药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷第 10 期 603 点监测 是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况, 研究不良反应的发生特征 严重程度 发生率等, 开展的药品安全性监测活动 [1] ; 此概念重点表达了监测的目的, 而未阐述具体方法, 给相关指南的制定留下了空间 据此, 有学者

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1 602 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.10 药品风险管理 该专栏由罗氏 ( 中国 ) 投资有限公司协办 药品重点监测的工作现状与建议 1 任经天 1 郭晓昕 1 程刚 关键词 药品不良反应 ; 重点监测 ; 上市后安全性研究 ; 药品风险管理 中图分类号 :R951 文献标识码 :A 文章编号 : (2014) 年 7 月, 药品不良反应报告与监测管理办法 ( 卫生部部长令第 81 号 )( 以下简称 新版管理办法 ) 正式实施 [1], 其中第四章对药品重点监测做了较为详细的规定 2013 年 3 月, 原国家食品药品监督管理局药品安全监管司发布了 关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知 ( 征求意见稿 ) [2] ( 以下简称 征求意见稿 ), 公开征求意见 在征求意见过程中, 各方面未能就重点监测的概念 方法 各方责任等达成一致认识 本文通过回顾重点监测的提出与发展 分析征求意见稿中的相关内容, 从研究角度探讨了重点监测概念 内涵 与药品上市后安全性研究以及 Ⅳ 期临床的关系 如何监管重点监测, 并对征求意见稿提出了较为详细的修改意见 1 重点监测的提出与发展 重点监测 最早出现在 1999 年发布实施的 药品不良反应监测管理办法 ( 试行 ) [3] 其中第十三条 药品不良反应的报告范围 规定, 上市 5 年以内的药品和列为国家重点监测的药品, 应当报告该药品引起的所有可疑不良反应 ; 上市 5 年以上的药品, 主要报告该药品引起的严重 罕见或新的不良反应 该办法提出列入国家重点监测目录 ( 或名单 ) 的药品需要报告所有可疑不良反应 [4] 2001 年的药品不良反应知识问答最早提到重点监测制度 : 处方事件监测 (PrescriptionEvent Monitoring,PEM) 是对上市药品的一种重点监测办法, 其目的是对新上市药品进行重点监测, 以弥补自愿报告制度的不足 [5] 本问答指出重点监测是一项针对上市药品的制度, 重点监测包括处方事件监测 2004 年发布实施的 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 局令第 7 号 ) [6] 并未明确提及 重点监测 2006 年初, 国家药品不良反应监测中心 ( 以下简称 国家中心 ) 发布了 关于开展葛根素注射液重点监测的通知 ( 国食药监不良反应函 号 ), 各省 市区县与医疗机构都按照要求开展了该项监测工作 [7~10] 该文件明确了省级药品不良反应监测中心 ( 以下简称 省级中心 ) 医疗机构以及药品生产企业的职责 2006 年 9 月 ~2008 年 3 月, 北京市药品监督管理局与该市药品不良反应监测中心在国家食品药品监督管理局安全监管司的资助下, 开展了 国家药品不良反应重点监测管理方案研究 [11] ( 以下简称 重点监测管理方案研究 ), 提出了在我国开展药品不良反应重点监测工作的方向和亟待解决的问题 2011 年实施的新版管理办法在第四章 药品重点监测 [1] 规定了重点监测的责任主体及其责任, 还规定了省级以上药品监督管理部门 省级以上药品不良反应监测中心的责任 2 相关内容辨析 2.1 概念重点监测管理方案研究 系统分析了国外发达国家和地区开展药品不良反应重点监测的现状与进展, 论证了我国开展重点监测工作的可行性并制定了实施方案, 探索了国内开展重点监测的模式 [11] 但是该课题组并未发表论文介绍这部分内容, 包括重点监测的概念 新版管理办法第六十三条 ( 六 ) 款规定, 药品重 基金项目 : 十二五 重大新药创制专项课题 ( 编号 :2011ZX ) 1 国家食品药品监督管理总局药品评价中心 ( 北京 ) 櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊本专栏由罗氏 ( 中国 ) 投资有限公司提供经费资助 专栏文章的审评 刊发完全由杂志编委会独立决定, 所刊文章不代表罗氏公司的观点

