药品不良反应报告和监测 工作手册 国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家药品不良反应监测中心 二 一二年十一月

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1 药品不良反应报告和监测 工作手册 国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家药品不良反应监测中心 二 一二年十一月

2 药品不良反应报告和监测 工作手册 国家食品药品监督管理局药品安全监管司 国家药品不良反应监测中心 二 一二年十一月

3 再版说明 随着我国药品不良反应监测工作的进一步深入, 在政策法规的制定 建立健全监测体系, 完善规范工作机制等方面加大了工作力度, 我国已建立了国家药品不良反应监测中心,34 个省级药品不良反应监测机构 ( 包括新疆生产建设兵团中心 解放军中心 国家计生委中心 ), 全国 300 多个地市都成立了药品不良反应监测机构, 部分地区还成立了县级药品不良反应监测机构, 已初步建成了以国家 省 地市为基础的药品不良反应监测和管理组织体系 2011 年 7 月, 国家食品药品监督管理局和卫生部联合对 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 以下简称 办法 ) 进行了修订, 新 办法 的颁布实施将促进我国药品不良反应监测工作的制度化 科学化 规范化 新 办法 顺应监测工作发展的需要, 明确了省以下监管部门和监测机构的职责, 进一步规范了药品不良反应的报告和处置, 增加了对群体不良事件的调查 核实及处置要求, 强化了药品生产企业在监测工作中的作用 引入重点监测理念, 加强药品安全性监测和研究 增加了药品不良反应信息管理的内容, 同时也提高了对药品不良反应评价工作的技术要求 为使各级药品监督管理部门 卫生主管部门和药品不良反应监测机构人员深入贯彻执行新 办法 的相关要求, 指导药品生产 经营企业和医疗机构履行监测责任, 实现有效的药品不良反应监测信息的收集和利用, 我们重新修订了 药品不良反应报告和监测工作手册 新版工作手册在第一版基础上, 以新 办法 为依据, 结合我国药品不良反应监测工作的新形势, 把现有的 相对成熟的工作模式和工作程序和药物警戒的前沿理论提供给大家, 以供在在实际工作中参考 本手册共四章, 分别从药品不良反应监测相关法律法规 报告和监测工作体系 报告和评价技术 信息技术等方面对现阶段药品不良反应报告和监测工作进行了较为详细的介绍 第一章收录了新 办法 及其配套文件和全国疑似预防接种异常反应监测方案, 以明确监测工 - 1 -

4 作法规要求 第二章概述了我国药品不良反应报告和监测的组织体系框架, 进一步明确了相关管理部门 监测机构 报告单位的职责和任务, 并为报告单位提供了参考工作模式 第三章规范了药品不良反应报告和评价, 细化了药品不良反应报告的收集 上报和分析评价的程序, 提供细化的技术标准 第四章介绍了药品不良反应监测信息技术, 包括药品不良反应在线监测与评价 病例报告数据库的检索利用 药品不良反应信息检索三部分内容, 提供药品不良反应监测相关信息技术方法和策略 本工作手册以新 办法 为核心, 立足于服务现阶段监测工作, 希望对各级监测机构工作人员能有所启示和帮助 但因诸多原因, 本手册还存在很多不完善 不全面之处, 也不可避免存在瑕疵, 欢迎大家批评指正 二 一二年十一月 - 2 -

5 目 录 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规...1 一 药品不良反应报告和监测管理办法 及相关文件 ( 一 ) 药品不良反应报告和监测管理办法...1 ( 二 ) 药品不良反应报告和监测管理办法 相关文件...16 二 全国疑似预防接种异常反应监测方案...22 第二章药品不良反应报告和监测工作体系...38 一 管理部门及职责...38 ( 一 ) 各级 ( 食品 ) 药品监督管理机构...38 ( 二 ) 各级卫生主管部门...39 二 药品不良反应监测专业技术机构职责...39 三 药品不良反应报告单位职责及工作模式...40 ( 一 ) 报告单位职责...40 ( 二 ) 药品生产企业 经营企业和医疗机构工作模式...43 ( 三 ) 个人 第三章药品不良反应报告与评价...45 一 药品不良反应报告...45 ( 一 ) 药品不良反应 / 事件报告表...45 ( 二 ) 药品群体不良事件基本信息表...51 ( 三 ) 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表...52 ( 四 ) 定期安全性更新报告...53 ( 五 ) 疫苗不良事件报告...53 二 报告时限要求...53 ( 一 ) 个例药品不良反应...53 ( 二 ) 药品群体不良事件...54 ( 三 ) 境外发生的严重药品不良反应...54 ( 四 ) 定期安全性更新报告...54 三 药品不良反应报告的收集 分析与评价...55 ( 一 ) 个例药品不良反应报告...55 ( 二 ) 药品群体不良事件...58 ( 三 ) 境外发生的严重药品不良反应 ( 四 ) 季度分析报告

6 目 录 ( 五 ) 定期安全性更新报告...60 四 信号提取...61 第四章药品不良反应监测信息技术...63 第一节药品不良反应在线监测与评价...63 一 用户的注册...63 二 个例药品不良反应在线报告与评价 三 药品群体不良事件在线报告与评价...80 四 PSUR 的在线报告与评价 五 境外严重药品不良反应在线报告...86 第二节药品不良反应病例报告数据库的检索利用...90 一 药品不良反应报告检索及数据导出...90 二 统计分析...93 第三节药品不良反应信息检索...97 一 境外药政部门或组织信息网 二 国内药政部门相关网站 三 典型文献 杂志介绍 四 文献的检索方法 ( 一 ) 国内文献检索 ( 二 ) 国外文献检索 附录一药品不良反应监测相关法律法规 一 法律规定 ( 一 ) 中华人民共和国宪法 ( 二 ) 中华人民共和国民法通则 ( 三 ) 中华人民共和国药品管理法 ( 四 ) 中华人民共和国执业医师法 二 法规规定 ( 一 ) 中华人民共和国药品管理法实施条例 ( 二 ) 中华人民共和国中医药条例 ( 三 ) 疫苗流通和预防接种管理条例 ( 四 ) 医疗事故处理条例 三 国务院部门规章的规定

7 目 录 ( 一 ) 药品生产质量管理规范 ( 二 ) 药品注册管理办法 ( 三 ) 药品经营质量管理规范 ( 四 ) 药品说明书和标签管理规定 ( 五 ) 药品召回管理办法 四 有关规范性文件的规定 ( 一 ) 国务院关于印发国家药品安全 十二五 规划的通知 ( 国发 号 ) 国家药品安全 十二五 规划 ( 节选 ) ( 二 ) 国务院办公厅 关于印发医药卫生体制五项重点改革 2010 年度主要工作安排的通知 ( 国办函 [2010]67 号 ) ( 三 ) 关于印发 食品药品放心工程实施方案 的通知 ( 四 ) 药品经营质量管理规范实施细则 ( 五 ) 医疗机构药事管理规定 ( 六 ) 关于建立国家基本药物制度的实施意见 ( 七 ) 国家食品药品监督管理局药品评价中心 疑似预防接种异常反应监测工作程序 ( 试行 ) ( 八 ) 关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知 附录二药品定期安全性更新报告撰写规范 附录三常见严重药品不良反应技术规范及评价标准 附录四药品不良反应 / 事件死亡病例调查工作指南 附录五药品不良反应病例报告质量评估指导意见 ( 试行 ) 附录六关于加强省级药品不良反应监测季度报告工作的通知 附录七药品定期安全性更新报告审核要点 ( 试行 ) 附录八药品不良反应信息通报品种列表 ( 截止 2012 年 11 月 )

8 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 一 药品不良反应报告和监测管理办法 及相关文件 ( 一 ) 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号, 于 2010 年 12 月 13 日经卫生部部务会议审议通过, 自 2011 年 7 月 1 日起施行 ) 第一章总则 第一条 为加强药品的上市后监管, 规范药品不良反应报告和监测, 及 时 有效控制药品风险, 保障公众用药安全, 依据 中华人民共和国药品管理法 等有关法律法规, 制定本办法 第二条 管理, 适用本办法 第三条 在中华人民共和国境内开展药品不良反应报告 监测以及监督 国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业 ( 包括进口药 品的境外制药厂商 ) 药品经营企业 医疗机构应当按照规定报告所发现的药 品不良反应 第四条 国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工 作, 地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监 测工作 各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应 报告制度有关的管理工作 地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构, 负责 本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作 第五条国家鼓励公民 法人和其他组织报告药品不良反应 第二章职责 第六条 国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应报告和监测的 管理工作, 并履行以下主要职责 : ( 一 ) 与卫生部共同制定药品不良反应报告和监测的管理规定和政策, 并 监督实施 ; ( 二 ) 与卫生部联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药 品群体不良事件的调查和处理, 并发布相关信息 ; ( 三 ) 对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依 法采取紧急控制措施, 作出行政处理决定, 并向社会公布 ; - 1 -

9 药品不良反应报告和监测工作手册 ( 四 ) 通报全国药品不良反应报告和监测情况 ; ( 五 ) 组织检查药品生产 经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况, 并与卫生部联合组织检查医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况 第七条省 自治区 直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作, 并履行以下主要职责 : ( 一 ) 根据本办法与同级卫生行政部门共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定, 并监督实施 ; ( 二 ) 与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件的调查和处理, 并发布相关信息 ; ( 三 ) 对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施, 作出行政处理决定, 并向社会公布 ; ( 四 ) 通报本行政区域内药品不良反应报告和监测情况 ; ( 五 ) 组织检查本行政区域内药品生产 经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况, 并与同级卫生行政部门联合组织检查本行政区域内医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况 ; ( 六 ) 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 第八条设区的市级 县级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作 ; 与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的药品群体不良事件的调查, 并采取必要控制措施 ; 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 第九条县级以上卫生行政部门应当加强对医疗机构临床用药的监督管理, 在职责范围内依法对已确认的严重药品不良反应或者药品群体不良事件采取相关的紧急控制措施 第十条国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作, 并履行以下主要职责 : ( 一 ) 承担国家药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反馈和上报, 以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护 ; ( 二 ) 制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范, 对地方各级药品不良反应监测机构进行技术指导 ; ( 三 ) 组织开展严重药品不良反应的调查和评价, 协助有关部门开展药品群体不良事件的调查 ; ( 四 ) 发布药品不良反应警示信息 ; - 2 -

10 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 ( 五 ) 承担药品不良反应报告和监测的宣传 培训 研究和国际交流工作 第十一条 省级药品不良反应监测机构负责本行政区域内的药品不良反 应报告和监测的技术工作, 并履行以下主要职责 : ( 一 ) 承担本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反 馈和上报, 以及药品不良反应监测信息网络的维护和管理 ; ( 二 ) 对设区的市级 县级药品不良反应监测机构进行技术指导 ; ( 三 ) 组织开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价, 协助有 关部门开展药品群体不良事件的调查 ; ( 四 ) 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 第十二条 设区的市级 县级药品不良反应监测机构负责本行政区域内 药品不良反应报告和监测资料的收集 核实 评价 反馈和上报 ; 开展本行 政区域内严重药品不良反应的调查和评价 ; 协助有关部门开展药品群体不良 事件的调查 ; 承担药品不良反应报告和监测的宣传 培训等工作 第十三条 药品生产 经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告 和监测管理制度 药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员, 药品经 营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专 ( 兼 ) 职人员, 承担本单 位的药品不良反应报告和监测工作 第十四条 从事药品不良反应报告和监测的工作人员应当具有医学 药 学 流行病学或者统计学等相关专业知识, 具备科学分析评价药品不良反应 的能力 第三章报告与处置第一节基本要求第十五条药品生产 经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有 关的不良反应, 应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告 ; 不具备在线 报告条件的, 应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构, 由所在地 药品不良反应监测机构代为在线报告 报告内容应当真实 完整 准确 第十六条 各级药品不良反应监测机构应当对本行政区域内的药品不良 反应报告和监测资料进行评价和管理 第十七条药品生产 经营企业和医疗机构应当配合药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的 调查, 并提供调查所需的资料 第十八条 药品生产 经营企业和医疗机构应当建立并保存药品不良反 - 3 -

11 药品不良反应报告和监测工作手册 应报告和监测档案 第二节个例药品不良反应第十九条药品生产 经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理, 填写 药品不良 反应 / 事件报告表 ( 见附表 1) 并报告 第二十条新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应 ; 其他国产药品, 报告新的和严重的不良反应 进口药品自首次获准进口之日起 5 年内, 报告该进口药品的所有不良反 应 ; 满 5 年的, 报告新的和严重的不良反应 第二十一条 药品生产 经营企业和医疗机构发现或者获知新的 严重 的药品不良反应应当在 15 日内报告, 其中死亡病例须立即报告 ; 其他药品不 良反应应当在 30 日内报告 有随访信息的, 应当及时报告 第二十二条 药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查, 详细了解 死亡病例的基本信息 药品使用情况 不良反应发生及诊治情况等, 并在 15 日内完成调查报告, 报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构 第二十三条 个人发现新的或者严重的药品不良反应, 可以向经治医师 报告, 也可以向药品生产 经营企业或者当地的药品不良反应监测机构报告, 必要时提供相关的病历资料 第二十四条 设区的市级 县级药品不良反应监测机构应当对收到的药 品不良反应报告的真实性 完整性和准确性进行审核 严重药品不良反应报 告的审核和评价应当自收到报告之日起 3 个工作日内完成, 其他报告的审核 和评价应当在 15 个工作日内完成 设区的市级 县级药品不良反应监测机构应当对死亡病例进行调查, 详 细了解死亡病例的基本信息 药品使用情况 不良反应发生及诊治情况等, 自收到报告之日起 15 个工作日内完成调查报告, 报同级药品监督管理部门和 卫生行政部门, 以及上一级药品不良反应监测机构 第二十五条 省级药品不良反应监测机构应当在收到下一级药品不良反 应监测机构提交的严重药品不良反应评价意见之日起 7 个工作日内完成评价 工作 对死亡病例, 事件发生地和药品生产企业所在地的省级药品不良反应监 测机构均应当及时根据调查报告进行分析 评价, 必要时进行现场调查, 并 将评价结果报省级药品监督管理部门和卫生行政部门, 以及国家药品不良反 应监测中心 - 4 -

