7 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 工 具 的 发 展 如!$!6: 0 " :6" 和 86. 工 具,*9 这 些 工 具 使 用 某 些 风 险 因 素 例 如 吸 烟 血 压 和 脂 质 及 其 他 变 量 如 年 龄

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1 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 9 综 述 反 应 蛋 白 与 冠 心 病 预 测 试 验 还 是 治 疗 指 标!!" #$! % (!"#"$ %& ", 44 '&& '%, 44 背 景 4 在 过 去 5 年 中 关 于 起 源 于 肝 细 胞 的 急 性 时 相 反 应 蛋 白 反 应 蛋 白 6 在 心 血 管 疾 病 发 病 机 制 中 的 作 用 已 进 行 了 大 量 的 研 究 这 类 研 究 的 热 点 在 于 应 用 6 的 血 浆 浓 度 预 测 冠 心 病 ' 首 次 发 作 已 开 发 的 超 敏 6 6 技 术 使 之 成 为 可 能 它 可 在 无 明 显 的 感 染 或 炎 症 情 况 下 测 定 外 周 血 中 具 特 殊 含 义 的 低 浓 度 6 同 时 可 作 为 潜 在 的 致 病 因 素 采 取 靶 向 治 疗 这 类 研 究 包 括 流 行 病 学 观 察 和 遗 传 流 行 病 学 调 查 细 胞 和 组 织 的 基 础 科 学 研 究 动 物 模 型 和 人 体 实 验 以 及 随 机 试 验 虽 然 目 前 还 不 能 用 于 降 6 治 疗 内 容 4 我 们 关 注 的 重 点 在 于 健 康 个 体 间 基 线 6 浓 度 的 微 小 差 异 的 潜 在 作 用 以 及 这 种 差 异 与 长 期 存 在 首 次 冠 心 病 发 作 风 险 的 个 体 间 基 线 6 浓 度 差 异 之 间 的 关 系 而 不 致 力 于 发 生 在 急 性 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 后 的 高 浓 度 急 性 时 相 6 的 研 究 以 及 其 对 局 部 缺 血 性 组 织 损 伤 的 严 重 程 度 和 预 后 的 影 响 我 们 主 要 专 注 于 各 国 的 研 究 成 果 同 时 利 用 来 自 人 类 流 行 病 学 观 察 遗 传 流 行 病 学 调 查 以 及 随 机 试 验 的 数 据 结 论 4 当 这 个 领 域 从 最 初 被 发 现 逐 渐 成 熟 为 可 评 估 的 学 科 要 应 用 于 临 床 还 需 要 受 到 更 敏 锐 的 关 注 同 时 严 格 地 评 价 累 积 的 数 据 证 实 其 优 势 和 不 足 这 种 评 估 既 要 注 意 发 展 现 状 又 要 兼 顾 未 来 研 究 的 设 计 以 解 决 目 前 6 在 冠 心 病 的 预 测 以 及 致 病 中 的 不 确 定 性 44 一 概 述 人 类 冠 心 病 中 反 应 蛋 白 作 用 的 证 据 来 源 一 观 察 性 研 究 冠 心 病 ' 做 为 人 类 发 病 和 死 亡 的 主 要 原 因 受 环 境 和 遗 传 影 响 有 较 长 的 潜 伏 期 冠 心 病 的! " #! $% # & ' % $ # #! $% % $ # ( )*!! & " #! $% # '%$ # + #, # # - % $ # #./ 0## #! " #! $% # & ' % $ # *1 + $ # " +.0// '$ # # - % $ # % # "./ /+! #/"*! /! #2 / / 3/ 多 因 素 性 使 得 正 确 鉴 别 患 病 个 体 和 阐 明 疾 病 的 起 因 更 加 复 杂 化 这 种 与 其 他 常 见 疾 病 共 有 的 特 点 也 阻 碍 了 新 的 治 疗 方 法 的 发 展 流 行 病 学 观 察 为 冠 心 病 可 能 的 风 险 因 素 提 供 了 主 要 信 息 来 源 早 在 17 年 观 察 性 研 究 中 记 录 的 超 过 55 例 暴 露 或 表 型 差 异 被 证 实 与 冠 心 病 的 高 风 险 相 关 现 在 这 个 数 目 更 大 了 并 且 随 着 分 子 蛋 白 组 学 技 术 的 出 现 会 愈 发 庞 大 冠 心 病 的 风 险 因 素 包 括 行 为 饮 食 生 活 方 式 如 吸 烟 膳 食 脂 肪 体 力 活 动 感 染 外 源 性 暴 露 内 源 性 血 液 成 分 改 变 中 间 表 型 生 物 标 志 物 数 量 性 状 如 脂 质 和 脂 蛋 白 颗 粒 炎 症 凝 血 蛋 白 中 间 代 谢 物 和 氧 化 应 激 标 志 物 以 及 更 复 杂 的 更 高 层 次 的 表 型 和 紊 乱 如 心 电 图 变 化 例 如 8+ 间 期 和 离 散 度 变 化 肥 胖 血 压 和 糖 尿 病 ( 虽 然 许 多 风 险 因 素 的 因 果 关 联 还 未 知 见 下 文 但 应 用 流 行 病 学 观 察 的 一 个 收 获 是 风 险 评 估

2 7 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 工 具 的 发 展 如!$!6: 0 " :6" 和 86. 工 具,*9 这 些 工 具 使 用 某 些 风 险 因 素 例 如 吸 烟 血 压 和 脂 质 及 其 他 变 量 如 年 龄 性 别 和 左 心 室 肥 大 等 信 息 评 估 个 体 患 冠 心 病 的 风 险 并 帮 助 靶 向 预 防 干 预 这 类 工 具 是 全 球 冠 心 病 预 防 政 策 和 指 南 施 行 中 不 可 或 缺 的 部 分 对 于 风 险 预 测 来 说 尽 管 现 在 我 们 发 现 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 * 和 高 血 压 与 冠 心 病 的 发 病 相 关 但 通 常 风 险 因 素 并 不 是 疾 病 发 病 所 必 须 的 事 实 上 一 些 临 床 最 好 的 预 测 标 志 物 是 能 反 映 亚 临 床 疾 病 的 那 些 指 标 而 不 是 必 须 与 发 病 相 关 7 尽 管 风 险 评 估 工 具 已 被 广 泛 应 用 于 指 导 疾 病 的 预 防 干 预 然 而 相 当 一 部 分 的 冠 心 病 发 生 在 * 和 血 压 正 常 或!$! 