72 服用氯氮平併發糖尿病 mg/day, 合併藥物為 trihexyphenidyl 4 mg/ day propanolol 20 mg/day 與 flunitrazepam 4 mg/day, 幻聽被害妄想等精神病症狀明顯減輕, 第十週後因症狀改善將氯氮平劑量漸減為 300 mg/day,

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妾施
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1 台灣精神醫學個案報告第 15 卷第 1 期服用氯氮平併發糖尿病二例報告邱偉哲張景瑞目的報告二位使用氯氮平後發生糖尿病症之華人個案所呈現臨床表現與處置病例報告甲先生 34 歲之精神分裂症病患有家族糖尿病史使用氯氮平治療後出現體重下降食慾增加口渴等症狀內科住院診斷為糖尿病以胰島素注射治療至今乙先生為一 46 歲肥胖慢性精神分裂症病患使用氯氮平兩年出現無症狀之高血糖症結論氯氮平誘發高血糖作用機轉目前仍不明確對於有糖尿病病史與家族史以及肥胖之病患使用氯氮平治療值得密切注意其臨床症狀與血糖關鍵詞氯氮平 dibenzepines 精神分裂症糖尿病台灣精神醫學 2001;15:71-6 前言病例報告氯氮平 (clozapine) 是一種非典型抗精神病甲先生 34 歲之精神分裂症病患身高為藥物近來有許多研究顯示氯氮平對於難治 165 公分體重為 49 公斤過去病史為曾因自型 (refractory) 精神分裂症病患有優於傳統抗殺吞鹽酸後而接受半胃切除術膽結石及 B 型精神病藥物之療效其與傳統抗精神病藥物之肝炎帶原並未有任何糖尿病或高血壓病史不同在於其藥理機轉為同時藉由多巴胺 D2 受體家族史上已知甲先生之父親為一糖尿病患者以及血清素 5-HT2 受體之阻斷而且氯氮平甲先生發病之初曾經使用安非他命兩年停用較少產生錐體外徑副作用或遲發性異動症不安非他命後甲先生仍持續出現幻聽身體妄過其最大缺點為可能造成顆粒性白血球缺乏想被害妄想等症狀兩年並曾接受傳統抗精症其他常見之副作用有嗜睡流口水低血神病藥物如 sulpiride 1000 mg/day 四個月與壓癲癇等近年來有一些個案報告指出氯 haloperidol 20 mg/day 四個月以上的治療但氮平可能使具有糖尿病危險因子之病患產生糖因均反應不良仍有明顯之幻聽被害妄想與尿病或使原有糖尿病者病情加重[1-9] 英文文被控制妄想而接受醫師建議使用氯氮平治獻上從未見到此類副作用於華人之報告我們療氯氮平治療之前甲先生身體檢查無異常將報告二位使用氯氮平後發生糖尿病症之個實驗室檢查亦無高血糖之情形氯氮平之劑量案由 100 mg/day 開始經四週後逐漸增加為 500 國泰綜合醫院精神科年月日修正日期年月日接受日期年受理日期通信作者地址張景瑞台北市內湖路二段號國泰綜合醫院精神科月日 71

