资料项目25：布地奈德HFA pMDI制剂
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- 殷 符
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1 核准日期 : 修改日期 : 阿那曲唑片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 阿那曲唑片商品名称 : 瑞宁得 /ARIMIDEX 英文名称 :Anastrozole Tablets 汉语拼音 :Anaquzuo Pian 成份 化学名称 :2,2'-[5-(1H-1,2,4- 三吡咯 -1- 基 - 甲基 )-1,3- 亚苯基 ] 双 (2- 甲基丙腈 ) 化学结构式 : N N N CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CN CN 分子式 :C17H19N5 分子量 :293.4 性状 本品为白色薄膜衣片, 除去包衣后显白色 适应症
2 适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗 对雌激素受体阴性的病人, 若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应, 可考虑使用本品 适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗 适用于曾接受 2 到 3 年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗 规格 1mg 用法用量 成人 ( 包括老年人 ): 口服, 每日一次, 每次 1 片 儿童 : 本药不推荐儿童服用 ( 见 药理作用 药代动力学 节 ) 肾功能损害 : 轻度至中度肾功能损害患者不用调整剂量 肝功能损害 : 轻度肝功能损害患者不用调整剂量 对于早期乳腺癌, 推荐的疗程为 5 年 不良反应 除另有说明外, 以下不良事件发生频率是根据对 9366 名可手术乳腺癌绝经后女性患者治疗 5 年开展的一项大型 III 期研究 (ATAC 研究 ) 中报告的不良事件数目计算 频率器官系统类别不良反应 十分常见 ( 10%) 常见 ( 1%,<10%) 血管系统 : 潮热, 通常为轻到中度 一般情况 : 乏力, 通常为轻到中度 肌肉骨骼和结缔组织 : 关节痛 / 关节僵直 关节炎 神经系统 : 头痛, 通常为轻到中度 胃肠道 : 恶心, 通常为轻到中度 皮肤和皮下组织 : 皮疹, 通常为轻到中度 皮肤和皮下组织 : 毛发稀疏 ( 脱发 ), 通常为轻到中度 过敏反应 胃肠道 : 腹泻, 通常为轻到中度 呕吐, 通常为轻到中度 神经系统 : 嗜睡, 通常为轻到中度 腕管综合征 * 感觉障碍 ( 包括感觉异常, 味觉丧 失和味觉异常 ) 肝胆系统 : 碱性磷酸酶, 丙氨酸转氨酶和天 冬氨酸转氨酶升高 生殖系统和乳腺 : 阴道干燥, 通常为轻到中度
3 阴道出血, 通常为轻到中度 * 代谢和营养 : 厌食, 通常为轻到中度 高胆固醇血症, 通常为轻到中度 肌肉骨骼和结缔组织 : 骨痛 肌痛 偶见 代谢和营养 : 高钙血症 ( 伴或不伴甲状腺素升 ( 0.1%,<1%) 高 ) 肝胆系统 : γ-gt 和胆红素升高 肝炎 皮肤和皮下组织 : 荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织 : 扳机指 罕见 皮肤和皮下组织 : 多形性红斑 ( 0.01%, 0.1%) 类过敏反应 皮肤血管炎 ( 包括部分过敏性紫癜 的报告 ) 未知 皮肤和皮下组织 : Stevens-Johnson 综合征 ** 血管性水肿 ** * 阴道出血现象常见报告, 主要出现在晚期乳腺癌患者从原有的激素疗法改为本品治疗的前 几周 如有持续出血现象, 应考虑做进一步的评估 ** 现有数据不能评估 由于本品降低了循环中雌激素的水平, 故有可能导致骨密度下降, 使部份患者骨 折的风险增加 在 ATAC 试验中出现的不良事件 用于安全性评估的辅助治疗的中位治疗时间, 阿那曲唑 1mg 组和他莫昔芬 20mg 组 分别为 59.8 个月和 59.6 个月 下表列出了在各治疗组治疗期间或治疗结束后 14 天内出现的发生率至少为 5% 的 不良事件 在各治疗组治疗期间或治疗结束后 14 天内出现的发生率至少为 5% 的不良事件 身体系统及不良事 患者数 (%) 件, 首选 COSTART 词 阿那曲唑 1mg(N=3092) 他莫昔芬 20mg(N=3094) 汇 * 全身衰弱 575 (19) 544 (18) 疼痛 533 (17) 485 (16) 背痛 321 (10) 309 (10) 头痛 314 (10) 249 (8)
4 腹痛 271 (9) 276 (9) 感染 285 (9) 276 (9) 意外伤害 311 (10) 303 (10) 流感综合征 175 (6) 195 (6) 胸痛 200 (7) 150 (5) 肿瘤 162 (5) 144 (5) 囊肿 138 (5) 162 (5) 心血管系统血管扩张 ( 潮 1104 (36) 1264 (41) 热 ) 高血压 402 (13) 349 (11) 消化系统恶心 343 (11) 335 (11) 便秘 249 (8) 252 (8) 腹泻 265 (9) 216 (7) 消化不良 206 (7) 169 (6) 胃肠道不适 210 (7) 158 (5) 血液和淋巴系统淋巴水肿 304 (10) 341 (11) 贫血 113 (4) 159 (5) 代谢和营养外周水肿 311 (10) 343 (11) 体重增加 285 (9) 274 (9) 高胆固醇血症 278 (9) 108 (3.5) 肌肉骨骼系统关节炎 512 (17) 445 (14) 关节痛 467 (15) 344 (11) 骨质疏松症 325 (11) 226 (7) 骨折 315 (10) 209 (7) 骨痛 201 (7) 185 (6) 关节病 207 (7) 156 (5) 关节异常 184 (6) 160 (5) 肌痛 179 (6) 160 (5) 神经系统抑郁 413 (13) 382 (12) 失眠 309 (10) 281 (9)
5 呼吸系统 头晕 236 (8) 234 (8) 皮肤及附件 特种感觉 焦虑 195 (6) 180 (6) 感觉异常 215 (7) 145 (5) 咽炎 443 (14) 422 (14) 咳嗽增加 261 (8) 287 (9) 呼吸困难 234 (8) 237 (8) 鼻窦炎 184 (6) 159 (5) 支气管炎 167 (5) 153 (5) 皮疹 333 (11) 387 (13) 多汗 145 (5) 177 (6) 白内障 182 (6) 213 (7) 泌尿生殖系统 白带异常 86 (3) 286 (9) 尿道感染 244 (8) 313 (10) 乳房痛 251 (8) 169 (6) 乳房肿瘤 164 (5) 139 (5) 外阴阴道炎 194 (6) 150 (5) 阴道出血 122 (4) 180 (6) 阴道炎 125 (4) 158 (5) N = 接受治疗的患者数. *. 一名患者可能有多于一个的不良事件, 包括在同一身体系统有多于一个的不良事件 阴道出血未进行进一步诊断 下表列出了在 ATAC 试验中, 治疗期间或治疗结束后 14 天内患者报告的事先定义的 不良事件 ( 无论是否有因果关系 ) 的发生率 不良事件 患者数 (%) 阿那曲唑 (N=3092) 他莫昔芬 (N=3094) 潮热 1104(35.7%) 1264(40.9%) 关节痛 / 僵直 1100(35.6%) 911(29.4%) 情绪异常 597(19.3%) 554(17.9%) 疲倦 / 衰弱 575(18.6%) 544(17.6%) 恶心和呕吐 393(12.7%) 384(12.4%)
6 骨折 315(10.2%) 209(6.8%) 脊柱, 髋 133(4.3%) 91(2.9%) 骨, 腕骨 /Colles 骨折 腕骨 67(2.2%) 50(1.6%) /Colles 骨折 脊柱骨折 43(1.4%) 22(0.7%) 髋骨骨折 28(0.9%) 26(0.8%) 白内障 182(5.9%) 213(6.9%) 阴道出血 167(5.4%) 317(10.2%) 缺血性心血管疾病 127(4.1%) 104(3.4%) 心绞痛 71(2.3%) 51(1.6%) 心肌梗塞 37(1.2%) 34(1.1%) 冠状动脉异 25(0.8%) 23(0.7%) 常 心肌缺血 22(0.7%) 14(0.5%) 阴道溢液 109(3.5%) 408(13.2%) 任何静脉血栓栓塞 87(2.8%) 140(4.5%) 事件 深静脉血栓 48(1.6%) 74(2.4%) 栓塞事件 ( 包括肺栓塞 ) 缺血性脑血管事件 62(2.0%) 88(2.8%) 子宫内膜癌 4(0.2%) 13(0.6%) 在 68 个月的中位随访期之后, 阿那曲唑组和他莫昔芬组骨折发生率分别为 22/1000 患者年和 15/1000 患者年 阿那曲唑组观察到的骨折率与相应年龄绝经人群中报告的范围相似 尚无法确定, 在 ATAC 试验中阿那曲唑组患者观察到的骨折和骨质疏松发生率是否反映了他莫昔芬具有保护作用, 或阿那曲唑有特别的作用, 或两者皆是 阿那曲唑组骨质疏松的发生率为 10.5%, 他莫昔芬组为 7.3%
7 疑似不良反应报告药品获批后上报疑似不良反应非常重要 它可以持续监控药品的利益 / 风险平衡 药品生产企业 经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报所有疑似不良反应 禁忌 本品禁用于以下情况 : 绝经前妇女 ; 怀孕或哺乳期妇女 ; 严重肾功能损害的病人 ( 肌酐清除率小于 30ml/min); 中到重度肝病患者 ; 已知对阿那曲唑或任何组份过敏的患者 ; 其它含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用, 所以禁止与本品配伍使用 合并使用他莫昔芬治疗 ( 见 药物相互作用 节 ) 注意事项 尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性, 因此本品不推荐用于儿童 ( 见 儿童用 药 药代动力学 节 ) 对于激素状态有怀疑的患者, 应通过生化检查的方法确定是否绝经 ( 自然绝经或人 工绝经 ) 对中度到重度肝功能损害病人或重度肾功能损害的病人 ( 肌酐清除率小于 30ml/min), 尚无支持本品安全应用的资料 由于本品降低了循环中雌激素的水平, 故有可能导致骨密度下降并可能伴有骨折 风险增加 双磷酸盐的使用可能阻止由阿那曲唑引起的绝经后妇女的骨密度进一步下 降, 可考虑使用 伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女, 应当在治疗开始以及 其后定期的进行正规的骨密度检查, 如 DEXA 扫描 应当在适当的时间开始骨质疏松的 治疗或预防, 并进行仔细的监测 本品含乳糖 患有半乳糖不耐受症 原发性肠乳糖酶缺乏或葡葡糖 - 半乳糖吸收不 良遗传疾病的患者不应服用本品 在 ATAC 试验中, 与接受他莫昔芬治疗的患者相比, 有更多接受阿那曲唑治疗的患 者报告血清胆固醇升高 ( 阿那曲唑治疗组为 9% 和他莫昔芬治疗组为 3.5%) 在 ATAC 试验中, 原先存在心脏疾病的妇女, 观察到缺血性心血管事件的发生率增加 ( 阿那曲唑组 17%, 他莫昔芬组 10%) 因此, 既往存在缺血性心脏疾病的患者需权衡风险获益后使用阿那曲唑 运动员慎用 对驾驶和机械操作能力的影响