风 险 评 分 正 常 的 人 群 中 1* 这 一 事 实 促 使 我 们 对 评 价 风 险 预 测 新 的 生 物 标 志 物 进 行 研 究 在 大 量 被 研 究 的 生 物 标 志 物 中 反 应 蛋 白 6 已 经 成 为 最 受 关 注 的 目 标 理 解 哪 些 外 源 性 暴 露 和 内 源 性 生 物 标 记 与 冠 心 病 起 因 相 关 是 发 展 新 的 治 疗 方 法 的 一 个 先 决 条 件 而 且 流 行 病 学 观 察 性 研 究 也 提 供 了 一 些 证 据 来 源 超 过 (5 个 前 瞻 性 流 行 病 学 研 究 结 果 一 致 证 实 最 初 健 康 的 中 年 人 群 的 6 浓 度 与 首 次 冠 心 病 发 作 风 险 相 关 * 这 些 研 究 采 用 了 超 敏 6 6 方 法 在 无 急 性 感 染 或 炎 症 的 稳 定 状 态 下 对 外 周 血 中 低 浓 度 的 6 进 行 准 确 定 量 这 个 发 现 已 引 起 了 大 量 的 科 学 界 及 媒 体 的 关 注 因 为 有 类 似 相 关 性 的 血 压 和 * 后 来 被 证 实 是 冠 心 病 发 作 的 病 因 并 最 终 发 展 成 目 前 作 为 冠 心 病 预 防 主 要 手 段 的 降 低 血 压 和 胆 固 醇 的 治 疗 方 案 然 而 有 几 个 原 因 使 得 外 周 血 中 生 物 标 志 物 的 观 察 性 研 究 不 应 被 用 作 证 实 病 因 的 惟 一 证 据 生 物 标 志 物 浓 度 范 围 在 冠 心 病 高 危 人 群 中 较 为 集 中 这 就 导 致 难 以 确 定 标 志 物 之 间 生 物 学 关 系 的 性 质 和 变 化 方 向 同 时 对 测 定 某 一 特 定 的 生 物 标 志 物 在 疾 病 发 病 风 险 中 的 独 立 影 响 更 加 困 难 6 与 许 多 生 物 标 志 物 以 及 冠 心 病 的 风 险 因 素 相 关 *, 在 观 察 性 研 究 中 冠 心 病 高 危 人 群 间 6 的 浓 度 差 异 不 仅 可 以 作 为 其 他 危 险 因 素 的 标 志 混 杂 因 素 也 可 以 简 单 地 作 为 亚 临 床 疾 病 的 一 个 指 标 逆 向 因 果 因 为 在 临 床 症 状 出 现 的 数 十 年 前 就 发 生 的 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 是 由 局 部 炎 症 引 起 的 作 为 敏 感 性 高 的 炎 症 标 志 物 在 冠 心 病 高 危 个 体 间 观 察 到 的 6 差 异 可 能 反 映 了 动 脉 粥 样 化 的 炎 症 活 动 而 不 是 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 及 进 展 见 图 中 补 充 数 据 /!/ $/$ / &/& /# 在 大 部 分 6 和 冠 心 病 风 险 相 关 性 观 察 研 究 的 前 瞻 性 设 计 中 6 在 临 床 症 状 出 现 前 若 干 年 测 定 有 助 于 限 制 而 不 是 完 全 消 除 逆 向 因 果 关 系 的 影 响 在 这 类 研 究 中 变 异 系 数 的 统 计 调 整 可 以 解 决 混 杂 因 素 带 来 的 问 题 然 而 当 混 杂 因 素 未 知 或 无 法 测 定 时 可 能 有 部 分 混 杂 因 素 残 留 考 虑 到 冠 心 病 有 上 百 个 风 险 因 素 这 个 可 能 性 极 高 或 者 测 定 过 程 中 出 现 一 些 错 误 这 几 乎 是 不 可 避 免 的 这 可 能 意 味 着 在 观 察 性 研 究 中 高 估 了 6 与 冠 心 病 真 实 的 因 果 关 联 然 而 观 察 性 研 究 中 其 他 的 系 统 误 差 也 可 能 低 估 真 正 的 因 果 关 系 6 本 身 的 生 物 变 异 和 测 量 误 差 会 导 致 回 归 稀 释 偏 差 的 现 象 通 过 重 复 检 测 6 和 应 用 调 整 因 子 可 减 少 这 种 现 象 如 果 变 量 作 为 混 杂 因 子 采 取 了 不 适 宜 的 处 理 手 段 因 果 关 联 性 也 会 被 低 估 如 果 变 量 在 生 物 标 志 物 和 冠 心 病 的 相 关 性 中 起 间 接 作 用 而 不 是 混 杂 作 用 则 关 联 性 也 会 被 低 估 因 为 6 改 变 冠 心 病 风 险 性 的 机 制 不 明 确 哪 些 变 量 应 视 为 混 杂 因 子 哪 些 起 间 接 作 用 完 全 取 决 于 主 观 判 断

3 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 1 二 随 机 试 验 因 为 仅 从 流 行 病 学 观 察 结 果 来 确 定 风 险 因 素 的 致 病 作 用 有 一 定 的 困 难 吸 烟 * 增 加 和 血 压 升 高 目 前 仍 是 冠 心 病 无 可 争 辩 的 可 变 换 的 风 险 因 素 比 如 吸 烟 可 以 使 混 杂 作 用 变 得 更 大 或 使 其 作 用 最 小 化 导 致 病 况 更 为 复 杂 在 可 以 降 低 * 的 他 汀 类 药 物 出 现 并 在 随 机 对 照 试 验 6 + 中 证 明 其 作 用 前 * 和 冠 心 病 的 相 关 性 一 直 受 到 置 疑 9 这 个 试 验 结 果 与 先 前 的 非 他 汀 类 降 药 物 试 验 和 饮 食 干 预 试 验 结 果 以 及 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 遗 传 性 数 据 一 起 证 实 了 对 冠 心 病 的 致 病 作 用 6 + 也 证 实 了 高 血 压 对 冠 心 病 的 作 用 这 是 目 前 人 类 惟 一 的 大 规 模 实 验 性 数 据 来 源 相 对 于 观 察 性 研 究 而 言 随 机 地 平 衡 混 杂 效 应 和 干 预 设 计 有 助 于 区 分 病 因 和 结 果 从 而 克 服 观 察 性 研 究 的 局 限 性 因 为 他 汀 类 药 物 能 降 低 6 以 及 * 人 们 计 划 把 他 汀 类 药 物 随 机 对 照 试 验 的 结 果 作 为 6 对 冠 心 病 致 病 作 用 的 依 据 7* 然 而 他 汀 类 药 物 的 作 用 并 不 仅 限 于 降 低 6 它 们 作 用 于 * 而 非 6 因 此 这 个 证 据 并 不 充 分 使 用 选 择 性 6 抑 制 剂 的 随 机 对 照 试 验 就 比 较 合 适 但 是 直 到 近 年 来 出 现 的 * 二 磷 酸 正 己 烷 和 一 些 相 关 的 化 合 物 之 前 还 没 有 特 异 的 6 抑 制 剂 这 些 药 物 都 不 是 口 服 制 剂 且 半 衰 期 短 因 此 首 次 试 验 将 用 于 急 性 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 时 假 设 在 这 种 情 况 下 6 为 局 部 缺 血 组 织 损 伤 的 原 因 很 有 可 能 一 段 时 间 后 有 一 个 特 定 的 口 服 的 6 抑 制 剂 可 用 来 严 谨 地 评 估 6 在 长 期 缓 慢 的 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 过 程 中 的 作 用 三 遗 传 流 行 病 学 和 孟 德 尔 随 机 定 律 自 然 随 机 试 验 直 到 预 防 冠 心 病 的 选 择 性 6 抑 制 剂 长 期 随 机 试 验 可 行 之 后 遗 传 流 行 病 学 才 成 为 研 究 人 类 6 致 病 作 用 的 另 一 个 随 机 数 据 来 源 (* 6 浓 度 是 一 种 可 遗 传 的 性 状 我 们 和 其 他 研 究 人 员 已 经 在 6 基 因 五 聚 体 结 构 的 反 应 蛋 白 中 鉴 定 出 可 影 响 外 周 血 蛋 白 质 浓 度 的 常 见 的 单 核 苷 酸 多 态 性 ) *9( 这 些 ) 代 表 了 6 在 确 认 或 否 定 6 引 起 冠 心 病 的 作 用 中 十 分 有 用 根 据 孟 德 尔 第 二 定 律 孟 德 尔 随 机 定 律 6 随 机 分 配 法 则 自 然 产 生 的 个 体 其 基 因 型 是 惟 一 的 因 此 该 方 法 是 可 行 的 9, 这 个 特 性 在 随 机 对 照 试 验 的 分 组 中 也 适 用 这 就 意 味 着 各 基 因 型 分 组 间 混 杂 因 素 可 达 到 平 衡 图 因 此 表 型 差 异 疾 病 风 险 或 个 体 间 某 一 位 点 基 因 型 的 对 比 都 可 代 表 基 因 变 异 或 突 变 位 点 