12 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 第二十六条 国家药品不良反应监测中心应当及时对死亡病例进行分 析 评价, 并将评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部 第三节药品群体不良事件第二十七条药品生产 经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不 良事件后, 应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理 部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构, 必要时可以越级报告 ; 同时 填写 药品群体不良事件基本信息表 ( 见附表 2), 对每一病例还应当及时 填写 药品不良反应 / 事件报告表, 通过国家药品不良反应监测信息网络 报告 第二十八条 设区的市级 县级药品监督管理部门获知药品群体不良事 件后, 应当立即与同级卫生行政部门联合组织开展现场调查, 并及时将调查 结果逐级报至省级药品监督管理部门和卫生行政部门 省级药品监督管理部门与同级卫生行政部门联合对设区的市级 县级的 调查进行督促 指导, 对药品群体不良事件进行分析 评价, 对本行政区域 内发生的影响较大的药品群体不良事件, 还应当组织现场调查, 评价和调查 结果应当及时报国家食品药品监督管理局和卫生部 对全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件, 国家食品 药品监督管理局应当与卫生部联合开展相关调查工作 第二十九条 药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调 查, 详细了解药品群体不良事件的发生 药品使用 患者诊治以及药品生产 储存 流通 既往类似不良事件等情况, 在 7 日内完成调查报告, 报所在地 省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构 ; 同时迅速开展自查, 分析 事件发生的原因, 必要时应当暂停生产 销售 使用和召回相关药品, 并报 所在地省级药品监督管理部门 第三十条 药品经营企业发现药品群体不良事件应当立即告知药品生产 企业, 同时迅速开展自查, 必要时应当暂停药品的销售, 并协助药品生产企 业采取相关控制措施 第三十一条 医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者, 迅 速开展临床调查, 分析事件发生的原因, 必要时可采取暂停药品的使用等紧 急措施 第三十二条 药品监督管理部门可以采取暂停生产 销售 使用或者召 回药品等控制措施 卫生行政部门应当采取措施积极组织救治患者 - 5 -

13 药品不良反应报告和监测工作手册 第四节境外发生的严重药品不良反应第三十三条进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应 ( 包 括自发报告系统收集的 上市后临床研究发现的 文献报道的 ), 药品生产企 业应当填写 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表 ( 见附表 3), 自获知 之日起 30 日内报送国家药品不良反应监测中心 国家药品不良反应监测中心 要求提供原始报表及相关信息的, 药品生产企业应当在 5 日内提交 第三十四条 国家药品不良反应监测中心应当对收到的药品不良反应报 告进行分析 评价, 每半年向国家食品药品监督管理局和卫生部报告, 发现 提示药品可能存在安全隐患的信息应当及时报告 第三十五条 进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售 使用或者撤市的, 药品生产企业应当在获知后 24 小时内书面报国家食品药品 监督管理局和国家药品不良反应监测中心 第五节定期安全性更新报告第三十六条药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监 测资料进行定期汇总分析, 汇总国内外安全性信息, 进行风险和效益评估, 撰写定期安全性更新报告 定期安全性更新报告的撰写规范由国家药品不良 反应监测中心负责制定 第三十七条 设立新药监测期的国产药品, 应当自取得批准证明文件之 日起每满 1 年提交一次定期安全性更新报告, 直至首次再注册, 之后每 5 年 报告一次 ; 其他国产药品, 每 5 年报告一次 首次进口的药品, 自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一 次定期安全性更新报告, 直至首次再注册, 之后每 5 年报告一次 定期安全 性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计, 上报日期 应当在汇总数据截止日期后 60 日内 第三十八条 国产药品的定期安全性更新报告向药品生产企业所在地省 级药品不良反应监测机构提交 进口药品 ( 包括进口分包装药品 ) 的定期安 全性更新报告向国家药品不良反应监测中心提交 第三十九条 省级药品不良反应监测机构应当对收到的定期安全性更新 报告进行汇总 分析和评价, 于每年 4 月 1 日前将上一年度定期安全性更新 报告统计情况和分析评价结果报省级药品监督管理部门和国家药品不良反应 监测中心 第四十条 国家药品不良反应监测中心应当对收到的定期安全性更新报 告进行汇总 分析和评价, 于每年 7 月 1 日前将上一年度国产药品和进口药 - 6 -

14 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 品的定期安全性更新报告统计情况和分析评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部 第四章药品重点监测第四十一条药品生产企业应当经常考察本企业生产药品的安全性, 对新药监测期内的药品和首次进口 5 年内的药品, 应当开展重点监测, 并按要求对监测数据进行汇总 分析 评价和报告 ; 对本企业生产的其他药品, 应当根据安全性情况主动开展重点监测 第四十二条省级以上药品监督管理部门根据药品临床使用和不良反应监测情况, 可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测 ; 必要时, 也可以直接组织药品不良反应监测机构 医疗机构和科研单位开展药品重点监测 第四十三条省级以上药品不良反应监测机构负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督 检查, 并对监测报告进行技术评价 第四十四条省级以上药品监督管理部门可以联合同级卫生行政部门指定医疗机构作为监测点, 承担药品重点监测工作 第五章评价与控制第四十五条药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析 评价, 并主动开展药品安全性研究 药品生产企业对已确认发生严重不良反应的药品, 应当通过各种有效途径将药品不良反应 合理用药信息及时告知医务人员 患者和公众 ; 采取修改标签和说明书, 暂停生产 销售 使用和召回等措施, 减少和防止药品不良反应的重复发生 对不良反应大的药品, 应当主动申请注销其批准证明文件 药品生产企业应当将药品安全性信息及采取的措施报所在地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局 第四十六条药品经营企业和医疗机构应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价, 并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生 第四十七条省级药品不良反应监测机构应当每季度对收到的药品不良反应报告进行综合分析, 提取需要关注的安全性信息, 并进行评价, 提出风险管理建议, 及时报省级药品监督管理部门 卫生行政部门和国家药品不良反应监测中心 省级药品监督管理部门根据分析评价结果, 可以采取暂停生产 销售 使用和召回药品等措施, 并监督检查, 同时将采取的措施通报同级卫生行政 - 7 -

15 药品不良反应报告和监测工作手册 部门 第四十八条国家药品不良反应监测中心应当每季度对收到的严重药品不良反应报告进行综合分析, 提取需要关注的安全性信息, 并进行评价, 提出风险管理建议, 及时报国家食品药品监督管理局和卫生部 第四十九条国家食品药品监督管理局根据药品分析评价结果, 可以要求企业开展药品安全性 有效性相关研究 必要时, 应当采取责令修改药品说明书, 暂停生产 销售 使用和召回药品等措施, 对不良反应大的药品, 应当撤销药品批准证明文件, 并将有关措施及时通报卫生部 第五十条省级以上药品不良反应监测机构根据分析评价工作需要, 可以要求药品生产 经营企业和医疗机构提供相关资料, 相关单位应当积极配合 第六章信息管理第五十一条各级药品不良反应监测机构应当对收到的药品不良反应报告和监测资料进行统计和分析, 并以适当形式反馈 第五十二条国家药品不良反应监测中心应当根据对药品不良反应报告和监测资料的综合分析和评价结果, 及时发布药品不良反应警示信息 第五十三条省级以上药品监督管理部门应当定期发布药品不良反应报告和监测情况 第五十四条下列信息由国家食品药品监督管理局和卫生部统一发布 : ( 一 ) 影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件 ; ( 二 ) 其他重要的药品不良反应信息和认为需要统一发布的信息 前款规定统一发布的信息, 国家食品药品监督管理局和卫生部也可以授权省级药品监督管理部门和卫生行政部门发布 第五十五条在药品不良反应报告和监测过程中获取的商业秘密 个人隐私 患者和报告者信息应当予以保密 第五十六条鼓励医疗机构 药品生产企业 药品经营企业之间共享药品不良反应信息 第五十七条药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理 指导合理用药的依据 第七章法律责任第五十八条药品生产企业有下列情形之一的, 由所在地药品监督管理部门给予警告, 责令限期改正, 可以并处五千元以上三万元以下的罚款 : ( 一 ) 未按照规定建立药品不良反应报告和监测管理制度, 或者无专门 - 8 -

16 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 机构 专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的 ; ( 二 ) 未建立和保存药品不良反应监测档案的 ; ( 三 ) 未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告 调查 评价和处理的 ; ( 四 ) 未按照要求提交定期安全性更新报告的 ; ( 五 ) 未按照要求开展重点监测的 ; ( 六 ) 不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的 ; ( 七 ) 其他违反本办法规定的 药品生产企业有前款规定第 ( 四 ) 项 第 ( 五 ) 项情形之一的, 按照 药品注册管理办法 的规定对相应药品不予再注册 第五十九条药品经营企业有下列情形之一的, 由所在地药品监督管理部门给予警告, 责令限期改正 ; 逾期不改的, 处三万元以下的罚款 : ( 一 ) 无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的 ; ( 二 ) 未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告 调查 评价和处理的 ; ( 三 ) 不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的 第六十条医疗机构有下列情形之一的, 由所在地卫生行政部门给予警告, 责令限期改正 ; 逾期不改的, 处三万元以下的罚款 情节严重并造成严重后果的, 由所在地卫生行政部门对相关责任人给予行政处分 : ( 一 ) 无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的 ; ( 二 ) 未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告 调查 评价和处理的 ; ( 三 ) 不配合严重药品不良反应和群体不良事件相关调查工作的 药品监督管理部门发现医疗机构有前款规定行为之一的, 应当移交同级卫生行政部门处理 卫生行政部门对医疗机构作出行政处罚决定的, 应当及时通报同级药品监督管理部门 第六十一条各级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构及其有关工作人员在药品不良反应报告和监测管理工作中违反本办法, 造成严重后果的, 依照有关规定给予行政处分 第六十二条药品生产 经营企业和医疗机构违反相关规定, 给药品使用者造成损害的, 依法承担赔偿责任 - 9 -

17 药品不良反应报告和监测工作手册 第八章附则第六十三条本办法下列用语的含义 : ( 一 ) 药品不良反应, 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应 ( 二 ) 药品不良反应报告和监测, 是指药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 ( 三 ) 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 : 1. 导致死亡 ; 2. 危及生命 ; 3. 致癌 致畸 致出生缺陷 ; 4. 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ; 5. 导致住院或者住院时间延长 ; 6. 导致其他重要医学事件, 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 ( 四 ) 新的药品不良反应, 是指药品说明书中未载明的不良反应 说明书中已有描述, 但不良反应发生的性质 程度 后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的, 按照新的药品不良反应处理 ( 五 ) 药品群体不良事件, 是指同一药品在使用过程中, 在相对集中的时间 区域内, 对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁, 需要予以紧急处置的事件 同一药品 : 指同一生产企业生产的同一药品名称 同一剂型 同一规格的药品 ( 六 ) 药品重点监测, 是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况, 研究不良反应的发生特征 严重程度 发生率等, 开展的药品安全性监测活动 第六十四条进口药品的境外制药厂商可以委托其驻中国境内的办事机构或者中国境内代理机构, 按照本办法对药品生产企业的规定, 履行药品不良反应报告和监测义务 第六十五条卫生部和国家食品药品监督管理局对疫苗不良反应报告和监测另有规定的, 从其规定 第六十六条医疗机构制剂的不良反应报告和监测管理办法由各省 自治区 直辖市药品监督管理部门会同同级卫生行政部门制定 第六十七条本办法自 2011 年 7 月 1 日起施行 国家食品药品监督管理局和卫生部于 2004 年 3 月 4 日公布的 药品不良反应报告和监测管理办法

18 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 ( 国家食品药品监督管理局令第 7 号 ) 同时废止 附表 :1. 药品不良反应 / 事件报告表 2. 群体不良事件基本信息表 3. 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表

19 药品不良反应报告和监测工作手册 附表 1 药品不良反应 / 事件报告表 首次报告 跟踪报告 编码 : 报告类型 : 新的 严重 一般 报告单位类别 : 医疗机构 经营企业 生产企业 个人 其他 性别 : 男 女出生日期 : 年月日患者姓名 : 或年龄 : 民族 : 体重 (kg): 联系方式 : 原患疾病 : 医院名称 : 既往药品不良反应 / 事件 : 有 无 不详 病历号 / 门诊号 : 家族药品不良反应 / 事件 : 有 无 不详 相关重要信息 : 吸烟史 饮酒史 妊娠期 肝病史 肾病史 过敏史 其他 用法用量药通用名称批准文号商品名称生产厂家生产批号 ( 次剂量 途径 日次品 ( 含剂型 ) 数 ) 用药起止时间 用药原因 怀疑药品 并用药品 不良反应 / 事件名称 : 不良反应 / 事件发生时间 : 年月日不良反应 / 事件过程描述 ( 包括症状 体征 临床检验等 ) 及处理情况 ( 可附页 ): 不良反应 / 事件的结果 : 痊愈 好转 未好转 不详 有后遗症 表现 : 死亡 直接死因 : 死亡时间 : 年月日 停药或减量后, 反应 / 事件是否消失或减轻? 是 否 不明 未停药或未减量 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应 / 事件? 是 否 不明 未再使用 对原患疾病的影响 : 不明显 病程延长 病情加重 导致后遗症 导致死亡 关联性评价 报告人信息 报告人评价 : 肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价 签名 : 报告单位评价 : 肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价 签名 : 联系电话 : 职业 : 医生 药师 护士 其他 电子邮箱 : 签名 : 报告单位信息单位名称 : 联系人 : 电话 : 报告日期 : 年月日 生产企业请 填写信息来源 医疗机构 经营企业 个人 文献报道 上市后研究 其他 备 注