8 本品不太可能影响病人驾驶和机械操作能力, 但曾有乏力和嗜睡的报告, 在上述 症状持续出现于驾车和操作机械时, 应特别注意 孕妇及哺乳期妇女用药 本品禁用于孕妇或哺乳期妇女 儿童用药 尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性, 因此本品不推荐用于儿童 已在儿科患者中开展了三项临床试验 ( 两项在患有男子女性型乳房的青春期男孩中进行, 一项在患有麦 - 奥二氏综合征的女孩中进行 ) 男子女性型乳房研究试验 0006 是在 82 名男子女性型乳房持续时间为 12 个月以上的青春期男孩 ( 年龄为 11 至 18 岁, 包括 11 岁和 18 岁 ) 中开展的一项随机 双盲 多中心研究, 阿那曲唑 1mg/ 天或每天一次安慰剂治疗达 6 个月 在治疗 6 个月后, 阿那曲唑 1mg 治疗组与安慰剂组受试者乳房总体积下降 50% 或以上的患者数目无显著差异 试验 001 是在 36 名男子女性型乳房持续时间低于 12 个月的青春期男孩中开展的一项阿那曲唑 1mg/ 天开放 多剂量药代动力学研究 次要目的是评价在第 1 天至研究治疗 6 个月后计算的双侧乳房的男子女性乳房体积自基线的下降至少为 50% 的患者的比例以及患者的耐受性和安全性 在本研究中选择的 25 名男孩的一个药效学亚组研究, 目的是探索阿那曲唑潜在的受益 发现 55.6%( 通过超声测定 ) 和 77.8%( 通过测径器测定 ) 的男孩在 6 个月时的乳房总体积下降 50% 或以上 ( 仅观察性数据, 未对上述结果进行统计学分析 ) 麦 - 奥二氏综合征研究试验 0046 是在 28 名患有麦 - 奥二氏综合征 (MAS) 的女孩 ( 年龄为 2 岁至 10 岁 ) 中开展的一项阿那曲唑国际多中心 开放性 探索性试验 首要终点是评价麦 - 奥二氏综合征患者使用阿那曲唑 1mg/ 天的安全性和有效性 研究治疗的疗效基于符合预先规定的与阴道出血 骨龄和生长速度相关的标准的患者比例 给予治疗时, 未见阴道出血日的频率出现具有统计学意义的改变 坦纳期 (Tanner stage) 卵巢平均体积或子宫平均体积未出现具有临床意义的改变 与基线时的骨龄增长速率相比, 给予治疗时, 未见骨龄增长速率出现具有统计学意义的改变 从治疗前及第 0 个月至第 12 个月以及治疗前至第 2 个六个月 ( 第 7 个月至第 12 个月 ), 生长速率 (cm/ 年 ) 显著下降 (p 0.05) 在基线时存在阴道出血的患者中, 治疗时 28% 患者出血日频率下降超过 50%;40% 的患者出现 6 个月以上的出血停止 ;12% 的患者出现 12 个月以上的出血停止 对 18 岁以下儿童的不良事件的整体评价未显示任何安全性或耐受性顾虑
9 老年用药 参见 用法用量 药物相互作用 安替比林和西咪替丁药物临床相互作用的研究表明 : 本品同其他药物合用时不易引起由细胞色素 P-450 所介导的药物相互作用 对临床试验安全性数据进行回顾, 未发现本品同其他临床常用药物之间有明显的相互作用 与双膦酸盐药物没有临床显著相互作用 ( 见 临床试验 节 ) 含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用, 故不宜同本品合用 他莫昔芬可能降低本品的药理作用, 故不应同本品合用 药物过量 目前在意外药物过量方面的经验有限 动物试验证明阿那曲唑的急性毒性很低 临床研究中也进行了不同剂量的研究 : 在健康男性志愿者中单次剂量最大达 60mg, 绝经后晚期乳腺癌妇女每日达 10mg 时仍然可被良好耐受 尚未观察到出现危及生命症状的单次剂量 本品药物过量无专门解救药, 治疗只能对症处理 在处理药物过量时应考虑到同时应用了多种药物的可能性 若病人清醒则可以进行催吐 因本品蛋白结合率较低, 故透析可以奏效 应给予一般的支持性监护包括密切观察病人并监测其生命体征 临床试验 以下数据均来自国外研究 在一项大型的 III 期临床研究 (ATAC) 中, 对 9366 名可进行手术治疗的绝经后乳腺癌妇女进行 5 年治疗的研究, 结果显示阿那曲唑与他莫昔芬相比, 在无病生存上具有统计学意义的优势 ; 对激素受体阳性的患者群进行前瞻性分析发现, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 在无病生存上观察到了更大幅度的受益 ; 在出现复发时间上, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 具有统计学意义的优势, 两者差值幅度在意向治疗人群 (ITT) 和激素受体阳性人群中要比无病生存的差值更大 ; 在出现远处复发时间上, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 具有统计学意义的优势 ; 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 对侧乳腺癌发生率有统计学意义的降低 ; 经过 5 年的治疗, 阿那曲唑在总体生存上至少与他莫昔芬同样有效 然而, 由于死亡率较低, 仍需进一步随访以准确确定阿那曲唑相对于他莫昔芬的长期生存情况 对于 ATAC 研究中经过 5 年治疗的患者来讲,68 个月的中位随访时间还不足以比较阿那曲唑相对于他莫昔芬治疗后的长期效果 ( 见下表 )
10 ATAC 终点总结 : 5 年治疗完成时分析 疗效终点 事件数 ( 频率 ) 意向治疗人群 激素受体阳性 肿瘤情况 阿那曲唑组 (N=3125) 他莫昔芬组 (N=3116) 阿那曲唑组 (N=2618) 他莫昔芬组 (N=2598) 无疾病生存 a 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1) 风险比 双侧 95% CI P 值 无远处疾病生存 b 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 出现复发时间 c 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 出现远处复发时间 d 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 对侧乳房原发瘤 35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1) 比数比 双侧 95% CI P 值 总生存 e 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6) 风险比 双侧 95% CI P 值 a 无疾病生存, 疾病包括所有复发事件, 定义为首次出现局部区域性复发, 对侧新发乳腺癌, 远处复发或死亡 ( 任何原因引起的 ) b 无远处疾病生存, 远处疾病定义为首次出现远处复发或死亡 ( 任何原因引起的 ) c 出现复发时间, 复发定义为首次出现局部区域性复发, 对侧新发乳腺癌, 远处复发或由乳腺癌造成的死亡 d 出现远处复发时间, 远处复发定义为首次出现远处复发或由乳腺癌造成的死亡 e 死亡患者数 (%)
11 在 2579 名接受手术进行或未进行放疗但未化疗的绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者的 III 期临床研究 (ABCSG8) 中, 用他莫昔芬辅助治疗 2 年后转换至阿那曲唑组与继续使用他莫昔芬组相比, 在 24 个月的中位随访期后, 在无病生存上有统计学意义的优势 出现复发时间, 局部或远处复发时间和出现远处复发时间结果与无病生存的结果一致, 都证实了阿那曲唑组的统计学意义的优势 对侧原发乳房癌的发生率在两组均非常低, 但在阿那曲唑组的事件数和频率更低 两个治疗组的总体生存率类似 ABCSG 8 试验终点和结果总结 疗效终点事件数 ( 频率 ) 阿那曲唑组 (N=1297) 他莫昔芬组 (N=1282) 无疾病生存 65 (5.0) 93(7.3) 风险比 0.67 双侧 95% CI P 值 出现复发时间 36(2.8) 66(5.1) 风险比 0.53 双侧 95% CI P 值 出现局部或远处复发时间 29(2.2) 51(4.0) 风险比 0.55 双侧 95% CI P 值 出现远处复发时间 22 (1.7) 41(3.2) 风险比 0.52 双侧 95% CI P 值 对侧原发乳房癌 7(0.5) 15(1.2) 比数比 0.46 双侧 95% CI P 值 总生存 43(3.3) 45(3.5) 风险比 0.96 双侧 95% CI P 值 0.840
12 应用阿那曲唑联合双膦酸盐利塞膦酸盐的研究 (SABRE) 骨矿物质密度 (BMD) 在 III 期 /IV 期 SABRE 研究中, 根据存在的脆性骨折的风险, 将 234 名计划应用剂量为 1mg/ 天的阿那曲唑治疗的激素受体阳性 早期乳腺癌绝经后女性患者分为低风险组 中风险组和高风险组 主要的疗效参数为应用 DEXA 扫描进行的腰椎骨密度分析 所有患者均给予维生素 D 和钙治疗 低风险组的患者仅给予阿那曲唑 (n=42), 中风险组患者随机给予阿那曲唑加每周一次 35mg 利塞膦酸盐 (n=77) 或阿那曲唑加安慰剂 (n=77), 高风险组患者给予阿那曲唑加每周一次 35mg 利塞膦酸盐 (N=38) 主要终点是在 12 个月时腰椎骨密度自基线的改变 12 个月时的主要分析已证明, 在应用剂量为 1mg/ 天的阿那曲唑联合每周一次 35mg 利塞膦酸盐进行治疗时, 已存在中度至高风险脆性骨折患者的骨密度 ( 通过应用 DEXA 扫描对腰椎骨矿物质密度进行评价 ) 未出现下降 另外, 仅给予剂量为 1mg/ 天阿那曲唑的低风险组患者出现的 BMD 下降无统计学意义 上述结果也在次要疗效变量, 即在 12 个月时髋骨总体 BMD 自基线的改变得到了反映 本研究提供了以下证据, 即在控制计划应用阿那曲唑治疗的早期乳腺癌绝经后女性可能出现的骨矿物质丢失时, 应考虑使用双膦酸盐类药物 脂类在 SABRE 研究中, 应用阿那曲唑加利塞膦酸盐治疗对血浆脂质存在中和作用 药理毒理 药理作用阿那曲唑是一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂, 可明显降低血清雌二醇浓度, 而且不会对肾上腺皮质激素或醛固酮的生成产生明显影响 绝经后妇女雌二醇的主要来源为 : 雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮, 雌酮随后转化为雌二醇 减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌治疗 对雌二醇的影响采用推荐的日剂量治疗时, 即 1mg 阿那曲唑, 24 小时内雌二醇水平大约降低 70%, 用药 14 天后大约降低 80% 停止每日给予阿那曲唑 1mg 之后, 对血清雌二醇的抑制作用持续存在, 可维持 6 天 对皮质类固醇的影响在 ACTH 激发试验之前或之后进行测定, 本品每日用量达 10mg 仍不影响皮质醇或醛固酮的分泌 因此服用本品时无需补充皮质激素 对其他内分泌激素的影响本品没有孕激素样 雄激素样及雌激素样活性 如同所有治疗决定一样, 乳腺癌妇女及其医师应评估治疗的相对获益和风险
13 当本品与他莫昔芬联合使用时, 无论激素受体状态如何, 其疗效和安全性与单独 使用他莫昔芬相似 其确切的机制尚不清楚, 但不认为是本品降低了抑制雌二醇的程 度所引起的 毒理研究 : 急性毒性在对啮齿类动物进行的急性毒性试验中, 阿那曲唑的半数致死量为口服大于 100mg/kg/ 天 腹腔注射大于 50mg/kg/ 天 犬的半数致死量为口服阿那曲唑大于 45mg/kg/ 天 长期毒性使用大鼠和犬进行多次给药毒性试验, 未建立阿那曲唑无作用剂量水平, 在小剂量组 (1mg/ 公斤 / 日 ) 和中剂量组 ( 狗 3mg/ 公斤 / 日, 大鼠 5mg/ 公斤 / 日 ) 下所观察到的反应则同化合物本身的药理作用或阿那曲唑酶诱导的特性相关, 未有明显毒性作用或变性改变 致突变试验 用阿那曲唑进行遗传毒性研究证明其非诱变剂或分裂剂 生殖毒性雌性大鼠口服阿那曲唑 1mg/kg/ 天时有高的不育率,0.02mg/kg/ 天时胚胎植入前失败率增加 这些作用均发生在对应的临床应用剂量时 对人类的作用不能排除 这些作用和该化合物的药理学作用有关, 停药 5 周后可完全逆转 妊娠大鼠和家兔口服给予阿那曲唑, 最高分别达 1.0 和 0.2mg/kg/ 天, 未发现致畸作用, 所观察到的这些现象 ( 大鼠胎盘增大, 家兔流产 ) 和该化合物的药理学作用有关 大鼠给予阿那曲唑 0.02mg/kg/ 天或以上剂量时 ( 从怀孕后 17 天至分娩后 22 天的大鼠 ) 其子代的存活率下降, 这些现象和该化合物对分娩的药理学作用有关 对母代大鼠给予阿那曲唑治疗未见对第一代子代行为或生殖机能有副作用 致癌试验对大鼠进行为期 2 年的肿瘤形成研究结果表明, 仅在高剂量阿那曲唑 (25mg/kg/ 天 ) 时雌性肝脏肿瘤和子宫基质息肉及雄性甲状腺瘤的发生率有增加 引起此类改变的剂量是人用治疗剂量的 100 倍, 因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性 对小鼠进行为期 2 年的肿瘤形成研究结果表明, 可诱发良性卵巢肿瘤和淋巴网状肿瘤发生率的紊乱 ( 雌性组织细胞肿瘤减少和淋巴瘤引起的死亡增多 ) 此类改变被认