的 连 锁 不 平 衡 的 致 病 作 用 各 基 因 型 分 组 间 所 有 其 他 外 源 性 暴 露 或 者 表 型 都 保 持 平 衡 此 外 与 各 表 型 之 间 或 者 表 型 与 冠 心 病 风 险 之 间 的 相 关 性 不 同 由 于 基 因 型 的 不 可 修 饰 性 基 因 间 的 相 关 性 不 存 在 反 向 因 果 关 系 所 以 通 常 基 因 变 异 后 从!6)0 蛋 白 质 一 直 影 响 到 复 杂 的 表 型 和 疾 病 这 是 一 种 单 向 的 信 息 流,9 如 果 6 与 冠 心 病 发 病 有 关 那 么 携 带 高 6 等 位 基 因 的 个 体 患 冠 心 病 的 风 险 更 高 并 且 患 病 风 险 应 与 6 的 升 高 成 正 比 因 为 遗 传 关 系 不 会 与 其 他 因 素 混 杂 也 不 存 在 反 向 因 果 关 系 所 以 可 以 直 接 比 较 6 与 冠 心 病 的 关 系 为 6 在 冠 心 病 中 的 作 用 提 供 直 接 证 据 79 在 总 结 了 各 种 研 究 设 计 及 其 优 点 和 局 限 性 后 我 们 现 在 开 始 更 详 细 地 讨 论 来 自 各 种 不 同 领 域 的 关 于 6 在 冠 心 病 预 测 和 发 病 中 作 用 的 调 查 得 出 的 数 据 我 们 重 点 关 注 近 期 的 和 即 将 发 表 的 研 究 进 展 这 有 助 于 解 决 当 前 不 确 定 的 因 素 我 们 回 顾 了 这 些 领 域 以 及 基 础 科 学 研 究 中 的 发 现 并 提 供 了 一 份 详 细 的 系 统 的 全 面 的 有 关 6 在 急 性 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 可 能 影 响 局 部 缺 血 组 织 损 伤 的 严 重 程 度 和 预 后 以 及 与 冠 心 病 长 期 风 险 的 研 究 评 估 99 二 6 作 为 冠 心 病 预 测 指 标 的 效 果 评 估 在 5 世 纪 75 年 代 末 和 15 年 代 许 多 冠 心 病 发 生 在 已 知 的 危 险 因 素 浓 度 未 明 显 增 加 的 个 体 中 例 如 血 压 总 胆 固 醇 或 * 浓 度 在 平 均 值 或 平 均 值 以 下 的 不 吸 烟 无 糖 尿 病 个 体 97 这 样 的 结 果 似 乎 违 反 常 理 特 别 是 随 机 干 预 试 验 明 确 显 示 血 压 和 * 与 冠 心 病 发 病 相 关 看 来 一 定 存 在 其 他 导 致 冠 心 病 的 原 因 一 些 研 究 人 员 认 为 一 半 的 冠 心 病 病 例 不 能 用 已 知 的 风 险 因 素 解 释 或 者 说 一 半 的 冠 心 病 发 生 在 正 常 或 低 于 平 均 水 平 胆 固 醇 含 量 的 人 中 这 一 说 法 引 发 了 以 鉴 定 新 的 风 险 因 素 为 目 标 的 研 究 其 目 的 是 提 高 对 冠 心 病 预 测 的 准 确 性 其 他 的 冠 心 病 风 险 因 素 很 可 能 存 在 最 近 的 基 因 组 相 关 研 究 也 许 可 以 提 供 最 直 接 的 证 据 支 持 这 一 假 说 但 是 低 于 平 均 浓 度 的 血 压 和 * 的 个 体 中 观 察 到 的 高 比 例 冠 心 病 现 象 或 许 部 分 可 用 6 预 防 悖 论 进 行 解 释 91 关 于 这 点 我 们 将 在 后 面 给 予 更 详 细 地 讨 论 在 新 的 风 险 因 素 中 6 显 得 很 突 出 部 分 原 因 是 由 于 对 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 局 部 炎 症 和 全 身 炎 症 感 染 来 自 低 度 感 染 或 非 感 染 性 炎 症 疾 病 如 类 风 湿

4 (5 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 关 节 炎 研 究 的 兴 趣 日 益 增 长 这 些 因 素 与 动 脉 粥 样 硬 化 发 展 恶 化 以 及 并 发 症 相 关 作 为 分 析 物 6 某 些 特 性 也 标 志 着 这 是 一 个 很 有 前 途 的 冠 心 病 测 试 指 标 这 些 特 性 包 括 在 存 储 的 血 清 和 血 浆 中 的 稳 定 性 具 有 用 于 新 的 分 析 方 法 的 ': 标 准 品 采 用 在 临 床 广 泛 使 用 的 比 浊 法 可 以 达 到 大 规 模 高 通 量 分 析 的 能 力 以 及 能 准 确 检 测 健 康 个 体 外 周 血 6 微 量 浓 度 的 高 灵 敏 分 析 方 法 的 出 现 75 6 的 其 他 生 物 学 属 性 看 上 去 也 很 有 价 值 这 些 属 性 包 括 外 周 血 中 的 浓 度 生 理 性 变 化 幅 度 小 不 包 括 感 染 时 6 急 剧 增 加 这 点 可 与 * 匹 敌 6 浓 度 也 与 许 多 已 知 的 和 新 的 冠 心 病 风 险 因 素 有 关 7 因 此 6 浓 度 可 能 被 视 为 心 血 管 危 险 因 素 的 晴 雨 表 虽 然 像 我 们 后 面 讨 论 的 6 相 关 性 的 分 析 其 实 是 一 把 双 刃 剑 在 评 估 6 与 ' 发 病 关 系 的 同 时 也 评 估 其 预 后 6 的 观 察 性 研 究 构 成 了 证 明 其 在 冠 心 病 预 测 中 作 用 的 主 要 基 础 常 通 过 使 用 相 对 风 险 测 量 如 优 势 比 或 风 险 比 报 告 6 与 冠 心 病 的 关 联 性 最 近 的 关 于 6 预 测 冠 心 病 的 系 统 性 回 顾 和 严 格 评 定 包 括 ) 3 公 园 心 脏 研 究 期 )' * 和 爱 丁 堡 动 脉 研 究 "0 的 新 数 据 以 及 来 自 7 个 群 体 中 ( 个 报 道 涉 及 的 7, 5 ( 人 例 冠 心 病 突 发 事 件 的 新 数 据 显 示 这 些 测 量 结 果 几 乎 是 一 致 的 7 一 般 来 说 冠 心 病 相 对 风 险 的 测 量 通 过 将 高 浓 度 6 个 体 与 低 浓 度 个 体 进 行 比 较 来 进 行 评 估 例 如 6 浓 度 分 布 的 上 四 分 位 数 与 下 四 分 位 数 比 较 7 比 较 6 在 冠 心 病 中 的 病 原 学 作 用 时 优 势 比 为 / ( 取 决 于 调 整 的 程 度 说 明 有 作 用 但 作 为 疾 病 预 测 的 标 志 物 提 供 的 信 息 则 是 有 限 的 和 间 接 的 标 志 物 值 与 疾 病 风 险 的 关 联 性 及 标 志 物 值 在 人 群 中 的 分 布 情 况 是 评 价 标 志 物 预 测 冠 心 病 能 力 高 低 的 重 要 决 定 因 素 另 外 一 些 学 者 认 为 6 观 察 性 研 究 中 的 优 势 比 太 小 不 足 以 作 出 准 确 预 测 7 7( 一 辨 别 力 对 某 个 标 志 物 预 测 性 能 的 直 接 测 定 方 法 有 多 种 辨 别 力 是 指 标 志 物 区 分 患 病 个 体 和 健 康 个 体 的 能 力 用 来 评 价 辨 别 力 的 指 标 包 括 敏 感 性 特 异 性 和 预 测 值 7, 对 于 像 6 之 类 所 有 数 值 都 局 限 在 某 范 围 内 的 标 志 物 总 结 辨 别 力 的 一 种 方 式 就 是 6: 曲 线 下 面 积 该 方 法 数 值 范 围 可 以 从 5/ 无 辨 别 力 到 最 佳 辨 别 力 通 过 联 合 检 测 一 组 标 志 物 也 可 以 进 行 评 估 例 如 添 加 或 取 消 6 的 情 况 下 含 变 量 的!