20 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 : 1) 导致死亡 ; 2) 危及生命 ; 3) 致癌 致畸 致出生缺陷 ; 4) 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ; 5) 导致住院或者住院时间延长 ; 6) 导致其他重要医学事件, 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 新的药品不良反应 : 是指药品说明书中未载明的不良反应 说明书中已有描述, 但不良反应发生的性质 程度 后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的, 按照新的药品不良反应处理 报告时限新的 严重的药品不良反应应于发现或者获知之日起 15 日内报告, 其中死亡病例须立即报告, 其他药品不良反应 30 日内报告 有随访信息的, 应当及时报告 其他说明怀疑药品 : 是指患者使用的怀疑与不良反应发生有关的药品 并用药品 : 指发生此药品不良反应时患者除怀疑药品外的其他用药情况, 包括患者自行购买的药品或中草药等 用法用量 : 包括每次用药剂量 给药途径 每日给药次数, 例如,5mg, 口服, 每日 2 次 报告的处理所有的报告将会录入数据库, 专业人员会分析药品和不良反应 / 事件之间的关系 根据药品风险的普遍性或者严重程度, 决定是否需要采取相关措施, 如在药品说明书中加入警示信息, 更新药品如何安全使用的信息等 在极少数情况下, 当认为药品的风险大于效益时, 药品也会撤市

21 药品不良反应报告和监测工作手册 附表 2 药品群体不良事件基本信息表 发生地区 : 使用单位 : 用药人数 : 发生不良事件人数 : 严重不良事件人数 : 死亡人数 : 首例用药日期 : 年 月 日 首例发生日期 : 年 月 日 商品名 通用名 生产企业 药品规格 生产批号 批准文号 怀疑药品 产品名称生产企业生产批号注册号 器械 本栏所指器械是与怀疑药品同时使用且可能与群体不良事件相关的注射器 输液器等医疗器械 不良事件表现 : 群体不良事件过程描述及处理情况 ( 可附页 ): 报告单位意见 报告人信息电话 : 电子邮箱 : 签名 : 报告单位信息报告单位 : 联系人 : 电话 : 报告日期 : 年月日

22 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 附表 3 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表 商品名 :( 中文 : 英文 : ) 通用名 :( 中文 : 英文 : ) 剂型 : 不良反应 / 编号事件名称 不良反应 / 事件发生时间 不良反应结果 用药开始时间 用药结用法用量用药原因性别年龄束时间 初始 / 跟踪报告 报告来源 来源国家 国内接收日期 注 : 编号请填写本单位的编号 ; 不良反应结果请填写 : 痊愈 好转 未好转 后遗症 死亡或不详 ; 报告来源请填写 : 自发报告 研究 文献等 报告单位 : 联系人 : 电话 : 报告日期 : 备注

23 药品不良反应报告和监测工作手册 ( 二 ) 药品不良反应报告和监测管理办法 相关文件 1. 关于贯彻落实 药品不良反应报告和监测管理办法 的通知 ( 国食药监安 [2011]287 号,2011 年 6 月 29 日发布 ) 各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 ( 药品监督管理局 ) 卫生厅 局, 新疆生产建设兵团食品药品监督管理局 卫生局 : 新修订的 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 以下简称 办法 )( 卫 生部令第 81 号 ) 已经卫生部发布, 自 2011 年 7 月 1 日起施行 这对于建立 健全药品不良反应报告和监测工作体系, 推动药品不良反应报告和监测工作 发展, 落实药品安全监管责任, 保证公众用药安全, 具有重要的意义 为做 好 办法 的学习 贯彻和落实工作, 现就有关事宜通知如下 : 一 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门要高度重视 办法 的 贯彻落实工作, 充分认识药品不良反应监测工作在保障公众用药安全中的重 要性, 并按照 办法 要求, 加强对药品不良反应报告和监测工作的领导, 促进基层药品不良反应监测机构和监测能力建设, 推动基层药品不良反应报 告与监测工作的深入开展, 提高药品不良反应报告和监测的管理水平 二 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门要加强协调与合作, 不 断建立健全药品不良反应监测处置联合工作机制, 加强沟通和信息交流, 强 化药品群体不良事件的报告 调查 处理等工作, 确保工作有力 有序 有效, 及时控制药品群体不良事件, 保证公众用药安全 三 各级食品药品监督管理部门要按照 办法 和医改相关要求, 加强 药品不良反应报告与监测体系建设, 进一步完善药品不良反应监测体系 各 级药品不良反应监测机构要配备专业技术人员 保障工作条件, 确保药品不 良反应监测工作顺利开展, 要特别做好基本药物的不良反应监测工作 要按 照 办法 要求, 围绕病例报告的上报 分析 评价 信息反馈和预警应急 等环节, 进一步建立健全药品不良反应监测工作的制度和程序, 细化监测工 作的实施细则 操作流程和工作标准, 提高监测工作的制度化 规范化和科 学化水平 四 各级食品药品监督管理部门应加强信息化建设, 按照 国家药品不 良反应监测体系建设项目 的总体规划, 做好药品不良反应监测网络系统的 改造和升级工作, 加强网络系统的应用 维护与管理, 做好新旧系统的衔接 工作, 保障网络系统安全 有效运转 五 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门要加大监督检查力度,

24 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 督促药品生产 经营企业和医疗机构加强药品不良反应监测工作, 主动监测 报告 分析和评价药品不良反应, 特别是药品生产企业应主动开展药品重点 监测, 积极采取风险管理措施控制药品风险 国家食品药品监督管理局将组 织制定药品不良反应重点监测相关技术指导原则, 指导重点监测工作的开展 六 疑似预防接种异常反应是药品不良反应报告和监测的重要内容, 必 须给予高度重视 各级食品药品监督管理部门和药品不良反应监测机构应当 与同级卫生行政部门和疾病预防控制机构密切配合, 按照 办法 和 全国 疑似预防接种异常反应监测方案 ( 卫办疾控发 号 ) 的规定, 切 实加强疑似预防接种异常反应病例的收集和分析 ; 各级医疗机构和接种单位 在实施预防接种的同时, 应当严密监测所用疫苗可能出现的不良反应, 发现 疑似预防接种异常反应病例应当及时报告和处理 ; 疫苗生产企业也应当按照 规定报告所生产的疫苗发生的不良反应 七 2011 年, 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门要结合新修订 办法 的颁布实施工作, 结合实际 精心策划 统筹安排, 开展以药品生产 经营企业和医疗机构为主要对象的宣传培训活动, 促进药品生产 经营企业 和医疗机构自觉学习和落实 办法 的有关要求, 自觉开展药品不良反应监 测工作, 按照要求报告药品不良反应 国家食品药品监督管理局将会同卫生 部统一编制培训教材, 同时组织对各省 ( 区 市 ) 食品药品监督管理部门和 卫生行政部门相关负责人 省级药品不良反应监测机构负责人及相关技术骨 干 部分医疗机构及药品生产经营企业药品不良反应报告与监测负责人进行 培训, 并对各地培训进行指导 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门 要组织做好辖区内药品监管人员 药品不良反应监测人员 医疗机构及药品 生产经营企业药品不良反应监测负责人的培训工作 各级食品药品监督管理部门和卫生行政部门要结合本辖区实际情况, 做 好 办法 的贯彻落实工作, 确保各项工作落到实处 2. 关于加强药品不良反应监测体系建设的指导意见 ( 国食药监安 [2011]466 号,2011 年 11 月 9 日发布 ) 各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 ( 药品监督管理局 ), 新疆 生产建设兵团食品药品监督管理局 : 为落实医药卫生体制改革相关要求, 进一步完善药品不良反应报告和监 测体系, 提高监测 评价和安全预警能力, 保障公众用药安全, 根据 药品 不良反应报告和监测管理办法, 现就加强药品不良反应监测体系建设提出以

25 药品不良反应报告和监测工作手册 下指导意见 : 一 指导思想 基本原则和总体目标 ( 一 ) 指导思想 : 深入贯彻落实科学发展观, 大力践行科学监管理念, 以深化医药卫生体制改革为契机, 以保障人民群众用药安全有效为目的, 以提高监测评价能力为重点, 全面加强药品不良反应监测体系建设, 保证公众用药安全 ( 二 ) 基本原则 : 按照地方政府对药品安全监管负总责的要求, 在遵循国家确定的编制 人员 经费等基本建设标准的基础上, 结合本地区人口数量 经济发展水平和用药情况, 坚持统筹兼顾 合理配置 分级管理 加强指导 高效运转的原则, 强化各级药品不良反应监测机构建设 各级药品不良反应监测机构在当地食品药品监督管理部门的组织领导下, 按照职能和工作任务要求, 健全工作机制 完善工作程序 提高队伍素质, 确保各级监测机构职能分工明确 规模结构适用 监测应急到位, 并接受上级药品不良反应监测机构的业务指导, 形成管理规范 运行有序的良好局面 ( 三 ) 总体目标 : 力争通过五年时间, 全国各级药品不良反应监测机构逐步健全, 规章制度不断完善, 监测行为日益规范, 预警应急能力显著提高, 形成比较完善的全国药品不良反应监测体系, 基本满足保障人民群众用药安全有效的需求 二 职责分工 ( 四 ) 国家药品不良反应监测机构 : 在国家药品监督管理部门的领导下, 负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作 承担国家药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反馈和上报, 以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护 ; 组织开展严重药品不良反应的调查和评价, 协助药品监督管理部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查 ; 制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范, 对地方各级药品不良反应监测机构进行技术指导 ; 负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督 检查, 并对监测报告进行技术评价 ; 发布药品不良反应警示信息 ; 承担药品不良反应报告和监测的宣传 培训 研究和国际交流工作 ( 五 ) 省 ( 区 市 ) 药品不良反应监测机构 : 在省 ( 区 市 ) 药品监督管理部门领导和国家药品不良反应监测机构的业务指导下, 负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作 承担本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反馈和上报, 以及药品不良反应监测信息网络

26 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 的维护和管理 ; 组织开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价, 协助药品监管部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查 ; 对设区的市级以及县级药品不良反应监测机构进行技术指导 ; 负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督 检查, 并对监测报告进行技术评价 ; 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 ( 六 ) 设区的市级以及县级药品不良反应监测机构 : 在同级药品监督管理部门领导和上级药品不良反应监测机构的业务指导下, 负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集 核实 评价 反馈和上报 ; 开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价 ; 协助药品监管部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查 ; 对药品生产 经营 使用单位开展药品不良反应报告与监测工作进行技术指导 ; 组织并开展本行政区域内药品不良反应监测工作的宣传普及和教育培训工作 三 建设要求 ( 七 ) 组织机构 : 各级药品监督管理部门应综合考虑本地区人口数量 经济社会发展水平 药品不良反应报告数 医药企业数 用药水平等因素, 合理制订本级药品不良反应监测机构设置标准和要求, 建立健全药品不良反应监测机构, 开展本行政区域内药品不良反应报告和监测工作 国家药品不良反应监测机构 : 作为国家药品监督管理部门的直属技术机构, 按照中央编办要求按独立法人单位建设 省 ( 区 市 ) 药品不良反应监测机构作为省 ( 区 市 ) 药品监督管理部门的直属专职技术机构, 一般按照独立法人单位建设 设区的市级药品不良反应监测机构一般按照本级药品监督管理部门直属专职技术机构建设, 设置药品不良反应报告和监测工作机构, 配置人员和办公场所 县级药品监督管理部门应安排专门部门及人员负责药品不良反应报告和监测工作, 有条件的可设置药品不良反应监测机构, 配置人员和办公场所 ( 八 ) 监测队伍 : 要选拔业务素质强 专业水平高的人员充实到监测岗位, 以医学 药学及流行病学等专业背景人员为主构建监测技术骨干团队 要加强业务培训, 使各级监测机构人员准确掌握药品不良反应监测工作的各种技能和方法, 提高监测工作能力和水平 建立健全各级药品不良反应监测专家库, 充分发挥专家在药品不良反应监测与评价中的决策咨询和技术指导作用 ( 九 ) 监测装备 : 药品不良反应监测机构应有固定的工作场所, 各级药品不良反应监测机构根据工作任务需要, 配备可上网的电脑 电话 传真机 打印机 复印机 投影仪 碎纸机 照相机 摄像机 录音笔等常规的设备 ;

27 药品不良反应报告和监测工作手册 配备信息系统建设所需的服务器等 ; 配备符合现场调查 应急处置需要的交通工具 移动电话 笔记本电脑 录影摄像设备及无线上网等相关设施与设备 ( 十 ) 信息化建设 : 信息化建设是药品不良反应监测体系基础设施建设的重要组成部分, 信息技术的有效应用是提升药品安全监测与评价技术水平 管理水平 服务能力的重要手段 各省及省以下药品不良反应监测机构应按照国家药品不良反应监测中心统一规划 部署和要求, 统筹规划 分步实施, 做好行政区域内信息化工作的组织 协调与落实, 加强网络系统的日常应用 维护与管理, 保障网络系统安全 有效运转 四 工作重点 ( 十一 ) 建立健全药品不良反应监测工作机制 按照药品不良反应监测工作的职责要求, 围绕病例报告的上报 分析 评价 信息反馈和预警应急等环节, 进一步建立健全药品不良反应监测工作的制度和程序, 细化监测工作的实施细则 操作流程和工作标准, 提高监测工作的制度化 规范化和科学化水平 进一步强化对药品群体或严重不良事件的应急处置工作, 规范调查程序, 落实监管责任, 促进基层药品监督管理部门对于群体和严重药品安全事件在调查的基础上尝试预研预判工作, 提高风险信号检出的灵敏度和应急措施的有效性和针对性, 切实做到安全隐患 早发现 早报告 早评价 早控制 ( 十二 ) 提高药品不良反应监测队伍的分析评价能力 要加强基层药品不良反应监测机构和队伍建设, 吸引优秀的专业人才投身到监测事业 要加强对监测队伍的培训和指导, 加强对基层药品不良反应监测人员业务能力的培养, 充分调动现有药品不良反应监测体系的工作效能, 提高省级药品不良反应监测机构的综合分析评价水平, 提高地市级药品不良反应监测机构的调查评价能力 要制定相关技术原则, 规范监测报告行为, 提高对病例报告的分析评价水平, 促进药品安全性信号的快速报告准确处理 ( 十三 ) 夯实报告收集上报的基础 督促行政区域内药品生产 经营企业和医疗机构建立药品不良反应报告和监测管理制度, 提高监测和报告意识, 主动承担药品不良反应报告和监测的责任 通过培训带动 手册指导和讨论交流等多种形式, 深化病例报告的质量评估和反馈, 提高药品生产经营企业和医疗机构的认识水平及能力, 促进病例报告表格信息填报完整 内容准确规范 ( 十四 ) 强化药品安全的预警与应急工作 建立健全风险评估和预警体系, 做好对药品风险信号的提取与分析工作, 对可能发生的药品质量安全问