2 72 服用氯氮平併發糖尿病 mg/day, 合併藥物為 trihexyphenidyl 4 mg/ day propanolol 20 mg/day 與 flunitrazepam 4 mg/day, 幻聽被害妄想等精神病症狀明顯減輕, 第十週後因症狀改善將氯氮平劑量漸減為 300 mg/day, 使用十八週後, 因氯氮平產生嚴重流口水之副作用而停用氯氮平, 改以 clotiapine 治療整個療程中除出現流口水與姿態性低血壓之副作用外未出現任何高血糖顆粒性白血球缺乏及其他實驗室檢查之異常, 身體檢查亦未發現其他異常或體重變化之現象在停用氯氮平治療半年後, 甲先生出現明顯之體重下降 (12 kg/2 wk) 及食慾增加口渴等症狀, 至某綜合醫院內科住院, 當時使用之精神科藥物為 clotiapine 80 mg/day,trihexyphenidyl 10 mg/day 與 flunitrazepan 2 mg/day 住院時三次抽血檢查發現空腹血糖為及 270 mg/dl, 診斷為糖尿病, 並以胰島素注射治療但甲先生接受胰島素治療過程一年中, 曾多次發生低血糖造成之昏厥而住院, 服藥順從性並不良好, 故改以口服糖尿病藥物控制後, 目前病情穩定且規則接受內科與精神科門診治療乙先生, 為一 46 歲慢性精神分裂症病患, 無糖尿病病史及家族史, 身高 172 cm, 體重為 86 kg 發病已三十年, 精神病症狀以幻聽關係妄想及被害妄想為主, 曾使用傳統抗精神病藥物如 haloperidol 等治療且長期於慢性精神病院住院, 但因明顯錐體外徑副作用及缺乏病識感, 對藥物順從性不佳, 曾多次自行停藥導致關係妄想復發並出現攻擊行為因關係妄想導致之攻擊行為與負性症狀而開始使用氯氮平合併 fluvoxamine 治療, 治療前身體檢查無異常, 實驗室檢查亦無高血糖之情形氯氮平兩年內由 50 mg/day 漸增至 200 mg/day,fluvoxamine 則維持 50 mg/day 初期曾出現嗜睡流口水心跳加速及姿態性低血壓等副作用, 治療一年後副作用僅限為流口水, 療程中身體檢查體重無明顯變化對藥物反應為負性症狀減輕, 可規則參與復健活動並規則使用藥物至今以氯氮平治療兩年後在一次偶然的情形下抽血發現飯後兩小時血糖為 315 mg/ml, 但無任何糖尿病症狀, 如多食多喝多尿與體重變化之情形, 轉介內科診斷為糖尿病並以飲食控制治療討論我們報告兩個精神分裂症患者, 在使用氯氮平後產生糖尿病之案例國外報告使用氯氮平後發生糖尿病時間由一週至十八個月都有, 但大都集中於八週內 [1-8] 甲先生在使用氯氮平十八週後停用, 並改以傳統抗精神病藥物 clotiapine 治療半年後出現嚴重糖尿病症狀, 距其開始使用氯氮平約一年左右雖然甲先生之糖尿病係自發性或家族性導致之可能性無法完全排除, 但基於以下理由, 我們認為氯氮平誘發之糖尿病仍應列為主要鑑別診斷首先, 病人年紀輕 (34 歲 ), 過去身體健康良好, 除有糖尿病家族史外, 未有其他如體重過重酒癮胰臟炎藥物等誘發年輕人糖尿病之因子或其他與糖尿病相關之自體免疫疾病其次, 在氯氮平及 clotiapine 治療過程中, 體重亦未增加, 與很多國外類似案例可能與氯氮平造成之體重增加有關並不相同 [5] 發生糖尿病當時使用 clotiapine 及其他兩種輔助性藥物治療, 但這些藥物過往並未有類似引起高血糖報告雖然多數個案可於停用氯氮平後減緩高血糖症, 但仍有幾個個案報告顯示使用氯氮平後出現之糖尿病並未因停用氯氮平而緩解,Goldstein 等人曾報告使用 olanzapine 治療一年, 停用 olanzapine 兩週後發現糖尿病性酮酸血症之案例 [10] 文獻指出氯氮平可能不會破壞正常的 72