$! 风 险 方 程 推 测 出 的 辨 别 7 力 我 们 的 系 统 性 回 顾 显 示 只 有 一 项 研 究 报 道 了 6 的 6: 曲 线 结 果 不 过 我 们 可 以 从 来 自 项 研 究,5 7, 名 参 与 者 和 1( 例 病 例 的 不 同 的 6 阈 值 推 导 出 6: 曲 线 下 面 积 以 及 敏 感 性 特 异 性 和 预 测 值 其 中 病 例 组 和 对 照 组 分 别 进 行 了 6 中 值 和 分 散 度 的 测 定 或 通 过 推 算 或 估 计 得 出 这 些 数 据 可 推 测 出 6 在 组 间 的 分 布 见 图 在 线 补 充 数 据 当 6 阈 值 设 在 假 阳 性 率 为 5 的 时 候 预 计 的 敏 感 度 冠 心 病 检 出 率 小 于 5 如 果 不 限 制 假 阳 性 率 例 如 将 6 阈 值 设 在 (!$ 认 为 象 征 高 风 险 在 )' * 中 可 检 测 到 大 约 5 的 病 例 但 代 价 是 更 高 的 假 阳 性 率 大 约,5 其 他 研 究 的 评 价 的 结 果 与 此 相 似 对 于 少 于 年 5 年 5 年 以 上 的 随 访 6 的 6: 曲 线 下 面 积 的 推 断 值 分 别 是 5/ 11 5/ 9 5/ 5/ 11 5/ 9 5/ 5/ 91 5/, 5/ 图 6 作 为 动 脉 粥 样 硬 化 相 关 的 炎 症 敏 感 标 志 物 甚 至 其 自 身 也 可 能 导 致 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 但 为 什 么 在 预 测 冠 心 病 发 作 方 面 的 效 果 却 一 般 呢 原 因 可 能 在 于 主 要 的 流 行 病 学 关 系 限 制 了 标 志 物 的 预 测 性 能 # 等 指 出 血 压 或 胆 固 醇 与 冠 心 病 风 险 的 关 系 是 没 有 阈 值 的 线 性 对 数 而 血 压 和 胆 固 醇 值 在 人 群 中 呈 正 态 分 布 5 因 此 冠 心 病 患 者 中 会 有 相 当 大 的 部 分 血 压 或 胆 固 醇 浓 度 在 平 均 值 左 右 他 们 患 冠 心 病 的 风 险 仅 为 中 等 再 次 证 实 了 6 预 防 悖 论 91 这 种 情 况 造 成 血 压 和 胆 固 醇 值 在 冠 心 病 患 者 和 无 疾 病 个 体 中 的 分 布 的 大 面 积 重 叠 从 而 很 难 确 定 能 够 区 别 疾 病 的 阈 值 这 也 解 释 了 为 什 么 大 约 5 的 冠 心 病 患 者 出 现 在 正 常 或 低 于 平 均 水 平 的 血 压 或 * 浓 度 人 群 中 6 值 在 人 群 中 呈 对 数 正 态 分 布 见 图 网 上 补 充 数 据 其 与 冠 心 病 风 险 的 关 系 也 是 线 性 对 数 关 系 图 ( 因 此 许 多 6 接 近 平 均 值 的 个 体 也 会 患 冠 心 病 这 可 能 有 助 于 解 释 为 何 在 以 前 的 前 瞻 性 研 究 中 病 例 和 对 照 间 6 值 有 着 广 泛 的 重 叠 从 而 使 确 定 区 分 疾 病 的 6 值 更 为 很 困 难 7 图 因 此 作 为 冠 心 病 风 险 的 预 测 指 标 6 与 血 压 和 胆 固 醇 一 样 有 着 相 同 的 局 限 性 在 英 国 和 欧 洲 个 人 风 险 因 素 通 常 不 被 独 立 地 用 于 风 险 评 估 而 是 作 为 风 险 评 分 的 一 部 分 然 而 # 等 指 出 在 区 分 是 否 会 患 疾 病 时 许 多 有 辨 别 能 力 的 风 险 标 志 物 组 成 的 一 套 试 验 仅 略 优 于 个 人 风 险

5 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( ( 因 素 7( 这 个 发 现 可 以 解 释 为 什 么 含 变 量 的!$! 风 险 方 程 中 加 上 6 后 其 辨 别 疾 病 的 能 力 仅 得 到 有 限 提 高 图, 不 过 也 可 能 有 其 他 的 原 因 6 不 仅 与 血 压 ' * 年 龄 性 别 相 关 还 与 糖 尿 病 吸 烟 左 心 室 肥 厚 心 房 颤 动 有 关, 957 *77 所 有 这 些 都 已 包 含 在!$! 风 险 模 型 中 因 此 在!$! 风 险 方 程 中 已 包 含 了 这 些 变 量 的 基 础 上 加 入 6 后 能 够 提 供 的 其 他 信 息 是 很 有 限 的 二 绝 对 风 险 评 估 另 一 个 单 独 的 风 险 预 测 方 法 也 许 比 目 前 预 防 冠 心 病 的 方 法 更 有 效 是 通 过 一 个 包 含 多 个 风 险 因 素 的 多 变 量 模 型 如 同!$! 风 险 方 程 估 计 个 体 在 一 段 时 间 内 患 冠 心 病 的 绝 对 风 险,*971 这 种 方 法 通 常 要 配 上 一 个 被 认 可 的 风 险 阈 值 阈 值 以 上 的 个 体 需 要 进 行 预 防 干 预 例 如 在 临 床 应 用 中 这 样 的 评 估 可 能 会 促 使 医 生 作 出 降 胆 固 醇 或 降 血 压 的 治 疗 决 定 这 种 方 法 能 够 得 以 使 用 关 键 在 于 预 防 药 物 干 预 能 成 比 例 持 续 性 地 降 低 基 线 上 较 大 范 围 内 的 疾 病 风 险 因 此 如 果 治 疗 对 象 是 高 危 群 体 治 疗 患 者 数 量 少 风 险 降 低 幅 度 会 更 大 此 外 作 为 整 个 风 险 组 成 的 一 部 分 个 人 异 常 风 险 因 素 的 精 确 划 分 对 总 体 风 险 来 说 似 乎 不 那 么 重 要 在 这 种 模 式 下 一 名 岁 高 血 压 但 * 正 常 或 低 于 正 常 值 的 吸 烟 男 性 会 与 * 高 浓 度 个 体 有 同 样 的 绝 对 风 险 值 一 样 能 得 到 他 汀 类 药 物 治 疗 这 种 针 对 高 风 险 的 一 级 预 防 手 段 尤 其 适 合 指 导 他 汀 类 药 物 上 市 之 后 的 使 用 因 为 药 物 刚 上 市 时 不 仅 价 格 昂 贵 同 时 长 期 服 用 的 安 全 性 也 不 确 定 正 如 我 们 后 面 将 会 讨 论 的 5 年 或 5 年 后 我 们 考 虑 的 重 点 会 有 不

6 ( 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 同 那 时 为 确 保 长 期 用 药 安 全 患 者 可 服 用 得 到 专 利 权 的 便 宜 的 他 汀 类 药 物 用 于 评 估 个 体 患 病 绝 对 风 险 的 多 变 量 风 险 模 型 的 效 果 通 过 校 准 来 评 价 就 是 在 群 体 中 比 较 预 测 的 和 观 察 到 的 风 险 经 过 良 好 校 准 的 模 型 两 者 差 异 很 小 最 近 又 有 人 提 出 了 评 价 标 志 物 性 能 的 其 他 方 法 一 种 被 称 为 再 分 类 的 新 方 法 可 以 采 用 定 量 的 方 式 分 析 采 用 风 险 模 型 确 认 为 有 冠 心 病 患 病 风 险 的 群 体 其 最 初 的 风 险 程 度 使 用 新 的 标 志 物 重 新 划 分 后 的 转 变 量 15 再 分 类 索 引 )6 提 供 了 更 加 精 炼 的 方 法 用 以 区 分 恰 当 的 重 新 分 类 例 如 疾 患 者 群 归 为 高 风 险 群 无 疾 患 者 群 归 为 低 风 险 群 和 不 恰 当