14 为是芳香化酶抑制剂对小鼠的特殊作用, 因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关 性 药代动力学 阿那曲唑口服吸收较快, 血浆最大浓度通常出现在服药以后 2 小时内 ( 禁食条件下 ) 阿那曲唑清除较慢, 血浆清除半衰期为 小时, 食物轻度影响吸收速度, 但不影响吸收程度 当每日一次顿服本品片剂时, 食物对药物吸收速度轻微的影响不致影响血浆稳态浓度 服用七天以后血浆浓度可达稳态浓度的 90~95%, 没有证据表明阿那曲唑的药代动力学参数是时间或剂量依赖性的 绝经后妇女的年龄不影响本品的药代动力学 儿童中尚未进行该药的药代动力学研究 在患有青春期男子女性型乳房的男孩中, 阿那曲唑快速吸收, 广泛分布, 并缓慢消除, 消除半衰期约为 2 天 阿那曲唑在女孩体内广泛分布, 并缓慢消除, 消除半衰期约为 0.8 天 阿那曲唑的血浆蛋白结合率仅为 40% 性别和体表面积均明显影响口服清除率(CL/F) 和中央室的表观容积 (V/F) 比较阿那曲唑在男孩和女孩的药代动力学, 得出女孩平均 CL/F 和 V/F 较男孩分别低约 30% 和 40% 本品在绝经后妇女体内广泛代谢, 服药后 72 小时内只有少于 10% 的剂量以原形从尿中排出 代谢过程包括 N- 去烷基 羟化和葡萄糖醛酸化 其代谢产物主要经尿排出, 血浆中主要代谢产物三唑并不抑制芳香化酶活性 稳定性肝硬化和肾功能损害的病人口服该药的表观清除率在健康志愿者的观测值范围之内 贮藏 不超过 30 C 保存 包装 PVC 水泡眼,14 片 / 板,1 板 / 盒 有效期 60 个月 执行标准 JX 进口药品注册证号 H 生产企业 生产企业名称 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP 生产企业地址 :587 Old Baltimore Pike, Newark, Delaware, 19702, USA 包装企业名称 :AstraZeneca UK Limited
15 包装企业地址 :Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, UK 中国联络处地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 传真号码 : 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : AstraZeneca ARIMIDEX 和瑞宁得是 AstraZeneca 公司的注册商标
16 核准日期 : 修改日期 : 阿那曲唑片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 阿那曲唑片商品名称 : 瑞宁得 /ARIMIDEX 英文名称 :Anastrozole Tablets 汉语拼音 :Anaquzuo Pian 成份 化学名称 :2,2'-[5-(1H-1,2,4- 三吡咯 -1- 基 - 甲基 )-1,3- 亚苯基 ] 双 (2- 甲基丙腈 ) 化学结构式 : N N N CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CN CN 分子式 :C17H19N5 分子量 :293.4 性状 本品为白色薄膜衣片, 除去包衣后显白色
17 适应症 适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗 对雌激素受体阴性的病人, 若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应, 可考虑使用本品 适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗 适用于曾接受 2 到 3 年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗 规格 1mg 用法用量 成人 ( 包括老年人 ): 口服, 每日一次, 每次 1 片 儿童 : 本药不推荐儿童服用 ( 见 药理作用 药代动力学 节 ) 肾功能损害 : 轻度至中度肾功能损害患者不用调整剂量 肝功能损害 : 轻度肝功能损害患者不用调整剂量 对于早期乳腺癌, 推荐的疗程为 5 年 不良反应 除另有说明外, 以下不良事件发生频率是根据对 9366 名可手术乳腺癌绝经后女性患者治疗 5 年开展的一项大型 III 期研究 (ATAC 研究 ) 中报告的不良事件数目计算 频率器官系统类别不良反应 十分常见 ( 10%) 常见 ( 1%,<10%) 血管系统 : 潮热, 通常为轻到中度 一般情况 : 乏力, 通常为轻到中度 肌肉骨骼和结缔组织 : 关节痛 / 关节僵直 关节炎 神经系统 : 头痛, 通常为轻到中度 胃肠道 : 恶心, 通常为轻到中度 皮肤和皮下组织 : 皮疹, 通常为轻到中度 皮肤和皮下组织 : 毛发稀疏 ( 脱发 ), 通常为轻到中度 过敏反应 胃肠道 : 腹泻, 通常为轻到中度 呕吐, 通常为轻到中度 神经系统 : 嗜睡, 通常为轻到中度 腕管综合征 * 感觉障碍 ( 包括感觉异常, 味觉丧 失和味觉异常 ) 肝胆系统 : 碱性磷酸酶, 丙氨酸转氨酶和天 冬氨酸转氨酶升高
18 生殖系统和乳腺 : 阴道干燥, 通常为轻到中度 阴道出血, 通常为轻到中度 * 代谢和营养 : 厌食, 通常为轻到中度 高胆固醇血症, 通常为轻到中度 肌肉骨骼和结缔组织 : 骨痛 肌痛 偶见 代谢和营养 : 高钙血症 ( 伴或不伴甲状腺素升 ( 0.1%,<1%) 高 ) 肝胆系统 : γ-gt 和胆红素升高 肝炎 皮肤和皮下组织 : 荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织 : 扳机指 罕见 皮肤和皮下组织 : 多形性红斑 ( 0.01%, 0.1%) 类过敏反应 皮肤血管炎 ( 包括部分过敏性紫癜 的报告 ) 未知 皮肤和皮下组织 : Stevens-Johnson 综合征 ** 血管性水肿 ** * 阴道出血现象常见报告, 主要出现在晚期乳腺癌患者从原有的激素疗法改为本品治疗的前 几周 如有持续出血现象, 应考虑做进一步的评估 ** 现有数据不能评估 由于本品降低了循环中雌激素的水平, 故有可能导致骨密度下降, 使部份患者骨 折的风险增加 在 ATAC 试验中出现的不良事件 用于安全性评估的辅助治疗的中位治疗时间, 阿那曲唑 1mg 组和他莫昔芬 20mg 组 分别为 59.8 个月和 59.6 个月 下表列出了在各治疗组治疗期间或治疗结束后 14 天内出现的发生率至少为 5% 的 不良事件 在各治疗组治疗期间或治疗结束后 14 天内出现的发生率至少为 5% 的不良事件 身体系统及不良事 患者数 (%) 件, 首选 COSTART 词 阿那曲唑 1mg(N=3092) 他莫昔芬 20mg(N=3094) 汇 * 全身衰弱 575 (19) 544 (18) 疼痛 533 (17) 485 (16) 背痛 321 (10) 309 (10)
19 头痛 314 (10) 249 (8) 腹痛 271 (9) 276 (9) 感染 285 (9) 276 (9) 意外伤害 311 (10) 303 (10) 流感综合征 175 (6) 195 (6) 胸痛 200 (7) 150 (5) 肿瘤 162 (5) 144 (5) 囊肿 138 (5) 162 (5) 心血管系统血管扩张 ( 潮 1104 (36) 1264 (41) 热 ) 高血压 402 (13) 349 (11) 消化系统恶心 343 (11) 335 (11) 便秘 249 (8) 252 (8) 腹泻 265 (9) 216 (7) 消化不良 206 (7) 169 (6) 胃肠道不适 210 (7) 158 (5) 血液和淋巴系统淋巴水肿 304 (10) 341 (11) 贫血 113 (4) 159 (5) 代谢和营养外周水肿 311 (10) 343 (11) 体重增加 285 (9) 274 (9) 高胆固醇血症 278 (9) 108 (3.5) 肌肉骨骼系统关节炎 512 (17) 445 (14) 关节痛 467 (15) 344 (11) 骨质疏松症 325 (11) 226 (7) 骨折 315 (10) 209 (7) 骨痛 201 (7) 185 (6) 关节病 207 (7) 156 (5) 关节异常 184 (6) 160 (5) 肌痛 179 (6) 160 (5) 神经系统抑郁 413 (13) 382 (12)
20 呼吸系统 失眠 309 (10) 281 (9) 皮肤及附件 特种感觉 头晕 236 (8) 234 (8) 焦虑 195 (6) 180 (6) 感觉异常 215 (7) 145 (5) 咽炎 443 (14) 422 (14) 咳嗽增加 261 (8) 287 (9) 呼吸困难 234 (8) 237 (8) 鼻窦炎 184 (6) 159 (5) 支气管炎 167 (5) 153 (5) 皮疹 333 (11) 387 (13) 多汗 145 (5) 177 (6) 白内障 182 (6) 213 (7) 泌尿生殖系统 白带异常 86 (3) 286 (9) 尿道感染 244 (8) 313 (10) 乳房痛 251 (8) 169 (6) 乳房肿瘤 164 (5) 139 (5) 外阴阴道炎 194 (6) 150 (5) 阴道出血 122 (4) 180 (6) 阴道炎 125 (4) 158 (5) N = 接受治疗的患者数. *. 一名患者可能有多于一个的不良事件, 包括在同一身体系统有多于一个的不良事件 阴道出血未进行进一步诊断 下表列出了在 ATAC 试验中, 治疗期间或治疗结束后 14 天内患者报告的事先定义的 不良事件 ( 无论是否有因果关系 ) 的发生率 不良事件 患者数 (%) 阿那曲唑 (N=3092) 他莫昔芬 (N=3094) 潮热 1104(35.7%) 1264(40.9%) 关节痛 / 僵直 1100(35.6%) 911(29.4%) 情绪异常 597(19.3%) 554(17.9%) 疲倦 / 衰弱 575(18.6%) 544(17.6%)
21 恶心和呕吐 393(12.7%) 384(12.4%) 骨折 315(10.2%) 209(6.8%) 脊柱, 髋 133(4.3%) 91(2.9%) 骨, 腕骨 /Colles 骨折 腕骨 67(2.2%) 50(1.6%) /Colles 骨折 脊柱骨折 43(1.4%) 22(0.7%) 髋骨骨折 28(0.9%) 26(0.8%) 白内障 182(5.9%) 213(6.9%) 阴道出血 167(5.4%) 317(10.2%) 缺血性心血管疾病 127(4.1%) 104(3.4%) 心绞痛 71(2.3%) 51(1.6%) 心肌梗塞 37(1.2%) 34(1.1%) 冠状动脉异 25(0.8%) 23(0.7%) 常 心肌缺血 22(0.7%) 14(0.5%) 阴道溢液 109(3.5%) 408(13.2%) 任何静脉血栓栓塞 87(2.8%) 140(4.5%) 事件 深静脉血栓 48(1.6%) 74(2.4%) 栓塞事件 ( 包括肺栓塞 ) 缺血性脑血管事件 62(2.0%) 88(2.8%) 子宫内膜癌 4(0.2%) 13(0.6%) 在 68 个月的中位随访期之后, 阿那曲唑组和他莫昔芬组骨折发生率分别为 22/1000 患者年和 15/1000 患者年 阿那曲唑组观察到的骨折率与相应年龄绝经人群中报告的范围相似 尚无法确定, 在 ATAC 试验中阿那曲唑组患者观察到的骨折和骨质疏松发生率是否反映了他莫昔芬具有保护作用, 或阿那曲唑有特别的作用, 或两者皆是 阿那曲唑组骨质疏松的发生率为 10.5%, 他莫昔芬组为 7.3%