3 邱偉哲張景瑞 73 血糖恆定系統, 但會使待有危險因子 ( 如肥胖耐糖力不佳 ) 或有家族史的病患加速發生糖尿病, 成為一不可逆之病程 [4, 5] 乙先生年齡較長 (46 歲 ), 無任何糖尿病家族史亦無其他身體疾病史, 雖病程中並未有明顯體重變化之情形, 但一直有肥胖之現象以氯氮平與 fluvoxamine 治療兩年後意外發現高血糖情形 fluvoxamine 過去並未有類似報告, 故導致其高血糖之因素, 除年齡與體重外, 藥物上氯氮平誘發或 fluvoxamine 與氯氮平交互作用所引發之糖尿病, 亦應列入考慮自從 Kamran 等人於 1994 年報告氯氮平可能引起嚴重高血糖症後 [1], 近年來至少有 8 篇報告共 14 名個案顯示氯氮平可能誘發糖尿病或引起糖尿病性酮酸血症 [1-8], 另有 6 篇報告 12 名個案與 olanzapine 有關 [5, 10-14], 一例報告顯示 quetiapine 會引起同樣問題 [15], 這些報告顯示高血糖症糖尿病及其併發症是許多新一代之非典型抗精神病藥物共通的副作用許多非典型抗精神病藥物造成之體重增加遠比傳統抗精神病藥物厲害 [16], 因而體重增加常被認為是藥物促發糖尿病之主因但同樣會引起體重增加, 傳統抗精神病藥物很少引起糖尿病, 甚至有報告精神分裂症病患使用典型抗精神病藥物比不服藥者更少發生糖尿病 [17] 在非典型抗精神病藥物中,risperidone 也會引起體重上升, 但卻無引發糖尿病之報告, 以上證據均說明氯氮平與其他非典型抗精神病藥物誘發糖尿病之特殊性個案甲之體重一向正常, 服用氯氮平與 clotiapine 後體重也未增加, 仍會發生糖尿病, 也顯示除體重增加以外的致病機轉之可能 Popli 等人報告指出, 氯氮平治療後產生葡萄糖耐受度異常之發生率為 2.7%[4] Hagg 等人的研究中指出使用氯氮平引起高血糖者有 33%, 引起第二型糖尿病 (NIDDM) 或葡萄糖耐受度異常者 21.7% 均比使用傳統抗精神病藥物者的 19% 及 9.5% 高, 雖然因個案不多, 二者差異未達統計差異 [9], 但已顯示此副作用可能遠比我們預期者多我們整理歐美的文獻報告,14 名使用氯氮平個案中, 男女比為 13 比 1, 其中 11 位為黑人, 比例相當懸殊, 白人少見, 更未見有華人報告人種上, 黑人易罹病, 可能與黑人糖尿病盛行率較高有關 [9] 性別方面, 白人使用氯氮平之糖尿病盛行率的研究中 [9], 其中因使用氯氮平造成糖尿病者則為 4 男 9 女, 與文獻報告多為男性不同, 因此男性偏多, 是否為黑人族群特有之現象, 仍有待觀察探討至於年齡分布為 32 至 51 歲, 多半為青年或中年人, 不像一般糖尿病族群年齡較大, 本報告之兩位個案亦屬於此年齡層除了男性黑人使用氯氮平後較易罹患糖尿病之外, 一般造成糖尿病之危險因子 ( 肥胖, 耐糖不佳 ) 與糖尿病家族史應為造成氯氮平誘發糖尿病的重要危險因子 [4, 5] 氯氮平使用期間長短與發病與否之關聯並不清楚, 如前所述, 文獻報告時間由氯氮平使用後 1 週到 18 個月都有, 大多集中於 18 週內 [1-8], 除少數無臨床症狀而意外發現血糖偏高的個案, 在使用藥物後甚久才被發現 ( 如 Wirshing 等人所報告之 case 2 於 18 個月, 本文個案乙於兩年後 ), 其他多因產生厲害之糖尿病副作用, 特別是糖尿病性酮酸血症才被發現, 其糖尿病真正發病期間推測應更早才是至於氯氮平使用之劑量及血漿濃度, 似乎均與本現象之發生無關 [9] 在預後方面, 我們整理文獻上已發表之 14 例, 加上我們的二例報告, 共 16 例其中有 6 例停用氯氮平之後, 其高血糖症及糖尿病可恢復 [1,2,4-7], 有 6 例個案, 則基於精神病症狀之考量, 氯氮平並未減量或停用, 只是加上飲 73