28 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 题及时预警, 对可能存在安全隐患的药品及时抽验, 必要时应立即采取暂停销售使用等控制措施 深化群发或者死亡的不良反应病例的现场调查, 准确掌握病例的基本信息 药品使用情况 不良反应发生及诊治情况等, 为分析评价工作奠定信息基础 加强应急培训与指导, 提升应急处置能力 ( 十五 ) 提高药品不良反应监测信息的利用水平 深入开展药品不良反应病例报告和信息的分析工作, 提高药品不良反应监测数据分析评价水平, 及时将安全用药信息反馈给医疗机构, 指导临床合理用药, 维护患者健康 积极对公众开展药品不良反应知识的普及和宣传, 提高社会公众正确认识药品不良反应 主动防范药品风险的意识, 为药品不良反应监测工作创造良好的社会环境 积极尝试重点监测 药物流行病学研究 信号检出等方式, 主动利用不良反应监测信息开展研究, 提高药物警戒工作水平 ( 十六 ) 提高药品生产企业的风险防范意识 督促药品生产企业落实药品不良反应监测报告责任, 按要求提交定期安全性更新报告, 严格落实药品不良反应报告责任制和重大质量事故报告制度, 建立健全企业主动防范药品安全风险的工作机制 引导企业将不良反应监测数据和本企业生产及质量管理等情况相结合, 主动排查消除药品生产环节的安全隐患, 发现问题后主动采取修改说明书 召回等措施, 有效防范重大药品安全事故的发生 ( 十七 ) 引导医疗机构深化药品不良反应监测工作 各级药品监督管理部门应加强与同级卫生行政部门的沟通协调, 将药品不良反应监测的考核与医院质量管理评估相结合, 形成工作合力, 提高临床医护人员 药师对药品不良反应的识别能力和分析判断能力, 提高医疗机构的报告意识 加强对医疗机构的培训和指导, 加强病例报告的质量评估和反馈, 提高报告质量 五 保障措施 ( 十八 ) 切实加强组织领导 各地要着眼深化医药卫生体制改革全局, 把加强省及省以下药品不良反应监测体系建设作为一件大事摆在重要位置 各级药品监督管理部门要紧密结合本地区实际, 抓紧研究制订加强药品不良反应监测机构建设的工作计划和方案, 并认真组织实施 要坚持一把手亲自抓 分管领导具体抓, 切实加大组织领导和统筹协调力度, 同时建立健全督查考核机制, 着力推动机构建设各项目标任务的落实 要主动加强与同级卫生 机构编制管理 财政等部门的沟通协商, 并有效调动各方面的积极性和主动性, 形成推进机构建设的合力 ( 十九 ) 着力强化资金保障 各级药品监督管理部门要根据体系建设需要, 在充分利用国债和中央转移支付等项目的基础上, 积极向地方财政争取

29 药品不良反应报告和监测工作手册 配套资金, 并将药品不良反应监测经费纳入部门预算予以重点保障 无中央转移支付支持的省市, 应积极向地方财政争取相应的资金, 纳入部门预算予以重点保障 要对建设资金和药品不良反应监测经费使用等情况实行归口管理, 强化监督检查和跟踪指导, 努力提高资金使用效益, 为扎实推进机构建设和监测工作创造良好条件 ( 二十 ) 建立健全推进机制 各地要以提高监测能力为中心, 合理确定各级机构职责, 规范监测工作流程, 构建监测网络平台, 强化监测队伍建设, 确保机构高效运行, 全面提高监测水平和预警能力 在推进体系建设过程中, 要善于发现问题和薄弱环节, 积极向当地政府和上级部门反映, 并努力寻找解决办法 各省 ( 区 市 ) 药品监督管理部门要善于发现地市 县级药品监督管理部门在机构建设中的典型经验和创新举措, 及时在本地区总结推广, 不断提高工作的科学性 针对性和实效性 二 全国疑似预防接种异常反应监测方案 ( 卫生部 国家食品药品监督管理局 2010 年 6 月 3 日联合签发, 卫办疾控发 [2010]94 号 ) 为加强疫苗使用的安全性监测, 根据 中华人民共和国传染病防治法 中华人民共和国药品管理法 疫苗流通和预防接种管理条例 突发公共 卫生事件应急条例 等法律 法规, 参照世界卫生组织的疫苗不良反应监测 指南, 制定本方案 一 目的 规范疑似预防接种异常反应监测工作, 调查核实疑似预防接种异常反应 发生情况和原因, 为改进疫苗质量和提高预防接种服务质量提供依据 二 监测病例定义 疑似预防接种异常反应 (Adverse Event Following Immunization, 简 称 AEFI) 是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件 三 报告 ( 一 ) 报告范围 疑似预防接种异常反应报告范围按照发生时限分为以 下情形 : 24 小时内 : 如过敏性休克 不伴休克的过敏反应 ( 荨麻疹 斑丘疹 喉头水肿等 ) 中毒性休克综合征 晕厥 癔症等

30 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 5 天内 : 如发热 ( 腋温 38.6 ) 血管性水肿 全身化脓性感染( 毒血症 败血症 脓毒血症 ) 接种部位发生的红肿( 直径 >2.5cm) 硬结( 直径 >2.5cm) 局部化脓性感染( 局部脓肿 淋巴管炎和淋巴结炎 蜂窝组织炎 ) 等 15 天内 : 如麻疹样或猩红热样皮疹 过敏性紫癜 局部过敏坏死反应 (Arthus 反应 ) 热性惊厥 癫痫 多发性神经炎 脑病 脑炎和脑膜炎等 6 周内 : 如血小板减少性紫癜 格林巴利综合征 疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎等 3 个月内 : 如臂丛神经炎 接种部位发生的无菌性脓肿等 接种卡介苗后 1 12 个月 : 如淋巴结炎或淋巴管炎 骨髓炎 全身播散性卡介苗感染等 其他 : 怀疑与预防接种有关的其他严重疑似预防接种异常反应 ( 二 ) 报告单位和报告人 医疗机构 接种单位 疾病预防控制机构 药品不良反应监测机构 疫苗生产企业 疫苗批发企业及其执行职务的人员为疑似预防接种异常反应的责任报告单位和报告人 ( 三 ) 报告程序 疑似预防接种异常反应报告实行属地化管理 责任报告单位和报告人发现属于报告范围的疑似预防接种异常反应 ( 包括接到受种者或其监护人的报告 ) 后应当及时向受种者所在地的县级卫生行政部门 药品监督管理部门报告 发现怀疑与预防接种有关的死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应时, 责任报告单位和报告人应当在发现后 2 小时内向所在地县级卫生行政部门 药品监督管理部门报告 ; 县级卫生行政部门和药品监督管理部门在 2 小时内逐级向上一级卫生行政部门 药品监督管理部门报告 责任报告单位和报告人应当在发现疑似预防接种异常反应后 48 小时内填写疑似预防接种异常反应个案报告卡 ( 附表 1), 向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告 ; 发现怀疑与预防接种有关的死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应时, 在 2 小时内填写疑似预防接种异常反应个案报告卡或群体性疑似预防接种异常反应登记表 ( 附表 2), 以电话等最快方式向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告 县级疾病预防控制机构经核实后立即通过全国预防接种信息管理系统进行网络直报 各级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构应当通过全国预防接种信息管理系统实时监测疑似预防接种异常反应报告信息 对于死亡或群体性疑似预防接种异常反应, 同时还应当按照 突发公共

31 药品不良反应报告和监测工作手册 卫生事件应急条例 的有关规定进行报告 四 调查诊断 ( 一 ) 核实报告 县级疾病预防控制机构接到疑似预防接种异常反应报告后, 应当核实疑似预防接种异常反应的基本情况 发生时间和人数 主要临床表现 初步临床诊断 疫苗接种等, 完善相关资料, 做好深入调查的准备工作 ( 二 ) 调查 除明确诊断的一般反应 ( 如单纯发热 接种部位的红肿 硬结等 ) 外的疑似预防接种异常反应均需调查 县级疾病预防控制机构对需要调查的疑似预防接种异常反应, 应当在接到报告后 48 小时内组织开展调查, 收集相关资料, 并在调查开始后 3 日内初步完成疑似预防接种异常反应个案调查表 ( 附表 3) 的填写, 并通过全国预防接种信息管理系统进行网络直报 怀疑与预防接种有关的死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应, 由市级或省级疾病预防控制机构在接到报告后立即组织预防接种异常反应调查诊断专家组进行调查 对于死亡或群体性疑似预防接种异常反应, 同时还应当按照 突发公共卫生事件应急条例 的有关规定进行调查 ( 三 ) 资料收集 一是临床资料 了解病人的既往预防接种异常反应史 既往健康状况 ( 如有无基础疾病等 ) 家族史 过敏史, 掌握病人的主要症状和体征及有关的实验室检查结果 已采取的治疗措施和效果等资料 必要时对病人进行访视和临床检查 对于死因不明需要进行尸体解剖检查的病例, 应当按照有关规定进行尸检 二是预防接种资料 疫苗进货渠道 供货单位的资质证明 疫苗购销记录 ; 疫苗运输条件和过程 疫苗贮存条件和冰箱温度记录 疫苗送达基层接种单位前的贮存情况 ; 疫苗的种类 生产企业 批号 出厂日期 有效期 来源 ( 包括分发 供应或销售单位 ) 领取日期 同批次疫苗的感官性状 ; 接种服务组织形式 接种现场情况 接种时间和地点 接种单位和接种人员的资质 ; 接种实施情况 接种部位 途径 剂次和剂量 打开的疫苗何时用完 ; 安全注射情况 注射器材的来源 注射操作是否规范 ; 接种同批次疫苗其他人员的反应情况 当地相关疾病发病情况 ( 四 ) 诊断 县级卫生行政部门 药品监督管理部门接到疑似预防接种异常反应报告后, 对需要进行调查诊断的, 交由县级疾病预防控制机构组织专家进行调查诊断 死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社

32 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 会有重大影响的疑似预防接种异常反应, 由市级或省级疾病预防控制机构组织预防接种异常反应调查诊断专家组进行调查诊断 疑似预防接种异常反应的调查诊断结论应当在调查结束后 30 天内尽早作出 调查诊断专家组应当依据法律 行政法规 部门规章和技术规范, 结合临床表现 医学检查结果和疫苗质量检验结果等, 进行综合分析, 作出调查诊断结论 调查诊断怀疑引起疑似预防接种异常反应的疫苗有质量问题的, 药品监督管理部门负责组织对相关疫苗质量进行检验, 出具检验结果报告 药品监督管理部门或药品检验机构应当及时将疫苗质量检测结果向相关疾病预防控制机构反馈 ( 五 ) 调查报告 对死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应, 疾病预防控制机构应当在调查开始后 7 日内完成初步调查报告, 及时将调查报告向同级卫生行政部门 上一级疾病预防控制机构报告, 向同级药品不良反应监测机构通报 药品不良反应监测机构向同级药品监督管理部门 上一级药品不良反应监测机构报告 县级疾病预防控制机构应当及时通过全国预防接种信息管理系统上报初步调查报告 调查报告包括以下内容 : 对疑似预防接种异常反应的描述, 疑似预防接种异常反应的诊断 治疗及实验室检查, 疫苗和预防接种组织实施情况, 疑似预防接种异常反应发生后所采取的措施, 疑似预防接种异常反应的原因分析, 对疑似预防接种异常反应的初步判定及依据, 撰写调查报告的人员 时间等 ( 六 ) 分类 疑似预防接种异常反应经过调查诊断分析, 按发生原因分成以下五种类型 : 1. 不良反应 : 合格的疫苗在实施规范接种后, 发生的与预防接种目的无关或意外的有害反应, 包括一般反应和异常反应 (1) 一般反应 : 在预防接种后发生的, 由疫苗本身所固有的特性引起的, 对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应, 主要有发热和局部红肿, 同时可能伴有全身不适 倦怠 食欲不振 乏力等综合症状 (2) 异常反应 : 合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官 功能损害, 相关各方均无过错的药品不良反应 2. 疫苗质量事故 : 由于疫苗质量不合格, 接种后造成受种者机体组织器官 功能损害

33 药品不良反应报告和监测工作手册 3. 接种事故 : 由于在预防接种实施过程中违反预防接种工作规范 免疫程序 疫苗使用指导原则 接种方案, 造成受种者机体组织器官 功能损害 4. 偶合症 : 受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期, 接种后巧合发病 5. 心因性反应 : 在预防接种实施过程中或接种后因受种者心理因素发生的个体或者群体的反应 五 处置原则 ( 一 ) 因预防接种异常反应造成受种者死亡 严重残疾或者器官组织损伤的, 依照 疫苗流通和预防接种管理条例 有关规定给予受种者一次性补偿 ( 二 ) 当受种方 接种单位 疫苗生产企业对疑似预防接种异常反应调查诊断结论有争议时, 按照 预防接种异常反应鉴定办法 的有关规定处理 ( 三 ) 因疫苗质量不合格给受种者造成损害的, 以及因接种单位违反预防接种工作规范 免疫程序 疫苗使用指导原则 接种方案给受种者造成损害的, 依照 中华人民共和国药品管理法 及 医疗事故处理条例 有关规定处理 ( 四 ) 建立媒体沟通机制, 引导媒体对疑似预防接种异常反应作出客观报道, 澄清事实真相 开展与受种者或其监护人的沟通, 对疑似预防接种异常反应发生原因 事件处置的相关政策等问题进行解释和说明 六 分析评价与信息交流 ( 一 ) 监测指标 以省 ( 区 市 ) 为单位, 每年达到以下疑似预防接种异常反应监测指标要求 : 疑似预防接种异常反应在发现后 48 小时内报告率 90% ; 需要调查的疑似预防接种异常反应在报告后 48 小时内调查率 90% ; 死亡 严重残疾 群体性疑似预防接种异常反应 对社会有重大影响的疑似预防接种异常反应在调查后 7 日内完成初步调查报告率 90% ; 疑似预防接种异常反应个案调查表在调查后 3 日内报告率 90% ; 疑似预防接种异常反应个案调查表关键项目填写完整率达到 100% ; 疑似预防接种异常反应分类率 90% ; 疑似预防接种异常反应报告县覆盖率达到 100% ( 二 ) 数据的审核与分析利用 预防接种信息管理系统的数据由各级疾