22 疑似不良反应报告药品获批后上报疑似不良反应非常重要 它可以持续监控药品的利益 / 风险平衡 药品生产企业 经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报所有疑似不良反应 禁忌 本品禁用于以下情况 : 绝经前妇女 ; 怀孕或哺乳期妇女 ; 严重肾功能损害的病人 ( 肌酐清除率小于 30ml/min); 中到重度肝病患者 ; 已知对阿那曲唑或任何组份过敏的患者 ; 其它含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用, 所以禁止与本品配伍使用 合并使用他莫昔芬治疗 ( 见 药物相互作用 节 ) 注意事项 尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性, 因此本品不推荐用于儿童 ( 见 儿童用药 药代动力学 节 ) 对于激素状态有怀疑的患者, 应通过生化检查的方法确定是否绝经 ( 自然绝经或人工绝经 ) 对中度到重度肝功能损害病人或重度肾功能损害的病人 ( 肌酐清除率小于 30ml/min), 尚无支持本品安全应用的资料 由于本品降低了循环中雌激素的水平, 故有可能导致骨密度下降并可能伴有骨折风险增加 双磷酸盐的使用可能阻止由阿那曲唑引起的绝经后妇女的骨密度进一步下降, 可考虑使用 伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女, 应当在治疗开始以及其后定期的进行正规的骨密度检查, 如 DEXA 扫描 应当在适当的时间开始骨质疏松的治疗或预防, 并进行仔细的监测 本品含乳糖 患有半乳糖不耐受症 原发性肠乳糖酶缺乏或葡葡糖 - 半乳糖吸收不良遗传疾病的患者不应服用本品 在 ATAC 试验中, 与接受他莫昔芬治疗的患者相比, 有更多接受阿那曲唑治疗的患者报告血清胆固醇升高 ( 阿那曲唑治疗组为 9% 和他莫昔芬治疗组为 3.5%) 在 ATAC 试验中, 原先存在心脏疾病的妇女, 观察到缺血性心血管事件的发生率增加 ( 阿那曲唑组 17%, 他莫昔芬组 10%) 因此, 既往存在缺血性心脏疾病的患者需权衡风险获益后使用阿那曲唑 运动员慎用
23 对驾驶和机械操作能力的影响 本品不太可能影响病人驾驶和机械操作能力, 但曾有乏力和嗜睡的报告, 在上述 症状持续出现于驾车和操作机械时, 应特别注意 孕妇及哺乳期妇女用药 本品禁用于孕妇或哺乳期妇女 儿童用药 尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性, 因此本品不推荐用于儿童 已在儿科患者中开展了三项临床试验 ( 两项在患有男子女性型乳房的青春期男孩中进行, 一项在患有麦 - 奥二氏综合征的女孩中进行 ) 男子女性型乳房研究试验 0006 是在 82 名男子女性型乳房持续时间为 12 个月以上的青春期男孩 ( 年龄为 11 至 18 岁, 包括 11 岁和 18 岁 ) 中开展的一项随机 双盲 多中心研究, 阿那曲唑 1mg/ 天或每天一次安慰剂治疗达 6 个月 在治疗 6 个月后, 阿那曲唑 1mg 治疗组与安慰剂组受试者乳房总体积下降 50% 或以上的患者数目无显著差异 试验 001 是在 36 名男子女性型乳房持续时间低于 12 个月的青春期男孩中开展的一项阿那曲唑 1mg/ 天开放 多剂量药代动力学研究 次要目的是评价在第 1 天至研究治疗 6 个月后计算的双侧乳房的男子女性乳房体积自基线的下降至少为 50% 的患者的比例以及患者的耐受性和安全性 在本研究中选择的 25 名男孩的一个药效学亚组研究, 目的是探索阿那曲唑潜在的受益 发现 55.6%( 通过超声测定 ) 和 77.8%( 通过测径器测定 ) 的男孩在 6 个月时的乳房总体积下降 50% 或以上 ( 仅观察性数据, 未对上述结果进行统计学分析 ) 麦 - 奥二氏综合征研究试验 0046 是在 28 名患有麦 - 奥二氏综合征 (MAS) 的女孩 ( 年龄为 2 岁至 10 岁 ) 中开展的一项阿那曲唑国际多中心 开放性 探索性试验 首要终点是评价麦 - 奥二氏综合征患者使用阿那曲唑 1mg/ 天的安全性和有效性 研究治疗的疗效基于符合预先规定的与阴道出血 骨龄和生长速度相关的标准的患者比例 给予治疗时, 未见阴道出血日的频率出现具有统计学意义的改变 坦纳期 (Tanner stage) 卵巢平均体积或子宫平均体积未出现具有临床意义的改变 与基线时的骨龄增长速率相比, 给予治疗时, 未见骨龄增长速率出现具有统计学意义的改变 从治疗前及第 0 个月至第 12 个月以及治疗前至第 2 个六个月 ( 第 7 个月至第 12 个月 ), 生长速率 (cm/ 年 ) 显著下降 (p 0.05) 在基线时存在阴道出血的患者中, 治疗时 28% 患者出血日频率下降超过 50%;40% 的患者出现 6 个月以上的出血停止 ;12% 的患者出现 12 个月以上的出血停止 对 18 岁以下儿童的不良事件的整体评价未显示任何安全性或耐受性顾虑
24 老年用药 参见 用法用量 药物相互作用 安替比林和西咪替丁药物临床相互作用的研究表明 : 本品同其他药物合用时不易引起由细胞色素 P-450 所介导的药物相互作用 对临床试验安全性数据进行回顾, 未发现本品同其他临床常用药物之间有明显的相互作用 与双膦酸盐药物没有临床显著相互作用 ( 见 临床试验 节 ) 含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用, 故不宜同本品合用 他莫昔芬可能降低本品的药理作用, 故不应同本品合用 药物过量 目前在意外药物过量方面的经验有限 动物试验证明阿那曲唑的急性毒性很低 临床研究中也进行了不同剂量的研究 : 在健康男性志愿者中单次剂量最大达 60mg, 绝经后晚期乳腺癌妇女每日达 10mg 时仍然可被良好耐受 尚未观察到出现危及生命症状的单次剂量 本品药物过量无专门解救药, 治疗只能对症处理 在处理药物过量时应考虑到同时应用了多种药物的可能性 若病人清醒则可以进行催吐 因本品蛋白结合率较低, 故透析可以奏效 应给予一般的支持性监护包括密切观察病人并监测其生命体征 临床试验 以下数据均来自国外研究 在一项大型的 III 期临床研究 (ATAC) 中, 对 9366 名可进行手术治疗的绝经后乳腺癌妇女进行 5 年治疗的研究, 结果显示阿那曲唑与他莫昔芬相比, 在无病生存上具有统计学意义的优势 ; 对激素受体阳性的患者群进行前瞻性分析发现, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 在无病生存上观察到了更大幅度的受益 ; 在出现复发时间上, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 具有统计学意义的优势, 两者差值幅度在意向治疗人群 (ITT) 和激素受体阳性人群中要比无病生存的差值更大 ; 在出现远处复发时间上, 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 具有统计学意义的优势 ; 阿那曲唑与他莫昔芬相比, 对侧乳腺癌发生率有统计学意义的降低 ; 经过 5 年的治疗, 阿那曲唑在总体生存上至少与他莫昔芬同样有效 然而, 由于死亡率较低, 仍需进一步随访以准确确定阿那曲唑相对于他莫昔芬的长期生存情况 对于 ATAC 研究中经过 5 年治疗的患者来讲,68 个月的中位随访时间还不足以比较阿那曲唑相对于他莫昔芬治疗后的长期效果 ( 见下表 )
25 ATAC 终点总结 : 5 年治疗完成时分析 疗效终点 事件数 ( 频率 ) 意向治疗人群 激素受体阳性 肿瘤情况 阿那曲唑组 (N=3125) 他莫昔芬组 (N=3116) 阿那曲唑组 (N=2618) 他莫昔芬组 (N=2598) 无疾病生存 a 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1) 风险比 双侧 95% CI P 值 无远处疾病生存 b 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 出现复发时间 c 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 出现远处复发时间 d 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2) 风险比 双侧 95% CI P 值 对侧乳房原发瘤 35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1) 比数比 双侧 95% CI P 值 总生存 e 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6) 风险比 双侧 95% CI P 值 a 无疾病生存, 疾病包括所有复发事件, 定义为首次出现局部区域性复发, 对侧新发乳腺癌, 远处复发或死亡 ( 任何原因引起的 ) b 无远处疾病生存, 远处疾病定义为首次出现远处复发或死亡 ( 任何原因引起的 ) c 出现复发时间, 复发定义为首次出现局部区域性复发, 对侧新发乳腺癌, 远处复发或由乳腺癌造成的死亡 d 出现远处复发时间, 远处复发定义为首次出现远处复发或由乳腺癌造成的死亡 e 死亡患者数 (%)
26 在 2579 名接受手术进行或未进行放疗但未化疗的绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者的 III 期临床研究 (ABCSG8) 中, 用他莫昔芬辅助治疗 2 年后转换至阿那曲唑组与继续使用他莫昔芬组相比, 在 24 个月的中位随访期后, 在无病生存上有统计学意义的优势 出现复发时间, 局部或远处复发时间和出现远处复发时间结果与无病生存的结果一致, 都证实了阿那曲唑组的统计学意义的优势 对侧原发乳房癌的发生率在两组均非常低, 但在阿那曲唑组的事件数和频率更低 两个治疗组的总体生存率类似 ABCSG 8 试验终点和结果总结 疗效终点事件数 ( 频率 ) 阿那曲唑组 (N=1297) 他莫昔芬组 (N=1282) 无疾病生存 65 (5.0) 93(7.3) 风险比 0.67 双侧 95% CI P 值 出现复发时间 36(2.8) 66(5.1) 风险比 0.53 双侧 95% CI P 值 出现局部或远处复发时间 29(2.2) 51(4.0) 风险比 0.55 双侧 95% CI P 值 出现远处复发时间 22 (1.7) 41(3.2) 风险比 0.52 双侧 95% CI P 值 对侧原发乳房癌 7(0.5) 15(1.2) 比数比 0.46 双侧 95% CI P 值 总生存 43(3.3) 45(3.5) 风险比 0.96 双侧 95% CI P 值 0.840
27 应用阿那曲唑联合双膦酸盐利塞膦酸盐的研究 (SABRE) 骨矿物质密度 (BMD) 在 III 期 /IV 期 SABRE 研究中, 根据存在的脆性骨折的风险, 将 234 名计划应用剂量为 1mg/ 天的阿那曲唑治疗的激素受体阳性 早期乳腺癌绝经后女性患者分为低风险组 中风险组和高风险组 主要的疗效参数为应用 DEXA 扫描进行的腰椎骨密度分析 所有患者均给予维生素 D 和钙治疗 低风险组的患者仅给予阿那曲唑 (n=42), 中风险组患者随机给予阿那曲唑加每周一次 35mg 利塞膦酸盐 (n=77) 或阿那曲唑加安慰剂 (n=77), 高风险组患者给予阿那曲唑加每周一次 35mg 利塞膦酸盐 (N=38) 主要终点是在 12 个月时腰椎骨密度自基线的改变 12 个月时的主要分析已证明, 在应用剂量为 1mg/ 天的阿那曲唑联合每周一次 35mg 利塞膦酸盐进行治疗时, 已存在中度至高风险脆性骨折患者的骨密度 ( 通过应用 DEXA 扫描对腰椎骨矿物质密度进行评价 ) 未出现下降 另外, 仅给予剂量为 1mg/ 天阿那曲唑的低风险组患者出现的 BMD 下降无统计学意义 上述结果也在次要疗效变量, 即在 12 个月时髋骨总体 BMD 自基线的改变得到了反映 本研究提供了以下证据, 即在控制计划应用阿那曲唑治疗的早期乳腺癌绝经后女性可能出现的骨矿物质丢失时, 应考虑使用双膦酸盐类药物 脂类在 SABRE 研究中, 应用阿那曲唑加利塞膦酸盐治疗对血浆脂质存在中和作用 药理毒理 药理作用阿那曲唑是一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂, 可明显降低血清雌二醇浓度, 而且不会对肾上腺皮质激素或醛固酮的生成产生明显影响 绝经后妇女雌二醇的主要来源为 : 雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮, 雌酮随后转化为雌二醇 减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌治疗 对雌二醇的影响采用推荐的日剂量治疗时, 即 1mg 阿那曲唑, 24 小时内雌二醇水平大约降低 70%, 用药 14 天后大约降低 80% 停止每日给予阿那曲唑 1mg 之后, 对血清雌二醇的抑制作用持续存在, 可维持 6 天 对皮质类固醇的影响在 ACTH 激发试验之前或之后进行测定, 本品每日用量达 10mg 仍不影响皮质醇或醛固酮的分泌 因此服用本品时无需补充皮质激素 对其他内分泌激素的影响本品没有孕激素样 雄激素样及雌激素样活性 如同所有治疗决定一样, 乳腺癌妇女及其医师应评估治疗的相对获益和风险