7 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( (( 的 重 新 分 类 在 美 国 和 英 国!$! 风 险 方 程 是 最 常 用 的 多 变 量 模 型, 还 有 几 个 研 究 对 添 加 6 到 含 变 量 的!$! 风 险 模 型 中 的 影 响 进 行 评 估 (,,(,9*,1 项 已 经 发 表 的 研 究 用 不 同 的 方 式 评 价 添 加 6 到!$! 风 险 方 程 或 类 似 模 型 中 的 影 响 尽 管 作 者 认 为 统 计 学 上 的 显 著 性 差 异 具 有 潜 在 的 临 床 意 义 但 所 有 这 些 都 未 能 从 数 字 上 证 明 模 型 有 重 大 改 进 7 我 们 的 分 析 显 示 在 )' * 和 "0 试 验 中 我 们 采 用 )6 评 价 6 对 含 变 量 的!$! 风 险 模 型 的 影 响 也 没 有 发 现 6 测 量 对 提 高 风 险 预 测 产 生 重 大 影 响 尽 管 加 入 6 测 量 导 致 一 定 比 例 的 个 体 被 重 新 分 类 但 我 们 发 现 适 当 的 重 新 分 类 的 比 例 几 乎 与 不 适 当 的 重 新 分 类 比 例 相 当 )6 值 很 低 7 先 前 的 来 自 妇 女 健 康 研 究 和 医 生 健 康 研,9711 究 的 报 道 针 对 根 据 风 险 因 素 建 立 的 风 险 模 型 中 加 入 6 指 标 后 的 效 果 以 及 再 分 类 的 使 用 进 行 了 评 价 从 报 告 中 提 供 的 表 格 内 风 险 数 据 或 实 际 事 件 发 生 率 可 见 将 6 加 入 到 基 础 模 型 上 后 个 体 的 预 测 风 险 出 现 或 没 有 出 现 重 大 转 变 添 加 6 可 以 更 准 确 地 判 断 风 险 大 小 然 而 评 估 每 一 个 风 险 预 测 领 域 中 观 察 到 的 实 际 的 风 险 与 包 括 或 去 除 6 的 模 型 的 结 果 相 比 较 即 每 种 风 险 类 型 中 的 所 有 个 体 的 比 较 而 不 仅 仅 是 那 些 类 型 改 变 的 人 在 )' * 和 "0 试 验 中 对 任 一 种 模 型 而 言 观 察 到 的 和 预 测 的 风 险 值 是 非 常 接 近 的 表 也 与 校 准 后 的 类 似 分 析 结 果 一 致 以 相 同 的 方 式 再 次 对 以 前 的 和 最 近 的 报 道 做 再 分 类 分 析 也 是 很 有 意 思 的,9711 三 中 危 人 群 由 于 对 高 低 风 险 的 冠 心 病 患 者 的 治 疗 方 案 很 明 确 因 此 有 人 提 出 当 评 估 已 知 风 险 因 素 时 用 于 风 险 预 测 的 6 试 验 应 该 特 别 针 对 冠 心 病 中 危 人 群 6 测 量 可 能 有 助 于 重 新 分 配 人 群 的 风 险 归 类 以 决 定 是 否 采 用 他 汀 类 药 物 治 疗,971 然 而 该 方 法 具 有 一 定 的 局 限 性 首 先 不 同 的 风 险 模 型!$!86.6: 0 和 6% # 风 险 评 分 使 用 的 危 险 因 素 清 单 稍 有 不 同 因 此 根 据 使 用 模 型 的 不 同 中 危 人 群 的 比 例 可 能 会 变 化 第 二 从 风 险 评 分 向 各 风 险 类 别 转 换 的 过 程 会 有 信 息 丢 失 第 三 我 们 自 己 的 研 究 分 析 显 示 通 过 在!$! 模 型 中 添 加 6 发 现 将 6 检 测 局 限 于 中 危 人 群 只 能 人 为 地 减 少 这 组 人 群 数 量 因 为 对 整 个 人 群 进 行 6 检 测 实 际 上 会 使 高 危 和 低 危 人 群 重 新 分 布 形 成 新 的 中 危 人 群 组 7 四 近 期 +"6 试 验 对 心 血 管 疾 病 一 级 预 防 的 影 响 +"6 即 一 级 预 防 中 使 用 他 汀 类 药 物 的 论 证 一 项 评 估 罗 苏 伐 他 汀 作 用 的 干 预 试 验 试 验 随 机 抽 取 9 75 名 既 往 无 心 血 管 疾 病 ; 的 志 愿 者 男 性 吸 烟 者 具 有 高 浓 度 的 6

8 (, 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) (!$ 中 位 数,/(!$ 中 间 四 分 位 数 范 围 / 7 9/!$ 和 低 浓 度 的 * (/(!! 中 位 数 /7!! 中 间 四 分 位 数 范 围 /, (/!! 每 天 服 用 5!$ 的 罗 苏 伐 他 汀 或 安 慰 剂 5 1 试 验 目 的 旨 在 评 价 由 于 * 的 浓 度 较 低 不 符 合 他 汀 类 药 物 治 疗 条 件 的 健 康 男 女 服 用 罗 苏 伐 他 汀 后 在 预 防 第 一 次 心 血 管 疾 病 发 作 中 的 效 果 这 些 人 由 于 6 水 平 较 高 而 增 加 了 心 血 管 疾 病 的 发 生 风 险 数 据 安 全 监 控 委 员 会 提 前 中 止 了 试 验 在 平 均 /1 年 的 随 访 后 因 为 在 心 肌 梗 死 脑 卒 中 动 脉 血 运 重 建 术 不 稳 定 型 心 绞 痛 入 院 或 心 血 管 疾 病 死 亡 的 主 要 终 点 事 件 中 相 对 风 险 性 降 低 了,, 1 (, +"6 试 验 的 结 果 提 出 了 如 下 几 个 问 题 根 据 多 变 量 模 型 推 算 出 的 风 险 基 线 来 判 断 是 否 采 用 他 汀 类 药 物 治 疗 的 方 法 需 要 改 变 吗 他 汀 类 药 物 部 分 的 治 疗 效 果 确 实 是 通 过 降 低 6 调 节 的 吗 ( 6 高 浓 度 的 个 体 能 通 过 服 用 他 汀 类 药 物 获 得 比 其 他 人 更 明 显 的 效 果 吗 我 们 先 分 析 问 题 后 面 的 章 节 中 再 讨 论 另 外 两 个 问 题 首 先 从 人 中 才 筛 选 出 了 9 75 人 1 15 的 人 被 剔 除 的 原 因 不 是 6 浓 度 太 低 就 是 * 浓 度 太 高 至 少 在 英 国 英 国 国 家 卫 生 与 临 床 医 疗 优 选 研 究 所 ) " 发 布 的 指 南 中 建 议 对 那 些 用!$! 风 险 方 程 或 类 似 的 方 程 计 算 的 心 血 管 疾 病 5 年 发 病 风 险 超 过 5 的 人 群 使 用 他 汀 类 药 物 作 为 ; 一 级 预 防 用 药 //$/ 3 - # - 9 根 据 +"6 试 验 参 与 者 的 基 线 特 征 平 均 年 龄 岁 平 均 血 压 (, 75!!'$ 总 胆 固 醇 中 位 数,/7!! ' * 中 位 数 /(!! 1 并 假 设 男 女 的 平 均 年 龄 相 同 我 们 估 计 5 年 的 心 血 管 疾 病 发 病 风 险 的 总 加 权 平 均 值 为 1/ 5 年 冠 心 病 的 风 险 总 加 权 平 均 值 为 / +"6 试 验 报 告 的!$! 严 重 的 冠 心 病 5 年 发 病 平 均 风 险 是 5 但 是 5 年 心 血 管 疾 病 的!$! 风 险 未 报 道 因 此 尽 管 本 研 究 的 参 与 者 * 的 平 均 浓 度 较 低 但 心 血 管 病 的 5 年 发 病 风 险 是 不 容 忽 视 的 尤 其 在 男 性 中 占 参 与 者 总 数 的 表 为 与 报 道 了 6 基 线 浓 度 的 其 他 他 汀 类 药 物 试 验 的 比 较 然 而 +"6 的 发 现 仍 然 很 重 要 因 为 他 们 证 实 了 即 使 是 低 浓 度 * 人 群 降 * 治 疗 对 预 防 ; 也 是 有 效 的 这 个 发 现 将 他 汀 类 药 物 使 用 范 围 扩 大 到 以 当 前 ; 风 险 评 判 标 准 为 低 危 的 人 群 中 这 些 发 现 促 使 我 们 重 新 评 价 目 前 的 一 级 预 防 指 南 考 虑 是 否 需 要 建 议 以 目 前 的 标 准 判 断 为 心 血 管 疾 病 绝 对 风 险 低 的 个 人 也 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 指 南 制 定 者 面 临 着 一 个 非 常 重 要 的 问 题 就 是

