总局发布开展一致性评价的品种名单后, 药品生产企业应对照总局发布的名单, 分期分批对所生产的仿制药品开展一致性评价的研究 初步统计,2007 年 10 月前批准上市的化学药品仿制药口服固体制, 在基药目录中有 289 个品种 个批准文号或注册证号, 涉及 1817 家国内生产企业 42 家进口药品企业 不可能这么多药品号都做, 做不过来, 也无必要 一致性评价对企业是生死问题, 是优胜劣汰的过程, 文号多少没有意义, 质量疗效与原研药一致的品种才能有市场价值 企业要选择有把握的品种, 对晶型 辅料 工艺等做好基础研究, 进行体外溶出度试验, 再做生物利用度临床试验, 少走弯路 一个企业有几个品种完成一致性评价, 加上上市许可持有人制度实施, 可以在竞争中取得先机 我国药品产能严重过剩, 企业数量过多, 部分企业通不过一致性评价很正常 通过一致性评价的药品企业, 可以作为药品的上市许可持有人委托其他企业生产 ; 通不过一致性评价的企业, 可以利用自身的优势从事药品的委托加工 关键是企业要找准定位 六 企业应当怎么科学安排一致性评价工作? 药品生产企业对拟进行一致性评价的品种, 首先应参照 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 ( 食品药品监管总局公告 2016 年 第 61 号 ) 的要求选择参比制剂 按照 仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序 ( 食品药品监管总局公告 2016 年第 99 号 ), 将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室 ( 以下简称 一致性评价办公室 ) 备案 行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂, 原研药品生产企业 国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂 一致性评价办公室主动对参比制剂的备案 推荐和申报信息向社会公开 食品药品监管总局及时公布推荐和确定的参比制剂信息, 药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价 对于企业找不到且无法确定参比制剂的, 应由药品生产企业开展临床有效性试验 在开展一致性评价的过程中, 药品生产企业须以参比制剂为对照, 全面深入地开展比对研究 包括处方 质量标准 晶型 粒度和杂质等主要药学指标的比较研究, 以及固体制剂溶出曲线的比较研究, 以提高体内生物等效性试验的成功率, 并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据 对符合 人体生物等效性试验豁免指导原则 ( 食品药品监管总局通告 2016 年第 87 号 ) 的品种, 由药品生产企业申报, 一致性评价办公室组织审核后公布, 允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价 开展生物等效性试验的品种, 应根据 关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告 ( 食品药品监管总局公告 2015 年第 257 号 ) 规定的程序备案, 并按照 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 ( 食品药品监管总局通告 2016 年第 61 号 ) 等的有关要求进行试验研究 对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种, 应区分两种情况处理 :(1) 如属于未改变处 3

6 焦点关注 方 工艺的, 应按一致性评价办公室的要求进行备案, 并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究 ;(2) 如属于改变已批准处方 工艺的, 按照 药品注册管理办法 补充申请有关要求开展试验研究 七 关于临床试验资源紧缺问题 有的企业反映临床试验资源紧缺, 可能会影响一致性评价工作 企业应该正视这一问题, 不能因为临床资源的问题而等待观望, 贻误时机 另一方面, 国家总局也在抓紧解决临床资源紧缺的问题 目前获得总局资格认定的临床药物试验机构有 475 家, 且集中在三级甲等医院 总局已经与国家卫计委进行沟通, 考虑将资格认定调整为备案管理, 已经起草了公告, 正在征求有关部门意见 实行备案管理后, 临床试验资源紧张的矛盾可以缓解 有的反映临床试验费用高, 这要具体分析 临床试验要占用医疗资源, 临床试验费用不仅要补偿医院机会成本, 还要补偿医务人员的工资成本, 这样才能调动医务人员的积极性 八 了解不同品种仿制药的不同申报受理部门药品生产企业在完成一致性评价研究后, 应按照 仿制药质量和疗效一致性评价工作程序 ( 食品药品监管总局公告 2016 年第 105 号 ) 进行申报 : 国产仿制药由省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和相关补充申请资料的受理, 组织研制现场核查和生产现场检查, 现场抽取连续生产的三批样品送到指定的药品检验机构进行复核检验 完成上述工作后, 由省级食品药品监督管理部门汇总报送一致性评价办公室 进口仿制药由食品药品监管总局行政服务受理和投诉举报中心 ( 以下简称受理和举报中心 ) 受理, 对申报资料进行形式审查, 并 通知企业送三批样品至指定的药品检验机构进行复核检验 完成上述工作后, 由受理和举报中心汇总报送一致性评价办公室 九 注意 视同 通过一致性评价的两种情况一是在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟 美国或日本获准上市的药品, 由受理和举报中心负责申报资料受理 ; 一致性评价办公室通知食品药品监管总局药品审评中心 ( 以下简称药审中心 ) 对原境内 外上市申报资料进行审核, 通知食品药品监管总局食品药品审核查验中心 ( 以下简称 核查中心 ) 对生产现场进行检查 经一致性评价办公室审核批准视同通过一致性评价 二是国内药品生产企业已在欧盟 美国或日本获准上市的仿制药, 按照 关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告 ( 食品药品监管总局公告 2016 年第 51 号 ) 的有关要求申报仿制药注册申请, 由药审中心审评, 批准上市后视为通过一致性评价 这也是从一个侧面鼓励我国的药品生企业积极提升自身的国际竞争力, 能够更多 更好 更快地走向国际市场, 参与到国际竞争地走出去 十 用好用够相关的支持和鼓励政策一致性评价是一项需要企业投入资金 技术和时间的质量攻关 工艺改进和技术提升的科学研究, 对通过了一致性评价的仿制药品种应当给予更多的扶持政策 通过一致性评价的药品品种, 由总局向社会公布, 药品生产企业可在药品说明书 标签中予以标注 开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业, 可以申报作为该品种药品的上市许可持有人, 委托其他药品生产企业生产, 并承担上市后的相关法律责任 现在可以明确的是, 为了鼓励企业进行仿制 4

7 焦点关注 药一致性评价, 国家将在医保支付 集中采购等方面给予政策支持 目前已经达成一致的是 : 通过一致性评价的药品品种, 社会保障部门将在医保支付方面予以适当支持, 医疗机构应优先采购并在临床中优先选用 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的, 卫生计生部门在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 通过一致性评价药品生产企业的技术改造, 在符合有关条件的情况下, 可以向发展改革 工信和财政等部门申请中央基建投资 产业基金等资金支持 十一 认真执行总局工作部署, 积极推动工 作开展仿制药一致性评价工作这项硬任务, 有时限要求, 有质量要求 各地要高度重视, 局长要亲自主管, 加强领导, 统筹协调, 完善各项工作机制, 研究解决工作中遇到的难题 为使仿制药一致性评价工作顺利开展, 各部门应该做到以下几点 : 一是要认真学习领会国办 8 号文件精神 ; 二是要建立并不断完善工作机制 ; 三是要切实履行工作职责 ; 四是要加强政策宣传, 调动企业积极性 ; 五是要积极争取多方面支持 ; 六是要严格工作纪律要求 来源 :CFDA 网站 药品上市许可持有人制度试点方案 政策解读 ( 二 ) 一 试点药品范围是否包括原料药? 试点药品范围包括相应类别或者情形的原料药 二 试点药品范围是否需要同时满足? 不需要, 药品品种满足 试点药品范围 中的一项即可申请参加试点 三 治疗用生物制品 2 类单克隆抗体是否可以申请参加试点? 如拟申报的药品为新药, 可考虑按照治疗用生物制品第 1 类 第 7 类研发申报 ; 如拟申报的药品为国内已有上市品种, 可考虑按照生物类似药研发申报 四 申请人能否在不同试点省 ( 直辖市 ) 针对不同药品品种分别提交注册申请? 试点工作对申请人 ( 持有人 ) 实行属地管理, 试点工作期间申请人只能选择一个试点省份提交申请 五 在中国境内设立的外资研发机构能否成为申请人? 在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构可以成为申请人 六 持有 外国人永久居留证 并在中国境内工作的外籍科研人员能否成为申请人? 不可以 七 申请人 ( 持有人 ) 可否为多个主体 ( 即联合申报 )? 试点工作期间, 上市许可申请人及持有人原则上仅为一个主体 八 试点方案 中 试点行政区域内的药品生产企业参照本方案中持有人的有关规定执行 如何理解? 药品生产企业是否可以申请参加试点工作? 试点行政区域内的药品生产企业可以申请参加试点工作 九 药品生产企业作为持有人的, 是否需要具备与所持有品种相应的生产许可范围? 不需要 如自行生产的, 需要具备相应资质 十 试点工作对于受托生产企业的 药品生产 5

8 焦点关注 质量管理规范 认证证书具体如何要求? 对于原料药 生物制品, 在申报时, 相关受托生产企业应当在符合 药品生产质量管理规范 ( 以下简称 GMP) 的车间制备, 制备过程应当严格执行 GMP 的要求 ; 上市许可申请获得批准后, 相关受托生产企业可以凭试点品种的批准证明文件申请开展 GMP 认证 ; 通过认证后, 方可生产 销售相关产品 ; 委托关系取消, 且委托生产品种相对应的药品 GMP 证书或生产范围是与品种唯一相关的, 由受托生产企业所在地省级药品监督管理部门将品种相应的 GMP 证书或生产范围予以收回或核减 对于除原料药 生物制品以外的试点药品品种, 在申报时, 相关受托生产企业应当持有包含相应剂型范围的 GMP 认证证书 十一 持有人是否可以委托多个受托生产企业同时生产试点药品? 可以, 但持有人应当提交相关技术验证资料, 以保证不同产地药品质量和疗效的一致性 十二 申请人 ( 持有人 ) 是否可以委托第三方主体开展药品质量监管工作? 可以, 但相关委托不免除申请人 ( 持有人 ) 应当履行的义务与责任 十三 试点方案实施前已批准上市的部分药品中, 对于通过质量和疗效一致性评价的药品, 申请人如何申请参加试点? 对于通过质量和疗效一致性评价的药品, 符合试点工作要求的, 其药品生产企业可以按照 试点方案 规定的程序申请成为持有人 十四 已获得 药物临床试验批件 的品种, 属于试点药品范围的, 能否申请变更 ( 增加 ) 临床试验批件申请人? 符合试点工作要求的, 可以申请, 并同时提交相关主体签署的解约协议或者合作合同 鉴于目前化学仿制药生物等效性试验 (BE 试验 ) 已实行备案管理制, 故原化学药品注册分类第 3 类和第 6 类的相应临床试验批件不再进行相关变更的审批 十五 试点工作的审批主体是省级药品监督管理部门还是食品药品监管总局? 申请人所在地省级药品监督管理部门开展受理工作并提出审核意见后, 报食品药品监管总局审评审批 十六 关联申报的原料药及制剂申请, 申请人拟申请参加试点的, 是否需要同时提出申请? 不需要 申请人可以选择单独提出原料药或者制剂参加试点工作的申请 十七 持有人为药品生产企业的, 可否在自行生产的同时, 申请委托受托生产企业生产试点药品品种? 可以, 但持有人应当提交相关技术验证资料, 以保证不同产地药品质量和疗效的一致性 来源 :CFDA 网站 2016 年全国医疗器械审评工作会议召开 9 月 22 日, 全国医疗器械审评工作会议在浙江杭州召开 国家食品药品监督管理总局副局长焦红出席会议并讲话 会议总结一年来全国医疗器械审评工作, 研究分析医疗器械审评审批制度改革面临的形势, 探索深化审评体制机制改革举措, 对下阶段做好医疗器械审评工作提出要求 焦红指出, 去年 8 月, 国务院印发 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 以来, 国家食品药品监管总局深入贯彻落实改革意见, 印 6