2 药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷第 10 期 603 点监测 是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况, 研究不良反应的发生特征 严重程度 发生率等, 开展的药品安全性监测活动 [1] ; 此概念重点表达了监测的目的, 而未阐述具体方法, 给相关指南的制定留下了空间 据此, 有学者分别从狭义和广义范畴进行了解读 : 狭义的药品重点监测是相对于被动监测而言的主动监测 ; 广义的药品重点监测不排斥其他类型的上市后研究类型 换言之, 广义的药品重点监测相当于药品的上市后安全性研究 [12] 从现有资料看, 欧美药品监管当局并未明确制定重点监测制度, 因此我国相关制度的制定无法直接借鉴国外经验 新版管理办法规定的重点监测是一项药品上市后安全监管制度, 要求监测上市药品的安全性 安全性监测在研究设计 / 方法上属于药物流行病学的描述性研究范畴, 是药品不良反应监测维度的描述性研究方法, 包括主动监测与被动监测 [13] 2.2 内涵 对于重点监测内涵的不同认识, 会直接影响这项制度的定位及其作用的发挥 1999 年 药品不良反应监测管理办法 ( 试行 ) 2006 年 关于开展葛根素注射液重点监测的通知 显示, 重点监测是药品上市后不良反应监测工作中的重点, 即监测重点工作 在新版管理办法颁布前, 国家中心会在年初向全国监测系统发布年度重点监测品种目录, 要求各省级中心加强对辖区内相关品种的重点监测工作 ; 内容包括药品生产企业 医疗机构及时将相关药品安全性信息告知受众, 及时将相关药品的不良反应 / 事件上报到国家药品不良反应监测系统 重点监测管理方案研究课题组的部分成员认为 重点监测是药品不良反应监测的组成部分, 是国家采用流行病学研究方法对其关注的药品, 在特定的医疗机构实施的一种监测手段 重点监测是国家主动开展的监测工作, 目标明确, 手段科学, 数据资料完整, 在一定程度上弥补了自愿报告系统的不足 [14] 这种观点虽然认同重点监测是采用主动监测方法开展上市后研究, 但是认为重点监测是国家主动开展的监测工作, 因此药品监管部门承担主体责任 这种认识在当今中国社会仍具有一定的普遍性, 它减轻了企业的责任, 却给政府监管部门带来了极大的压力, 不符合中国社会的发展要求 [1] 新版管理办法第四十一条要求药品生产企 业对新药监测期内的药品 首次进口 5 年内的药品以及本企业生产的其他药品开展重点监测, 并按要求对监测数据进行汇总 分析 评价和报告 本企业生产的其他药品又包含省级以上药品监督管理部门要求开展以及生产企业自愿开展重点监测两种情况 本条款是原则性规定, 明确了重点监测的适用对象与工作要求 新版管理办法实施后, 社会各界对重点监测进行了理论层面与实践层面的探索 2011 年的药品 [4] 不良反应知识问答修正了对处方事件监测的表述, 处方事件监测是针对上市药品的一种主动监测方法, 通过主动监测以弥补志愿报告系统的不足 该表述使处方事件监测回归到研究方法的本质 李 [15] 冬洁等认为, 开展重点监测的关键在于与临床医疗机构合作, 通过主动监测全面收集安全信息 基于监测数据提取风险信号, 为临床安全合理用药提出 [16] 相关建议和风险提示 蔡然等探讨了药师通过临床查房实现重点监测的模式, 通过药师的临床查房获取患者病情及用药情况, 评估治疗的效果, 观察是否出现不良事件, 并对不良事件进行关联性评价 [17] 哈尔滨市药品不良反应监测中心开展了 靶向监测 模式, 通过到医疗机构现场查阅用药病历, 发现药品不良反应 / 事件, 指导医务工作者对相关信息进行核实后上报 这些探索都在不同角度 一定程度上诠释了重点监测的内涵 随着政府职能的转变, 药品生产企业今后一定会承担重点监测的主体责任, 这是一种无法阻挡的发展趋势 ; 药品监管部门承担相关管理责任, 如发布重点监测品种目录 制定相关指导原则 发布药品安全性信息 对不按照要求开展重点监测的品种不予再注册 重点监测是应用主动监测方法 考察国内新上市药品或具有潜在风险药品安全性的一种研究方法, 必将在药品再注册管理体系中占有一席之地 2.3 与上市后安全性研究的关系 从学术角度很容易厘清监测与研究的关系 公共卫生意义上的监测包含信息收集 分析评价 信息反馈 干预及其效果评估 4 部分 ; 药品不良反应重点监测, 包括被动监测与主动监测, 都属于公共卫生监测范畴 按照传统流行病学的研究分类, 所有研究可以分为描述性研究 分析性研究与实验性研究 3 大类, 公共卫生监测属于流行病学描述性研究范畴 而药品上市后安全性研究根据需要, 可以采取描述性研究 分析性研究与实验性研究方法 因此, 重点监测是开展药品上市后安全性研究的一种方法