28 当本品与他莫昔芬联合使用时, 无论激素受体状态如何, 其疗效和安全性与单独 使用他莫昔芬相似 其确切的机制尚不清楚, 但不认为是本品降低了抑制雌二醇的程 度所引起的 毒理研究 : 急性毒性在对啮齿类动物进行的急性毒性试验中, 阿那曲唑的半数致死量为口服大于 100mg/kg/ 天 腹腔注射大于 50mg/kg/ 天 犬的半数致死量为口服阿那曲唑大于 45mg/kg/ 天 长期毒性使用大鼠和犬进行多次给药毒性试验, 未建立阿那曲唑无作用剂量水平, 在小剂量组 (1mg/ 公斤 / 日 ) 和中剂量组 ( 狗 3mg/ 公斤 / 日, 大鼠 5mg/ 公斤 / 日 ) 下所观察到的反应则同化合物本身的药理作用或阿那曲唑酶诱导的特性相关, 未有明显毒性作用或变性改变 致突变试验 用阿那曲唑进行遗传毒性研究证明其非诱变剂或分裂剂 生殖毒性雌性大鼠口服阿那曲唑 1mg/kg/ 天时有高的不育率,0.02mg/kg/ 天时胚胎植入前失败率增加 这些作用均发生在对应的临床应用剂量时 对人类的作用不能排除 这些作用和该化合物的药理学作用有关, 停药 5 周后可完全逆转 妊娠大鼠和家兔口服给予阿那曲唑, 最高分别达 1.0 和 0.2mg/kg/ 天, 未发现致畸作用, 所观察到的这些现象 ( 大鼠胎盘增大, 家兔流产 ) 和该化合物的药理学作用有关 大鼠给予阿那曲唑 0.02mg/kg/ 天或以上剂量时 ( 从怀孕后 17 天至分娩后 22 天的大鼠 ) 其子代的存活率下降, 这些现象和该化合物对分娩的药理学作用有关 对母代大鼠给予阿那曲唑治疗未见对第一代子代行为或生殖机能有副作用 致癌试验对大鼠进行为期 2 年的肿瘤形成研究结果表明, 仅在高剂量阿那曲唑 (25mg/kg/ 天 ) 时雌性肝脏肿瘤和子宫基质息肉及雄性甲状腺瘤的发生率有增加 引起此类改变的剂量是人用治疗剂量的 100 倍, 因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性 对小鼠进行为期 2 年的肿瘤形成研究结果表明, 可诱发良性卵巢肿瘤和淋巴网状肿瘤发生率的紊乱 ( 雌性组织细胞肿瘤减少和淋巴瘤引起的死亡增多 ) 此类改变被认
29 为是芳香化酶抑制剂对小鼠的特殊作用, 因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关 性 药代动力学 阿那曲唑口服吸收较快, 血浆最大浓度通常出现在服药以后 2 小时内 ( 禁食条件下 ) 阿那曲唑清除较慢, 血浆清除半衰期为 小时, 食物轻度影响吸收速度, 但不影响吸收程度 当每日一次顿服本品片剂时, 食物对药物吸收速度轻微的影响不致影响血浆稳态浓度 服用七天以后血浆浓度可达稳态浓度的 90~95%, 没有证据表明阿那曲唑的药代动力学参数是时间或剂量依赖性的 绝经后妇女的年龄不影响本品的药代动力学 儿童中尚未进行该药的药代动力学研究 在患有青春期男子女性型乳房的男孩中, 阿那曲唑快速吸收, 广泛分布, 并缓慢消除, 消除半衰期约为 2 天 阿那曲唑在女孩体内广泛分布, 并缓慢消除, 消除半衰期约为 0.8 天 阿那曲唑的血浆蛋白结合率仅为 40% 性别和体表面积均明显影响口服清除率(CL/F) 和中央室的表观容积 (V/F) 比较阿那曲唑在男孩和女孩的药代动力学, 得出女孩平均 CL/F 和 V/F 较男孩分别低约 30% 和 40% 本品在绝经后妇女体内广泛代谢, 服药后 72 小时内只有少于 10% 的剂量以原形从尿中排出 代谢过程包括 N- 去烷基 羟化和葡萄糖醛酸化 其代谢产物主要经尿排出, 血浆中主要代谢产物三唑并不抑制芳香化酶活性 稳定性肝硬化和肾功能损害的病人口服该药的表观清除率在健康志愿者的观测值范围之内 贮藏 不超过 30 C 保存 包装 PVC 水泡眼,14 片 / 板,1 板 / 盒 有效期 60 个月 执行标准 JX 进口药品注册证号 进口药品大包装注册证号 :H 进口药品小包装注册证号 :H 分包装批准文号 : 国药准字 J 生产企业 生产企业名称 :AstraZeneca Pharmaceuticals LP
30 生产企业地址 :587 Old Baltimore Pike, Newark, Delaware, 19702, USA 分包装企业 : 名称 : 阿斯利康制药有限公司地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 传真号码 : 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : 阿斯利康公司网址 : AstraZeneca ARIMIDEX 和瑞宁得是 AstraZeneca 公司的注册商标
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绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗临床思考 王 曦 广州珠江宾馆 2010.6.18 辅助内分泌治疗的目的 治疗目的 减少死亡 避免复发 避免因复发而导致的生活质量恶化 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 他莫昔芬做到了! 60 50 复发 40 率 (%) 30 20 10 0 15 年的收益为 11.8% (SE 1.3) Logrank 2p
高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白
<4D F736F F F696E74202D20B7BCCFE3BBAFC3B8D2D6D6C6BCC1C1D9B4B2D3A6D3C3B5C4B0B2C8ABD0D4CECACCE22E BBCE6C8DDC4A3CABD5D>
芳香化酶抑制剂辅助治疗的安全性问题 AI & TAM: balance benefit and risk 疗效 降低总复发风险 降低远处转移风险 降低对侧乳腺癌风险? 治疗策略初始治疗 换药 骨保护作用 心血管保护作用 TAM AI 绝经症状 骨骼肌肉症状 骨质丢失 心血管 血脂 绝经症状 泌尿生殖系统症状 子宫内膜癌 血栓栓塞 AI 的不良反应 一般不良反应 热潮红 妇科症状 关节症状 血栓栓塞
儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向 全国统考
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单 准考证号 报考专业 外语政治 业务 1 业务 2 总分 报考类别 考试方式 备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向 全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向 全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向 全国统考 103357000911098
附属八一医院 中西医结合临床 04 普通外科疾病中西医临床研究 按专业录取 第一临床医学院 中医内科学 07 内分泌疾病临床研究 按专业录取 第一临床医学院 中医妇科学 01
2014 级七年制选择 5+3 培养模式转段结果 学号 拟录取单位 拟录取专业 研究方向 备注 032014101 002 第一临床医学院 105701 中医内科学 06 肾脏病临床研究 按专业录取 032014102 024 附属八一医院 105709 中西医结合临床 02 肿瘤内科诊治临床研究 按专业录取 032014103 002 第一临床医学院 105709 中西医结合临床 02 心血管疾病中西医临床研究
中 草 药
中 草 药 致 谢 李 沛 赵 继 敏 郑 智 敏 江 亚 楠 等 病 理 生 理 学 教 研 室 老 师 在 实 验 中 给 予 的 指 导 和 帮 助 狄 建 彬 顾 振 纶 赵 笑 东 钱 培 刚 蒋 小 岗 郭 次 仪 中 草 药 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (
女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科 神经系统疾病临床研究 女 中西七 111 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科 脾胃病临床研究 女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江
2011 级七年制专业选择 5+3 培养模式学生录取结果 学号 性别 班级 录取医院 录取专业 录取专业名称 录取方向名称 032011142 女 中西七 111 南京市中医院 105701 中医内科 039011115 女 中医七 11 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科 肿瘤临床研究 032011108 女 中西七 111 江苏省省中西医结合医院 105709 中西医结合临床
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AI 治疗中骨健康管理 唑来膦酸预防乳腺癌治疗引起的骨丢失 深圳市第二人民医院王先明 乳腺癌治疗如何引起骨丢失 2 雌激素剥夺对腰椎 BMD 的影响 绝经.2 骨密度最高 正常 腰椎 BMD,g/m 2..0 0.9 骨密度降低 均数 标准差 0.8 0 青春期 骨折风险 0 0 20 30 40 50 60 70 时间, 年 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 病理学与病理生理学 病理学与病理生理学
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098
对象 方法
艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化
干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C
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核准日期 :2006 年 10 月 27 日修改日期 :2008 年 5 月 11 日 ;2009 年 6 月 17 日 ;2009 年 11 月 4 日 ;2010 年 1 月 27 日 依西美坦片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名 : 依西美坦片商品名 : 阿诺新 / AROMASIN 英文名 :Exemestane Tablets 汉语拼音 :Yixi Meitan
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第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105
2011 级七年制选择 5+3 培养模式学生转段结果学号录取单位录取专业 方向 032011245 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 032011253 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 039011116 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01
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001 基础医学院 071003 生理学 8 276 325 301.9 001 基础医学院 071005 微生物学 5 282 364 321.2 001 基础医学院 071006 神经生物学 2 308 310 309.0 001 基础医学院 071007 遗传学 5 293 336 312.6 001 基础医学院 071009 细胞生物学 4 294 369 323.0 001 基础医学院 071010
