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1 264 台灣精神醫學第 19 卷第 4 期,2005 綜 說 精神分裂症治療之選藥原則 張文和 1,2 作者將精神分裂症治療的主要選藥原則歸納成五個方面, 即療效 副作用 價格 方便性, 及藥物對受體影響的 由簡而繁 之先後用藥順序 希望能符合 五要 原則, 即 要有效 要安全 要便宜 要方便 及 要單純 其中, 以藥物的安全性 ( 副作用 ) 最為重要 而在所有的副作用當中, 又以是否會引起代謝性疾病為首要考量因素, 其他如錐外症候群, 高泌乳素血症引起之性功能障礙, 以及心室性傳導障礙也是選藥的參考標準 在安全性方面, 作者進一步強調, 使用抗精神病藥物時, 尤其是第一線藥物, 應避免出現五種情況, 亦即 五不要 原則, 包括 :(A) 避免出現錐外症候群 ;(B) 避免出現高泌乳素血症 ;(C) 避免合併使用多種抗精神病藥物 ;(D) 避免與抗膽鹼能藥物合併使用 ; 及 (E) 避免出現體重增加 此外, 作者所提出的 先簡後繁 的用藥順序, 頗具創意, 文中並就此提出相關 證據, 醫師在選擇藥物時, 也要就這一因素加以考量 最後, 作者對於下一代新藥多巴胺系統穩定劑進行了簡要介紹, 希望能對臨床醫師理解這類全新藥物的作用機轉有所助益 由於藥物的優缺點比較事涉敏感, 其影響可能關係到商業利益, 為了保持本刊及作者的客觀性與公正性, 首先聲明本文之撰寫絕無任何營利團體之贊助, 並在參考文獻的處理上做了嚴格而謹慎的選擇, 舉凡重大問題之意見, 一律以權威機構 ( 如世界精神醫學會 英國精神醫學研究院 美國精神醫學會 美國糖尿病醫學會等 ) 所發表之資料為準則 關鍵詞 : 精神分裂症, 抗精神病藥物, 副作用, 代謝性疾病 ( 台灣精神醫學 2005;19:264-82) 前言 精神分裂症的現代藥物治療, 迄今已超過 50 年 第一個抗精神病藥物 chlorpromazine 的問世, 標誌著精神分裂症藥物治療的里程碑, 被譽為 1952 年的又一次法國革命 藥物治療精神疾病的成功, 不僅意味著臨床精神醫療的巨大進展, 也使精神醫學重新被接納成為整個醫學科學的重要組成部分 更進一步引 申, 精神藥物又大大促進了生物精神醫學觀念的普及, 以及神經科學的發展 所謂 藥物 者, 乃 化學物質 也, 藥物既然可以治療精神疾病, 足以證明精神疾病有其生物化學基礎 ( 筆者啟蒙老師沈漁教授名言 ) 而精神藥物的問世, 以及生物精神醫學觀念的興起, 又是促成筆者選擇精神醫學為終身職志的最大動力, 從而開啟了以 抗精神病藥物 神經遞質與精神分裂症 為主題的研究生涯 [1] 幾十來, 人們期待也確信精神藥物終究會成為 大林慈濟醫院身心醫學科台灣大學醫學院精神醫學科受理日期 : 年月日 ; 修正日期 : 年月日 ; 接受日期 : 年月日通信作者地址 : 張文和, 嘉義縣大林鎮民生路號大林慈濟醫院身心醫學科

2 張文和 265 揭開精神病理之謎的 羅塞達石碑 (Rosetta Stone) 破譯古埃及象形文字的鑰匙 抗精神病藥物的歷史經歷了兩個世代, 即第一代抗精神病藥物 (first generation antipsychotics, FGAs 或稱傳統抗精神病藥物 ) 與第二代抗精神病藥物 (second generation antipsychotics, SGAs; 或稱不典型抗精神病藥物 ) FGAs 最令人詬病之缺點乃是藥物引起的錐外症候群 (extrapyramidal symptoms, EPS) 及遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD) 等副作用, 以及對某些症狀之療效仍難以令人滿意 [2,3] 自 1990 年代以來, 以 clozapine 為代表的 SGAs 已廣泛應用於臨床 世界精神醫學會 (WPA) 在 2002/2003 的文件中提到的第二代藥物, 已有九種之多, 包括 amisulpride aripiprazole clozapine olanzapine quetiapine risperidone sertindole ziprasidone 及 zotepine, 其中 aripiprazole 因其獨特之作用機轉也可稱為第三代藥物 [2,3] 上述藥物中, 大多數已在台上市 一般而言,SGAs 