3 604 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.10 美国与欧盟对药品上市后安全性研究的管理规定不同 美国的药物警戒质量管理规范与药品流行 [18] 病学评估并无重点监测的概念, 在介绍信号的调查方法时, 除了病例回顾与随机对照试验外, 重点介绍了非随机化的观察性研究中的流行病学研究方法 登记与调查 (survey) 欧盟药物警戒规范指 [19] 南将上市后安全研究设计分为主动监测 观察性研究与临床试验 3 类 ; 其中主动监测分为重点监测 (Intensivemonitoringschemes) 处方事件监测与登记 ; 其中重点监测涵盖我国学界常提及的哨点监测与医院集中监测相关内容 [13] 从欧美的药品上市后监管经验看, 药品重点监测属于上市后安全性研究范畴 我国药品不良反应监测工作一直领先于药品上市后安全性研究或再评价相关工作, 工作领先带来了思维与立法的领先, 因此国家中心一直倾向于用药品不良反应监测来涵盖药品上市后评价与安全监管的全面工作 这个观点早在 2001 年药品上市后监测的问答中就已经体现 : 不良反应报告制度不是监测的惟一办法, 药品监督管理部门 学术部门 开发公司和其他独立团体可以使用各种办法监测或研究上市后药品的不良反应, 诸如 Ⅳ 期临床试验 流行病学研究 处方事件监测和其他方法, 这些都属于上市后监测的范围 [20] 从广义范畴解读新版管理办法中的药品重点监测 [12], 和前述观点是一脉相承的 尽管如此, 本文建议统一认识, 将 ( 重点 ) 监测作为药品上市后安全性研究的一部分, 这样既与国外相关法规保持一致, 也和流行病学界的传统认识保持一致, 更有利于今后相关工作的交流与沟通 2.4 与 Ⅳ 期临床试验的关系 本部分通过比较 药品注册管理办法 ( 试行 ) [21] 与生产企业药品重点监测工作指南 ( 征求意见稿 ) [22] ( 以下简称 重点监测指南 ) 的有关规定, 来实现重点监测与 Ⅳ 期临床试验关系的比较 现行 药品注册管理办法 规定 Ⅳ 期临床试验是 新药上市后应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应, 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 重点监测指南认为药品重点监测 主要观察上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应 因此, 药品重点监测与 Ⅳ 期临床试验在上市药品安全性研究方面的目的是一致的, 都是考察在广泛使用条件下的安全性 ; 重点监测不涉及药 物疗效研究的内容 药品注册管理办法 并未提出 Ⅳ 期临床试验设计与方法学方面的建议与要求, 只是强调了在广泛使用条件下评估在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 重点监测指南提出监测人群可以分为普遍人群和特定人群, 研究设计以原始研究 前瞻性研究为主, 推荐采用观察性研究设计 由于 Ⅳ 期临床试验是一个时间概念 [23], 其研究设计不只局限于临床试验, 因此药品重点监测与 Ⅳ 期临床试验并不矛盾, 只是更新了 Ⅳ 期临床试验中有关安全性研究的方法 虽然重点监测指南所推荐的观察性研究设计不符合前述重点监测的概念与内涵, 超出了新版管理办法的授权, 但包含主动监测方法的观察性研究设计绝对符合 Ⅳ 期临床试验的要求 药品注册管理办法 ( 试行 ) 附件 1 中药 天然药物注册分类及申报资料要求 提出注册分类 的新药以及 7 类和工艺路线 溶媒等有明显改变的剂型品种, 应当进行 Ⅳ 期临床试验 试验组最低病例数为 2000 例 附件 2 化学药品注册分类及申报资料要求 