9 焦点关注 发了 医疗器械技术审评中心综合改革方案, 优化审评模式和流程, 加快创新医疗器械审评, 加强审评能力建设, 不断提高审评科学化水平 各地审评机构在人员少 任务重的情况下, 采取有力措施, 切实履行职责 国家和省 ( 区 市 ) 医疗器械审评审批体系逐步健全, 各项工作迈出新步伐 焦红强调, 医疗器械技术审评工作是保障公众用械安全源头准入环节, 社会关注度高, 对行业影响大 同时, 医用机器人 移动医疗设备 高通量基因诊断 3D 打印定制等新技术 新产品的不断涌现, 对审评能力也提出了更高的要求 面对新形势 新任务, 要借势发力, 大胆创新, 不断完善医疗器械审评体系, 提升医疗器械审评能力和水平 焦红要求, 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的一系列重大决策, 表明了党中央 国务院对保障公众用药用械安全的坚强决心 食品药品监管系统要深入学习领会党中央 国务院关于确保食品药品安全的要求, 以增强 四个意识 的高度来认识医疗器械审评工作, 在保障公众用械安全中有作为 有贡献 有担当 要进一步贯彻落实国务院改革意见, 深入推进审评机制改革, 不断提升审评效能 要坚决贯彻中央关于改革食品药品监管体制的要求, 按照公共安全的功能定位配置资源, 进一步建立完善审评机构 要建立制度化 规范化 专业化和系统化的培训工作体系, 全面提升审评队伍能力和水平 要持续推进廉政建设, 打造一支为民 务实 清廉的审评队伍 来源 :CFDA 网站 毕井泉 : 加快药审改革步伐重构药品技术审评体系 9 月 20 日, 2016 首届中国药品监管科学大会 在京召开, 会议主题为 药品监管改革与创新 毕井泉强调, 党中央 国务院高度重视药品监管工作 药品是治病救人的特殊商品, 药品监管必须遵循药品研发生产的客观规律, 必须认识正确规律 运用规律, 进一步改革创新, 不断提升监管科学化水平, 切实保障人民群众生命安全与身体健康 毕井泉表示, 一年来, 食品药品监管总局按照党中央 国务院改革药品审评审批制度的总体要求, 推出了一系列改革措施 : 简化新药临床试验审批程序, 对仿制药临床试验实行备案管理, 开展药物临床试验数据自查核查, 加快对市场急需药品的审批, 集中力量解决减少药品审评积压, 目前积压数量已由最高时的 2.2 万件积压减少到 1.2 万件 毕井泉指出, 保证安全有效是药品科学监管的核心要义 药品是防病治病的特殊商品, 要有确切疗效, 控制安全风险, 使治疗获益大于治疗风险 严格遵循各种规范是药品科学监管的基本要求 药品企业要严格遵循药品研发 生产 流通等各环节的相关规范, 如实记录相关数据, 让药品研发生产回归科学 要建立职业化检查员队伍, 严格检查 严厉处罚, 推动形成崇尚科学 尊重科学 良心做药 遵纪守法的良好氛围 开展仿制药质量和疗效一致性评价是药品科学监管的必然选择 仿制药要做到与原研药能够在临床上相互替代 推进仿制药一致性评价是 十三五 期间药品监管的首要任务 药品审评审批制度改革就是促进药品监管更加科学 要加快药审改革步伐, 重构药品技术审评体系 要突出临床主导, 7

10 监管动态 实行项目管理员制度, 建立评审团队与申请人的会议沟通制度, 建立专家咨询委员会制度, 建立审评审批信息公开制度 通过制度建立和完善, 进一步推动药品监管科学化 增强服务意识是药 品科学监管的重要体现 企业既是监管部门的监管对象, 也是服务对象 药品监管要指导规范在前 沟通交流在中 审批决策在后, 寓监管于服务之中 来源 : 中国制药网 监管动态 完善食品药品追溯体系意见发布 9 月 27 日,CFDA 发布 关于推动食品药品生产经营者完善追溯体系的意见, 对推动食品药品生产经营者完善食品药品追溯体系提出了一些意见, 包括 : 一 食品药品追溯体系是食品药品生产经营者质量安全管理体系的重要组成部分 食品药品生产经营者应当承担起食品药品追溯体系建设的主体责任, 实现对其生产经营的产品来源可查 去向可追 在发生质量安全问题时, 能够及时召回相关产品 查寻原因 二 食品生产经营者应当按照有关法律法规要求分别对其原辅料购进 生产过程 产品检验和销售去向等如实记录, 保证数据的真实 准确 完整和可追溯 原则上, 食品生产经营者均应采用信息化手段建立追溯体系 不具备信息化条件的生产经营者, 可采用纸质记录等实现可追溯 纸质记录保存期限按照 中华人民共和国食品安全法 有关规定执行 三 药品 医疗器械生产企业应当按照其生产质量管理规范 (GMP) 要求对各项活动进行记录 记录应当真实 准确 完整和可追溯 鼓励药品 医疗器械生产企业对产品最小销售单位赋以唯一性标识, 以便经营者 消费者识别 植入性医疗器械应当标记生产企业名称或商标 批代码 ( 批号 ) 或系列号, 以保证可追溯 药品 医疗器械经营企业应当按照其经营质量管理规范 (GSP) 要求对各项活动进行记录 记录应当真实 准确 完整和可追溯, 以保证药品 医疗器械购进 养护 出库 运输等环节可追溯, 并按规定使用计算机信息管理系统进行有效管理 药品 医疗器械使用单位应当按照 医疗机构药品监督管理办法 ( 试行 ) 和 医疗器械使用质量监督管理办法 要求对药品和医疗器械的购进 验收 储存 使用等情况进行记录 四 化妆品生产企业应当按照 化妆品卫生监督条例 等有关法规规定, 确保产品生产 质量控制等活动可追溯, 并记录产品进入流通环节的流向信息, 实现产品去向可查 问题产品及时召回 化妆品生产经营者应当以进口化妆品 国产特殊用途化妆品 儿童化妆品等风险程度较高的产品为重点, 推进追溯体系建设 五 地方各级食品药品监管部门要按照 中华人民共和国食品安全法 中华人民共和国药品管理法 医疗器械监督管理条例 化妆品卫生监督条例 等有关法律法规的规定, 督促行政区域内相关生产经营者认真落实产品追溯主体责任, 并对原料来源记录 生产过程记录 购销记录等追溯体系建设要求的落实情况进行督促检查和总结 对不履行追溯责任者依法及时查处 8

11 监管动态 六 鼓励生产经营者运用信息技术建立食品药品追溯体系 鼓励信息技术企业作为第三方, 为生产经营者提供产品追溯专业服务 各级食品药品监管部门不得强制要求食品药品生产经营者接受指定的专业信息技术企业的追溯服务 七 鼓励行业协会组织企业搭建追溯信息查 询平台, 为监管部门提供数据支持, 为生产经营者提供数据共享, 为公众提供信息查询 八 麻醉药品 精神药品生产经营企业应当按照 麻醉药品和精神药品管理条例 有关监控信息网络的要求, 建立追溯体系 具体内容由总局另行规定 来源 :CFDA 网站 CFDA 给出了临床有效性试验的 5 大指导原则 根据国务院和 CFDA 的政策规定, 仿制药质量和疗效一致性评价应合理选用评价方法 原则上, 药品生产企业应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价 早前,CFDA 已经发布了 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则, 提供了一致性评价指南 而对于找不到且无法确定参比制剂的, 由药品生产企业开展临床有效性试验 因此, 该文件主要针对 找不到且无法确定参比制剂的, 需开展临床有效性试验的仿制药 以下是 征求意见稿 的具体要求 一般原则 征求意见稿 提出, 临床有效性试验的一般原则 : 首先, 要考虑和评估仿制药的现实临床价值 其次, 应当遵从药物临床试验的一般规律, 同时要根据仿制药背景信息 ( 如 : 国内外临床研究和应用信息 ) 和循证医学证据的情况来决定临床试验的目的, 并依此制订后续的临床试验方案和实施 还提出, 除了该指导原则, 还应综合参考 药物临床试验的一般考虑 正式文件 国家食品药品监督管理总局 关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告 (2016 年第 93 号 ) 等相关指导原则开展 5 项具体要求 征求意见稿 对需要进行临床有效性试验的仿制药评价工作做出了 5 项具体要求 首先, 要对进行临床有效性试验的仿制药应评估其在现有治疗中的临床价值, 并基于其背景信息和循证医学证据的情况对临床有效性进行初步判断 考虑因素主要包括 :(1) 该药物的临床疗效情况 ;(2) 与其他治疗药物的疗效比较情况 ;(3) 是否存在影响现有治疗药物疗效的其他因素, 如耐受性 依从性或患者倾向性 其次是对照药的选择问题 对照药一般可分为安慰剂对照和阳性对照药 鼓励尽可能选择安慰剂对照进行临床有效性试验, 以明确疗效 但如为细胞毒类药品等特殊情况不适合应用安慰剂对照, 应选择阳性对照药进行临床有效性试验 阳性对照药应为适应症相同, 临床疗效确切的药物 最好是与试验药作用机制相同的药物 阳性对照药要谨慎选择, 一个合适的阳性对照药应当是 :(1) 公认的 有良好循证医学证据的 ;(2) 疗效预期可重现的 其三, 比较类型主要包括优效性试验和非劣效性试验 优效性试验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药, 包括 : 试验药是否优于安慰剂 ; 试验药是否优于阳性对照药 非劣效性试验的目的是确证试验药的疗效至少不差于阳性对照药 9