34 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 病预防控制机构维护管理, 各级药品不良反应监测机构应当共享疑似预防接种异常反应监测信息 县级疾病预防控制机构应当根据疑似预防接种异常反应调查诊断进展和结果, 随时对疑似预防接种异常反应个案报告信息和调查报告内容进行订正和补充 各级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构对疑似预防接种异常反应报告信息实行日审核 定期分析报告制度 国家 省级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构至少每月进行一次分析报告, 市 县级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构至少每季度进行一次分析报告 国家 省级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构对于全国范围内开展的群体性预防接种活动, 应当及时进行疑似预防接种异常反应监测信息的分析报告 地方各级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构对于全省 ( 区 市 ) 范围内或局部地区开展的群体性预防接种或应急接种活动, 应当及时进行疑似预防接种异常反应监测信息的分析报告 疾病预防控制机构着重于分析评价疑似预防接种异常反应发生情况及监测系统运转情况, 并将分析评价情况上报同级卫生行政部门和上级疾病预防控制机构, 同时向下级疾病预防控制机构和接种单位反馈 ; 药品不良反应监测机构着重于分析评价疫苗安全性问题, 并将分析评价情况上报同级药品监督管理部门和上级药品不良反应监测机构, 同时向下级药品不良反应监测机构反馈 疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构应当实时跟踪疑似预防接种异常反应监测信息, 如发现重大不良事件 疫苗安全性相关问题等情况, 应当及时分析评价并按上述要求处理 国家 省级疾病预防控制机构和药品不良反应监测机构实行会商制度, 针对疑似预防接种异常反应监测 重大不良事件或疫苗安全性相关问题等情况随时进行协商 ( 三 ) 信息交流 国家和省级卫生行政部门 药品监督管理部门 疾病预防控制机构 药品不良反应监测机构 药品检验机构等应当每月以例会 座谈会等形式, 针对疑似预防接种异常反应监测情况 疫苗安全性相关问题等内容进行信息交流 如发现重大不良事件或安全性问题, 部门间应当及时进行信息交流, 药品监督管理部门及时向疫苗生产企业通报 七 职责 ( 一 ) 卫生行政部门和药品监督管理部门 卫生部和国家食品药品监督管理局负责对疑似预防接种异常反应监测工作的监督管理工作 ; 联合发布全国疑似预防接种异常反应监测和重大不良事件处理的信息

35 药品不良反应报告和监测工作手册 地方各级卫生行政部门会同药品监督管理部门负责组织开展本辖区内疑似预防接种异常反应监测 调查处理 ; 药品监督管理部门对涉及疫苗质量问题的疑似预防接种异常反应进行调查处理 省级卫生行政部门和药品监督管理部门联合发布本省 ( 区 市 ) 疑似预防接种异常反应监测和重大不良事件处理的信息 ( 二 ) 疾病预防控制机构 地方各级疾病预防控制机构负责疑似预防接种异常反应报告 组织调查诊断 参与处理等工作 ; 开展疑似预防接种异常反应知识宣传 ; 对疾病预防控制人员 医务人员和接种人员进行培训 ; 开展对下级疾病预防控制机构 医疗机构和接种单位监测工作的检查指导和信息反馈 ; 负责辖区疑似预防接种异常反应监测数据的审核 ; 对疑似预防接种异常反应监测数据进行分析与评价 ; 定期与相关部门进行信息交流 ; 开展受种者或其监护人的沟通工作 中国疾病预防控制中心负责对预防接种信息管理系统的维护, 对地方疑似预防接种异常反应调查诊断与处理 疑似预防接种异常反应监测培训等提供技术支持, 对疑似预防接种异常反应监测数据进行分析与评价 ; 定期与相关部门进行信息交流 ( 三 ) 药品不良反应监测机构 地方各级药品不良反应监测机构参与疑似预防接种异常反应报告 调查诊断和处理等工作 ; 开展药品不良反应相关知识宣传 ; 开展对药品不良反应监测人员 疫苗生产企业和疫苗批发企业相关人员的培训 ; 开展对下级药品不良反应监测机构 疫苗生产企业和疫苗批发企业的检查指导和信息反馈 ; 对疑似预防接种异常反应监测数据进行分析与评价 ; 定期与相关部门进行信息交流 国家药品不良反应监测中心负责对地方疑似预防接种异常反应调查诊断与处理 疑似预防接种异常反应监测培训等提供技术支持, 对疑似预防接种异常反应监测数据进行分析与评价 ; 定期与相关部门进行信息交流 ( 四 ) 药品检验机构 对导致疑似预防接种异常反应的可疑疫苗 稀释液或注射器材等进行采样和相关实验室检查, 并向药品监督管理部门报告结果 ( 五 ) 疫苗生产企业 批发企业 向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告所发现的疑似预防接种异常反应 ; 向调查人员提供所需要的疫苗相关信息 ( 六 ) 医疗机构 向所在地县级疾病预防控制机构报告所发现的疑似预防接种异常反应 ; 对疑似预防接种异常反应进行临床诊治 ; 向调查人员提供所需要的疑似预防接种异常反应临床资料

36 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 ( 七 ) 接种单位 向所在地县级疾病预防控制机构报告所发现的疑似预 防接种异常反应 ; 向调查人员提供所需要的疑似预防接种异常反应临床资料 和疫苗接种等情况

37 药品不良反应报告和监测工作手册 附表 1 疑似预防接种异常反应个案报告卡 1. 编码 2. 姓名 * 3. 性别 * 1 男 2 女 4. 出生日期 * 年 月 日 / / 5. 职业 6. 现住址 7. 联系电话 8. 监护人 9. 可疑疫苗接种情况 ( 按最可疑的疫苗顺序填写 ) 疫苗名称 * 规格 ( 剂 / 支或粒 ) 生产企业 * 疫苗批号 * 接种日期 * 接种组织形式 * 接种剂次 * 接种剂量 (ml 或粒 )* 接种途径 * 接种部位 * 反应发生日期 * 年 月 日 / / 11. 发现 / 就诊日期 * 年 月 日 / / 12. 就诊单位 13. 主要临床经过 * 发热 ( 腋温 )* 无 局部红肿 ( 直径 cm) * >5.0 4 无 局部硬结 ( 直径 cm)* >5.0 4 无 14. 初步临床诊断 15. 是否住院 * 1 是 2 否 16. 病人转归 * 1 痊愈 2 好转 3 后遗症 4 死亡 5 不详 17. 初步分类 * 1 一般反应 2 待定 18. 反应获得方式 1 被动监测 2 主动监测 19. 报告日期 * 年 月 日 / / 20. 报告单位 * 21. 报告人 22. 联系电话 说明 :* 为关键项目

38 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 群体性疑似预防接种异常反应登记表群体性疑似预防接种异常反应编码 : 县国标码 - 首例发生年份 - 编号 发生地区 : 疫苗名称 *: 生产企业 *: 规格 ( 剂 / 支或粒 ): 有无批签发合格证 : 接种单位 : 接种人数 *: 反应发生人数 *: 报告单位 *: 报告人 : 联系电话 : 说明 :* 为关键项目 编码姓名 * 性别 * 出生日期 * 疫苗批号 * 接种日期 * 接种组织形式 * 接种剂次 * 接种剂量 * 接种途径 * 接种部位 * 反应发生日期 * 发现 / 就诊日期 * 是否住院 * 病人转归 * 反应获得方式报告日期 * 调查日期 * 作出结论的组织 * 组织级别 * 反应分类 * 最终临床诊断 * 附表 2

39 药品不良反应报告和监测工作手册 附表 3 疑似预防接种异常反应个案调查表 一 基本情况 1. 编码 * 2. 姓名 * 3. 性别 * 1 男 2 女 4. 出生日期 * 年 月 日 / / 5. 职业 6. 现住址 7. 联系电话 8. 监护人 二 既往史 1. 接种前患病史 1 有 2 无 3 不详 如有, 疾病名称 2. 接种前过敏史 1 有 2 无 3 不详 如有, 过敏物名称 3. 家族患病史 1 有 2 无 3 不详 如有, 疾病名称 4. 既往异常反应史 1 有 2 无 3 不详 如有, 反应发生日期 年 月 日 / / 接种疫苗名称临床诊断 三 可疑疫苗情况 ( 按最可疑的疫苗顺序填写 ) 1. 疫苗名称 * 2. 规格 ( 剂 / 支或粒 ) 3. 生产企业 * 4. 疫苗批号 * 5. 有效日期 6. 有无批签发合格证书 7. 疫苗外观是否正常 8. 保存容器 9. 保存温度 ( ) 10. 送检日期 11. 检定结果是否合格 疫苗 1 疫苗 2 疫苗

40 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 四 稀释液情况 1. 稀释液名称 2. 规格 (ml/ 支 ) 3. 生产企业 4. 稀释液批号 5. 有效日期 6. 稀释液外观是否正常 7. 保存容器 8. 保存温度 ( ) 9. 送检日期 10. 检定结果是否合格 疫苗 1 疫苗 2 疫苗 3 五 注射器情况 1. 注射器名称 2. 注射器类型 3. 规格 (ml/ 支 ) 4. 生产企业 5. 注射器批号 6. 有效日期 7. 送检日期 8. 检定结果是否合格 疫苗 1 疫苗 2 疫苗 3 六 接种实施情况 1. 接种日期 * 2. 接种组织形式 * 3. 接种剂次 * 4. 接种剂量 (ml 或粒 )* 5. 接种途径 * 6. 接种部位 * 7. 接种单位 8. 接种地点 9. 接种人员 10. 有无预防接种培训合格证 11. 接种实施是否正确 疫苗 1 疫苗 2 疫苗

41 药品不良反应报告和监测工作手册 七 临床情况 1. 反应发生日期 * 年月日 / / 2. 发现 / 就诊日期 * 年月日 / / 3. 就诊单位 4. 主要临床经过 * 发热 ( 腋温 )* 无 局部红肿 ( 直径 cm) * >5.0 4 无 局部硬结 ( 直径 cm)* >5.0 4 无 5. 初步临床诊断 6. 是否住院 * 1 是 2 否 如是, 医院名称 病历号 住院日期年月日 / / 出院日期年月日 7. 病人转归 * 1 痊愈 2 好转 3 后遗症 4 死亡 5 不详 如死亡, 死亡日期年月日 是否进行尸体解剖 1 是 2 否 尸体解剖结论 八 其他有关情况 1. 疫苗流通情况及接种组织实施过程 2. 同品种同批次疫苗接种剂次数及反应发生情况 3. 当地类似疾病发生情况 / / / /

42 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 九 报告及调查情况 1. 反应获得方式 1 被动监测 2 主动监测 2. 报告日期 * 年月日 / / 3. 报告单位 * 4. 报告人 5. 联系电话 6. 调查日期 * 年月日 / / 7. 调查单位 8. 调查人 十 结论 1. 做出结论的组织 * 1 医学会 2 调查诊断专家组 3 疾控机构 4 医疗机 说明 :* 为关键项目 构 5 接种单位 组织级别 * 1 省级 2 市级 3 县级 4 乡级 5 村级 2. 反应分类 * 1 一般反应 2 异常反应 3 疫苗质量事故 4 接种事故 5 故 5 偶合症 6 心因性反应 7 待定 如为异常反应, 机体损害程度 ( 参照 医疗事故分级标准 ) 3. 最终临床诊断 * 4. 是否严重疑似预防接种异常反应 1 是 2 否 是否群体性疑似预防接种异常反应 1 是 2 否 如是, 群体性疑似预防接种异常反应编码

43 药品不良反应报告和监测工作手册 附表 4 名词解释 名称英文名称定义 Vaccine 为了预防 控制传染病的发生 流行, 用于人体预防接种 疫苗使机体产生对某种疾病的特异免疫力的生物制品 Immunization 或利用人工制备的抗原或抗体通过适宜的途径对机体进行接预防接种 Vaccination 种, 使机体获得对某种传染病的特异免疫力, 以提高个体或群体的免疫水平, 预防和控制针对传染病的发生和流行 Immunization Safety 或通过制定正确使用疫苗的公共卫生规范和策略, 最大限度预防接种安 Vaccination Safety 减小因注射传播疾病的风险和保证疫苗效果 即从疫苗规全性范生产到正确使用的一系列过程, 通常包括注射安全性与疫苗安全性 Adverse Event Following 在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件 疑似预防接 Immunization 包括不良反应 疫苗质量事故 接种事故 偶合症 心因种异常反应性反应 Serious Adverse Event 疑似预防接种异常反应中有下列情形之一者 : 导致死亡 ; 严重疑似预 Following Immunization 危及生命 ; 导致永久或显著的伤残或器官功能损伤 严重防接种异常疑似预防接种异常反应包括过敏性休克 过敏性喉头水肿 反应过敏性紫癜 血小板减少性紫癜 局部过敏坏死反应 (Arthus 反应 ) 热性惊厥 癫痫 臂丛神经炎 多发性神经炎 格林巴利综合征 脑病 脑炎和脑膜炎 疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎 卡介苗骨髓炎 全身播散性卡介苗感染 晕厥 中毒性休克综合征 全身化脓性感染等 Adverse Event Following 短时间内同一接种单位的受种者中, 发生的 2 例及以上相群体性疑似 Immunization Cluster 同或类似临床症状的严重疑似预防接种异常反应 ; 或短时预防接种异间内同一接种单位的同种疫苗受种者中, 发生相同或类似常反应临床症状的非严重疑似预防接种异常反应明显增多 Adverse Reaction 合格的疫苗在实施规范接种后, 发生的与预防接种目的无预防接种不 Following Immunization 或关或意外的有害反应, 包括一般反应和异常反应 良反应 Vaccine Reaction Following Immunization Common Adverse Reaction 在预防接种后发生的, 由疫苗本身所固有的特性引起的, 一般反应或 Common Vaccine 对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应, 主要有发热 Reaction 和局部红肿, 同时可能伴有全身不适 倦怠 食欲不振 乏力等综合症状 Rare Adverse Reaction 或合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造异常反应 Rare Vaccine Reaction 成受种者机体组织器官 功能损害, 相关各方均无过错的药品不良反应 异常反应是由疫苗本身所固有的特性引起的相对罕见 严重的不良反应, 与疫苗的毒株 纯度 生产工艺 疫苗中的附加物如防腐剂 稳定剂 佐剂等因素有关