提出注册分类 1 和 2 的新药 Ⅳ 期临床试验组最低病例数为 2000 例 新版管理办法要求对新药监测期内的药品 首次进口 5 年内的药品开展重点监测 重点监测指南要求纳入统计分析的病例数量不应少于 3000 例 ; 对于罕见病 特殊病种, 应收集监测期内或首次进口五年内的所有病例, 至少要超过 80% 的用药人数 要求 3000 例的最低病例数, 是假设不良反应的发生服从泊松分布, 有 95% 的把握去发现发生率 >1 的不良反应 ; 因此有新的药品注册批件已经把 Ⅳ 期临床的最低病例数提升到 3000 例 考虑到现今用于罕见病 特殊病种的新药增多, 而患者人群或用药人数相对较少, 重点监测指南也提出了更符合实际的病例数要求 由上可知, 重点监测可以作为 Ⅳ 期临床试验的一部分 早在几年前, 原药品评价中心临床评价处 ( 以下简称 临床评价处 ) 开展的 Ⅳ 期临床试验备案管理试点工作已经践行了这个理念 临床评价处与部分临床专家 方法学专家就 Ⅳ 期临床试验形成共识, 即 Ⅳ 期临床试验是一个时间概念, 注册管理办法中 Ⅳ 期临床试验所要求的最低病例数仅仅是一个累积病例数, 并且必须在首次再注册前完成 ; 这个最低病例数可以由多个上市后临床研究累积而成, 比如数百例以上市后有效性研究为目的的临床试验 数百例的队列研究 数百例的主动监测 现在制定重点监测指南的目的在于引导药品生

4 药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷第 10 期 605 产企业重视产品安全, 对于未开展其他临床试验或者观察性研究的药品生产企业, 重点监测 3000 例是一个最低要求 如果企业开展了其他临床试验或者观察性研究, 这些研究加上重点监测所累积的安全性数据超过 3000 例, 企业同样履行了新版管理办法的要求 无论企业采用的是临床试验 观察性比较研究还是观察性监测研究, 只要累积安全性数据超过 3000 例, 企业也就完成了 药品注册管理办法 Ⅳ 期临床试验中有关药品安全的那部分任务 2.5 如何监管征求意见稿规定对重点监测进行备案管理 生产企业应当将重点监测方案在国家药品不良反应监测中心或省级药品不良反应监测中心 ( 以下简称 省级以上监测中心 ) 备案, 其中进口药品向国家中心报备, 国产药品向生产企业所在地省级中心报备 如果省级以上监测中心对方案提出修改意见, 企业应当根据反馈意见修改方案并重新报备 省级以上监测中心还应对收到的重点监测总结报告进行评价 这种监管方式从管理角度看起来很完美, 尤其在对监管相对人具有强约束力的时候 但实际上药品一上市, 药品上市后监管部门对企业的约束力很低, 这样政策的执行效果就不会太好 药品生产企业承担药品安全的主体责任, 需要对重点监测方案的科学 伦理与可行性负责 国家中心除有责任制定重点监测相关指导意见外, 省级以上监测中心不必对方案承担任何责任 ; 当然, 省级以上监测中心可以保留对监测方案提出修改意见的权力 如果要求省级以上监测中心审核方案会产生几个弊端 : 第一是生产企业在推广产品时必然会宣传自己的产品有多好, 因为监测方案已由省级以上监测中心背书, 更不用说总结报告也通过了相应监测中心的评价 ; 第二是企业会产生惰性, 自己不重视监测方案的质量, 因为监测机构会最后把关 ; 第三是最为严重的, 由于药品上市后监管部门对企业的约束力低, 即便省级以上监测中心提出了修改意见, 企业也不会积极采纳, 这会严重影响省级以上监测中心的形象与公信力 ; 第四是如果企业按照不严谨的监测方案开展研究, 会消耗社会资源却未能达到预期目的, 事实上浪费了社会资源 临床评价处原先备案管理的路越走越窄, 直至最后取消备案业务, 主要原因就是企业不愿意根据反馈意见修改研究方案, 即便反馈的是充分考虑了科学 伦理与可行性的修改意见 另外, 如果省级以上监测中心真的需要 担负起重点监测方案的审核责任, 由于受到编制 人员数量尤其是专业背景的限制, 该职责的履行前景也不容乐观 有研究认为, 实现研究透明化 进行信息监管是符合科学监管理念 符合上市后临床研究监管要求的 [23] 研究透明化就是在公共平台公开 公正 科学地注册临床试验, 有利于公众监督和参与 [24] 研究透明化主要是研究方案中关键信息的透明化 ; 也有国家或地区要求实现研究过程与研究结果的透明化 通过注册平台公开的关键信息, 可以使公众了解重点监测概况, 分析研究的严谨程度以及研究质量 这些信息会引起专家 同行或者竞争对手的关注, 从而逼迫生产企业去关注重点监测的设计与实施, 并提高研究质量 3 建议 3.1 关于征求意见稿修改 一 重点监测的药品范围, 改为 一 适用对象 :1. 