12 监管动态 鼓励尽可能选择优效性试验设计, 以安慰剂对照进行临床有效性试验, 以明确疗效 如为细胞毒类药品等特殊情况, 无法应用安慰剂对照可选择阳性对照药进行非劣效性临床有效性试验 其四是终点指标问题 根据仿制药特点, 结合具体药物的情况选择合适的终点指标 对于已经有充分疗效和安全性循证医学证据的仿制药, 试验目的是评价试验药的临床有效性, 故此种情况下可以使用有价值的替代终点或生物标记物, 以科学 准确 灵敏 有效率地实现试验目的 使用临床终点是普遍接受的临床试验终点指标 可参考 药物临床试验的一般考虑 正式文 件和国家食品药品监督管理总局通告 2016 年第 93 号中关于药物临床试验终点指标的描述, 选择合适的终点指标 第五是样本量估算规定 文件指出, 一般情况下, 仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验中样本量估算是基于有效性考虑 样本量估算受研究疾病 研究目的和研究终点的影响 样本量大小的估计应根据治疗作用大小的预期 变异程度的预估 统计分析方法 假阳性错误率 假阴性错误率等来确定 此外, 样本量估算具体可参考国家食品药品监督管理总局通告 2016 年第 93 号 来源 :CFDA 网站 国家优先审评 17 个药品 9 月 14 日, 国家药审中心将 17 个药品纳入优先审评的名单, 此次被列入优先审评品种名单涵盖较广, 有罕见病 儿童用药 重大疾病 ( 抗艾滋病用药 ), 还有现有治疗手段相比具有明显治疗优势的创新药和增加新的适应症以及仿制药 获优先审批 5 大理由和创新药等相比, 仿制药在安全性等方面不存在问题的, 所以, 从现在审评来讲, 只要能够和原研药有同样的质量水平, 应该就可以过关, 所以被列入优先审评后, 预计其获批速度将大大加快, 那么, 被列入优先审评的依据在哪里呢? 从国家药审中心后面所列的理由主要有下面 5 个 : 按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的首家报产品种欧盟已批准上市已在欧盟递交注册申请, 获得英国 MHRA GMP 认证 同步递交美国 ANDA 申请, 已通过 FDA 现场检查同步递交欧盟注册申请, 已通过欧盟 GMP 检查从上面 5 个的理由来看, 一个是药品要有国际范, 通过了 FDA 欧盟 英国各种认证; 另外一个是按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的首家报产品种 最受热捧的品种终于要杀出一个胜者了此次只有一个品种, 布洛芬注射液获得这张优先权 布洛芬是一个非常火的品种, 在中国家喻户晓的芬必得就是布洛芬缓释胶囊 作为非甾体类抗炎药, 虽然有胃肠道不良反应, 但其口服固体制剂的市场经久不衰 2009 年 6 月, 布洛芬的新给药途径的布洛芬注射液在国外成功上市,Cumberland 公司的布洛芬注射液在美国获得 FDA 的上市许可, 商品名 : Caldolor, 这是布洛芬的首个注射制剂, 为疼痛和 10

13 监管动态 发热 同时又不方便口服的患者带来了方便 如此 老药 又长出了 嫩芽, 这一剂型, 引起国内企业纷纷追逐该品的研发, 其热度一浪高过一浪, 信狐药讯的数据查询结果显示, 目前有 60 多家药企在拼抢这个的品种, 其中有 62 家申报临床, 只有 2 家申报生产 此次获得优先审批权的成都苑东生物制药股份有限公司, 其申报生产的时间为 2016 年 8 月 1 日 在申报生产阶段获得优先审评, 其上市速度无疑是会大大加快, 尤其这还是按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的, 其市场意义就更大 对于企业迅速抢占市场来说, 无疑占据了相当大的优势 第二家申报生产的企业为 9 月 23 日, 虽然申报时间只晚了一个半月, 但是其上市时间相差估 计不会有 1 个半月, 短短几天丧失了市场先机 毕竟要走国际化这条道路不是每家企业的追求, 但是像成都苑东生物制药股份有限公司这样, 迅速调整, 按照新的标准, 快速申报, 反而能抢到一定的先机 尤其是国家临床试验核查后, 那么多品种被打倒了 此时, 如果按照新的标准, 速度申报, 很有可能会被列入优先审评名单的, 获得市场的先发权 对于积极寻找好品种的市场人员来讲, 也可以根据研发动态积极遴选新的品种 现在进入赛柏蓝微信平台后, 点击页面右下角的数据查询功能, 可以通过微信查询热点品种的注册现状, 同时还可以利用订阅跟踪功能, 及时获取该品种的注册受理最新进展, 预知上市日程, 抢得先机 获得优先审评的品种名单 来源 : 赛柏蓝 11

14 监管动态 CFDA 修改吗丁啉说明书用药时间减少一半 书的 不良反应 禁忌 注意事项 用法用量 等项进行修订, 并要求各企业在 11 月 15 日之前进行更改说明书的备案 而在备案后 6 个月, 所有已出厂的药品说明书都需要更换新说明书及标签 新的修改和提醒主要是参考了加拿大 欧盟的警示内容 在北美和欧盟等地区, 监管部门曾多次强调它的严重不良反应, 包括心律失常 心脏骤停 猝死 在美国, 该药更被禁止上市 2014 年, 在发生服用吗丁啉药物猝死事件后, 欧洲药品管理局 (EMA) 亦对多潘立酮重新评估, 确认它可能引起心律失常甚至心肌梗死, 对心脏可造成危及生命的风险 各多潘立酮制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究, 采取有效措施做好多潘立酮制剂的使用和安全性问题的宣传和培训, 指导医生合理用药 食药总局公告写道 最重要的修改是关于用药量和疗程 新说明改为 : 成人一日 3 次, 每次 10mg, 每日不得超过 40mg 用药三天, 症状未缓解, 则需要咨询医师或药师 药物常规使用时间不得超过一周 而在之前, 吗丁啉说明书上的推荐疗程是 在没有咨询医师的情况下, 不得超过 14 天 说明书还删除了 2. 建议儿童使用多潘立酮混悬液 这意味着, 多潘立酮混悬液将不再适用于儿童 而在不良反应上, 修改说明书增加了和心脏疾病相关的风险提示, 指明, 有报道日剂量超过 30 毫克和 / 或伴有心脏病患者 接受化疗的肿瘤患者 电解质紊乱等严重器质性疾病的患者 年龄大于 60 岁的患者中, 发生严重室性心律失常甚至心源性猝死的风险可能升高 修订版本还增加了 中重度肝功能不全的患者禁用 的警示 来源 :CFDA 网站 2016 上半年中国医疗器械注册情况统计 据 GBIDEVINT 数据库统计,2016 年上半年, CFDA 共批准医疗器械注册 7907 项, 其中首次注册 4003 项, 延续注册 3904 项 1. 国产医疗器械发展势头依然强劲 2016 上半年, 医疗器械注册获批总数为 7907 项, 与 2015 年 (9304 项 ) 相比, 有所下降 不过国产医疗器械发展趋势与 2015 年一致, 注册数目依然远超进口产品, 国产医疗器械获批注册总数为 5536 项, 是进口医疗器械注册总数 (2371 项 ) 的 2.3 倍 12

15 监管动态 2. 两年获批数呈先异后同趋势今年上半年, 医疗器械注册获批数呈 高开低走 趋势,1-3 月获批数目逐渐增加,3 月达到最高, 达 1661 项 而 2015 年前三个月则呈完全相反的走势, 在 3 月达到最低, 只有 1187 个 4 月后,2015 年与 2016 年两年获批数目都呈先增后将趋势, 不过今年 6 月获批数达到上半年最少值, 仅有 668 项, 与 5 月 (1574 项 ) 相比, 下降了 57.56% 数据来源 :GBIDEVINT 3.Ⅱ 类医疗器械注册数最多 GBI 对获批医疗器械按管理类别进行了统计 分析, 发现 2015 年和 2016 年上半年获批产品中 Ⅱ 类产品 2015 年有 6622 项,2016 年有所下降, 位 5438 项 ;Ⅲ 类产品,2015 年为 2682 项,2016 年有 2469 项 数据来源 :GBIDEVINT 4. 医用耗材 诊断试剂类产品占比大 医用耗材和诊断试剂类产品均是两年中获批 产品中占比最大的种类 2015 年, 这两类产品共 计获批 7858 项, 占总数的 84%; 而今年两者获批 总数为 7005 项, 占比 88.6%, 与去年相比, 相差 不大 13

16 监管动态 数据来源 :GBIDEVINT 5. 政策红利与 2015 年相比, 今年上半年, 医疗器械注册获批总数呈小幅度下降趋势 不过或许是受到 十三五 国家科技创新规划中对国产医疗器械给予的重点扶持政策的激励,2016 年上半年国产医疗器械发展势头一直强劲, 注册数均超过了进口产品 在最近召开的 2016 年首届中国药品监管科学大会上, 国家食品药品监督管理总局医疗器械注 册司司长王者雄表示, 目前 医疗器械优先审批程序 正在审核发布 药监总局医疗器械技术审评中心主任孔繁圃也在会上透露, 创新医疗器械进入特别审批通道, 平均受理时间为 37 个工作日, 比普通产品受理时间节省 60% 以上 随着 医疗器械优先审批程序 的发布, 列入国家科技重大专项医疗器械和临床急需的医疗器械等产品可获得优先审批, 这将加速后半年的医疗器械注册进程 来源 :E 药脸谱网 新 食品安全法 实施宣贯一周年高峰论坛在京召开 9 月 26 日, 在新修订 食品安全法 实施一周年之际, 传播法治理念倡行共治共享 新 食品安全法 实施宣贯一周年高峰论坛 在京举办 滕佳材指出, 根据媒体民意调查显示, 新法实施以来, 人民群众对食品安全的满意度明显提升 新法实施取得的成绩可圈可点 可喜可贺 一年来, 总局落实 四个最严 要求, 积极推进新法的实施宣贯, 基本建立了与新法相配套的新的法规制度体系, 陆续出台了食品生产经营许可 保健食品注册与备案 网络食品安全违法行为查处等 12 部与新 食品安全法 配套的规章制度 按照新法的风险管理原则, 对高风险品种实施飞行检查 体系性检查, 并探索专业化检查员队伍建设 从今年 12 月起, 食品药品监管部门将开始对食品生产经营企业按照 ABCD 四个风险等级进行分类监管, 进一步提升科学监管水平 通过新法的贯彻实施, 实行食品流通和餐饮两个许可 二证合一, 积极推动了食品产业供给侧改革 据测算, 仅 取消食品生产许可审查收费 一项中, 换证审查就可减除企业负担 4.39 亿余元, 在全国大约可以减少 300 万左右的许可证发放量 此外, 总局大力推动新 食品安全法 宣传普及工作, 密集发布了新法和配套法规的解读和监管信息, 14

17 审评认证 通过正面宣传引导, 讲好中国食品安全法故事, 宣传中国食品安全的良好形象 滕佳材表示, 新法实施宣贯只迈出了中国食品安全法治建设长征的第一步, 食品安全永远在路上 普法是良治的前提, 今后任务关键是让新法落地生根 他强调, 一是要抓好企业主体这一基础 食品生产经营企业首先要学好新法更要严格遵法 守法 要把好产品质量安全关, 要增强守法诚信意识, 真正让新法落实成为内化于心 见诸于行的自觉行为 二是要抓好监管部门这一关键 各级监管部门和执法人员要全面把握新法原则和理念, 把法律每一项规定落实到监管执法之中, 会用法 用好法, 履职尽责, 不断提升食 品安全执法水平 三是要抓好政府统领这一保障 各级地方政府要保障食品安全监管工作有责 有岗 有人 有手段, 落实属地管理法定职责, 把好食品从农田到餐桌的每一道防线 四是要抓好社会共治这一支撑 公众要依法维权参与治理, 举报食品安全违法行为 各食品行业组织要加强自律建设, 勇于破除行业潜规则, 引导行业健康发展 新闻媒体要发挥好监督作用, 倡导诚信经营理念 开展法治宣传教育, 普及食品安全科学知识 同时, 食品安全宣传要弘扬正能量, 报道要真实 公正, 避免夸大 虚构 渲染 食品安全关系人人, 也需要人人关心 共同治理, 最终实现人人共享 来源 :CFDA 网站 审评认证 化药新注册分类实施后, 审评队列发生了哪些变化 自从今年 3 月 4 日国家局正式发布第 51 号公 告 ( 总局关于发布化学药品注册分类改革工作方 案的公告 ) 以来, 有 40 家企业申报的 46 个药物 ( 共 93 个受理号 ) 按照新注册分类进行申报 下图展示了截至目前各个分类的申报数量以 及 CDE 承办后所分配的队列信息 15