第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -01 普通外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -02 肛肠外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 )
2012 级七年制选择 5+3 培养模式转段结果 学号录取学院录取专业 方向 039012123 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 032012310 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 039012128 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学
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灵芝与肿瘤
灵芝 与 肿瘤 Ganoderma lucidum and tumor 现代药理研究汇编 定位灵芝在肿瘤应用中的作用和价值 药理研究 学者观点 病例亲述 灵芝的现代药理研究已有40多年历史 肿瘤应用是 前言 其研究重点 大众对灵芝抗肿瘤虽有一定认知 然而 这种认知仍较模糊甚至是误解 本资料在学术研究基 础上 以尽可能通俗的语言 使大众了解灵芝研究状 况并正确定位灵芝在肿瘤治疗中的三个层级 目录 第一部分
遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 作者 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组 作者单位 : 刊名 : 中华心血管病杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Cardiology 年, 卷 ( 期 ): 2015,43(1) 引用本文格式 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 [ 期刊论 文 ]-
巩 雪 宿 燕 岗 潘 文 志 崔 洁 潘 翠 珍 王 蔚 柏 瑾 秦 胜 梅 葛 均 波 舒 先 红 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011年 1 月第 5卷第 2期 370 Ch in J C lin icins( E lectron ic Ed ition ), Jnury 15, 2011, V o.l 5, N o. 2 12例, 有效率 61% ( 43 / 70) 术前一般情况如年龄
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200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 2018 03 02 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin
耳鼻咽喉科医师 是 耳鼻咽喉科医师 耳鼻咽喉科医师 是 耳鼻咽喉科医师 是 耳鼻咽喉科医师 耳鼻咽喉科医师 耳鼻
2018 年青岛市西海岸医院 ( 青岛大学附属医院西海岸院区 ) 公开招聘工作人员笔试成绩 报考岗位 准考证号 笔试成绩 是否进入面试范围 病理科技师 1 180360008 65.4 是 病理科技师 2 180704001 45.2 病理科技师 2 180706010 45.3 病理科技师 2 180707012 0 病理科技师 2 180711006 47.1 病理科技师 2 180716009
中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(4) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014[ 期刊论文 ]-
穆迎春 王 芳 董双林 董少帅 朱长波 研究了盐度波动幅度对中国明对虾稚虾 蜕皮和生长的影响 实验 在水族箱内进行 实验对虾的初始体重为 投喂人工配合饲料 实验结果表 明 不同盐度波动幅度对中国明对虾稚虾的蜕皮周期有显著的影响 其中 能明 显抑制对虾的蜕皮 则能促进对虾的蜕皮 前者较后者蜕皮周期延长 不同盐度波动幅度对中国明对虾的特定生长率有显著影响 其中 和 两组对虾的特定生长率最 大 分别大于
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
006 口腔医学院 口腔医学 ( 修复 ) 口腔医学院 口腔医学 ( 正畸 ) 第一临床医学院 1001Z1 生殖医学 第一临床医学院 内
2016 统考硕士录取情况 学院专业录取学院专业代码代码人数 001 基础医学院 071003 生理学 13 300 389 330.1 001 基础医学院 071005 微生物学 8 320 354 329.3 001 基础医学院 071007 遗传学 4 325 385 343.3 001 基础医学院 071009 细胞生物学 5 306 330 321.2 001 基础医学院 071010 生物化学与分子生物学
Objective: To study the clinical efficacy of tamoxifen and letrozole in the treatment of postmenopausal breast cancer and its influences on the blood
国际内科前沿杂志 葛鹏, 李汉杰, 陈鑫, 景瑞军, 岳晚霞 西安医学院第二附属医院心胸外科陕西西安 710038 第一作者 : 葛鹏, 男,1977.12, 籍贯 : 陕西省泾阳县, 从事胸外肿瘤学临床及基础方面工作, 硕士研究生, 副主任医师, 主要从事胸部肿瘤 胸部微创手术 肿瘤外科以及肿瘤学基础方面的研究 通讯作者 : 岳晚霞,gepeng6666@163.com 摘要 目的 : 比较他莫昔芬与来曲唑在治疗绝经后乳腺癌的疗效及其各自对血脂代谢的影响
未命名-2
2 3 4 5 18 6 7 8 1,430 28 15 24 9 1 0 1 1 1 2 85% 260 1 3 1 4 1 5 15 29 1 6 1 7 200 6 1 8 75% 21 1 9 2006 2 0 2 1 2020 2 2 360 2 3 360 2006 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 3 2 3 3 3 4 3 5 3 2 3 6 3 7 3
Policy Agenda
( ) 2 3 4 5 6 7 8 16 9 1 0 6 8% 7 0% 260 1 1 1 2 1 3 1 4 3 6 0 2 0 0 6 1 5 1 5 1 9 1 6 1 7 75% 1 8 2 1 1 9 2 0 2 0 2 0 2 1 2 0 00 1 0 00 15 24 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1 2 3 2 3 3 3 3 4 3
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药品名 雷洛昔芬 英文名 Raloxifene 别名 易维特;Evista 剂型 雷洛昔芬薄膜衣片剂:60mg/ 片 避光,30 以下干燥处保存, 不得冷冻 药理作用 本品是一种苯噻吩类化合物, 是新概念抗骨吸收的非激素类药物, 属于第二代选择性雌激素受体调节剂 (SERM) SERM 能起雌激素激动作用或拮抗作用 本品对骨骼和心血管系统有雌激素激动作用, 对乳房和子宫有雌激素拮抗作用, 而没有雌激素的诸多不良反应,
原始编号 :H 受理号 :X 批件号 :(2003) 国药标字 Xˉ332ˉ9ˉ2005 号 汉语拼音 : \/ e uo O 尸 英文 / 拉丁名 :MelOXicamTablets 注册分类化学药品第四类试行 WS310(Xˉ261)-2002 企业名称 : 浙江仙
局 理 管件督肺监准品标 瞄 食国 家 国 原始编号 :H20020146 受理号 :X0402492 批件号 :(2003) 国药标字 Xˉ332ˉ8ˉ2005 号 汉语拼音 : \/ e uo) 尸 英文 / 拉丁名 :MeloXiCamTabletS 注册分类化学药品第四类试行 WS861(X 一 699)ˉ2001 企业名称 : 丹阳市药业有限责任公司 生产地址 : 丹阳市开泰路 11 号
潍坊市中医院 电生理医师 潍坊市中医院 电生理医师 潍坊市中医院 儿科医师 潍坊市中医院 儿科医师
2017 年潍坊市卫计委直属事业单位公开招聘 市中医院考点面试成绩及总成绩 报考单位报考岗位准考证号笔试成绩 原始面试成绩 面试校正后成绩 总成绩 潍坊市中医院 脑病医师 A 博士 93.10 潍坊市中医院 肿瘤医师 A 博士 93.30 潍坊市中医院 外科医师 A 博士 93.30 潍坊市中医院 骨科医师 A 博士 94.20 潍坊市中医院 病理技师 785013905 60.5 88.30 74.40
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神经功能检查医师 是 神经功能检查医师 神经功能检查医师 神经功能检查医师 神经功能检查医师 是 神经功能检查医师 急诊内科医师 1
2017 年青岛市西海岸医院 ( 青岛大学附属医院黄岛院区 ) 公开招聘工作人员笔试成绩 报考岗位 准考证号 笔试成绩 是否进入面试范围 病理科医师 1 170907006 57.5 是 体检中心超声医师 170901013 43.7 体检中心超声医师 170906005 59.7 是 体检中心超声医师 170907015 60 是 体检中心超声医师 170907019 45.2 体检中心超声医师
卢书成 韩明莲 祝世娜 王效东 牡丹江医学院 建立一种灵敏度高 特异性强的成骨细胞内雌激素受体检测方法 探讨不同月龄雌性 大鼠 成骨细胞内雌激素受体表达规律 以此拟描述不同年龄人类女性个体成骨细胞内雌激素受体表达的生理曲 线 以不同月龄雌性 大鼠为标本 二次酶消化法收集成骨细胞并培养 倒置相差显微镜观察成骨细胞形态 钙钴法碱性磷酸酶染色 上清液碱性磷酸酶 及骨钙素 检测对成骨细胞进行鉴定 应 用流式细胞仪对不同月龄雌性
38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支 其他 9, 臺灣地區 總計 0 歲 死亡數 名 原因 Number Crude 名 原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,
臺灣地區 總計 0 歲 死亡數 名 原因 Number Crude 名 原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 97,979 838.0 所有死亡原因 446 1 惡性腫瘤 28,476 243.6 1 源於周產期的特定病況 195 2 心臟疾病 ( 高血壓性疾病 11,484 98.2 2 先天性畸形變形及染色體 99 3 腦血管疾病 6,980
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5 10 20 Crestor 5, 10, 20mg Film-Coated Tablets CRESTOR (rosuvastatin calcium) 3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A(HMG-CoA 酶 HMG-CoA mevalonate Rosuvastatin calcium bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)
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B B (a) (b) 2015 10 31 2012 122013 10 112 113 B 2.1 B 2.3 3 B 2.3 B 13 114 6 30 2013 2014 2015..... 4,642,356 16,760,656 24,411,458..... 56,269 60,865 61,749..... (1,974,812) (5,947,585) (9,172,310).....