新药监测期内的药品, 或首次进口 5 年内的药品 ;2. 省级以上药品监督管理部门要求开展重点监测的药品 ;3. 生产企业自愿开展重点监测的药品 将这部分的其他解释性文字移至新增加的第四部分 其他 二 工作程序 具体修改如下 :1. 药品生产企业在获得药品批准证明文件或者接到省级以上药品监督管理部门要求开展重点监测的书面通知后, 应当立即启动药品重点监测工作 2. 药品生产企业应当制定科学 伦理 可行的监测方案, 并向相应药品不良反应监测中心报备 其中进口药品向国家中心报备, 国产药品向生产企业所在地的省级中心报备 3. 国家中心或省级中心可以对监测方案提出修改意见, 并在收到监测方案之日起 15 个工作日内反馈 药品生产企业应当在收到反馈意见之日起 15 个工作日内完成监测方案的修改, 并重新报备 ; 如果药品生产企业未接受反馈意见中的某些具体建议, 应当提出充分的理由进行说明 4. 药品生产企业若在重点监测方案报备之日起 20 个工作日内未收到反馈意见, 可以按照上报的监测方案着手实施 监测实施过程中原则上不对监测方案进行重大调整 ; 如确需调整的, 应当有充分的理由, 并及时报备调整的理由 内容以及调整后的方案 5. 药品生产企业应当在定期安全性更新报告的 研究 部分, 按照重点监测的实施状况, 在拟开展或者正在开展的 已经完成但未发表的以及已经发表的研究部分, 分别报告相

5 606 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.10 关重点监测的情况 6. 药品生产企业应当对监测数据进行汇总 分析 评价, 形成完整 客观 真实的监测报告, 并向相应药品不良反应监测中心报备 7. 国家中心和省级中心应当关注重点监测总结报告, 必要时召开专家咨询会讨论可能的风险信号 8. 省级中心应当定期汇总分析辖区内的重点监测情况, 于每年 4 月 1 日前将上一年度的重点监测情况报省级药品监督管理部门和国家中心 9. 国家中心应当定期汇总分析全国范围内重点监测情况, 于每年 7 月 1 日前将上一年度国产药品和进口药品的重点监测情况报国家食品药品监督管理总局 修改 三 重点监测工作要求 部分内容, 将第 1 款 各省药品监督管理局应加强本辖区内重点监测工作的管理 改为 省级以上药品监督管理部门应当加强本辖区内重点监测工作的管理 将第 3 款中 不得利用药品重点监测进行以商业推广 宣传或其他与重点监测目的无关的活动 移至 四 其他 四 其他 新增以下内容 :1. 自本通知下发之日起新获得药品批准证明文件 并拥有新药监测期或者首次进口五年内的药品, 生产企业应当开展重点监测, 并于获得批准证明文件之日起 60 日内向相应药品不良反应监测中心报备监测方案 自本通知下发之日起仍处于新药监测期或进口五年期内的药品, 生产企业可以参照此通知开展重点监测 2. 省级以上药品监督管理部门要求开展重点监测的药品, 应当以书面形式通知生产企业 药品生产企业应当在接到通知之日起 60 日内向相应药品不良反应监测中心报备监测方案 3. 药品生产企业不得将重点监测作为促销 增加处方量等营销或者商业宣传的手段 ; 在任何场合介绍重点监测相关资料时, 不得出现 在 监测中心备案 经 监测中心评价 等与监测中心有关的字样 4. 国家食品药品监督管理总局负责对本文件的解释 省级药品监督管理部门可以根据本省实际调整重点监测相关工作程序, 但相关调整内容不得与本文件冲突 5. 对于法规要求或者监管部门要求开展重点监测 而企业未开展的, 按照新版管理办法第五十八条第五款 未按照要求开展重点监测的 情况论处 3.2 关于重点监测指南主要针对 二 重点监测的技术要求 提出建议如下 : 强调重点监测是一种研究方法 具体修改为 : 重点监测是一种采用主动监测方法的药品上市后安 全性研究, 通过制定系统的监测方案和信息收集计划, 主动收集与所关注药品相关的安全性信息, 并对所收集的信息进行统计分析和评价 重点监测属于观察性研究, 一般不干预临床诊疗, 重点关注可能与用药有关的不良反应 / 事件 重点监测的研究对象可以分为普通人群和特殊人群 除儿童外, 其他未纳入上市前临床研究的特殊人群, 由于伦理方面的考虑, 在上市后也很难开展基于这些特殊人群的临床试验或者队列研究 