18 审评认证 新注册分类申报数量 :1 类新药占据半壁江山从申报数量来看,1 类全球新药出乎意料地占据了半壁江山, 不过细细想来似乎也是意料之中的 在目前国内创新战略的驱动以及 5 年监测期的诱惑下, 无论是国内企业对于 me-too/me-better 的趋之若鹜, 还是外资企业为了抢占中国市场先机而开展国际多中心试验,1 类全球新药在接下来必将获得更大的关注 境外已上市药品申请在境内上市以 5.1 类进行申报, 除少数全球未上市新药外,5.1 将会是外企接下来在华的主要舞台 4 类药目前的申报记录均为上市申请, 分别为四川汇宇制药申报的注射用培美曲塞二钠以及丹江巨洋气体有限公司申报的氧 对于申报 3 类药的利弊, 业内还没有达成共识, 有人觉得在失去监测期后 3 类已沦为鸡肋, 也有人认为尽管过程历经艰险, 但从回报来看还是值得一试的 作为改良型新药的 2 类药物, 目前有诺华 安斯泰来 2 家外资企业和科伦 石药 2 家内资企业进行申报 改良型新药应该引起足够的重视, 具有明显临床优势 也应当成为药物研发的追求而不是当做改盐改剂型的绊脚石, 如果国内企业能在此发力相信也是能够另辟蹊径取得成功的 新注册分类审评队列 :5.1 类药独享验证性临床序列从审评队列的分配来看, 也有几个方面值得关注 : 第一, 新注册分类明确了新 3 类药物的仿制药地位, 不仅仅是打上了 CYHL 的烙印, 审评序列也从验证性临床发配到了 ANDA 那么问题来了, 新 3 类申报临床如果最终的结论为批准临床的话, 那到底是批准什么临床呢? 批 PK+100 对, 还是批 BE, 还是批 PK+100 对加上 BE?( 附论坛上关于 新 3 类药如何做临床 的两个讨论帖 : 和 真让人傻傻分不清楚 第二, 由于备案制的推出, 在今后的很长时间内也许我们将见不到 4 类药的临床申请受理号 老注册分类中 6 类口服固体制剂以 两报两批 的形式申报, 虽然两次申报的受理号均为 CYHS, 但会出现结论为批准临床 ( 批 BE) 的情况, 新注册分类则避免了这类混淆不清的问题 相信大家一定非常关注目前 BE 备案的整体进展 第三, 由于老 3 类 老 4 类药物从验证性临床队列脱离, 转到了 ANDA, 因此验证性临床审评队列将由 5.1 类药物独享, 假设审评力量不变, 验证性临床的审评速度将会大大提高 外企的朋友们是不是感觉春天又来了? 随着时间的推移,2007 版化药注册分类将逐渐退出历史舞台, 拥抱变化是当前医药发展的主旋律 穷则变, 变则通, 通则久, 愿这次改革能够真正成为我国从制药大国迈向制药强国的起点, 而不是又沦为一纸空谈 来源 :Insight 数据库 16

19 审评认证 关联审评百问百答 ( 一至四 ) 关联审评百问百答 ( 一 ) 用辅料, 仍需进行关联审评 ; 如果不在 公告 辅料是美国生产的, 没有在国内注册过, 具 中规定的实施关联审评的药用辅料范围, 则无需 体该如何操作? 提交什么材料? 多久可以获得批 进行关联审评 文? 答 : 按照 总局关于药包材药用辅料与药品 关联审评百问百答 ( 二 ) 关联审评审批有关事项的公告 ( 以下简称 公 已注册药品更换药包材 ( 供应商 ) 增加备选 告 )(2016 年第 134 号 ) 中第二条规定, 在药品 药包材 ( 供应商 ) 如何申报? 如何审评? 注册申请时对药包材 药用辅料实行关联审评审 答 : 总局关于药包材药用辅料与药品关联审 批 也就是说, 国家总局不再单独受理药用辅料 评审批有关事项的公告 (2016 年第 134 号 ) 中第 的申报, 只有使用该药用辅料的药品进行注册申 五条, 明确了药品的药物临床试验申请或生产申 报时, 按照 公告 中规定的实施关联审评的药 请, 应按照公告要求报送资料 已上市的药品变 用辅料范围进行审评审批, 对于境内上市或未上 更 ( 更换或增加备选 ) 药包材, 按照药品注册管 市制剂使用的药用辅料, 未获得批准证明文件或 理办法的要求, 应递交药品的补充申请, 而补充 核准编号的, 应按照 公告 第三条规定, 对于 申请是否适用于发布的关联审评公告范围, 待官 符合申报要求的药用辅料, 应按总局发布的 药 方解读 具体的变更申报要求, 可以参照 CDE 发 包材及药用辅料申报资料要求 进行资料填报, 布的 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 并按 公告 中药包材 药用辅料与药品关联审 中对于变更药包材 Ⅰ Ⅱ 类以及 Ⅲ 类变更的不同 评审批程序 ( 试行 ) 进行申报 药品生产申请获 情况开展研究验证工作, 并比关联审评公告内容 得批准后, 关联申报的药用辅料不再核发批文, 附件 1 中关于高风险药包材和非高风险药包材的 而是由总局药审中心给予核准编号 分类, 综合考虑企业变更药包材的风险等级和变 在关联审评审批实施的过渡期内, 新的药物 更分类要求 总体上, 变更药品的包装材料和容 制剂在申请时, 采用的是已获得注册证的药包材 器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作 和药用辅料, 若按照 DMF 资料要求准备所有材料, 用, 或至少不降低其保护作用, 药物和包装材料 是否可以优先审评? 与容器之间不得发生不良相互作用 答 : 在目前实施的药包材药用辅料与药品关 原进口包材在进口注册证到期后, 原用户用 联审评审批管理制度中, 尚未规定对药用辅料进 何文件支持继续使用? 是否包材生产企业进行资 行 DMF 资料备案相关管理要求, 因此目前国家药 料备案申报即可? 品监管机构不单独接受药用辅料 DMF 申报资料 答 : 此问题中描述的进口包材注册证有效期 公告 已由国家总局于 2016 年 8 月 10 日正式 已届满的情况, 可以参照总局关于药包材药用辅 发布实施 公告 实施后, 目前已经上市的药品 料与药品关联审评审批有关事项的公告 (2016 年 使用的药用辅料, 如果已获得批准文号, 在其他 第 134 号 ) 中第五条的规定 药包材注册证在 2017 同类制剂中使用时, 如果在 公告 中规定的实 年 12 月 31 日前到期, 有效期延续至 2017 年 12 施联审评的药用辅料范围内, 特别是高风险制剂 月 31 日 2017 年 12 月 31 日之后, 也可继续在原 用辅料以及国家总局根据需要特别要求监管的药 药品中使用 如果原药品在 2017 年 12 月 31 日之 17

20 审评认证 前递交其药品延续注册, 有效期届满的药包材注册证可以作为证明文件 ; 如果原药品在 2017 年 12 月 31 日之后递交其药品延续注册, 依据公告可以继续使用该药包材, 但届时无该包材的证明文件可用 建议药包材厂商在公告给予的 2017 年 12 月 31 日过渡期, 考虑递交有效期届满的包材品种的关联审评资料 关联审评百问百答 ( 三 ) 药包材与药品关联审评如何在时间上保持一致? 按照 公告 及 关联审评程序 规定 : 药包材在与药物临床试验或生产申请关联申报时, 药包材生产企业应根据所关联的药品注册申请的申请人 药品名称和受理号等信息填写 药包材申报表, 并向所在地省级食品药品监督管理部门如实提交申报资料 而药品注册申请人在提交药品注册申请时, 在药品注册申请表中 药包材来源 项目中应注明全部关联的药包材的相关信息 从程序和时间上来说, 必须是药品注册申请人先提交申请, 获取受理号后药包材生产企业凭此受理号提交资料 因是分别提交资料, 并可能在不同省局提交, 带来的潜在影响是药品注册申请人会更加担心原辅材料供应商提交资料的时间和质量是否会影响药品注册申请, 因此会更加倾向于选择信用更好 服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业, 并可能会在双方协议中涉及提交资料时限和质量的要求 从技术要求来说, 后续会公布具体的 申报资料要求, 药品注册申请人会根据风险级别的要求选择药包材并提出相关要求, 同时要求药包材企业按规定提交相关信息和资料 此外, 涉及的资料 ( 包括药物 药包材 原辅料等 ) 在药审中心汇总后才会启动审评, 且目前药审中心内的具体审评程序还未公开, 所以在 申报资料的具体流转 信息传递等方面, 还不清晰 药包材生产企业在药包材情况发生变更时, 有意隐瞒变更, 到药品出现质量问题后才能被发现, 有好办法解决这个问题吗? 公告 中明确规定了药包材生产企业及药品注册申请人的责任和义务, 即药包材 药用辅料发生改变处方 工艺 质量标准等影响产品质量的变更时, 其生产企业应主动开展相应的评估, 及时通知药品生产企业, 并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料 药品注册申请人应确保所使用药包材符合药用要求, 并及时掌握药包材的变更情况, 并对变更带来的影响进行研究和评估, 按照 药品注册管理办法 等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请 为了避免因供应商问题对药品质量产生影响, 一方面药品生产企业会更加倾向于选择信用更好 服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业 ; 一方面会在双方信息沟通方面建立机制, 确保及时获取变更信息 ; 另外, 会在双方协议中提出对药包材变更方面的要求 关联审评百问百答 ( 四 ) 药包材企业的生产管理用什么标准去规范和监管, 会有具体指南吗? 药包材生产企业日常对生产的规范管理是保障药包材产品质量 稳定性和可靠性的根本保障 药包材 药用辅料与药品关联审评审批制度的实施将进一步强化药品生产企业的主体责任 药品生产企业应加强对药包材供应商的审计, 通过生产全过程控制保证产品质量, 降低潜在风险 目前, 我国药品管理部门尚未发布强制性药包材生产管理规范 (GMP) 的技术要求 当前, 对药包材选择和质量上存在 重检验 轻管理 ; 重结果 轻过程 的情况, 在一定程度上忽视了药包材生 18