4 74 服用氯氮平併發糖尿病食控制口服降血糖藥物或胰島素治療併用 [4, 5, 8 本報告個案乙] 另有 4 例則是氯氮平停藥之後, 糖尿病依然未能改善仍需繼續治療者 [3-5 本報告個案甲] Mohan 等人提出假說, 認為前述第三群個案原本就有潛在的糖尿病, 因此容易發怒, 所以特別容易被當成難治型精神分裂症, 而比一般人更早使用氯氮平, 因此提早產生糖尿病 [6], 此假說仍有待更大規模研究驗證但以本文個案甲純粹因幻聽及妄想持續不能改善, 並未有易怒攻擊性強等現象個案乙雖然較易怒, 但其病程逾三十年, 使用氯氮平時不可謂太早氯氮平為何會誘發高血糖, 目前並無一明確之機轉可說明, 但推測可能有如下原因一體重增加 : 體重增加引起之血糖代謝異常雖不能解釋所有原因, 但可能仍有其重要性, 在體重增加之各種原因中, 組織胺一型拮抗作用 (H 1 -antagonism), 可能性較高 [16], 因組織胺一型拮抗作用較低的非典型抗精神病藥物如 risperidone 及 sertindole 均未見誘發高血糖之報告二血清素整體而言對於血糖於體內的調控非常複雜, 亦可能是造成高血糖之原因血清素 1A 型受器拮抗作用會降低胰臟細胞對於高血糖的反應, 而使胰島素分泌減少進而升高血糖 [5] 血清素 2A/C 型受器其促進劑如 (+/-)-2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine 與 - methyl-5-ht 會造成高血糖 [18], 故推論 2A/C 拮抗作用可使血糖降低, 因此血清素 1A 與 2A/ C 對體內醣類代謝呈相反作用目前非典型抗精神病藥物常具有血清素 2A/C 受器拮抗作用, 但對 1A 受器之作用則不甚清楚, 故仍無法確知非典型抗精神病藥物對體內血糖調節之機轉主要為何三胰臟炎糖尿病與胰臟炎曾經一同被報告於使用氯氮平或 olanzapine 的病患 [5, 10], 也有報告指出氯氮平會引發胰臟炎, 可能與氯氮平造成胰島受器的抑制或毒性反應有關 [4] 四抑制胰島素釋放傳統抗精神病藥物之中, 僅受器結合親和度與氯氮平接近之 chlorpromazine 及結構式與氯氮平相近之 loxapine 及 amoxapine 曾有報告引起高血糖症 [9] 而動物實驗中發現 chlorpromazine 會抑制胰島素釋放 [19], 推測氯氮平可能透過類似機轉而降低胰島素釋放五氯氮平主要代謝物 desmethylclozapine (norclozapine) 被認為是血液變化之主因 [20],Haag 等人系列報告有兩位個案同時因為高血糖症與顆粒性白血球低下而停用藥物, 且研究中高血糖組比正常血糖組 desmethylclozapine 血中濃度高, 雖未有統計學上差異, 但亦可能也是造成高血糖症之原因之一 [9] 六泌乳激素誘發胰島素反應不良而造成高血糖症但氯氮平與 olanzapine 均不易造成泌乳激素濃度上升, 因此較不可能為主要之作用機轉 [5] 抗精神病藥物引起糖尿病原因未明, 並非氯氮平獨有由於比較罕見, 尚無大數量報告, 各藥發生的比例亦未明從文獻報告看來, 尤其以所謂多重受體拮抗劑 (multiple receptor antagonist,mras) 之抗精神病藥物為多此外, 氯氮平 olanzapine loxapine 與 clotiapine 在化學結構上均具有相同之長鏈, 雖然其他具有不同結構之抗精神病藥物, 如 quetiapine 等, 仍會引發糖尿病, 但此氯氮平同類藥物之藥理學特徵, 仍值得我們重視對於氯氮平或其他可能有類似副作用之藥物如 olanzapine quetiapine 目前仍無明確使用原則告訴我們應如何偵測血糖濃度變化偵測時間頻率與長短, 只能提醒大家對於有糖尿病危險因子或家族史之病患, 不論用藥後體重 74

5 邱偉哲張景瑞 75 是否有改變, 均需留意此現象, 若評估非典型抗精神病藥物的效益高於糖尿病之危險性, 針對糖尿病立即處置與治療, 未必需要停用本類藥物此外, 慢性精神分裂症病患常見的情形, 如活動太少營養過剩以及肥胖, 仍是第二型糖尿病的主要誘發因素, 在目前新一代抗精神病藥物尚不能免除體重增加的副作用同時, 鼓勵病患多活動適當飲食控制等復健計劃, 亦不失為預防之道參考文獻 75

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....V....VII.... VIII................................. 002... 002... 004... 006... 012... 014... 019.... 022.... 023................................. 026... 026... 027... 039 XIII...043... 043... 045....

72 服用氯氮平併發糖尿病 mg/day, 合併藥物為 trihexyphenidyl 4 mg/ day propanolol 20 mg/day 與 flunitrazepam 4 mg/day, 幻聽 被害妄想等精神病症狀明顯減輕, 第十週後因症狀改善將氯氮平劑量漸減為 300 mg/day,

72 服用氯氮平併發糖尿病 mg/day, 合併藥物為 trihexyphenidyl 4 mg/ day propanolol 20 mg/day 與 flunitrazepam 4 mg/day, 幻聽被害妄想等精神病症狀明顯減輕, 第十週後因症狀改善將氯氮平劑量漸減為 300 mg/day,