9 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( ( 与 +"6 参 与 者 有 相 似 ; 基 线 风 险 的 人 群 是 否 适 宜 采 用 已 有 的 风 险 评 估 方 法 降 低 冠 心 病 风 险 判 断 的 阈 值 鉴 定 而 无 需 检 测 6 三 6 是 否 是 预 防 冠 心 病 的 潜 在 治 疗 指 标 我 们 对 血 压 和 胆 固 醇 等 风 险 因 素 的 测 试 证 明 即 使 预 测 效 果 一 般 的 风 险 因 素 也 可 能 是 冠 心 病 重 要 的 致 病 原 因 因 此 不 论 6 的 风 险 预 测 性 能 如 何 它 是 否 是 冠 心 病 的 新 的 致 病 因 素 这 一 点 相 当 重 要 一 来 自 人 群 观 察 性 研 究 的 已 发 表 和 即 将 发 表 的 数 据 观 察 性 研 究 既 可 能 高 估 也 可 能 低 估 冠 心 病 生 物 标 志 物 与 冠 心 病 的 真 实 因 果 关 系 从 而 会 降 低 生 物 标 志 物 作 为 治 疗 指 标 的 作 用 目 前 对 6 和 冠 心 病 前 瞻 性 观 察 研 究 已 为 这 个 问 题 提 供 了 大 量 的 证 据 基 础 因 此 评 估 这 一 问 题 时 恰 当 地 使 用 数 据 是 非 常 必 要 的 使 观 察 到 的 数 据 最 优 化 的 关 键 点 在 于 回 顾 分 析 最 新 的 6 和 冠 心 病 前 瞻 性 研 究 观 察 共 涉 及 个 研 究 小 组 95 7 例 ' 病 例 平 均 随 访 年 的 合 并 数 据 和 数 据 列 表 (1 位 于 6 分 布 上 三 分 之 一 与 下 三 分 之 一 人 群 的 冠 心 病 风 险 相 比 较 对 应 6 平 均 值 分 别 为 /,!$ 和 /5!$ 得 出 优 势 比 为 / 71 /,7 / 7 虽 然 这 篇 综 述 的 信 息 比 以 前 任 何 单 个 研 究 的 结 果 都 严 谨 但 是 对 于 采 用 以 前 研 究 中 使 用 的 参 与 者 数 据 的 回 顾 分 析 需 要 引 入 一 种 更 为 严 谨 的 方 法 该 方 法 做 了 一 系 列 改 进 包 括 各 研 究 组 可 以 对 混 杂 因 素 作 出 同 一 调 整 这 是 总 结 性 数 据 不 能 实 现 的 6 与 冠 心 病 相 关 的 更 准 确 的 数 据 ( 将 不 同 性 别 不 同 年 龄 人 群 分 开 评 估 其 与 ' 的 相 关 性, 错 误 检 测 的 调 整 作 用 可 能 会 导 致 由 于 平 均 值 下 调 而 出 现 偏 倚 发 掘 6 与 冠 心 病 相 关 的 其 他 修 正 因 素 风 险 因 素 协 作 组 织 "6 最 近 正 在 进 行 的 一 项 分 析 在 设 计 上 与 先 前 进 行 的 纤 维 蛋 白 原 研 究 类 似 数 据 采 样 涉 及 来 自,7 个 前 瞻 性 研 究 的 信 息 包 括 大 约 名 参 与 者 的 6 检 测 结 果 和 1 55 例 冠 心 病 的 发 病 病 例 1( 然 而 混 淆 效 应 的 存 在 会 高 估 6 在 冠 心 病 风 险 中 的 真 正 作 用 相 反 地 由 于 对 变 量 的 调 整 不 当 导 致 6 在 冠 心 病 风 险 中 的 影 响 下 调 会 真 正 地 改 变 6 对 冠 心 病 患 病 风 险 的 评 估 效 果 甚 至 在 患 者 的 观 察 性 数 据 回 顾 分 析 中 也 存 在 这 个 问 题 如 何 解 决 这 是 一 个 难 题 由 于 6 与 很 多 风 险 因 素 以 及 生 物 标 志 物 相 关 联 因 此 混 杂 作 用 尤 其 明 显 6 高 于 平 均 值 的 个 体 通 常 会 出 现 高 血 压 心 动 过 快 中 心 动 脉 血 压 高 高 浓 度 动 脉 粥 样 硬 化 前 脂 蛋 白 载 脂 蛋 白 体 重 指 数 高 及 腹 部 脂 肪 堆 积 从 腰 臀 比 例 可 看 出 以 及 出 现 糖 尿 病 和 代 谢 综 合 征 高 发 病 率 嗜 烟 酒 而 且 更 可 能 会 导 致 出 生 体 重 偏 低,, ,*19 相 反 地 保 护 性 的 因 素 如 参 加 体 育 活 动 高 浓 度 ' * 或 载 脂 蛋 白 0 以 及 多 吃 水 果 和 蔬 菜 可 以 降 低 以 上 指 标 7 此 外 6 值 会 随 年 龄 增 加 而 升 高 17 6 浓 度 也 与 社 会 人 口 统 计 公 布 的 平 均 寿 命 以 及 大 量 的 新 兴 的 心 血 管 风 险 因 素 如 纤 维 蛋 白 原 脂 联 素 型 纤 溶 酶 原 激 活 抑 制 剂 甘 油 三 酯 等 1155 相 关 第 三 届 美 国 全 民 健 康 与 营 养 调 查 研 究 )'0)" 显 示 高 达 97 的 男 性 和 9 的 女 性 如 果 有 一 个 或 多 个 指 标 异 常 或 者 轻 度 异 常 如 吸 烟 总 胆 固 醇 浓 度 ' * 浓 度 甘 油 三 酯 浓 度 空 腹 血 糖 浓 度 和 体 重 指 数 5 可 引 起 6 浓 度 升 高 目 前 尚 不 确 定 这 些 相 关 因 素 中 哪 些 可 引 起 混 杂 作 用 哪 些 参 与 了 6 对 冠 心 病 的 致 病 过 程 不 过 曾 有 报 道 指 出 中 年 人 6 浓 度 偏 高 与 其 以 后 发 展 为 糖 尿 病 和 高 血 压 有 关,5 然 而 在 6 和 冠 心 病 的 观 察 性 研 究 中 高 血 压 和 糖 尿 病 的 改 变 很 常 见 如 果 6 对 冠 心 病 的 致 病 作 用 是 通 过 血 压 或 糖 尿 病 发 挥 作 用 那 么 调 节 这 些 变 量 就 可 以 真 正 地 控 制 住 6 的 部 分 致 病 效 果 同 样 通 过 调 整 炎 症 标 志 物 和 凝 血 蛋 白 纤 维 蛋 白 原 6 与 冠 心 病 的 关 联 性 大 为 减 弱, 然 而 对 6 的 体 外 研 究 提 出 6 可 能 通 过 激 活 组 织 因 子 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 5( 如 果 这 一 说 法 正 确 的 话 这 个 过 程 可 能 会 导 致 凝 血 系 统 的 低 度 激 活 这 意 味 着 其 实 我 们 低 估 了 6 在 冠 心 病 风 险 中 真 正 的 作 用 一 项 6 选 择 性 抑 制 剂 的 随 机 对 照 试 验 不 仅 可 以 提 供 6 在 冠 心 病 中 因 果 作 用 最 直 接 的 证 据 还 能 帮 助 辨 别 来 自 其 他 风 险 因 素 的 混 杂 作 用 随 机 群 体 可 以 消 除 混 杂 作 用 但 6 与 各 种 风 险 因 素 间 的 相 互 影 响 程 度 是 不 同 的 由 于 关 于 6 基 因 变 异 的 遗 传 研 究 能 够 起 到 自 然 的 随 机 试 验 的 作 用 9 它 们 也 可 以 被 用 来 帮 助 从 混 杂 因 素 中 区 分 出 致 病 因 子 从 而 使 观 察 性 研 究 中 的 调 整 过 程 合 理 化 详 见 下 文 二 来 自 基 因 研 究 的 已 发 表 和 即 将 发 表 的 数 据 6 合 成 后 不 被 储 存 而 是 释 放 出 去 以 恒 定 的