21 审评认证 产过程对产品质量的影响 由于药品使用的药包材类别较多 原料不同 生产方式差异较大 完全统一模式的药包材生产管理规范难以适应不同种类药包材生产的需要, 因此, 应针对不同类别的药包材制定相应的生产管理规范, 比如制定针对玻璃 橡胶类的 GMP 要求 本着稳步推进 逐步规范的原则, 目前, 国家药典委员会已经着手考虑指导相关行业协会, 制定针对不同类别药包材的 GMP 要求 最初, 会以 GMP 行业技术指南的方式发布, 作为药包材生产企业生产 制剂企业日常审计参照技术要求 经过一段时间的实施和补充完善, 技术要求成熟后, 有关药包材 GMP 技术要求可通过官方发布或认可的方式发布, 作为强制性实施技术要求 如果药品企业在注册申请时药包材和药用辅料注册证过期, 药包材和药用辅料企业是否要提交关联审评资料? 按 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告 ( 以下简称 公告 ) 第五条规定 : 已批准的药包材 药用辅料, 其批准证明文件在效期内继续有效 有效期届满后, 可继续在原药品中使用 如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时, 应按本公告要求报送相关资料 也就是说, 药包材批准证明性文件有效期届满后, 在 2017 年 12 月 31 日前无需进行再注册或提交关联申报资料, 仍可在原制剂中使用 至 2018 年 1 月 1 日后, 如用于其他药品的注册申报, 需要提交相关资料 来源 : 中国医药报 2016 年 9 月 CDE 药品审评情况分析报告 看点 : 1. 本月新增 4 个化药 1 类新药 ( 按品种计 ) 2. 上海药明康德新药开发有限公司的申报的化药 1 类新药 LY 原料及其胶囊的临床试验申请获受理 3. 本月药审中心药品受理总量继续减少 图一 2016 年 1-9 月 CDE 药品受理情况 2016 年 9 月, 受理总量与 8 月相比略有下降 从 CDE 收审情况来看, 其中化药 185 个, 中药 23 个, 生物制品 39 个, 药用辅料 1 个 19

22 审评认证 图二 2016 年一至三季度 CDE 药品受理情况从 2016 年第一 二 三季度情况来看, 受药品注册一系列政策影响, 受理总量持续下降, 第三季度相比第一季度, 受理总量降幅达到了 39.3%, 集中表现在化药申报的大幅下降 一 化药 9 月份 CDE 共承办新的化药注册申请以受理号计有 185 个 图三 2016 年 4-9 月 CDE 化药各申请类型受理情况从化药领域来看, 化药注册申报较 8 月减少 35 个受理号 1. 化药 1 类新药申报情况本月 CDE 受理化药 1 类共计 12 个受理号, 涉及 4 个品种 4 家企业 下图为 9 月新承办 1 类新药 表一 2016 年 9 月新承办的化药 1 类新药 注 : 排队序号截止至 2016 年 10 月 8 日 20

23 审评认证 上海药明康德新药开发有限公司的申报的化药 1 类新药 LY 原料及其胶囊的临床试验申请获受理, 目前已进入 IND 序列排队待审 LY 是全球首个 DGAT2 抑制剂 ( 甘油二酯酰基转移酶 2) 该药将在中美两国同时开展临床实验, 根据药智网全球临床试验数据库, 礼来公司正在美国进行该药物的一期临床 (Recruiting), 疾病领域为血脂异常 (Dyslipidemias) 表二 LY 相关全球临床试验数据 数据来源 : 药智全球临床试验数据库 2015 年 1 月 10 日, 深圳明赛瑞霖药业有限公司申报的希列克托灵原料药及片剂获得 CDE 受理, 共计 7 个受理号, 并于 2016 年 9 月获批临床 本次按 1 类化药新药再次申报临床, 目前已进入 IND 序列排队待审 据了解该药物为抗糖尿病眼病治疗的药物 2. 进口化药申报情况上一期审评报告中提到, 新 3 类明确分类为仿制药, 旧版 3.1 类为新药, 同时审评任务类型也存在差异, 新 3 类进入 ANDA 任务序列, 而 3.1 类进入验证性临床序列, 下面来看看进口化药各注册分类的审评序列会有什么变化 表三 2016 年 9 月新申报的进口化药 注 : 排队序号截止至 2016 年 10 月 8 日 21

24 审评认证 新版分类中, 进口药的申报注明了注册分类, 大体上分为境内外均未上市进口药 (1 2 类 ) 境外已上市进口药 (5 类 ) 其中值得注意的一点为,5.1 类化药, 申报临床进入验证性临床序列, 申报生产进入 ANDA 审评序列 ; 化药 1 2 类药申请临床和申报生产分别进入 IND 和 NDA 序列 二 中药 9 月份 CDE 承办新的中药注册申请受理号共计 23 个, 其中新药 3 个, 均为中药 6.1 类, 补充申请 15 个 图四 2016 年 4-9 月 CDE 中药受理情况 三 生物制品 9 月份 CDE 承办新的生物制品注册申请受理号共计 39 个, 新药 5 个, 补充申请 23 个, 进口 9 个 图五 2016 年 4-9 月 CDE 生物制品受理情况 来源 : 药智数据 22

25 行业分析 2020 年版 中国药典 将再次提升中药标准 2015 版 中国药典 自 2015 年 12 月开始执据悉,2020 年版 中国药典 编制工作已经行 该版药典在 2010 版的基础上, 增加和完善了开始启动 据国家药典委员会秘书长张伟的介绍, 安全性控制方面的要求 主要体现在对中药材及 2020 版中国药典计划收录品拟达到 6400 个 相比其饮片在种植 流通 储藏等环节存在的主要风 2015 年版收录的 5608 个品种, 增加了 800 个 重险因素如二氧化硫残留 重金属及有害元素 农点增加原料 中药材 药用辅料标准的收录 药残留 真菌毒素 色素 内源性有害物质 微值得注意的是,2020 年新版药典将进一步加生物以及相关致病菌等进行控制 强中药材安全性方面标准的制定, 拟参照食品安新版药典新增加了 4 个中药安全性相关的指全评估的方法, 在对中药材污染物进行大规模调导原则 ; 增修订了 7 种与安全性相关的检测方法 ; 在查基础上, 在科学研究和大数据的基础上, 建立 2010 版的基础上, 部分中药材及饮片品种的标准部分品种农药残留 重金属限量标准的制定工作 中分别增加了二氧化硫残留 重金属及有害元素 未来, 中药标准将一再提升 农药残留 黄曲霉毒素等检测项目 对于中药注来源 : 中国制药网射剂规定了重金属和有害元素检查及限度标准 行业分析 2016 年儿童用药安全调查报告白皮书 : 儿童专属药占比不足 2% 近日, 在中国人口宣传教育中心主办的首届儿童安全用药传播与发展大会上发布了 2016 年儿童用药安全调查报告白皮书 白皮书 显示, 超八成家长给孩子用药存安全隐患, 近 20% 的家长会将药溶于牛奶 糖水 饮料和粥汤等给孩子服用 不合理用药与缺少儿童专用药是儿童用药安全的两大焦点 调查由国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所等开展, 历时近 2 个月, 覆盖 100 多个城市, 共 3576 名儿童家长参与调研, 对 335 个零售药店的店员推销儿童药的过程进行体验, 并深度访谈了 10 名儿科专家 儿童不是成年的缩小版 然而长期以来我国儿童用药存在着 剂量靠猜 吃药靠掰 的现象 超八成家长给孩子用药存安全隐患 白皮书 指出,84.9% 的家长给孩子用药时存在安全隐患 调研中,27.4% 的家长表示因为担心医嘱用量不够或太多, 会自行调整用药剂量 72.5% 的家长存在给孩子擅自停药的行为 超过三成的家长会擅自给孩子联合用药 19.8% 的家长会将药溶于牛奶 糖水 饮料和粥汤等给孩子服用 42.7% 的家长会根据自己或亲友的经验给孩子用药 此外, 家长对儿童药概念的理解较模糊 认同 药名上有小儿 字样的药是儿童药的家长占比仅 61.5% 而认同 儿科医生处方的药就是儿童药 说明书适用人群上有写儿童的就是儿童药 和 说明书用法用量上有写儿童的就是儿童 23

26 行业分析 药 的家长占比分别高达 50.6% 41.0% 39.0% 同时, 家长对儿童药判断 用药剂量 喂药方式等方面存在困惑, 超过一半家长有 1 种到 3 种困惑 白皮书 显示, 大部分家长对儿童用药安全感评价不高, 特别是化学用药 45.8% 的家长认为目前整体的儿童用药一般,9.3% 的家长对目前整体儿童用药感到不安全 探究原因, 抗生素滥用严重是主要原因之一 ; 其次是没有专门针对儿童的临床用药实验, 剂量不知是否科学, 副作用未知 ; 第三是儿童药品出现过安全事故 儿童药品批文数量较少 白皮书 显示, 我国儿童药品批文数量较少 数据显示, 截至 6 月, 我国国产药品批文共有 条, 其中专用于儿童的药品批文 3517 条 其中, 中成药占比为 68.5%, 化学药占比为 31.5% 儿童药批文数量远远少于成人药批文数量 我国国产药品总体批文中, 儿童药批文数量占比仅 2.0%; 从化学药品批文来看, 儿童药批文数量占比 1.0%; 从中成药品批文来看, 儿童药批文数量占比 3.9% 此外, 现有儿童药批文涉及治疗领域窄 中成药中, 止咳祛痰药批文占比最大, 占比 36.5%; 化学药中, 呼吸系统用药占比最大, 占比 45.3% 儿童专用药市场规模小 白皮书 表示, 我国儿童药市场规模今年不断上升, 市场潜力巨大, 但国内专门生产儿童药的企业却寥寥无几 根据全国工商联药业商会 的调查, 全国 6000 多家药厂中, 专门生产儿童用药的仅 10 余家, 有儿童药品生产部门的企业也仅 30 多家 儿童用药医疗市场 90% 以上的份额被为数不多的外资企业占领 此外, 由于儿童用药生产主要表现为小批量 多批次, 工艺相对复杂, 生产成本较高 新药研发周期较长, 并且儿童药品销售存在季节性强 利润低等缺点, 同时在研发 转让 生产 使用 销售等环节缺少政策支持, 这些都削弱了药企生产儿童用药的积极性 建议规范零售指导儿童用药 白皮书 指出, 目前零售药店对于儿童用药的销售存在不安全因素 药店店员推荐的儿童药超过八成是有明确儿童用法用量的,7.1% 的药品说明书里面是没有儿童说明的,7.6% 是只有 儿童酌减 的相关说明 在没有提供医生处方单的情况下, 药店店员推荐的儿童药品中有 20% 是处方药 药店店员在给家长推荐儿童药品前, 发病时间 用药史 药物过敏史方面则少有提及, 更有 8.1% 的店员不询问相关事项就直接推荐药品 85.1% 的店员在给家长推荐儿童药品后不会再提醒家长这些药物的用法用量及注意事项 对此, 白皮书 建议, 应出台 儿童安全用药零售终端销售管理与规范, 规范零售终端销售指导儿童用药行为 加大零售企业一线销售人员的培训力度, 提高儿童用药安全水平 科学规划销售儿童用药品类, 从企业源头控制市场流通的儿童用药品类 来源 : 中国制药网 24