临床医生在没有其他可替代药品的情况下 为患者选用未开展特殊人群上市前临床研究的药品, 或者患者意外使用了某药品 ( 如孕妇在不知情受孕的情况下用药 ); 这时候应当对患者进行长期随访, 了解药品在这部分特殊人群中的疗效与安全性 ; 这种重点监测是伦理可以接受的 基于特殊人群的研究方法 药品生产企业应当根据具体情况, 综合考虑药品适应证 获得方式 ( 处方 /OTC) 风险严重程度等因素, 选择医院事件监测 处方事件监测 登记回访等适宜产品特点的监测方法 为发现发生率大于 1 的罕见不良反应 [25], 重点监测原则上要求所累积的安全性数据不低于 3000 例 ; 对于罕见病 特殊病种, 如果在首次再注册前的用药人数达不到 3000 例, 那么至少应该收集不低于用药总人数 80% 的用药信息 考虑到重点监测与 Ⅳ 期临床安全性研究的目标相同, 药品生产企业如果未开展其他临床试验或者观察性研究的, 重点监测的安全性数据不低于 3000 例 ; 如果生产企业还开展了临床试验或者观察性研究, 这些研究加上重点监测所累积的安全性数据不低于 3000 例 重点监测收集的是基于患者用药的真实数据, 不是计算机系统模拟产生的虚拟数据, 因此重点监测是一种真实世界研究 信息收集应当遵循连续 完整的原则, 尽量避免选择性偏倚与测量偏倚 ( 信息偏倚 ) 假设某基本药主要在一级以下医疗机构或者个体诊所使用, 而重点监测拟计划在中大型城市的二三级医疗机构开展, 那么该研究设计就存在偏性, 不能反映药品在真实使用条件下的安全性情况 对于拥有新药监测期或者首次进口五年内的药品, 药品生产企业应当在首次再注册前完成重点监测工作 ; 否则以违反新版管理办法第五十八条第五款 未按照要求开展重点监测的 论处 药品生产企业应当认真搜集并记录重点监测中发现的与其药品有关的不良事件 前瞻性的重点监

6 药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷第 10 期 607 测要求临床研究者系统地报告不良事件, 并说明每一个不良事件是否和治疗有关 ; 药品生产企业应当向国家药品不良反应监测系统报告关联性在 可能相关 以上的严重不良事件 [26] 对于新的并且严重的药品不良反应, 药品生产企业应当在首次获知 15 日内报告, 其中死亡病例须立即报告 ; 对死亡病例的调查报告与其他随访报告应当及时上报 [1] 4 小结 实施上市药品重点监测是我国加强药品上市后安全监管的一项重要制度, 可以弥补现行药品不良反应被动监测系统的不足 药品生产企业应当从履行社会责任 避免侵权责任的高度来认识重点监测制度 重点监测在我国尚属新生事物, 是应用主动监测方法考察上市药品安全性的一种研究方法, 涉及传统的以及新兴的 ( 比如注册登记研究方法 ) 流行病学研究方法 很多国内药品生产企业对流行病学研究方法不熟悉, 有的甚至就没听说过流行病学研究方法 这些国内药品生产企业应当加强学习, 加大对药品上市后安全性监测 / 研究的资金投入, 配备有流行病与卫生统计学专业背景的工作人员, 加深重点监测或上市后安全性研究对药品整体安全性与药品生命周期影响的理解与认识 重点监测可以是 Ⅳ 期临床试验的一部分, 药品生产企业应当在首次再注册前按照注册批件要求完成包含重点监测在内的 Ⅳ 期临床试验, 否则该产品不能通过再注册 药品生产企业是药品安全的责任人, 应当按照药品注册批件要求开展上市后临床研究设计并实施, 如有效性研究 药代动力学研究 队列研究 病例对照研究 重点监测研究等 药品生产企业应当认识到, 药品上市后研究一般以药品安全性为主要研究目的, 因此应当尤其重视与药品有关不良事件的搜集与评估 ; 研究透明化有助于实现对研究的监督, 并减少监督的社会成本 ; 重点监测是一种科学研究方法, 应当区别于营销或者商业宣传等概念 参考文献 1 国家食药监局. 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号 )[EB/OL].htp:// WS01/CL0053/62621.html, / 国家食药监局. 国家食品药品监督管理局安监司关于征求 关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知 ( 征求意见稿 ) 意见的函 [EB/OL].htp:// gov.cn/ws01/cl0778/79321.html, / 国家药监局. 