10 ( 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 血 浆 半 衰 期 速 率 清 除 其 血 浆 浓 度 可 能 主 要 在 基 因 转 录 水 平 调 节 5, 我 们 曾 经 在 55( 年 报 道 过 某 些 常 见 的 6 基 因 多 态 性 会 影 响 基 础 6 浓 度 且 在 炎 症 时 使 6 升 高 这 些 结 果 提 供 了 一 种 新 的 研 究 契 机 因 为 通 过 常 见 的 基 因 多 态 性 来 间 接 研 究 6 的 影 响 作 用 比 研 究 6 本 身 更 可 以 减 少 疾 病 风 险 评 估 上 的 偏 差 和 混 杂 因 素 的 影 响 79 这 个 结 论 基 于 女 性 妊 娠 时 等 位 基 因 的 随 机 分 配 导 致 各 基 因 型 分 组 中 混 杂 因 素 均 衡 分 布,9 就 这 点 来 说 妊 娠 时 低 浓 度 6 基 因 型 或 单 倍 体 型 的 产 生 就 相 当 于 临 床 试 验 中 随 机 使 用 特 异 性 降 6 药 物 图 此 外 由 于 基 因 型 是 固 定 的 不 受 疾 病 影 响 与 遗 传 相 关 的 因 此 不 存 在 逆 向 因 果 关 系 我 们 用 6 基 因 (< 端 的 单 核 苷 酸 多 态 性 进 行 6 研 究 评 价 6 对 冠 心 病 风 险 的 影 响 7 其 他 人 也 使 用 了 类 似 的 方 法 来 评 估 6 与 高 血 压 和 代 谢 综 合 征 因 果 相 关 性 955 重 要 的 是 这 些 分 析 证 实 了 6 的 基 因 多 态 性 会 影 响 基 础 6 浓 度 以 及 与 6 有 关 的 许 多 变 量 在 各 基 因 组 中 的 分 布 是 平 衡 的 事 实 上 在 欧 洲 血 统 的 人 群 中 至 少 发 现 个 常 见 的 位 于 6 基 因 附 近 的 ) 位 点 这 意 味 着 需 要 在 更 大 的 范 围 内 鉴 定 ) 以 全 面 了 解 6 基 因 的 遗 传 变 异 谱 为 此 目 的 我 们 已 进 一 步 使 用 ) 单 倍 体 型 研 究 6 基 因 变 异 对 6 浓 度 的 影 响 例 如 同 时 分 析 6 基 因 上 (, 个 ) 位 点 以 获 得 连 锁 不 平 衡 未 知 信 息 全 美 心 肺 血 液 研 究 所 基 因 组 学 应 用 计 划 已 经 对 6 基 因 进 行 了 测 序 提 供 了 所 有 常 见 的 变 异 的 信 息 $ /$/ $ /# /$ / &/& /# # 从 而 使 我 们 的 方 法 成 为 可 能 当 认 识 到 冠 心 病 中 6 的 分 析 尚 要 求 更 精 确 地 估 计 6 ) 对 6 浓 度 的 影 响 时 我 们 作 了 一 项 包 括 ( 75 人 个 相 关 基 因 研 究 的 大 规 模 回 顾 分 析 以 检 测 6 基 因 和 6 浓 度 的 关 系 9( 这 个 分 析 最 初 存 在 一 个 问 题 因 为 研 究 发 现 基 因 中 有 变 异 和 部 分 的 ) 重 叠 这 意 味 着 按 照 传 统 的 回 顾 分 析 要 求 需 将 数 据 根 据 相 同 的 ) 划 分 成 若 干 组 而 现 在 这 部 分 信 息 已 缺 失 另 外 由 于 连 琐 不 平 衡 的 存 在 它 们 不 能 说 明 标 志 物 之 间 的 联 系 故 无 法 对 这 些 数 据 进 行 直 接 分 析 为 了 解 决 这 些 问 题 我 们 使 用 了 一 种 叫 % 的 方 法 对 这 些 遗 传 相 关 性 研 究 作 回 顾 分 析 收 集 ) 位 点 上 等 位 基 因 的 所 有 原 始 信 息 不 管 ) 的 类 型 如 何 将 所 有 的 遗 传 数 据 全 部 混 合 由 于 每 个 ) 的 分 析 都 考 虑 所 有 其 他 位 点 上 的 信 息 分 型 或 未 分 型 实 际 上 每 个 ) 关 联 性 都 需 针 对 所 有 其 他 的 ) 作 调 整 因 此 可 以 从 与 疾 病 相 关 的 ) 位 点 作 出 推 断 通 过 这 个 方 法 我 们 发 现, 个 6 修 饰 的 等 位 基 因 分 布 在 6 基 因 的 常 见 单 倍 体 上 每 一 种 都 可 以 用 单 倍 体 形 式 表 现 出 来 这 些 多 态 性 可 能 与 其 他 位 点 无 关 也 可 能 代 表 在 标 记 ) 连 锁 不 平 衡 上 有 其 他 变 异 的 存 在 这 些 标 签 ) 位 于 6 基 因 上 游 和 下 游 55 (55 3& 处 的 一 个 等 位 基 因 强 关 联 区 图 在 我 们 的 回 顾 分 析 中 这 些 变 异 导 致 5/1 5/ 7!$ 的 6 浓 度 差 异 取 决 于 研 究 的 ) 相 当 于 6 浓 度 分 布 中 大 约 5/( 5/7 个 标 准 差 9( 图 因 为 这 些 标 记 ) 包 括 了 6 基 因 上 与 疾 病 相 关 ) 的 全 部 信 息 所 以 它 们 为 6 在 冠 心 病 中 的 作 用 以 及 相 关 表 型 的 6 分 析 提 供 了 强 有 力 的 工 具 我 们 已 经 用 6 的 标 记 ) 来 调 查 在 糖 尿 病 和 颈 动 脉 粥 样 硬 化 发 展 中 6 的 所 有 可 能 潜 在 作 用 5 59 其 他 研 究 者 也 已 扩 展 了 我 们 对 冠 心 病 的 初 步 6 分 析 57 这 些 6 研 究 提 供 了 针 对 6 与 冠 心 病 发 作 有 关 的 证 据 在 哥 本 哈 根 的 城 市 心 脏 病 研 究 会 的 一 次 非 常 广 泛 的 全 面 的 6 分 析 支 持 该 结 论 51 5 $ 等 人 既 往 的 研 究 也 发 现 6 会 影 响 白 人 心 血 管 疾 病 病 死 率 和 脑 卒 中 同 时 6 还 会 影 响 非 洲 裔 美 国 人 的 脑 卒 中 和 心 肌 梗 死 因 此 需 要 建 立 一 个 有 足 够 信 息 的 数 据 库 来 证 实 或 反 驳 6 对 致 命 性 或 非 致 命 性 冠 心 病 的 重 要 作 用 6 冠 心 病 遗 传 学 合 作 组 织 - 目 前 联 合 了 ( 个 研 究 小 组 进 行 一 项 大 规 模 的 6 分 析 其 中 包 括 (9 59 例 冠 心 病 病 例 和 1, 例 对 照 将 通 过 6 基 因 型 浓 度 致 死 和 非 致 死 性 冠 心 病 以 及 一 系 列 其 他 变 量 如 果 有 校 对 参 与 者 的 信 息 比 较 以 下 ( 个 风 险 评 估 的 一 致 性 6 浓 度 与 冠 心 病 的 相 关 性 通 过 "6 的 调 查 结 果 6 基 因 型 与 6 浓 度 的 相 关 性 通 过 我 们 以 前 的 回 顾 分 析 和 - 进 一 步 扩 大 调 查 的 结 果 ( 6 基 因 型 与 冠 心 病 风 险 的 相 关 性 若 风 险 评 估 结 果 一 致 将 确 定 6 对 冠 心 病 的 作 用 若 遗 传 评 估 结 果 无 意 义 表 明 由 于 残 余 的 混 杂 效 应 或 反 向 因 果 关 系 导 致 观 察 性 研 究 中 高 估 了 观 测 到 的 6 与 冠 心 病 的 相 关 性 这 个 分 析 具 备 的 广 度 和 深 度 使 得 可 以 应 用 6 基 因 型 将 6 在 冠 心 病 致 病 风 险 上 的 作 用 同 混 杂 因 素 区 分 开 同 时 允 许 通 过 非 基 因 暴 露 评 估 基 因 修 饰 的 效 果