27 行业分析 CFDA 发布新规, 药品数据监管进入新时期 自 2014 年 FDA 和欧盟对印度和中国药企实施 环节, 都需要满足这个规范要求 可以预见的是, 严格审计以来, 很多中国制药企业被发现在数据 一旦实施这个规范, 势必迅速提高药品的研发成 监管方面的缺陷 在数据监管方面, 由于自动化 品 生产成本和运输成本 只是, 这个规范没有 设备的大规模使用, 以及电子数据伪造方面的技 提到, 是否向中国销售药品的境外制药企业, 是 术限制, 制药企业很容易在这个方面被检查出问 否也需要符合此规范? 题 在 2015 年 7 月 22 日,CFDA 启动对国内临床 第二 强调诚信和质量文化搭建, 以及高层 试验核查以来, 大部分被判定为作假的临床试验 的支持和参与 在规范的第四条和第七条, 都提 项目, 或多好少的涉及数据管理问题 到诚信和良好的质量文化, 是实施本规范的基础 事实上, 对于药品研发 临床试验 销售 可以说, 这一条是抓到数据管理的关键点了, 也 生产和运输环节的数据要求, 从来都是有法可依 是触及制药行业痛点了 没有好的质量文化, 很 的 例如 2011 年 3 月颁布的 2010 版 GMP 就提到 : 多工作都不会收到好的效果 而对制药企业高层 第一百六十三条如使用电子数据处理系统 照相 的要求, 也是更现实的考虑 技术或其他可靠方式记录数据资料, 应当有所用 第三 强调体系建设和完善 在规范的第二 系统的操作规程 ; 记录的准确性应当经过核对 节里面, 规范用六条条款来描述对制药企业数据 使用电子数据处理系统的, 只有经授权的人员方 管理体系建设的期望 例如, 第八条提到 : 应建 可输入或更改数据, 更改和删除情况应当有记录 ; 立恰当的组织结构和规程, 监测和预防可能影响 应当使用密码或其他方式来控制系统的登录 ; 关 数据可靠性的风险 再例如, 第十条 : 数据可靠 键数据输入后, 应当由他人独立进行复核 用电 性的执行情况应当作为自检和定期审核的一部 子方法保存的批记录, 应当采用磁带 缩微胶卷 分, 并经高层管理人员审核 这些条款都说明, 纸质副本或其他方法进行备份, 以确保记录的安 如果没有好的执行团队, 数据规范管理就是一句 全, 且数据资料在保存期内便于查阅 空话 而对风险管理的规定, 也期望在数据管理 同样, 在 2015 年 12 月 1 日颁布生效的 GMP 的生命周期各个阶段, 及时采用合适的风险管理 附录 计算机化系统, 对计算机化系统软件 硬 措施 件和产生数据的管理, 都提出了明确要求 第四 详细展示数据管理的多个特点 对于 在 2016 年国庆节之前,CFDA 的审核查验中 数据完整性话题, 说明规范的数据管理具有很多 心发布了 药品数据管理规范 草案, 以征求意 特点 : 数据归属至人 数据清洗可溯 数据同步 见 可以说, 这份规范一旦生效, 对药品行业的 记录 数据原始一致和数据准确真实 为了充分 各个细分行业, 都会产生巨大影响 下面就介绍 展示这些规范数据管理的原则, 规范在文本里面 这个规范的六个主要特点 : 使用了 23 条的庞大内容来描述这些原则和具体要 第一 涉及范围广 规范第二条规定 : 本规 求 可以说, 这些内容是数据规范管理的核心部 范适用于药品研制 生产 流通等活动, 包括从 分 事上述活动的临床试验 合同研究 (CRO) 委托 第五 根据不同分类, 来区别管理 如果数 生产 (CMO) 委托检验等单位和个人 从这一条 据是静态数据, 打印件或者复印件可以作为有效 可以看出, 药品研发 销售 生产 运输的各个 副本来储存 但是对于动态数据, 要求则不同 25

28 环球新闻 例如规范提到 : 当数据被以纸质和电子两种方式同时保存时, 电子数据是原始数据 动态数据的打印件不可以替代其电子原始数据 目前很多制药企业分析实验室的 HPLC/GC, 产生的电子数据都属于动态数据, 不仅包括图谱, 还有分析方法和背景信息, 这些都是动态数据组成部分, 应该一起保存 第六 审计追踪数据应该被审核 审计追踪功能, 是现代化数据处理软件为了记录所有数据创建 产生 记录 修改和复制的客观记录 ; 对于确保数据真实有效, 是非常关键的系统支持数据 新的规范提到 : 审计追踪应当作为 GXP 数据的一部分被审核 ; 对于直接影响患者安全或产品质量的关键 GXP 数据更改的审计追踪应当随同相应的数据并在该数据最终被批准之前进行审核 需要定期审核的审计追踪包括但不限于 :( 一 ) 最终产品检验结果的更改 ( 二 ) 样品运行序列 的更改 ( 三 ) 样品标识的更改 ( 四 ) 关键工艺参数的更改 最后, 不得不提到一个术语的变化 最初制药行业开始关注数据完整性的时候, 不管是官方, 还是民间文献, 都使用数据完整性 但是自 2016 年初,CFDA 就开始建议使用数据可靠性 数据完整性是对英文原文的翻译, 而是数据完整性是一个专有名词, 所包含内容远远大于中文原有的完整性的含义 而且,2015 年 12 月 1 日颁布生效的 计算机化系统 附录里面, 也使用数据完整性的用词 只是目前这个规范草案使用了数据可靠性, 最后结果如何, 让我们拭目以待吧 总之, 通过上面介绍, 可以看出,CFDA 意图规范药品各个细分行业数据管理的用意, 也意味着, 很多行业都不得不面对这个规范, 以及它所带来的成本影响 来源 :CPhI 制药在线 环球新闻 美国收紧对临床试验透明度的规定 根据美国卫生与人类服务部 (HHS) 和国立卫生研究院 (NIH) 于 9 月 16 日发布的规定, 令人失望的临床试验结果将不再能够遮遮掩掩 羞于示人 各界期待已久的 HHS 对临床试验披露法律的这一修改, 首次要求研究者报告所有临床试验设计与结果, 同时授权政府对不符合要求者施以处罚 NIH 的相关规定不仅适用于该机构基金资助的临床试验, 还包括更为严格的 I 期临床试验报告要求 如果相关机构不遵守规定,NIH 将撤回资助 FDA 局长 Robert Califf 认为, 本质上, 这是关 乎伦理的问题, 很多主要大学在这一方面有所欠缺, 如果开展人体试验, 并得到同意, 就有义务披露结果 副总统 Joe Biden 曾于 6 月份呼吁对不遵守法律的联邦资助者撤销资助 当 9 月 16 日新规公布同时宣布改善美国国立癌症研究所的临床试验网站时, 他表示, 这些变化和 ClinicalTrials.gov 的新规定 将提高安全性 可及性并影响我们的临床研究体系 他补充指出, 这些变化 将帮助患者, 并帮助全世界的研究人员探索发现新的治疗药物 他们到达了对抗癌症的真正的拐点 两套规定都旨在打击大量的已开展却从未披 26

29 环球新闻 露的临床试验 相关规定将于明年 1 月 18 日生效, 研究者将有 90 天的缓冲期 原法规模棱两可按照 2007 年公布的相关法律, 使用人体受试者开展试验的研究者, 在开始研究之前, 必须向 HHS 主办的 ClinicalTrials.gov 网站注册 ClinicalTrials 网站现有超过 22.5 万记录项, 在全球同类同类资源库中首屈一指 当时要求研究人员必须纳入临床试验相关方法和结果的信息, 但实际上却存在诸多例外和漏洞, 例如获得 FDA 批准用于治疗药物的临床试验可以事后注册, 使得相关法律难以执行 这样的模棱两可, 使得研究者可以避免报告所有的临床试验, 尤其是那些返回负面结果的临床试验 2014 年的一项对 400 项经过随机选择的已结束临床试验分析显示, 其中的 30% 并未公布结果 波士顿大学的卫生研究专家 Christopher Gill 指出, 早期失败的绝大多数临床试验根本就没有公布 这种情况, 会造成文献偏倚, 并隐瞒试验疗法是否有害的重要信息 Gill 认为, 从消费者和科学的角度看,( 临床试验的 ) 失败与成功同样重要 新的注册方式按照新规定, 临床试验必须在招募首个患者的 21 天之内, 向 ClinicalTrials.gov 网站注册 约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院临床试验与证据综合中心主任 Kay Dickersin 表示, 上述举措是一项重大突破 他表示, 食品药品管理法修正案 (FDAAA) 颁布至今, 已近 10 年, 对很多事项得以明确感到高兴, 尽管还需要假以时日, 但确实迈出了一大步 NIH 的配套规定包括要求受到 NIH 资助的研究者注册通常涉及少量健康志愿者和检验药品安全性的 I 期临床研究 配套规定还涉及不受 FDA 监管产品的临床试验, 例如行为干预 而新规定对于私人资助研究的报告要求在以上这些方面保留了许多豁免空间 2008 年之前录入 ClinicalTrials.gov 的大多数试验也获得豁免 排除在外的试验非常广泛, 仅有一小部分试验受到全部法律条款的制约 ; 根据 STAT 去年对数据的审查, 在近 200,000 个试验中, 仅有大约 9,000 个试验需要符合报告要求 其它的变化, 包括要求科学家报告计划开展临床试验的具体细节, 概述将用于分析临床试验结果的统计学方法, 披露在临床研究过程中对方案的所有变更 这些举措有助于解决备受诟病的 p 值操纵 问题, 避免研究者使用多种方式分析数据, 而只报道返回正面结果的方法 还要求研究者报告参与者的人种和族群 另外, 新规还要求申办人就正在进行的试验状态每年对网站更新 目前, 一些条目已经停滞多年没有新信息, 使得公众和其他研究人员对于试验是否仍在进行中感到困惑 新规执法保证一些专家表示, 尽管新规应该会有所帮助, 但关于纠正企业或大学的失误执法力度的问题仍然存在 牛津大学研究员以及 COMPare 项目和 Alltrials.net 联合创始人 Ben Goldacre 表示, 只表示会适用某些处罚是不够的 鉴于有研究表明仅有一小部分试验需要遵从法律要求, 这在我看来就像是紧急情况规定 Goldacre 倡导临床研究的充分披露 他表示, 在 FDA 和 NIH 增加执法人员将表明政府认真对待该法案并确保合规 但根据 Califf 和 NIH 院长 Francis Collins, 这两个机构均未增加这样的人员 Califf 表示, 执法行动将会并入 FDA 现有的生物学研究监测计划, 该计划在企业检查期间收集于临床试验有关的信息 Califf 表示, 通常情况下, 当 FDA 认为可能存在违法行为时, 会发布警 27