药品不良反应监测管理办法 ( 试行 )[EB/ OL].htp:// // 国家食药监局. 相关政策 : 什么是处方事件监测?[EB/ OL].htp:// ml, / 国家药监局. 什么是处方事件监测?[EB/OL].htp:// / 国家食药监局. 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 局令第 7 号 )[EB/OL].htp:// CL0053/24477.html, / 海南省药品不良反应监测中心. 关于对葛根素注射液进行重点监测的通知 [EB/OL].htp://adr.hifda.cn/ CL0609/17267.html, / 上海市宝山分局. 关于转发 关于开展葛根素注射剂重点监测的通知 的通知 [EB/OL].htp:// cn/gb/node2/node3/node4/node130/node2530/node2541/ userobject7i2093.html, / 安徽寿县. 寿县对葛根素注射剂进行重点监测 [EB/OL]. htp:// / 云南省第一人民医院药剂科. 关于我院加强葛根素注射液重点监测的通知 [EB/OL].htp:// ewebeditor/uploadfile/ pdf, / 周冰, 裴振峨, 周立新. 我国开展药品不良反应重点监测工作中亟待解决的问题 [J]. 中国药物警戒,2009,6(5): 董铎, 孙利华, 王丹. 从欧盟的药品上市后安全性研究指南看我国药品重点监测 [J]. 中国医药工业杂志,2012,43 (5): 任经天, 雷翔, 张俊华, 等. 描述性研究方法在药品风险管理中的应用 [J]. 药物流行病学杂志,2014,23(3): 张俊, 裴振峨, 周冰. 浅谈我国药品重点监测的组织主体 [J]. 中国药物警戒,2009,6(10): 李冬洁, 杜蕾. 心血管疾病及糖尿病药物重点监测品种安全信息研究 [J]. 上海食品药品监管情报研究,2012,114 (01): 蔡然, 张杰根, 刘晓蒙. 临床药师开展伏立康唑不良反应重点监测的意义 [J]. 中国医药导报,2013,10(06): 国家食品药品监督管理局网站. 黑龙江省哈尔滨市药品不良反应监测中心首创 靶向监测 现场指导医疗机构收集上报 ADR[EB/OL].htp:// CL0005/94560.html, / FDA.GuidanceforIndustryGoodPharmacovigilancePrac ticesandpharmacoepidemiologicasesment[eb/ol].ht tp://www. fda. gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/ b1_02_Good%20Pharmacovigilance%20Practices.pdf, / EMEA. Guideline on good pharmacovigilance practices: ModuleV I Post authorisationsafetystudies[eb/ol]. htp:// y/scientific_guideline/2012/06/wc pdf, / ( 下转第 611 页 )

7 ( 上接第 607 页 ) 20 国家药监局. 何为上市后监测?[EB/OL].htp://www. cfda.gov.cn/ws01/cl0113/23583.html, / 国家食药监局. 药品注册管理办法 ( 局令第 28 号 ) [EB/OL].htp:// html, / 国家食药监局. 生产企业药品重点监测工作指南 [EB/ OL].htp:// / 任经天. 浅谈我国药品上市后临床研究的监管 [J]. 中国药物警戒,2007,4(2): 吴泰相, 李幼平, 姚巡, 等. 实行临床试验注册制度, 提高 我国临床研究质量 [J]. 中国循证医学杂志,2006,6(3): 国家食药监局. 如何表示不良反应的发生率?[EB/ OL].htp:// / 任经天, 王波, 李立明. 规范药物流行病学研究 (GPP) 指导原则简介 [J]. 中国药物警戒,2011,8(4): ( 收稿 ) [ 通讯作者 ] 程刚,Tel: ,E mail:chenggang@cdr.gov. cn

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