44 第一章药品不良反应报告和监测相关法律法规 严重异常反应 Serious Rare Adverse Reaction 或 Serious Rare Vaccine Reaction 严重疑似预防接种异常反应中诊断为异常反应者 可能的严重异常反应包括过敏性休克 过敏性喉头水肿 过敏性紫癜 血小板减少性紫癜 局部过敏坏死反应 (Arthus 反应 ) 热性惊厥 癫痫 臂丛神经炎 多发性神经炎 格林巴利综合征 脑病 脑炎和脑膜炎 疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎 卡介苗骨髓炎 全身播散性卡介苗感染等 疫苗质量事故接种事故偶合症心因性反应疑似预防接种异常反应监测药品不良反应突发公共卫生事件 Vaccine Quality Event Program Error Coincidental Event Psychogenic Reaction 或 Injection Reaction Surveillance of Adverse Event Following Immunization Adverse Drug Reaction Public Health Emergency Event 由于疫苗质量不合格, 接种后造成受种者机体组织器官 功能损害 疫苗质量不合格是指疫苗毒株 纯度 生产工艺 疫苗中的附加物 外源性因子 疫苗出厂前检定等不符合国家规定的疫苗生产规范或标准 由于在预防接种实施过程中违反预防接种工作规范 免疫程序 疫苗使用指导原则 接种方案, 造成受种者机体组织器官 功能损害 受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期, 接种后巧合发病 偶合症不是由疫苗的固有性质引起的 在预防接种实施过程中或接种后因受种者心理因素发生的个体或者群体的反应 心因性反应不是由疫苗的固有性质引起的 有计划 连续 系统地收集 整理 分析和解释疑似预防接种异常反应发生及其影响因素的相关数据, 并将所获得的信息及时发送 反馈给相关机构和人员, 用于疑似预防接种异常反应控制策略和措施的制定 调整和评价 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 突然发生, 造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大传染病疫情 群体性不明原因疾病 重大食物和职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件

45 药品不良反应报告和监测工作手册 第二章 药品不良反应报告和监测工作体系 国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作, 地方 各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作 各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度 有关的管理工作 地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监 测机构 药品不良反应监测机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测 的技术工作 一 管理部门及职责 ( 一 ) 各级 ( 食品 ) 药品监督管理机构 1. 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应报告和监测的管理工 作, 并履行以下主要职责 : (1) 与卫生部共同制定药品不良反应报告和监测的管理规定和政策, 并 监督实施 ; (2) 与卫生部联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药品 群体不良事件的调查和处理, 并发布相关信息 ; (3) 对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法 采取紧急控制措施, 作出行政处理决定, 并向社会公布 ; (4) 通报全国药品不良反应报告和监测情况 ; (5) 组织检查药品生产 经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开 展情况, 并与卫生部联合组织检查医疗机构的药品不良反应报告和监测工作 的开展情况 2. 省 自治区 直辖市药品监督管理部门 省 自治区 直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应 报告和监测的管理工作, 并履行以下主要职责 : (1) 根据本办法与同级卫生行政部门共同制定本行政区域内药品不良反 应报告和监测的管理规定, 并监督实施 ; (2) 与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的影响较大的 药品群体不良事件的调查和处理, 并发布相关信息 ; (3) 对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法 采取紧急控制措施, 作出行政处理决定, 并向社会公布 ;

46 第二章药品不良反应报告和监测工作体系 (4) 通报本行政区域内药品不良反应报告和监测情况 ; (5) 组织检查本行政区域内药品生产 经营企业的药品不良反应报告和 监测工作的开展情况, 并与同级卫生行政部门联合组织检查本行政区域内医 疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况 ; (6) 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 3. 设区的市级 县级药品监督管理部门 设区的市级 县级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应报 告和监测的管理工作 ; 与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生 的药品群体不良事件的调查, 并采取必要控制措施 ; 组织开展本行政区域内 药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 ( 二 ) 各级卫生主管部门 县级以上卫生行政部门应当加强对医疗结构临床用药的监督管理, 在职 责范围内依法对已确认的严重药品不良反应或者药品群体不良事件采取相关 的紧急控制措施 二 药品不良反应监测专业技术机构职责 1. 国家药品不良反应监测中心 国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工 作, 并履行以下主要职责 : (1) 承担国家药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反馈和上报, 以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护 ; (2) 制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范, 对地方各级药品 不良反应监测机构进行技术指导 ; (3) 组织开展严重药品不良反应的调查和评价, 协助有关部门开展药品 群体不良事件的调查 ; (4) 发布药品不良反应警示信息 ; (5) 承担药品不良反应报告和监测的宣传 培训 研究和国际交流工作 2. 省级药品不良反应监测机构 省级药品不良反应监测机构负责本行政区域内的药品不良反应报告和监 测的技术工作, 并履行以下主要职责 : (1) 承担本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集 评价 反 馈和上报, 以及药品不良反应监测信息网络的维护和管理 ; (2) 对设区的市级 县级药品不良反应监测机构进行技术指导 ;

47 药品不良反应报告和监测工作手册 (3) 组织开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价, 协助有关 部门开展药品群体不良事件的调查 ; (4) 组织开展本行政区域内药品不良反应报告和监测的宣传 培训工作 3. 设区的市级 县级药品不良反应监测机构 设区的市级 县级药品不良反应监测机构负责本行政区域内药品不良反 应报告和监测资料的收集 核实 评价 反馈和上报 ; 开展本行政区域内严 重药品不良反应的调查和评价 ; 协助有关部门开展药品群体不良事件的调查 ; 承担药品不良反应报告和监测的宣传 培训等工作 三 药品不良反应报告单位职责及工作模式 药品生产 经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理 制度 药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员, 药品经营企业和医 疗机构应当设立或者指定机构并配备专 ( 兼 ) 职人员, 承担本单位的药品不 良反应报告和监测工作 从事药品不良反应报告和监测的工作人员应当具有医学 药学 流行病 学或者统计学等相关专业知识, 具备科学分析评价药品不良反应的能力 ( 一 ) 报告单位职责 1. 药品生产企业 (1) 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度 应当设立专门机构并 配备专职人员, 承担本单位的药品不良反应报告和监测工作 (2) 应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详 细记录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表, 按规定上报, 对于死亡病例应当进行调查, 详细了解死亡病例的基本信息 药品使用情况 不良反应发生及诊治情况等, 完成调查报告, 报告所在地省级药品不良反应 监测机构 (3) 获知或者发现药品群体不良事件后, 应当立即通过电话或者传真等 方式报所在地的县级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测 机构, 必要时可以越级报告 ; 同时填写 药品群体不良事件基本信息表, 对 每一病例还应当及时填写 药品不良反应 / 事件报告表, 通过国家药品不 良反应监测网络系统报告 同时应当立即对药品群体不良事件开展调查, 详细了解药品群体不良事 件的发生 药品使用 患者诊治以及药品生产 储存 流通 既往类似不良 事件等情况, 完成调查报告, 报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反

48 第二章药品不良反应报告和监测工作体系 应监测机构 ; 同时迅速开展自查, 分析事件发生的原因, 必要时应当暂停生产 销售 使用和召回相关药品, 并报所在地省级药品监督管理部门 (4) 按要求收集进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应 ( 包括自发报告系统收集的 上市后临床研究发现的 文献报道的 ), 应当按要求填报 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表 ; 进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售 使用或者撤市的信息, 及时报告并按照要求提供原始报表及相关信息 (5) 应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析, 汇总国内外安全性信息, 进行风险和效益评估, 撰写定期安全性更新报告, 按照有关要求报告 (6) 应当经常考察本企业生产药品的安全性, 对新药监测期内的药品和首次进口 5 年内的药品, 应当开展重点监测, 并按要求对监测数据进行汇总 分析 评价和报告 对本企业生产的其他药品, 应当根据安全性情况按照有关规定主动开展重点监测 (7) 应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析 评价, 并主动开展药品安全性研究 对已确认发生严重不良反应的药品, 应当通过各种有效途径将药品不良反应 合理用药信息及时告知医务人员 患者和公众 ; 采取修改标签和说明书, 暂停生产 销售 使用和召回等措施, 减少和防止药品不良反应的重复发生 对不良反应大的药品, 应当主动申请注销其批准证明文件 应当将药品安全性信息及采取的措施报所在地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局 (8) 积极配合各级药品监督管理部门 卫生主管部门和药品不良反应监测机构做好有关品种的调查 分析和评价工作 (9) 积极开展药品不良反应监测方法的研究, 进行药品不良反应监测领域的交流和合作 2. 药品经营企业 (1) 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度 应当设立或者指定机构并配备专 ( 兼 ) 职人员, 承担本单位的药品不良反应报告和监测工作 (2) 应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表 并报告, 其中死亡病例须立即报告 (3) 获知或者发现药品群体不良事件后, 应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测

49 药品不良反应报告和监测工作手册 机构, 必要时可以越级报告 ; 同时填写 药品群体不良事件基本信息表, 对每一病例还应当及时填写 药品不良反应 / 事件报告表, 通过国家药品不良反应监测网络系统报告 (4) 药品经营企业发现药品群体不良事件应当立即告知药品生产企业, 同时迅速开展自查, 必要时应当暂停药品的销售, 并协助药品生产企业采取相关控制措施 (5) 应当配合各级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查, 并提供调查所需的资料 应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案 (6) 进口药品在其他国家和地区发生新的或严重的不良反应, 代理经营该进口药品的企业应当按要求填报 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表, 提交定期安全性更新报告 (7) 应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价, 并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生 (8) 积极开展药品不良反应监测方法的研究, 进行药品不良反应监测领域的交流和合作 3. 医疗机构 (1) 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度 应当设立或者指定机构并配备专 ( 兼 ) 职人员, 承担本单位的药品不良反应报告和监测工作 (2) 应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表 并报告 ; 其中死亡病例须立即报告 (3) 发现群体不良反应, 应立即向所在地省 自治区 直辖市 ( 食品 ) 药品监督管理局 卫生厅 ( 局 ) 以及药品不良反应监测中心报告 (4) 应当配合药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查, 并提供调查所需的资料 应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案 (5) 应当定期对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价, 并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生 (6) 开展有关药品不良反应报告和监测的宣传 教育和培训工作, 提高医务人员对药品不良反应工作的重视程度和监测技术水平, 指导临床合理用药 (7) 积极开展药品不良反应监测方法的研究, 进行药品不良反应监测领域的交流和合作

50 第二章药品不良反应报告和监测工作体系 ( 二 ) 药品生产企业 经营企业和医疗机构工作模式 1. 药品生产企业 (1) 结合企业自身情况, 建立药品不良反应报告和监测制度, 制定具体实施办法 (2) 建立药品不良反应监测专门机构, 负责药品不良反应报告和监测具体工作 (3) 建立企业产品不良反应数据库, 收集有关本企业药品及同类药品的国内外有关不良反应资料, 掌握其基本情况 通过适当途径, 及时反馈本企业药品不良反应信息, 提醒用药者注意药品不良反应的危害性, 向医生和患者提供药品安全性方面的资料及用药注意事项 (4) 利用自己的研究机构 营销网络和人力物力, 有效地进行药品不良反应监测的统计学 流行病学和方法学研究 (5) 开展本企业药品的性能 用途 禁忌 不良反应和注意事项的宣传培训工作 2. 药品经营企业 (1) 建立药品不良反应报告和监测制度, 制定具体实施办法 (2) 建立药品不良反应监测专门机构, 指定专 ( 兼 ) 职人员, 负责药品不良反应报告和监测具体工作 (3) 积极收集所经营药品的不良反应病例报告, 按 办法 的要求, 及时向当地药品不良反应监测中心报告, 并向报告人 ( 单位 ) 反馈有关信息 (4) 正确介绍药品的性能 用途 禁忌 不良反应和注意事项等内容, 提醒用药者注意药品不良反应的危害性, 向医生和患者提供药品安全性方面的资料及用药注意事项 3. 医疗机构 (1) 建立药品不良反应报告和监测制度, 并制定具体实施办法 (2) 建立药品不良反应监测专门机构, 配备专 ( 兼 ) 职人员, 承担药品不良反应报告和监测工作 (3) 定期组织开展药品不良反应报告和监测的宣传 教育 培训, 将药品不良反应监测培训项目应纳入医师 药师 护士等有关专业技术人员继续医学教育内容 (4) 充分利用药品不良反应监测数据, 定期对临床用药的安全性进行评价, 为降低临床用药风险提供技术指导

51 药品不良反应报告和监测工作手册 (5) 将药品不良反应监测工作测评情况列入临床科室与药事管理部的工 作考核项目 ( 三 ) 个人 1. 国家鼓励公民 法人和其他组织报告药品不良反应 2. 个人发现新的或者严重的药品不良反应, 可以向经治医师报告, 也可 以向药品生产 经营企业或者当地的药品不良反应监测机构报告, 必要时提 供相关的病历资料