30 环球新闻 告信 令其自愿纠正 他预计这一方法可以处理大多数问题, 并承诺对于合规行动, 公众将能 很好地了解到底发生了什么 两个机构都将使合规检查自动化, 以确保正 确地登记试验和报告结果, 并根据需要联系相关机构提供所需的所有数据以确保其试验符合法律规定 来源 : 识林 欧洲药物管理局 (EMA) 授予马赛替尼治疗 ALS 孤儿药地位 欧洲药物管理局 ( EMA ) 孤儿药品委员会 (COMP) 授予马赛替尼 (Masitinib) 治疗肌萎缩侧索硬化 (ALS, 即卢伽雷氏症 ) 孤儿药地位 这项孤儿药的授予是一个重要的里程碑, 因为它意味着 COMP 认为 : 根据正在进行的 2/3 期 ALS 临床试验的中期结果, 马赛替尼结合利鲁唑治疗, 能够产生超越利鲁唑单独治疗的显着益处 事实上,EMA 授予孤儿药地位的标准与 FDA 有所不同, 而且非常严格, 原因如下 : 1. 根据 EMA 的规定, 如果某种疾病已有获批 ( 上市 ) 的医药产品, 那么开发商需要提供证据, 表明寻求孤儿药地位的新医药产品有望为该病患者带来显着的益处 ; 2. 在基于显着益处假设进行申请时, 需要与已经获批的疗法进行比较 ; 3. 为了遵循孤儿药法案的精神, 即明确可以在开发过程的任何阶段进行孤儿药申请, 显着益处 将以授予阶段可获得的证据为基础 由于利鲁唑已经获批治疗 ALS,AB Science 公司必须提供证据, 表明与利鲁唑相比, 马赛替尼将产生显着益处 同时, 由于授予申请发生在进行中的 2/3 期 ALS 临床试验中期结果已获得的时候,COMP 必须基于这一中期分析结果, 考虑与利鲁唑相比, 马赛替尼是否能够产生显着益处 AB Science 公司向 COMP 提供了来自进行中的 2/3 期 ALS 临床试验中期分析的数据 在此基础上,COMP 建议授予马赛替尼孤儿药地位, 意味着 COMP 认为马赛替尼存在超越现有疗法的显着 益处 AB Science 公司首席执行官 Alain Moussy 说 : 这项孤儿药地位的授予, 是 EMA 计划在 2016 年 9 月接受条件性上市许可申请后, 给予我们的更积极的里程碑 马赛替尼之前已经获得 FDA 治疗 ALS 的孤儿药地位 关于孤儿药地位欧盟孤儿药地位授予为治疗罕见的致命或慢性衰弱性疾病而开发的药物, 这些疾病在欧盟的发病率低于 5/10000 欧盟的孤儿药地位能够为药物开发商提供一系列福利, 包括减免费用的产品开发全方位的科学建议 直接进入上市许可的集中程序和获得某些财政激励的资格 如果产品获批上市, 孤儿药地位还将提供批准后 10 年的销售排他期 ( 如果在上市时仍保持孤儿药地位的话 ) 关于马赛替尼马赛替尼是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制一定数量的激酶, 靶向免疫重要细胞肥大细胞和巨噬细胞 基于其独特的作用机制, 马赛替尼可以被开发为适用于肿瘤 炎性疾病和某些中枢神经系统疾病的药物 在肿瘤学中由于其免疫疗法效果, 马赛替尼可能影响肿瘤患者的生存期 ( 单独或与化疗结合 ) 通过作用于肥大细胞和小胶质细胞, 并因而抑制炎症过程的激活, 马赛替尼能对与某些炎性 中枢神经系统疾病和这些疾病退变相关的症状有效 来源 : 中国罕见病网 28

31 聚焦 FDA 聚焦 FDA FDA 发布指南草案澄清对风险评估与减轻策略的判定 美国 FDA 于 9 月 20 日发布 法定因素在判定 REMS 必要性时的应用 指南草案, 试图进一步解释其风险评估与减轻策略 (REMS) 监管模式的应用, 澄清 FDA 对于 联邦食品 药品和化妆品法案 (FD&C 法案 )505-1 部分 (21USC 355-1) 所规定的判定 REMS 是否是必要的因素的应用 REMS 继 2007 年 9 月 FDA 修正案 (FDAAA) 通过后的几个单独的安全策略后应运而生 自那时起,REMS 已经成为 FDA 药品安全计划的重要组成部分 REMS 可能包括用药指南 患者包装说明书和 / 或沟通计划, 是帮助 FDA 确保药品的获益超过风险的必需的风险管理策略 FDA 可能通过保证安全使用措施 (ETASU) 要求 REMS 的更严格版本,ETASU 包括对处方者需具有专门训练或经验的要求 监测患者用药或配发给患者的药品需有证据或其它安全使用条件的文件记录等 ETASU 的目的是防止具有潜在严重安全问题而无必要 安全措施 的药品不当或失控处方 该指南草案提供了对于如何设法解决 REMS 计划负担的一些说明 FDA 表示理解 REMS, 尤其是 ETASU 可能强加于患者和 / 或医疗卫生提供者的一些负担性措施 当考虑到患者获取和医疗卫生服务系统这方面的负担时,FDA 会考虑对于其它具有类似风险的药品的现有 REMS 要素, 以及正在考虑的 REMS 是否设计与既定的药品配送 采购和分销系统兼容 FDA 还表示会考虑患者如何获得医疗服务, 包括患者是否在农村或偏远地区,REMS 是否会造成获取问题, 以及是否会引发治疗中断或延误 ( 尤其是对于严重或危及生命的疾病 ) 尤其是 对于在患者护理过程中要求额外程序和控制的 REMS,FDA 表示会考虑 可能的处方者群体的 特点 经验和规模 ; 会在可能的使用情景下如何分发药品 ; 以及可能使用药品的患者群体 如果不良反应被确定为是药物相关的,FDA 可能确定使用该药品的治疗不可接受的增加了在患者群体中不良反应的频率和 / 或严重程度, 该风险需要通过 REMS 减轻 对于门诊药品,FDA 会考虑那些预计患者能够可靠地识别与药品相关的症状并采取必要的措施以解决不良反应的程度 例如, 如果 FDA 预计一个药很可能在患者监测和某些医疗设备等措施不可用的情况下使用, 并认为需要这些措施以减轻与药品使用相关的风险,FDA 可能会要求含有 ETASU 的 REMS, 以限制药品在这些措施可用的情况下使用 FDA 还举了一个例子, 如果某药品为一个月一次的口服剂型, 而该药之前仅有每日一次的口服剂型, 现在的剂型可能在患者方便和坚持药物治疗方面提供了定性的获益, 但可能存在不同的风险概况 ( 例如, 与新制剂或与较长的药物半衰期相关的新风险 ), 更可能使 FDA 认为 REMS 是必要的 与 REMS 相关的仿制药延迟虽然 REMS 对于保护患者用药安全是值得称赞的, 但是其中一些要求实际上可能最终导致延迟仿制药竞争 仿制药生产商协会 (GPhA) 在 2014 年的一份报告中表示, 近 40% 的 FDA 新药批准属于 REMS, 品牌药制造商也开始对非 REMS 产品推行分销限制 政府 消费者和私有支付方已经从对这些计划的滥用中错失了相当大量的医疗保险节约金额 尤其是,REMS 和非 REMS 策略限制对品牌药样品的获取意味着每年在小分子药品上随时的节约金额至少为 54 亿美元 29

32 聚焦 FDA REMS 系统的运作方式意味着品牌药制造商可以因某些 REMS 要素阻止仿制药竞争对手获得其品牌产品, 从而使仿制药申请人无法获得用于生物等效性测试和研发所需的样品 今年 6 月, 由佛蒙特州民主党参议员 Patrick Leahy 和其他 11 名两党议员提出的 2016 创建和重建公平获取等效样品法案 (CREATES) 试图 帮助仿制药商面对拖延战术能够在联邦法院提起诉讼申请禁制令救济 ( 即, 获得研制仿制药所需的样品或为共享安全性协议获得法院监督的谈判 ) CREATES 议案还授权法官准许损害赔偿判决以防止未来的拖延行为 但议案自在参议院司法委员会提出后尚没有进一步的行动 来源 : 识林 FDA 具体产品生物等效性指南修订后的思考 10 月 4 日美国 FDA 发布 67 份具体产品生物等效性 (BE) 指南, 其中 43 份新增 33 份修订, 这是 FDA 今年第三次批量发布和更新 BE 指南 FDA 一直忙于放出新的 BE 指南和修订过去的指南文件 根据 GDUFA II 的新规定, 仿制药办公室 (OGD) 将设定目标在最早合法批准日期至少两年之前针对 90% 的产品发布具体产品 BE 指南 虽然这一举措对于产品研发人员来说是好消息, 但也可能破坏公司计划, 尤其是当 BE 指南被修订时 OGD 通常从申请人那里以 ANDA 提交 BE 检测方案 受控函甚至通过来自原研商请愿的形式接收信息学习并形成意见 随着 FDA 学习了所接收的信息, 发布具体产品 BE 指南草案 很多时候在指南发布后, 原研商将会打岔进来发表意见, 或者一旦提交了使用现有指南的 BE 研究,FDA 对数据的审评可能表明研究并不能充分支持 BE 结果 在以上任一情况下, 如果原研商的科学论据是有说服力的, 或者 FDA 意识到原来的指南是不充分的,FDA 可能会稍微修改指南, 或在某些情 况下根据审评意见建议大幅修订 试想一个申办人正准备提交 ANDA, 却发现开展的研究不再是指南建议的 未决 ANDA 会怎样呢? 企业将需要根据 FDA 修订的 BE 指南提交新的研究吗? 那么那些产品已经根据先前 BE 指南获批而 FDA 在批准后修订了 BE 指南的企业呢? 企业需要使用新 BE 指南执行研究吗? 如果是这样, 在新研究尚未完成和审评期间 FDA 指定的治疗等效性评估又会发生什么变化? 所有这些都是合情合理的问题, 这要求企业对 BE 指南建议的变化保持密切关注 如果 FDA 能清楚地说明对 BE 指南所作的修订, 无论是通过在文件中用红线标出变化, 还是通过与修改后的文件一同提供变更历史, 可以帮助企业评估内容方面的修订 因为一旦发布修订指南, 之前的版本便不再能从 FDA 网站获得, 这使得评估具体变化变得十分困难 从这一点上讲, 识林可以帮助企业完成对 BE 指南历史版本的归档, 但上述提到的具体问题仍需要企业认真考虑并与 FDA 良好沟通 来源 : 识林 30