11 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( (9 具 有 同 样 效 果 的 决 定 6 浓 度 的 遗 传 标 记 的 全 基 因 组 分 析 近 来 已 发 表 这 些 研 究 不 仅 确 认 了 6 基 因 内 常 见 的 ) 可 影 响 6 浓 度 而 且 还 提 供 了 新 的 证 据 在 许 多 其 他 基 因 中 的 ) 包 括 编 码 载 脂 蛋 白 " 肝 细 胞 核 素 白 介 素 受 体 糖 激 酶 调 节 蛋 白 和 瘦 素 受 体 也 会 影 响 6 浓 度 *, 这 些 相 关 性 不 可 能 由 6 的 连 锁 不 平 衡 引 起 相 反 这 些 发 现 为 反 向 调 控 6 的 生 物 学 途 径 提 供 重 要 的 线 索 且 值 得 一 提 的 是 蛋 白 质 产 物 都 在 肝 细 胞 表 达 然 而 6 分 析 可 用 的 遗 传 工 具 中 6 基 因 的 ) 仍 是 确 定 冠 心 病 中 6 作 用 最 特 异 的 遗 传 工 具 因 为 影 响 6 的 其 他 基 因 的 ) 可 能 是 间 接 地 通 过 其 编 码 的 蛋 白 来 达 到 这 个 效 果 然 而 如 果 使 用 6 的 ) 的 6 分 析 能 显 示 6 是 冠 心 病 的 病 因 那 么 全 基 因 组 分 析 的 发 现 可 以 为 能 改 变 6 浓 度 的 新 药 物 作 用 靶 位 提 供 重 要 的 信 息 来 源 四 来 自 他 汀 类 药 物 随 机 试 验 的 数 据 他 汀 类 药 物 能 降 低 6 和 * 有 些 人 认 为 它 们 部 分 的 效 用 可 以 归 结 于 降 低 6 从 而 为 6 在 冠 心 病 的 作 用 提 供 间 接 证 据 然 而 就 像 我 们 之 前 所 讨 论 的 很 难 从 他 汀 类 药 物 公 认 的 降 低 * 的 效 用 中 鉴 别 该 假 设 的 作 用 机 制 虽 然 在 个 体 研 究 中 证 实 治 疗 期 间 他 汀 类 药 物 的 有 效 性 与 6 浓 度 有 关 似 乎 * 是 一 个 独 立 的 因 素 9 但 最 近 的 系 统 性 综 述 和 涉 及 5 例 患 者 的 项 他 汀 类 药 物 干 预 研 究 的 回 顾 分 析 显 示 * 和 6 浓 度 同 时 改 变 说 明 * 和 6 浓 度 的 降 低 是 相 关 的 研 究 同 时 报 道 了 基 线 值 他 汀 类 药 物 使 用 的 类 型 剂 量 7 因 此 目 前 仍 然 不 能 确 定 究 竟 是 在 他 汀 类 药 物 治 疗 过 程 中 6 浓 度 改 变 导 致 这 些 药 物 发 挥 了 保 护 作 用 还 是 6 仅 仅 是 * 降 低 的 一 个 标 志 在 那 些 6 浓 度 高 和 * 浓 度 低 的 +"6 试 验 参 与 者 中 他 汀 类 药 物 的 有 效 性 也 可

12 (7 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( 理 解 为 不 管 作 用 机 制 如 何 他 汀 类 药 物 可 以 通 过 降 低 6 浓 度 达 到 部 分 效 果 而 高 浓 度 6 的 患 者 能 从 他 汀 类 药 物 治 疗 中 获 得 与 6 浓 度 不 成 比 例 的 效 益 5 当 然 还 存 在 其 他 的 解 释 针 对 观 察 性 研 究 参 与 者 的 荟 萃 分 析 表 明 无 论 * 浓 度 高 或 低 * 都 与 冠 心 病 的 风 险 相 关 1 另 外 胆 固 醇 药 物 试 验 显 示 他 汀 类 药 物 具 有 相 似 的 降 低 各 种 基 线 风 险 及 包 括 * 在 内 的 各 种 水 平 的 个 体 风 险 因 素 的 作 用 那 些 作 为 服 用 安 慰 剂 的 对 照 组 的 冠 心 病 高 危 人 群 甚 至 * 低 浓 度 人 群 也 都 能 从 他 汀 类 药 物 治 疗 中 获 益 与 以 上 结 论 一 致 高 浓 度 6 患 者 是 否 能 从 他 汀 类 药 物 治 疗 中 获 得 更 大 的 效 益 这 个 问 题 需 要 在 6 值 覆 盖 范 围 更 广 的 群 体 中 使 用 他 汀 类 药 物 后 观 察 其 药 效 并 作 进 一 步 验 证 五 结 论 像 * 一 样 6 在 预 测 患 冠 心 病 方 面 的 能 力 一 般 一 旦 确 定 了 用 于 评 估 绝 对 风 险 值 的 各 风 险 因 素 不 管 是 用 鉴 定 校 准 还 是 重 新 分 类 的 方 法 评 估 风 险 6 浓 度 可 提 供 的 风 险 信 息 都 很 有 限 但 是 借 助 "6 我 们 可 对 6 对 冠 心 病 的 预 测 进 行 更 详 细 的 分 析 在 特 异 性 6 抑 制 剂 口 服 药 物 出 现 之 前 6 基 因 上 的 ) 位 点 的 6 分 析 方 法 仍 然 是 回 答 6 是 否 为 冠 心 病 致 病 原 因 这 一 问 题 的 最 直 接 的 方 法 之 一 作 者 贡 献 '! %"! " #"!!"!! "!"'"! '!"!! & &" #"%"!! " '( ( ") "%"!!!!!! " "&! " )!! '!"&"!!!! "#! "! '"!"'"! '!"! ' &&# '! "& ' "! '" 作 者 潜 在 利 益 冲 突 声 明 *& % &! % '! %&'"!"! " ' "!"! ' '!!""! %!"! ' '!!""! 雇 佣 关 系 +" " ' " 顾 问 和 咨 询,' - %!.'" 股 票 所 有 权 +" " ' " 酬 劳 " "#" # &" / " "%"!! " #" "!"!!

13 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期 4: & % #4)!& 551 ; ) ( (1 研 究 基 金 "+ 0 ( &&!"! "*.1" ' "" '! "* +! '!!!" " '!! + ((5,! % '%! $ " $ ( &&!"! "! "!! ( &"# ' "! "! "!!! "! & 5 57,9 5 '% $ %& "("" &&!"! "!! %,!, 55 5, ( &&!"! "!! " "'( & 5 /('" " "" &&! %! " "!"! 专 家 意 见 +" " ' " 赞 助 商 参 与 的 工 作 " 2! &' " '"! " "! " "'" &!"! "#"(!"&"!!! &"&! &&# ' % &! 翻 译 苏 兵 4 张 心 菊 4 关 明 上 海 复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 检 验 科 审 校 李 君 中 华 医 学 会 杂 志 社 参 考 文 献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

14 ,5 海 外 检 验 医 学 551 年 月 第 卷 第 ( 期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