52 第三章药品不良反应报告与评价 第三章药品不良反应报告与评价 一 药品不良反应报告 药品不良反应报告和监测管理办法 中针对不同报告类型提供了三份 表格, 分别是 药品不良反应 / 事件报告表 药品群体不良事件基本信息 表 和 境外发生品不良反应 / 事件报告表 ( 一 ) 药品不良反应 / 事件报告表 依据 药品不良反应报告和监测管理办法 药品生产 经营企业和医疗 机构应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记 录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表 并按照规定的时限和 程序报告 1. 填写详细要求 药品不良反应 / 事件报告表 可大致分为报告基本情况 患者基本情况 使用药品情况 ADR 过程描述 关联性评价 报告人报告单位信息六部分 1.1 报告基本情况 首次报告 跟踪报告 如果报告的是跟踪报告, 搜索到原始报告后在原始报告上进行修改, 补 充资料后保存 编码 报告上 是每份报告的唯一编码, 电子上报后自动形成, 报告单位要记录在纸制 报告类型 : 新的 严重 一般 根据 办法 中新的 严重药品不良反应的定义判断 选择报告类型 报告单位类别 : 医疗机构 经营企业 生产企业 个人 其他 医疗机构 : 指从事疾病诊断 治疗活动的医院 卫生院 疗养院 门诊部 诊所 卫生所 ( 室 ) 以及急救站等医疗机构 经营企业 : 是指经营药品的专营企业或者兼营企业 生产企业 : 是指生产药品的专营企业或者兼营企业 个人 : 指作为消费者本人及其监护人 其他 : 以上来源之外的, 如合同研究组织 (CRO ) 1.2 患者相关情况 患者姓名 : 填写患者真实全名

53 药品不良反应报告和监测工作手册 1 当新生儿被发现有出生缺陷时, 如果报告者认为这种出生缺陷可能与孕妇在妊娠期间服用药品有关时, 患者是新生儿, 将母亲使用的可能引起新生儿出现 ADR 的药品列在可疑药品栏目中 ; 2 如果孕妇在妊娠期间服用药品出现 ADR 没有影响到胎儿 / 新生儿, 患者是母亲 ; 如果 ADR 是胎儿死亡或自然流产, 患者是母亲 ; 3 如果新生儿和母亲都发生 ADR, 应填写两张报告表, 并且注明两张报告表的相关性 出生日期 : 1 患者的出生年应填写 4 位数, 如 2004 年 2 如果患者的出生日期无法获得, 应填写发生不良反应时的年龄 体重 : 1 注意以千克 ( 公斤 ) 为单位 2 如果不知道准确的体重, 请做一个最佳的估计 联系方式 : 1 最好填写患者的联系电话或者移动电话 2 如果填写患者的通信地址, 请附上邮政编码 原患疾病 : 患者所患的所有疾病 若同时患有几种疾病, 尽量完整填写所有疾病, 建议首先填写与怀疑药品的使用相关的疾病 疾病诊断应填写标准全称, 如急性淋巴细胞白血病, 不能写 ALL 既往药品不良反应 / 事件情况 : 1 包括药物过敏史 2 如选择 有, 应具体说明 家族药品不良反应 / 事件 : 1 根据实际情况正确选择 2 如选择 有, 应具体说明 相关重要信息此栏的过敏史是指药物过敏史之外的其他过敏经历, 如花粉过敏 牛奶过敏 花生过敏等 ; 药物过敏史应在 既往药品不良反应 / 事件 一栏说明 1.3 使用药品情况怀疑药品 : 报告人认为可能与不良反应 / 事件发生有关的药品

54 第三章药品不良反应报告与评价 并用药品 : 不良反应 / 事件发生时, 患者同时使用的其他药品 ( 不包括治疗不良事件的药品 ), 而且报告人认为这些药品与不良反应 / 事件的发生无直接相关性 ( 并用药品可能会提供未知的药品相互作用信息, 或者可提供 ADR 的另外解释, 故请列出与怀疑药品相同的其他信息 ) 批准文号 : 这是一个新增栏目 生产新药或者已有国家标准的药品的, 须经国务院药品监督管理部门批准, 并在批准文件上规定该药品的专有编号, 此编号称为药品批准文号 药品生产企业在取得药品批准文号后, 方可生产该药品 药品批准文号的格式为 : 国药准字 H(Z S J)+ 4 位年号 + 4 位顺序号, 其中 H 代表化学药品,Z 代表中药,S 代表生物制品,J 代表进口药品分包装 药品名称 : 填写商品名称和通用名称 如果商品名称没有或不祥, 统一填写 不详 通用名称要填写完整, 不可用简称, 如 氨苄, 先 Ⅴ 等 注意不要将通用名称 商品名称相混淆 生产厂家 : 填写药品生产企业的全称, 不可用简称, 如 : 上五 白云 等 生产批号 : 填写药品包装上的生产批号, 请勿填写批准文号 用法用量 : 填写用药剂量和给药途径 例如 : 包括每次用药剂量 给药途径 每日给药次数, 例如,5mg, 口服, 每日 2 次 注意药品的剂型与用法是否相对应, 药品的用量是否符合常规 用药起止时间 : 1 是指同一剂量药品开始和停止使用的时间 如果用药过程中改变剂量应另行填写该剂量的用药起止时间, 并予以注明 2 应按 Ⅹ 年 Ⅹ 月 Ⅹ 日 -Ⅹ 年 Ⅹ 年 Ⅹ 日格式填写 ; 如果使用某种药品不足一天, 应在不良反应过程描述中说明用药持续时间, 例如 : 静脉滴注一小时 用药原因 : 填写使用该药品的具体原因, 例如 : 患者既往高血压病史, 此次因肺部感染而注射氨苄青霉素引起不良反应, 用药原因栏应填 肺部感染 容易出现的问题 :1 将原患疾病作为用药原因填写, 例如术后预防感染填写为胆囊炎术后 ;2 将用药原因填写为用药目的, 例如 抗感染 抗病毒 1.4 不良反应发生及转归不良反应 / 事件名称 : 对明确为药源性疾病的填写疾病名称, 不明确的填写 ADR 中最主要 最明显的症状

55 药品不良反应报告和监测工作手册 不良反应 / 事件名称的选取参考 WHO 药品不良反应术语集 容易出现的问题 : 1 使用非医学用语, 如 : 甲状腺功能亢进 简写为 甲亢 ; 2 将药名 + 不良反应 =ADR 名称, 如 : 双黄连过敏反应 ; 3 填写不具体, 不良反应未明确解剖部位或使用诊断名词不正确或不准确, 例如溃疡可填写为口腔溃疡, 明确溃疡的解剖位置 ; 胃肠道反应可填写为具体的表现, 如恶心 呕吐 不良反应 / 事件发生时间 : 1 一个新生儿被发现有出生缺陷, 不良反应 / 事件的发生时间就是该新生儿的出生日期 2 当一个胎儿因为先天缺陷而发生早产或流产时, 不良反应 / 事件的发生时间就是妊娠终止日期 不良反应 / 事件过程描述及处理情况 : 不良反应过程描述填写应体现出 3 个时间 3 个项目和 2 个尽可能 1 3 个时间 :A 不良反应发生的时间 ;B 采取措施干预不良反应的时间 ; C 不良反应终结的时间 2 3 个项目 :A 第一次药品不良反应出现时的相关症状 体征和相关检查 ; B 药品不良反应动态变化的相关症状 体征和相关检查 ; C 发生药品不良反应后采取的干预措施及结果 3 2 个尽可能 :1) 不良反应 / 事件的表现填写时要尽可能明确 具体 如为过敏型皮疹, 要填写皮疹的类型 性质 部位 面积大小等 ; 如为心律失常, 要填写何种心律失常 ; 如为上消化道出血, 有呕血者需估计呕血量的多少等 ; 严重病例应注意生命体征指标 ( 体温 血压 脉搏 呼吸 ) 的记录 2) 与可疑不良反应 / 事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写 如怀疑某药引起血小板减少症, 应填写病人用药前的血小板计数情况及用药后的变化情况 ; 如怀疑某药引起药物性肝损害, 应填写用药前后的肝功变化情况, 同时要填写肝炎病毒学检验结果, 所有检查要注明检查日期 常见的错误 1 三个时间不明确 2 没有写不良反应的结果 3 干预措拖过于笼统 如 对症治疗 报告医生 4 过于简单 如 皮疹, 停药

56 第三章药品不良反应报告与评价 5 严重病例没有体温 血压 脉搏 呼吸的记录 参考案例 : 患者因败血症静滴万古霉素 1g Bid,6 月 5 日 ( 发生 ADR 时间 ) 患者尿量明显减少 300ml/d 急查肾功 Cr440μmol/L,BUN21.6mmol/L( 第一次 ADR 出现时的相关症状 体征和相关检查 ) 患者用药前肾功能及尿量均正常 随即 ( 干预时间 ) 停用万古霉素 ( 采取的干预措施 ) 停药后患者尿量逐渐增多, 至 6 月 10 日 ( 终结时间 ) 尿量恢复正常 6 月 11 日复查肾功能 : Cr138μmol/L,BUN7.2mmol/L( 采取干预措施之后的结果 ) 不良反应事件结果 : 1 痊愈 : 本次不良反应事件经采取相应的医疗措施后的结果, 不是指原 患疾病的后果 例如患者的不良反应已经痊愈, 后来又死于原患疾病或与不 良反应无关的并发症, 此栏应选择 痊愈 2 好转 : 不良反应事件经治疗后明显减轻, 在填写报告表时尚未痊愈, 选择 好转 3 未好转 : 至报告时不良反应仍无明确的转归趋势, 选择 未好转, 应 继续随访观察, 以跟踪报告形式补充信息 4 有后遗症 : 不良反应事件经治疗后, 未能痊愈而留有后遗症时, 应注 明后遗症的表现 后遗症即永久的或长期的生理机能障碍, 应具体填写其临 床表现, 注意不应将恢复期或恢复阶段的某些症状视为后遗症 5 死亡 : 患者因不良反应事件导致死亡时, 应填写直接死因和死亡时间 去激发再激发 去激发 : 停药或减量后, 反应是否消失或减轻? 再激发 : 再次使用可疑 药品是否再次出现同样反应 / 事件? 去激发与再激发情况是判断药品不良事 件关联性的重要因素, 请按实际情况填写 况选择 对原患疾病的影响 : 不良反应事件对原患疾病产生的影响, 依据实际情 1.5 关联性评价 如何进行关联性评价 药品与患者所出现的不良反应之间的关联性是很复杂的问题, 涉及很多 影响因素, 因此医务人员在上报药品不良反应时, 应该充分利用自己的医药 学知识 临床经验来综合分析 报告人员在评价时应首先弄清病人的治疗情 况和各种检查资料, 询问病人的用药史, 防止遗漏可疑药品, 初步得出不良 反应与怀疑药品的关联性

57 药品不良反应报告和监测工作手册 我国使用的不良反应事件分析方法主要遵循以下五条原则 : 1 用药与不良反应事件的出现有无合理的时间关系? 例如 : 氰化物中毒死亡仅需几秒 ; 青霉素引起的过敏性休克或死亡在用药后几分钟至几小时发生 ; 吩噻嗪类引发肝损害一般为服药 3-4 周以后出现 2 反应是否符合该药已知的不良反应类型? 3 停药或减量后, 反应是否消失或减轻? 4 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应事件? 5 反应事件是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释? 在查阅参考文献和分析报表相关资料的前提下, 按要求对每份 ADR 报表进行关联性评价, 对于严重的不良反应或评价有困难的不良反应可以咨询有关专家 ; 必要时召开专家讨论会, 其中疑难病例可组织专家进行再次评价 依据不良反应事件分析的五条原则, 将关联性评价分为肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价 6 级 肯定 : 用药及反应发生时间顺序合理 ; 停药以后反应停止, 或迅速减轻或好转 ( 根据机体免疫状态某些 ADR 反应可出现在停药数天以后 ); 再次使用, 反应再现, 并可能明显加重 ( 即再激发试验阳性 ); 同时有文献资料佐证 ; 并已排除原患疾病等其他混杂因素影响 很可能 : 无重复用药史, 余同 肯定, 或虽然有合并用药, 但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性 可能 : 用药与反应发生时间关系密切, 同时有文献资料佐证 ; 但引发 ADR 的药品不止一种, 或原患疾病病情进展因素不能除外 可能无关 :ADR 与用药时间相关性不密切, 反应表现与已知该药 ADR 不相吻合, 原患疾病发展同样可能有类似的临床表现 待评价 : 报表内容填写不齐全, 等待补充后再评价, 或因果关系难以定论, 缺乏文献资料佐证 无法评价 : 报表缺项太多, 因果关系难以定论, 资料又无法补充

58 第三章药品不良反应报告与评价 肯定 很可能 + + +? - 可能 + ± ±?? ±? 可能无关 - - ±?? ±? 待评价 无法评价 需要补充材料才能评价 评价的必须资料无法获得 注 :+ 表示肯定 ;- 表示否定 ;± 表示难以肯定或否定 ;? 表示不明 准确 1.6 报告人和报告单位信息 依据实际情况填写或做出选择 2. 填写注意事项 第十五条要求 : 药品不良反应 / 事件报告表 的填报内容应真实 完整 药品不良反应 / 事件报告表 是药品安全性监测工作的重要档案资料, 报表需要长期保存 尽可能详细地填写报告表中所要求的项目 有些内容无法获得时, 填 写 不详 ( 二 ) 药品群体不良事件基本信息表 药品群体不良事件, 是指同一药品在使用过程中, 在相对集中的时间 区域内, 对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁, 需要 予以紧急处置的事件, 同时又明确指出, 同一药品是指同一生产企业生产的 同一药品名称 同一剂型 同一规格的药品 发生或获知药品群体不良事件应按要求报告并填写 药品群体不良事件 基本信息表, 对于每一例病例还应及时填写 药品不良反应 / 事件报告表, 通过国家药品不良反应监测信息网络报告 药品群体不良事件基本信息表填写项目与 药品不良反应 / 事件报告表 具体项目要求一致 具体要求如下 : 发生地区 : 出现不良反应 / 事件的地点, 如某市某学校 使用单位 : 使用药品的单位, 主要是医疗机构 用药人数 : 同一事件中所有使用怀疑药品的人数