33 聚焦 FDA FDA 对多个丙肝药发出警告 : 可致乙肝病毒被激活甚至致人死亡 近日, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 发出警告称有一些既往感染过乙肝病毒 (HBV) 或当前感染 HBV 的丙肝患者, 在接受直接抗病毒 (direct-actingantiviral,daa) 药物治疗丙肝病毒 (HCV) 感染后, 体内的乙肝病毒发生被激活 ( 一般在用药后 4-8 周 HBV 被激活 ), 甚至在少数患者身上,DAA 药物相关的被激活导致了严重的肝脏问题并死亡, 而目前尚不清楚 DAA 药物治疗后发生 HBV 被激活的原因 因此,FDA 要求在相关 DAA 药物标签中添加黑框警告 ( 注 : 黑框警告的制定是基于 FDA 对收到的上市后不良事件报告的评估, 在 FDA 的规定中, 黑框 是置于处方药标识中最严重的一种警告, 使用黑框也意味着禁止直接对消费者进行广告宣传 ) 以警示 HBV 再活化的风险, 提醒医疗保健人员对所有接受 DAA 药物治疗的丙肝患者进行 HBV 筛查和监测 该安全警示信息也被要求印刷在患者信息传单或用药指南之中 据公开资料显示, 目前上市的知名丙肝治疗药物诸如 Sovaldi ( 吉利德 ) Harvoni( 吉利德 ) Epclusa( 吉利德 ) ViekiraPak( 艾伯维 ) Technivie( 艾伯维 ) ViekiraPakXR( 艾伯维 ) Zepatier( 默克 ) Olysio ( 强生 ) Daklinza( 百时美施贵宝 ) 皆为 DAA 药物 被黑框警告的药物都是直接抗病毒药物, 它们用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染, 通过抑制病毒的繁殖从而减少患者体内的病毒数量, 在大多数情况下, 这些丙肝药物能够实现 90% 或以上的治愈率, 而旧药物的治愈率为 65%, 不过两类药物都必须服用长达一年, 对于丙肝如果不治疗可导致严重的肝脏问题, 包括肝硬化 肝癌, 最后 导致死亡 FDA 根据已发表过的文献, 共鉴定收集了 2013 年 11 月 22 日至 2016 年 7 月 18 日期间 24 例 HCV/HBV 共感染患者接受 DAA 药物治疗后发生 HBV 被激活的案例 而在这 24 例病例中, 只有 1 例主动向 FDA 报告, 因此 FDA 认为仍有大量类似病例尚未上报 在全部 24 例病例中, 有 2 例患者死亡,1 例患者需要进行肝移植 在目前的丙肝药物临床试验中,HBV 被激活通常不会作为不良事件被纳入 NDA 资料, 因为几乎所有临床试验都将 HBV/HCV 共感染患者排除在临床试验之外, 只是单纯评估 DAA 药物对 HCV 感染患者或同时伴有其他不影响肝脏功能的病毒感染 ( 如 HIV-1 感染 ) 患者的安全性和疗效 FDA 建议, 医疗保健人员在为丙肝患者 DAA 药物治疗之前, 应对所有丙肝患者的乙肝病毒感染状况进行筛查, 包括是否有乙肝病毒感染史 同时, 在治疗期间和治疗后随访期间, 应通过血液检测手段来检查是否发生 HBV 再活化 同时, 丙肝患者如果有乙肝病毒感染史或其他肝脏问题, 应在开始 DAA 药物治疗前将相关情况主动告知医生 而正在接受 DAA 药物治疗的患者, 在与医生沟通之前, 不要私自终止药物治疗, 因为过早中止治疗容易让体内的 HCV 产生耐药性, 此外, 患者如果发现自己有疲劳 虚弱 食欲不振 恶心呕吐 眼球或皮肤发黄 大便染色等症状时, 须及时与医生联系, 因为这些迹象已表明肝脏存在严重的问题 来源 : 医谷 31

34 聚焦 FDA 2015 年美国 FDA 医疗器械合规检查情况分析 2015 年 FDA 医疗器械质量体系检查情况 2015 年 FDA 质量体系监督检查 (QSsurveillance inspections) 的次数比 2014 年小幅下降, 但是针对美国以外的检查数量却在增长, 从 594 次上升到 620 次, 随着外国注册制造商的存量的增长而增加, 生产过程控制 (Production and Process Controls) 和纠正预防措施 (PreventiveActions) 继续成为质量管理体系中出现次数最多的问题, 而警告信 (Warning Letters) 的数量 年都保持为 121 份, 2015 年 FDA 国内外医疗器械检查总次数为 2104 次 表 年 FDA 医疗器械产品在国外检查情况 数据来源 :FDA 现场审核情况和法规遵从追溯系统 (Field Accomplishment and Compliance Tracking System ) 从表 1 可以看出, 在 FDA 关于医疗器械产品在国外的检查次数中国居首, 这说明中国在 FDA 的医疗器械注册商越来越多 表 2. 在 FDA 注册的中国医疗器械公司分类 表 年质量体系检查结果 32

35 聚焦 FDA NAI: 代表无不符合项 VAI: 有观察项, 但不严重, 通过整改可以接受 OAI: 有严重缺陷从上表可以看出,OAI 近几年有上升趋势 表 年医疗器械质量体系检查数量和结果 从表 4 可以看出, 美国国外检查结果出现 OAI 的比例要比国内要高, 这是增加国外审核的原因之 一 表 年海外检查中存在严重缺陷 (OAI) 最多的国家 上表显示检查结果表明中国出现 OAI 的企业最多, 这也说明了中国供应商数量较多 483 警告信开具情况 483 警告信是在检查中发现不符合项后针对企业开具的,2015 年 FDA 共开具了 924 份 483 表, 因不符合美国 21 CFR 820 (Quality Systemregulation*) 法案开具了 3525 张 FDA 观察项表 表 年 483 表数量和类型 33

36 聚焦 FDA 表 7. 全球分类警告信 中国企业收到警告信的的主要原因有 : 纠正和预防措施 过程验证 设计控制 产品不合格 生产 和过程控制 采购控制 投诉文档 来源 : 中国医药保健品进出口商会 美国 FDA 发布婴幼儿配方食品的标签指导书 9 月 16 日, 美国 FDA 发布婴幼儿配方食品的标签指导书 旨在帮助婴幼儿配方食品的制造商和经销商遵守婴幼儿配方食品产品相应的标签要求 包括对标签的特别声明和恰当的特性说明的要求 婴幼儿配方食品旨在成长和发育期的, 特定为弱抵抗力的婴幼儿 可以作为唯一或者主要营养来源的食品 婴儿看护者在配用婴幼儿配方产品时必须能够确认标签信息的准确可靠性, 而不 被误导, 且得到科学支持论证 FDA 强调了对标签内容的要求 : 特性说明 ; 不适宜的婴幼儿 ; 营养素含量声明 ; 卫生声明和卫生资质声明 ; 附加的婴幼儿配方产品标签要求, 包括制备和使用的指导书, 配图, 保质期, 水质声明和符号, 警告和医生建议 ; 以及一般性标签要求, 包括介质, 外语和宗教符号, 特定宗教使用的声明和致敏原声明 来源 :FDA 网站 新产品审批 2016 年 9 月份欧美日新药批准总览 9 月份欧美日新药批准数量较多 FDA 批准 9 个新药包括新分子实体 复方 补充新药申请等, 亮点为首个杜氏肌营养不良药物和首个阿达木单抗类似药 EMA 批准 3 个新药, 其中两个 NCE 和一个 新剂型, 其他仿制药为列 PMDA 批准 7 个新药, 普纳替尼与洛美他哌值得关注 34

37 聚焦 FDA FDA9 月份新药批准一览 Eteplirsen 是 SareptaTherapeutics 的 RNA 药物, 用于治疗 DMD 的一个亚型, 即外显子 51 跳跃型, 这类患者约占杜氏肌营养不良 (DMD) 的 13% 虽然这是美国上市的第一个 DMD 药物, 但这个审 批决定不是建立在严格的科学数据之上, 而是患者家属施压 Eteplirsen 的三期临床只有 12 例病人, 其中用药组只有 8 人 Eteplirsen 平均只增加正常值 0.28% 的肌营养蛋白, 这个微弱改进是 FDA 35

38 新产品审批 批准 Eteplirsen 的主要根据 因为 12 个人的试验 不可能可靠判断药物对肌肉功能的改进, 该批准 (adalimumab-atto, 阿达木单抗 ) 用于艾伯维品牌 药 Humira 的其中 7 个适应症,Amjevita(ABP501) 是加速审批, 但公司必须做上市后试验证明功能 的活性成分是一种抗 TNF- α 单克隆抗体, 与 改进, 否则可能撤市 FDA 已批准生物仿制药 Amjevita EMA9 月份新药批准一览 adalimumab( 阿达木单抗 ) 具有相同的氨基酸序列 ABP501 具有 adalimumab 相同的药物剂型和剂量 Cabometyx(cabozantinib) 片剂治疗晚期肾细胞癌的患者, 且曾经接受过抗血管生成的治疗 这个批准基于随机对比研究, 曾经接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌的患者, 有的每日一次服用 cabozantinib60mg(n=330), 有的每日一次服用 主要终点是无进展生存期 (PFS),375 个患者参与研究, PFS 的中位数分别为 7.4 个月 (cabozantinib) 和 3.8 个月 (everolimus) 总体存活率 (OS) 的中位数分别为 21.4 个月和 16.5 个月 经证实的反应率分别为 17% 和 3% everolimus( 依维莫司 )10mg(N=328) 艾尔健免疫管线近日在欧盟监管方面传来喜 床研究的积极数据 数据显示,Truberzi 显著降低 讯, 欧盟委员会已批准该公司药物 Truberzi 了腹泻型肠易激综合征 2 种最令人麻烦的症状, (eluxadoline) 用于腹泻型肠易激综合征 (IBS-D) 患者的治疗 此次批准, 使 Truberzi 成为欧洲 IBS-D 群体中首个治疗药物 即腹部疼痛与腹泻, 持续缓解时间达 6 个月以上 安全性方面,Truberzi 的耐受性良好, 治疗最常见 的副作用包括恶心 便秘和腹部疼痛 Truberzi 的获批, 是基于 2 项关键性 III 期临 36

39 新产品审批 日本 9 月份新药批准一览 普纳替尼 (ponatinib) 作为新一代酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs), 对 BCR-ABL 阳性白血病, 如慢性髓细胞白血病 (CML) 费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病 (Ph+ALL) 有显著的治疗效果, 甚至在对当前市场上供应的第一 二代 TKIs 出现耐药 ( 如 T315I 突变 ) 的情况下仍有效 该药物已经获得欧美的批准上市, 同时日本市场权益与大冢制药合作, 批准触发大冢制药 1000 万美元里程碑付款 洛美他哌胶囊 (lomitapide) 已经获得 FDA 批 准上市治疗同合子家族性高胆固醇血症 (HoFH), 一种非常罕见的遗传病, 患者体内的高 LDL 水平往往导致极其严重的心血管问题 洛美他哌是一种微粒体甘油三酯转运蛋白 (MTP) 抑制剂, 该药物在 2013 年获得日本孤儿药资格, 此次批准基于日本 III 期临床在 9 名 HoFH 患者身上可以减少 LDL-C 的安全性和有效性数据 来源 : 药智网 37

40 近期法规 近期法规 总局办公厅关于组织开展国家药品 GSP 检查员遴选工作的通知 ( 食药监办药化监函 号 ) 2016 年 10 月 08 日总局关于推动食品药品生产经营者完善追溯体系的意见 ( 食药监科 号 )2016 年 09 月 27 日食品药品监管总局办公厅国家卫生计生委办公厅关于开展四类场所许可整合和食品经营许可合规性执行情况专项检查的通知 ( 食药监办食监二 号 )2016 年 09 月 23 日总局关于印发全国食品药品监管系统法治宣传教育第七个五年规划 ( 年 ) 的通知 ( 食药监法 号 )2016 年 09 月 20 日 38