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生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
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附件 1 标签要素的分配 附件 1 标签要素的分配 É Í f y fq f Ì ú qè Ê p Šü ºp«g²±q l rqy Ì f Ìq É Í q i 爆炸物 z f g 1.1 È 1.2 È 1.3 È 1.4 È 1.5 È 1.6 È 1.5, 1.6, w z f g î «f ( µ ² ±) f g ƒf f g e ² f g f ² 1.1 1.2 1.3 ² ³ ùœ
科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版
第 期 黄雪莲等 响应面优化绿色木霉菌培养基 材料与方法 菌种 仪器与试剂 菌种的活化 单因素试验 响应面优化试验 优化工艺的验证 数据处理 结果与分析
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 响应面优化绿色木霉菌培养基 黄雪莲 于新 仲恺农业工程学院轻工食品学院 广东广州 利用响应面分析法对绿色木霉菌的培养基进行优化 通过测量不同营养条件下绿色木霉 菌落生长直径研究其生物学特性 在单因素实验的基础上 选定葡萄糖添加量 丙氨酸添加量和磷酸二氢钾添加量 个因素进行中心组合实验 建立二次回归方程 并应用响应面分析法进行优化 结果表明 绿色木霉菌最佳培养基为葡萄糖
第六章 按摩与保健 ２０５ 图 ６唱 １７ 常用穴位示意图 三 选穴原则 穴位按摩是针对穴位进行点 按 揉 推等多种手法的刺激 引起局部出现 酸 麻 胀 痛或温热感觉 一般每天按摩 １ ２ 次 每次可选用 ３ ６ 个 对 穴 位交替进行按摩 同时 穴位的选择应根据人体的体质和病情 从全身的穴位中 选出一些对某种病症有效的穴位 也称配穴 才能达到应有的治疗效果 一 一般规律 虽然全身的穴位很多 每个穴位的主治功能又有不同
国防常识
...1...14...14...18...19...26...28...30...31 97...40...40...41...42 ()...43...43...44...44...45...46 I ...47...47...48...49...49...52...53...54...54...55...57...58...59...61...62...62...64...66...68...69...72
36 CHINESE NURSING RESEARCH January,2016Vol.30No.1A ; 273 ( ) , 1.2 [2-10] [3-7] :1 PubMed Medline 3 38
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2016 1 30 1 ( 525 ) 35 :[ ] (HIS), [ ] HIS ( ) ; 2013 Excel 2013 [ ] 55.24% 18.21% 26.55%; ; 3,5 [ ] ; : ; ; Probeintoapplicationofnursingworkloadanalysisbasedonhospitalmanagementinformationsystem LiangYemei,LiangYanfang,ZhuXinqing,etal(YulinFirstPeople
中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期 乳腺癌伴随疾病全方位管理专栏 乳腺癌伴随疾病全方位管理之骨健康管理 戴 威 孔令泉 吴凯南 作者单位 重庆 陆军军医大学第一附属医院 西南医院 骨科 戴 威 重庆 重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 孔令泉 吴凯南 作者简介 戴 威 男 医学硕士 助教 研
乳腺癌伴随疾病全方位管理专栏 乳腺癌伴随疾病全方位管理之骨健康管理 戴 威 孔令泉 吴凯南 作者单位 重庆 陆军军医大学第一附属医院 西南医院 骨科 戴 威 重庆 重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科 孔令泉 吴凯南 作者简介 戴 威 男 医学硕士 助教 研究方向 骨质疏松的临床研究 "# 通讯作者 孔令泉 男 医学博士 教授 硕士研究生导师 研究方向 乳腺肿瘤内分泌代谢病学和乳腺癌伴随疾病学研究
臧晓南 张学成 王高歌 刘金姐 张晓辉 刘 滨 对两种丝状蓝藻 钝顶节旋藻和盐泽螺旋藻 在基因工程中常用作选择试剂的 种抗生素 氯霉素 氨苄青霉素 红霉素 链霉素 卡那霉素 庆大霉素和新霉素 的敏感性作比较实验 结果表明 两种蓝藻对抗生素的敏感性既有共同的特点 也有 明显的差异 它们对红霉素 氯霉素和链霉素最敏感 致死浓度分别为 和 两种蓝藻对氨苄青霉素比较敏感 的氨苄青霉素即可抑制 和 的生长 但
L Chin J Magn Reson Imaging 2013 Vol 4 No 1 Key words ; : ; ;? 48
2013 4 1Chin J Magn Reson Imaging 2013 Vol 4 No 1 L CT MRI 刘怀军 张岩 杨冀萍 : : : : : ; : DOI: ; ; ; The CT MRI performances and understanding in cerebral ischemia Abstract 47 L 2013 4 1Chin J Magn Reson Imaging
三 消除阶段的监测 2
中疾控传防发 2015 139 号附件 全国消除疟疾监测方案 (2015 版 ) 一 原则与目的 二 监测相关定义 1 三 消除阶段的监测 2 3 4 5 6 7 8 四 消除后阶段的监测 9 10 11 五 数据的收集 分析和反馈 六 监测能力维持 12 13 七 质量控制 14 八 组织管理 15 九 附件和附表 16 附件 1 一 调查时间 二 调查方法 三 注意事项 17 附件 2 一 监测时间
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
中 起着重要作用 与 结合形成 复合物 使 蛋白磷酸化 进而释放! 促使细胞周期从 " 期转换到 # 期 细胞周期中 $ 的水平通常是不变的 他们的活性是受细胞周期蛋白在各细胞周期的水平控制 由于 $ 在细胞增殖中的作用 其可作为抗癌治疗的天然靶标 因此 在肿瘤靶向治疗的发展中 通过 抑制剂重新建立
抑制剂在乳腺癌中的 姜秀 赵文辉 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 黑龙江哈尔滨 摘要 细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一 通过 抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向 三种选择性靶向 ( 的口服药物已经被研发 )*''**!''* 和 + 当前的研究表明 ( 抑制剂与内分泌药物联合治疗激素受体阳性乳腺癌是一个新的标准 全文就细胞周期调控 乳腺癌中 ','"(-*
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
22 氯化钠注射液 注射液 250ml:2.25g(0.9%) 1 非 PVC 膜 + 双管双塞 + 双层无菌 袋 四川太平洋药业有限责任公司 23 氯化钠注射液 注射液 500ml:4.5g(0.9%) 1 软袋单管双阀 + 双层无菌 袋 安徽双鹤药业有限责任公司 24 氯化钠注射液 注射液 50
附表 9: 普通大输液双层无菌包装产品 序号 通用名 剂型 规格 转换比 包装材质 包装单位 生产企业 1 氯化钠注射液 注射液 100ml:0.9g(0.9%) 1 软袋单管双阀 + 双层无菌 袋 安徽双鹤药业有限责任公司 2 氯化钠注射液 注射液 100ml:0.9g(0.9%) 1 非 PVC 膜 + 双管双塞 + 双层无菌 袋 辰欣药业股份有限公司 3 氯化钠注射液 注射液 100ml:0.9g(0.9%)
家装知识（十）
I...1...2...5...6...7...8...10...12...14...20...21 PVC...22...22...22...25...26...28...29...30...31...33...35...41 II...42...44...45...47...48...49...50...51...56...57...57...58...62...64...65...69...71...74...77...79...82...83...85...86...87...90
Microsoft Word - Zestril Tab 5,10mg-mandarin PI-Jan2016-clean.doc
捷 賜 瑞 錠 5 公 絲 Zestril Tablets 5mg 衛 署 藥 輸 字 第 022151 號 捷 賜 瑞 錠 10 公 絲 Zestril Tablets 10mg 衛 署 藥 輸 字 第 022152 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 成 份 每 錠 含 有 相 當 於 Anhydrous lisinopril 5mg 或 10mg 之 lisinopril dihydrate
总经理工作报告
关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示 按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我 公司产品全部符合规定 现将检验结果公示如下 : 序号 药品名称 批准文号 产品批号 铬含量检验结果 检验报告书编号 检验机构 1 利福平胶囊 国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)
失眠防治（四）.doc
( 20 010010) 787 1092 1/32 498.50 4 980 2004 9 1 2004 9 1 1 1 000 ISBN 7-204-05940-9/R 019 1880.00 ( 20.00 ) ...1...3...4...5...8... 11...12...14...15...16...18...20...21...25...27...29...30...32 I ...32...33...36...37...38...41...44...46...49...54...55...58...60...65...66...69...70...73...84...85...88
業 用 地 出 讓 最 低 價 標 準 不 得 低 於 土 地 取 得 成 本 土 地 前 期 開 發 成 本 和 按 規 定 收 取 的 相 關 費 用 之 和 工 業 用 地 必 須 採 用 招 標 拍 賣 掛 牌 方 式 出 讓 其 出 讓 價 格 不 得 低 於 公 佈 的 最 低 價 標
我 們 為 一 間 所 有 運 營 均 在 中 國 進 行 的 甲 級 物 流 設 施 供 應 商 以 下 為 對 我 們 在 中 國 的 業 務營運有重大關係的中國法律及法規概要 項目的開發 開發用地 儘 管 中 國 的 所 有 土 地 均 歸 國 家 或 集 體 所 有 然 而 個 人 及 企 業 可 獲 得 土 地 使 用 權 及 持 有 有關土地使用權作開發用途 全 國 人 民 代 表 大
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核 准 日 期 : 修 改 日 期 : 左 氧 氟 沙 星 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 左 氧 氟 沙 星 片 商 品 名 称 : 可 乐 必 妥 英 文 名 称 :Levofloxacin Tablets 汉 语 拼 音 :Zuoyangfushaxing Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 左
WHO/NMH/NVI/ WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland book
概要 道路安全全球现状报告 2015 WHO/NMH/NVI/15.6 2015 www.who.int WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland+41 22 791 3264+41 22 791 4857bookorders@who.int http://www.who.int/about/licensing/
第一临床 专业型 儿科学 ( 新生儿科学 ) 第一临床 学术型 耳鼻咽喉科学 第一临床 专业型 耳鼻咽喉科学 第一临床 学术型 妇产科学 第一临床 专业型 妇产科学
基础医学 生物学 100101 学术型 人体解剖与组织胚胎学 ( 解剖 ) 0 12 12 基础医学 生物学 100101 学术型 人体解剖与组织胚胎学 ( 组胚 ) 0 9 9 基础医学 生物学 100102 学术型 免疫学 1 19 20 基础医学 生物学 100104 学术型 病理学与病理生理学 ( 病理 ) 2 13 15 基础医学 生物学 105128 专业型 临床病理学 1 9 10 基础医学
登记号 CTR 试验状态 进行中 申办者联系人 乔成雷 首次公示信息日期 申办者名称 一 题目和背景信息 登记号 适应症 试验通俗题目 试验专业题目 试验方案编号 受理号 药物名称 药物类型 二 申办者信息 申办者名称 江苏恒瑞医药股份有限公司 /Jiangsu