59 药品不良反应报告和监测工作手册 发生不良事件 / 严重不良事件 / 死亡人数 : 出现不良事件 / 严重不良事 件 / 死亡的人数 首例用药日期 : 用药人数中首例的用药时间 ( 首例用药的病例, 不一定 出现药品不良事件 ) 首例发生日期 : 发生不良事件的人中, 首例出现不良事件的时间 怀疑药品栏 : 填写要求同 药品不良反应 / 事件报告表 器械栏 : 与怀疑药品同时使用且可能与群体不良事件相关的注射器 输 液器等医疗器械 不良事件表现 : 该项可用描述性语言 ( 如 : 患者主要表现为皮疹, 瘙痒, 少数患者同时伴有发热, 腹泻 ), 不良反应名称, 首选 WHO 药品不良反应 术语集 中术语 群体不良事件过程描述及处理情况 : 该项类似于 药品不良反应 / 事件 报告表 中不良反应 / 事件过程描述及处理情况的填写, 应重点描述整个事 件经过, 填写要尽可能明确 具体, 同时还应注明该事件在当地造成的影响, 相关部门所采取的措施及截至报告时, 事件的发展情况 报告单位意见 : 该项可用描述性语言, 为报告单位对事件发生原因及与 药品关联性的评价意见 ( 如该事件为一起集体接种甲肝疫苗引起的群体心因 性反应 ) ( 三 ) 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表 进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应, 药品生产企业应 填写 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表, 并按照有关要求报告 1. 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表具体填写要求 境外发生的药品不良反应 / 事件报告表 多数填写项目与 药品不良 反应 / 事件报告表 具体项目要求一致 具体要求如下 : 编号 : 填写报告单位的病例编号, 注意要与原始报告编号保持一致 不良反应结果 : 为痊愈 好转 未好转 后遗症 死亡或不详 初始 / 跟踪报告 : 为选择项, 请填写该报告为初始报告或者跟踪报告 报告来源 : 指报告来源于自发报告 相关研究 文献等 国内接收日期 : 报告单位首次收到或获知报告的时间 2. 填写注意事项 每个品种填写一份报告表 表格中所有项目均需填写, 如无法获得准确内容, 统一填写 不详

60 第三章药品不良反应报告与评价 ( 四 ) 定期安全性更新报告药品生产企业应对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析, 汇总国内外安全性信息, 进行风险和效益评估, 撰写定期安全性更新报告 具体撰写方法参见 药品定期安全性更新报告撰写规范 有关要求 药品定期安全性更新报告撰写规范 ( 详见附录二 ) ( 五 ) 疫苗不良事件报告根据 疫苗流通和预防接种管理条例 药品不良反应报告和监测管理办法 全国疑似预防接种异常反应监测方案 有关规定疫苗生产企业应当报告所发现的 AEFI ; 报告进口疫苗和国产疫苗在境外发生的严重 AEFI, 并对本企业生产疫苗的预防接种不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析, 汇总国内外安全性信息, 进行风险和效益评估, 撰写定期安全性更新报告 疫苗生产企业应建立疫苗预防接种不良反应报告和监测管理制度 设立专门机构并配备一定数量的具有专业知识及组织能力的管理人员和技术人员, 承担本单位的疫苗预防接种不良反应报告和监测工作 二 报告时限要求 ( 一 ) 个例药品不良反应 (1) 药品生产企业 药品经营企业 医疗机构等报告单位新的 严重的药品不良反应应当在 15 日内报告, 其中死亡病例须立即报告 ; 其他药品不良反应应当在 30 日内报告 有随访信息的, 应当及时报告 (2) 设区的市级 县级药品不良反应监测机构严重药品不良反应报告的审核和评价应当自收到报告之日起 3 个工作日内完成, 其他报告的审核和评价应当在 15 个工作日内完成 常见严重药品不良反应技术规范及评价标准见附录三 对死亡病例, 自收到报告之日起 15 个工作日内完成调查报告, 报同级药品监督管理部门和卫生行政部门, 以及上一级药品不良反应监测机构 (3) 省级药品不良反应监测机构严重药品不良反应报告在 7 个工作日内完成评价工作 对死亡病例, 事件发生地和药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构均应当及时根据调查报告进行分析 评价, 必要时进行现场调查, 并将评价结果报省级药品监督管理部门和卫生行政部门, 以及国家药品不良反应监测中心 死亡病例有关技术要求详见附录四

61 药品不良反应报告和监测工作手册 (4) 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心负责及时对死亡病例进行分析 评价, 同时结合死亡病例调查报告分析做出并评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部 ( 二 ) 药品群体不良事件药品生产 经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后, 应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构, 必要时可以越级报告 药品经营企业对发现的药品群体不良事件应当在报告的同时立即告知药品生产企业, 同时迅速开展自查, 必要时应当暂停药品的销售, 并协助药品生产企业采取相关控制措施 药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查, 在 7 日内完成调查报告, 报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构 ; 同时迅速开展自查, 分析事件发生的原因, 必要时应当暂停生产 销售 使用和召回相关药品, 并报所在地省级药品监督管理部门 ( 三 ) 境外发生的严重药品不良反应进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应, 药品生产企业应当自获知之日起 30 日内报送国家药品不良反应监测中心 国家药品不良反应监测中心要求提供原始报表及相关信息的, 药品生产企业应当在 5 日内提交 进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售 使用或者撤市的, 药品生产企业应当在获知后 24 小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应监测中心 ( 四 ) 定期安全性更新报告设立新药监测期的国产药品, 应当自取得批准证明文件之日起每满 1 年提交一次定期安全性更新报告, 直至首次再注册, 之后每 5 年报告一次 ; 其他国产药品, 每 5 年报告一次 首次进口的药品, 自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告, 直至首次再注册, 之后每 5 年报告一次

62 第三章药品不良反应报告与评价 三 药品不良反应报告的收集 分析与评价 ( 一 ) 个例药品不良反应报告 1. 报告的接收 个例药品不良反应通过国家药品不良反应监测信息网络收集, 不具备在 线报告条件的基层单位 ( 药品生产企业 经营企业和医疗机构 ) 及个人上报 的纸质不良反应报表由设区的市级 县级药品不良反应监测机构代为在线报 告, 并建立纸质报告登记制度 设区的市级 县级药品不良反应监测机构应核实报告的真实性 准确性 和完整性 2. 报告的分析与评价 ADR 报告资料的分析 评价工作是 ADR 监测工作中的重要组成部分, 通过对 ADR 情况进行科学的 客观的 实事求是的评价, 提供监测信息, 以确保人民用药安全, 这项工作是一项专业性很强的技术工作, 因此要求从 事这项工作的专业人员必须认真严谨 工作实践已经证实可疑药品与所引发 的不良反应的评价是一个相当复杂的问题, 它需要评价人员既有较充实的药 学知识, 同时又具有较丰富的临床经验, 目前采取不同报告类型报告分级评 价的方法 一般病例报告 : 一级评价 : 即报告人和 / 或报告单位的评价意见 其中医疗单位为临床 医师 药师 护师等填报人提出的自己的评价意见 ; 报告单位是指医疗单位 ADR 小组 生产 经营企业的评价意见 ; 需注意的是报告单位要有统一的负 责人或联络员签名, 以利工作联系和信息反馈 二级评价 : 设区的市级 县级药品不良反应监测机构评价 严重病例报告 : 一级评价 : 即报告人和 / 或报告单位的评价意见 二级评价 : 设区的市级 县级药品不良反应监测机构评价 三级评价 : 省级 ADR 监测中心的评价 死亡病例报告 : 一级评价 : 即报告人和 / 或报告单位的评价意见 二级评价 : 设区的市级 县级药品不良反应监测机构评价 三级评价 : 省级监测中心评价 四级评价 : 国家监测中心评价

63 药品不良反应报告和监测工作手册 严格地讲, 每一级的评价意见仅仅是对报告表进行阶段性的关联性评价, 对于药品安全性的因果评价应依赖于药物流行病学研究 大样本数据资料的分析, 但个例评价是所有工作的基础, 是非常重要的工作环节 (1) 设区的市级 县级药品不良反应监测机构 1 对病例报告逐一进行评价 1) 首先对报表进行整体全面检查, 检查一般项目填写是否齐全, 是否客观准确, 有无缺漏项, 是否基本符合填表要求 2) 药品不良反应 / 事件表现及处理 : 检查该部分记录是否准确 完整 主要包括 ADR 的表现 体征 处理措施 有关临床检验结果 ADR 持续时间 ADR 结果及对原患疾病的影响等 ; 要求全面客观的反映临床用药情况, 相关实验室数据要完整, 要有动态变化记录 重点检查 ADR 名称填写是否准确, 不准确的应给予具体指导 3) 用药情况 : 检查各项填写是否完整 准确, 特别应注意引起 ADR 可疑药品和并用药品填写是否正确, 从原患疾病提示, 检查填表人是否考虑到长期慢性病患者的并用药因素, 并结合既往 ADR 史和家族史进行分析 如发现报告人对怀疑药品和并用药品判断不准确时, 应在报表中纠正并在反馈信中告知报告人, 并注意详细注明判断依据 ADR 分析 : 该项填写主要是体现报告人对该例不良反应 / 事件背景资料掌握程度及本人对事件的分析意见 评价人依据 ADR 临床资料和参考文献资料, 准确选择 ADR 分析五项内容, 特别应注意对原患疾病病情进展及其它治疗等影响因素的分析 4) 关联性评价 : 是在参考文献和分析报表相关资料的前提下, 依据上述内容做出的综合性评价 ADR 的表现叙述过于简单 怀疑引起 ADR 药品及其它信息资料欠缺者, 都将直接影响关联性评价的结果, 评价方法参加第 44 页 1.5 关联性评价 2 评价工作质量保障措施 1) 药品不良反应 / 事件报告表评价, 其中严重 ADR 的评价实际上是对药源性疾病进行诊断和鉴别诊断的过程, 因此应尽可能要求报告单位提供详细资料, 尤其是死亡病例 2)ADR 评价工作要求评价人有充实的临床医学与药学基础知识和丰富的临床经验, 为避免报表评价中的主观因素干扰, 可实施定期 / 不定期定量交叉复评, 以弥补由于评价人员专业知识背景不同所导致的评价偏差, 力争

64 第三章药品不良反应报告与评价 保证 ADR 评价结果客观 准确 3) 对疑难病例应定期组织集体讨论和提交专家委员会再次评价 3 评价意见信息的反馈 在完成个例报表评价的基础上, 及时向报告单位反馈报表评价意见, 其 内容包括 : 收到病例报告数量确认, 表格项目填写总体情况, 关联性评价结 果以及个别报表存在的问题或需要说明的问题 (2) 省级监测中心 省 ADR 监测中心评价工作包括 : 对严重病例报告逐一进行评价 ; 评估 和提高本省病例报告质量 1 对严重病例报告逐一进行评价 在地市级中心评价基础上按照有关要求逐例评价所有严重病例报告 2 评估和提高本省病例报告质量 省中心应定期评估本省病例报告质量, 按照病例报告质量评估有关要求, 开展质量评估工作, 及时总结发现病例报告质量存在的问题, 及时反馈地市 级中心和基层报告单位, 采取有效措施提高病例报告质量 病例报告质量评估工作相关要求详见 药品不良反应病例报告质量评估 指导意见 ( 试行 ) ( 全文见附录五 ) (3) 国家监测中心 国家 ADR 监测中心评价工作包括 : 对死亡病例报告逐一进行评价 ; 评 估和提高全国病例报告质量 1 对死亡病例报告逐一进行评价 在省中心评价基础上按照有关要求逐例评价所有死亡病例报告 2 评估和提高全国病例报告质量 应定期组织开展病例报告质量评估工作, 制定病例报告质量评估技术指 导性文件, 提高病例报告质量 3. 报告表的存档及管理 (1) 报告表按地区或单位进行存档 (2) 已归档报表重新调用时应严格履行档案调阅手续 报表档案要建立 检索 查阅 使用登记卡 (3) 未经允许, 不得将报表资料擅自公开发表 引用, 或提供给其他单 位及个人 (4) 在药品不良反应报告和监测过程中获取的商业秘密 个人隐私 患

65 药品不良反应报告和监测工作手册 者和报告者信息应当予以保密 ( 二 ) 药品群体不良事件 1. 不同报告单位的要求医疗卫生机构获知或者发现药品群体不良事件后应当立即通过电话或者传真等方式报告所在地的县级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构, 必要时可以越级报告 ; 填写 药品群体不良事件基本信息表, 每一病例及时填写 药品不良反应 / 事件报告表 ; 通过国家药品不良反应监测信息网络报告 报告应清晰描述事件过程, 包括发生时间 地点 涉及药品名称 药品不良反应 / 事件主要表现 诊治过程 转归情况等 积极救治患者, 迅速开展临床调查, 分析事件发生的原因, 必要时可采取暂停药品的使用等控制措施, 同时配合药品监督管理部门 卫生行政部门和药品生产企业开展调查和采取相关控制措施 药品生产企业获知或者发现药品群体不良事件后应当立即通过电话或者传真等方式报告所在地的县级药品监督管理部门 卫生行政部门和药品不良反应监测机构, 必要时可以越级报告 ; 填写 药品群体不良事件基本信息表, 每一病例及时填写 药品不良反应 / 事件报告表, 通过国家药品不良反应监测信息网络报告 药品生产企业立即开展调查, 详细了解药品群体不良事件的发生 药品使用 患者诊治以及药品生产 储存 流通 既往类似不良事件等情况, 在 7 日内完成调查报告, 报给所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构 同时迅速开展自查, 分析事件发生的原因, 必要时应当暂停生产 销售 使用和召回相关药品, 并报给所在地省级药品监督管理部门 调查处置报告中应包含 : 事件发生 发展 处理等相关情况 药品说明书 ( 进口药品须提供国外说明书 ) 质量检验报告 是否在监测期内( 进口药是否为首次获准进口五年内 ) 注册 再注册时间 药品生产批件 执行标准 国内外药