登记号 CTR20190962 试验状态 进行中 申办者联系人 乔成雷 首次公示信息日期 2019-06-17 申办者名称 一 题目和背景信息 登记号 适应症 试验通俗题目 试验专业题目 试验方案编号 受理号 药物名称 药物类型 二 申办者信息 申办者名称 江苏恒瑞医药股份有限公司 /Jiangsu hengrui medicine Co.,Ltd 江苏恒 瑞医药股份有限公司 /Jiangsu hengrui
条款
中 银 保 险 有 限 公 司 国 内 贸 易 信 用 保 险 (C 款 ) 条 款 1. 承 保 范 围 1.01 被 保 险 人 所 获 得 的 保 障 我 们 是 特 别 条 款 中 所 称 的 保 险 人 我 们 向 您, 即 特 别 条 款 中 所 称 的 被 保 险 人, 签 发 本 保 单, 并 就 本 保 单 收 取 保 险 费 根 据 保 单 的 条 款 和 条 件, 如 果 由
材料导报 研究篇 年 月 下 第 卷第 期 种球的制备 单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球 洗脱处理 种子溶胀聚合机理 种球用量的影响
水相中 组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成 表征及其识别性能研究 李思平等 李思平 徐伟箭 较佳工艺条件下 在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球 分别以组氨酸 甲基丙烯酸 或丙烯酸胺 乙二醇二甲基丙烯酸酯 为模板分子 功能单体和交联剂 合成了 组氨酸分子印迹聚合物微球 研究了形貌 粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用 分别以 激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况
% %
2005 22.22 6.2% 4.03 17.9% 5.1 5.3 1 2,221,921,000 2,091,471,000 6.2% % % % 2,175,536 97.9 2,091,471 100 4.0 PVC 1,278,288 57.5 1,139,167 54.5 12.2 502,196 22.6 555,842 26.6 (9.7) 226,244 10.2 245,656
吗 丁 啉 ® 混 悬 液 使 用 说 明 书
核准日期 :2012 年 12 月 31 日修改日期 :2014 年 01 月 21 日 2014 年 10 月 14 日 2014 年 12 月 23 日 2017 年 03 月 10 日 2017 年 10 月 23 日 2018 年 02 月 11 日 药品名称 成份 通用名称 : 琥珀酸普芦卡必利片 商品名称 : 力洛 英文名称 :Prucalopride Succinate Tablets
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NCCN 乳腺癌中国版指南解读 乳腺癌术后辅助治疗 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河 国外乳腺癌治疗指南 NCCN 指南 ASCO 指南 St. Gallen 共识 国内乳腺癌治疗指南 NCCN 中国版指南 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 乳腺癌治疗指南 如何决定哪些患者需要化疗? 患者 : 年龄 月经状况 血常规 重要器官功能 有无其他疾病等 肿瘤 : 病理类型 分化程度 淋巴结状态 HER-2 及激素受体状况
周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 355 的疗效 1 资料与方法 1.1 试验设计本研究为单中心 非干预性 回顾性临床研究 1.2 研究对象选择标准研究人群为绝经后 ER 阳性的乳腺癌妇女, 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 改用依西美坦辅助内分泌
354 www.tumorsci.org 肿瘤 2011 年 4 月第 31 卷第 4 期 Tumor Vol. 31, April, 2011 DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2011.04.014 Clinical Research 临床研究 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 周力恒, 柳光宇, 狄根红, 陆劲松, 沈镇宙, 邵志敏复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科,
观察得出 在他莫昔芬耐药的细胞中 发现了虽然表达下降但仍具有功能性的 在丝氨酸 位的磷酸化在他莫昔芬耐药细胞中高表达 而且 的磷酸化以他莫昔芬依赖性的方式被诱导 另外观察到 的磷酸化与生长因子和细胞外信号调节激酶 信号通路的激活有关 等! 则发现 的缺失 高敏或超敏状态及生长因子信号通路的激活则能引
乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展 于付综述 郑荣生审校 蚌埠医学院第一附属医院 安徽蚌埠 摘要 乳腺癌内分泌治疗作为乳腺癌综合治疗的方法之一 具有不可替代的重要性 然而 内分泌治疗的疗效因其耐药性受到限制 文章旨在对乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及逆转耐药的治疗进展进行综述 为临床内分泌治疗提供新的方向 关键词 乳腺癌 内分泌治疗 耐药 靶向治疗中图分类号 ( 文献标识码 ) 文章编号 ** +,-%**)!
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出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 其 他 ---- 兩 岸 青 年 交 流 ) 2013 年 臺 灣 大 學 院 校 青 年 赴 大 陸 民 族 院 校 參 訪 交 流 活 動 出 國 報 告 服 務 機 關 : 蒙 藏 委 員 會 姓 名 職 稱 : 娥 舟 文 茂 簡 任 秘 書 兼 副 處 長 韓 慈 穎 科 長 派 赴 國 家 : 中 國 大 陸 出 國 期 間 :102. 8. 25
任春平 邹志利 在坡度为 的平面斜坡上进行了单向不规则波的沿岸流不稳定运动实验 观测到了沿 岸流的周期性波动 波动周期约为 利用最大熵方法和三角函数回归法求得这种波动的主 频率以及幅值 分析了波动幅值在垂直岸线方向的变化 结果表明该变化与沿岸流变化类似 即在 沿岸流最大值附近这种波动强度最大 为了分析波动的机理 利用线性沿岸流不稳定模型对模型实验结果进行了分析 求得了不稳定运动增长模式和波动周期 并与对应实测结果进行了比较
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前 言 學 習, 可 以 為 個 創 造 未 來 ; 教 育, 能 夠 為 社 會 開 拓 明 對 個 而 言, 教 育 可 以 幫 助 每 個 發 展 潛 能 建 構 知 識 及 提 升 個 素 質 ; 它 賦 予 每 個 掌 握 前 途 和 開 拓 未 來 的 能 力 對 社 會 而 言, 教 育 不 單 可 以 培 育 才, 而 且 具 有 ㆒ 個 更 深 層 的 意 義, 它 給 予 社 會
内科学 ( 消化内科 ) 第二组 第四组 内科学 ( 心血管病 ) 第二组 第四组 内科学 ( 心血管病 ) 第二组 第四组 内科学 ( 心血管病
4 月 26 日 27 日临床综合能力考核结果考试人数 :262 缺考 3 人不合格 3 人 学号专业思维分组技能分组问病查体临床思维技能操作总分 21418358 外科学 ( 泌尿外 ) 第八组第八组 20 35 22 77 21318534 外科学 ( 神外科 ) 第八组第八组 24 35 23 82 21418547 外科学 ( 泌尿外 ) 第八组第六组 25 33 18 76 21418412
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之異 3. 太醫以王命聚之 中的 以 字與下列哪一項的 以 意思相同 A. 以齧人 B. 而吾以捕蛇獨存
nb.PDF
3 4 5 7 8 9..10..15..16..19..52 -3,402,247-699,783-1,611,620 1,790,627 : - - -7,493 - -1,687 2,863 1,176 2,863 - -148,617 - - 12,131 51,325 - -12,131-2,165 14-2,157 8-3,393,968-794,198-1,620,094 1,781,367
第三章
第 三 章 :2017 年 行 政 長 官 產 生 辦 法 - 可 考 慮 的 議 題 行 政 長 官 的 憲 制 及 法 律 地 位 3.01 基 本 法 第 四 十 三 條 規 定 : 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 是 香 港 特 別 行 政 區 的 首 長, 代 表 香 港 特 別 行 政 區 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 依 照 本 法 的 規 定 對 中 央 人
bnbqw.PDF
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ( ( 1 2 16 1608 100004 1 ( 2003 2002 6 30 12 31 7 2,768,544 3,140,926 8 29,054,561 40,313,774 9 11,815,996 10,566,353 11 10,007,641 9,052,657 12 4,344,697
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建 築 物 無 障 礙 設 施 設 計 規 範 內 政 部 97 年 4 年 10 日 台 內 營 字 第 0970802190 號 令 訂 定, 自 97 年 7 月 1 日 生 效 內 政 部 97 年 12 年 19 日 台 內 營 字 第 0970809360 號 令 修 正 內 政 部 101 年 11 年 16 日 台 內 營 字 第 1010810415 號 令 修 正 目 錄 第 一
概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招
I 概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招 生 和 专 业 结 构 改 进 人 才 培 养 模 式 及 时 回 应 社 会 关 切 的 一 项
鱼类丰产养殖技术（二）.doc
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疾病诊治实务（一）
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名人养生.doc
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嘉 義 地 區 客 家 禮 俗 研 究 第 一 章 前 言 嘉 義 地 區 的 客 家 族 群 約 略 可 分 為 福 佬 客 詔 安 客 與 北 部 客 等 三 種 類 別, 其 分 佈 區 域 以 海 線 地 區 平 原 地 形 沿 山 地 區 為 主 有 相 當 多 的 北 部 客 家 人, 是 二 次 大 戰 末 期 和 戰 後 初 期 才 移 民 嘉 義, 是 什 麼 因 素 令 許 多
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國 立 中 正 大 學 法 學 系 碩 士 論 文 河 川 砂 石 法 規 範 之 探 討 - 以 採 取 土 石 及 挖 掘 河 川 認 定 基 準 為 主 指 導 教 授 : 盧 映 潔 博 士 研 究 生 : 王 瑞 德 中 華 民 國 一 百 零 一 年 五 月 目 錄 第 一 章 緒 論... 1 第 一 節 研 究 動 機... 1 第 二 節 研 究 目 的... 3 第 三 節 研
中老年保健必读（十）.doc
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23 29 15.6% 23 29 26.2% 3 25 2 15 1 5 1,542 12,336 14,53 16,165 18,934 22,698 25,125 25 2 15 1 5 5,557 7,48 8,877 11, 13,732 17,283 22,485 23 24 25 26
4, 197823 2916.3%29 335, 23 29.5% 23 29 16.3% 14 35 33,535 14 135 13 125 1,292 1,3 1,38 1,314 1,321 1,328 1,335 3 25 2 15 1 5 1. 1.1 13,582 15,988 1.4 18,322 11.6 11.9 21,192 24,953 3,67 9. 8.7 12 1 8
海淀区、房山区（四）
...1...1...2...7...8...9... 11... 15... 17... 17... 18... 19... 20... 21... 23... 25... 28... 31... 32 I ... 35... 36... 37... 39... 42... 43... 48... 53... 54... 58... 63... 64... 65... 66... 68... 71...
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