比 FGAs 有諸多優點, 包括 (A) FGAs 的 罩門,EPS/TD 及內分泌等方面的副作用有顯著改善 ( 少數 SGAs 例外 );(B) 對 FGAs 的 不足 之處有所改進, 如對負性症狀及情感症狀較為有效, 亦可改善認知功能 ;(C) 對 FGAs 久治不癒 的 難治性 病患, 也有顯著效果 ( 此處僅指 clozapine);(d) 生活品質改善, 自殺傾向減緩 [2,3] 如是之故, 近年來, 臨床應用 SGAs 的情況已相當普遍, 一度被宣稱為治療精神分裂症 非常理想 的 靈丹妙藥 然而, 必須明確指出, 臨床廣泛應用 SGAs 的經驗還不滿 10 年 ( 除 amisulpride, clozapine risperidone 及 zotepine 外 ), 對於此類藥物的 安全保證, 未免言之過早 [4] 溫故 可以 知新, 臨床經驗告訴我們, 藥物的長期副作用, 往往要十年以上才逐 漸浮現 眾所周知,TD 是在 1960 年代末期才引起注意,1970 年代初期才引起重視, 距離第一個 FGA 問世已將近 20 年 同樣, 藥物導致血中泌乳素升高的第一篇個案報告, 遲至 1971 年才見諸於文獻 而由於心室性傳導障礙導致猝死的首篇報告, 出現在 1962 年 至於 clozapine 可能引起致命的急性心肌炎, 直到 1999 年才被認定 因此,Jeste 等早在 5-6 年以前, 就對 SGAs 的長期副作用提出警訊 [4] 果然不出其所料, 一些早期 SGAs( 如 clozapine risperidone 及 olanzapine) 的副作用在 1990 年代後期就引起關注 除了 clozapine 的致命性副作用及需要經常檢驗白血球之不便以外,risperidone 依然具有 FGAs 的 傳統 副作用 (EPS 及高泌乳素血症 ), 而 clozapine 及 olanzapine 引起之體重增加等代謝疾病, 更遠超過 FGAs, 成為最為令人關注的臨床及研究課題, 其危害性絕不亞於 FGAs 所引起的 TD [2,3,5-8] 如果說 FGAs 的 罩門 是 TD, 那麼 SGAs 的 罩門 就是體重增加 [6] 人們對更好 SGAs 的期待, 在 quetiapine 上市後, 得到部分滿足 該藥在治療劑量下, 不會引起 EPS 及高泌乳素血症 於是在一場圍繞副作用的 戰局 中, 體重增加就成為令人關注的 焦點 為了解決這一重大問題, 最近推出的, 沒有這一麻煩的 ziprasidone, 就成了 期望所在 然而, 好事多磨 世事難料,ziprasidone 具有影響心臟傳導的潛在危險, 又被競爭對手們 咬住不放 [9] 給人一種 所有 SGAs 也都不安全 的印象 再者, 經過近年來的研究證明,FGAs 與 SGAs 相比, 並非毫無可取之處, 甚至還有不少優點, 如抗正性精神病症狀的效力較強 療效出現較快 已有多種劑型可供臨床應用及價格便宜等 [10,11] 由於 FGAs 與 SGAs 各有利弊, 疾病的臨床特徵也 不盡雷同, 再加上不同國

3 266 精神分裂症之選藥原則 家和地區的 貧富差距, 以及與此相關的不同 保險給付政策, 使精神科醫師逐漸體認到, 有必要制訂出一套務實的, 本土化的藥物治療 規範流程, 以便於在種類繁多的藥物中, 做出最適當的決擇 事實上, 歐洲學者早就質疑 SGAs 的 絕對優越性, 並認為有被 炒作 之嫌 [12,13] 他們主張, 使用 FGAs 只要劑量適當 ( 12 mg/d haloperidol), 其缺點並不突出, 而與 SGAs 相比, 在療效和副作用方面亦不太遜色 總的來說, 精神分裂症的藥物治療, 仍與十多年前 SGAs 問世以前的情況相差有限, 我們迄今仍然企盼更好藥物的出現 [5,9] 精神分裂症治療規範流程 在醫學領域中, 首先將 規範流程 (algorithms) 用於診斷上, 要求醫師應 按部就班 由淺入深 從簡到繁 地實施各項檢查, 不可不分 青紅皂白, 馬上就使用各種 高 精 尖 的昂貴儀器 全身掃描 後來, 這種 規範流程 也漸次用到治療上, 稱為 治療規範流程 在精神醫學領域中,1991 年先用於憂鬱症的治療 ;1995 年起也用於精神分裂症的治療 [14,15]; 後來又擴大到雙極症 恐慌症 強迫症 PTSD, 以及 ADHD 等等 [9] 這裡所稱的 治療, 不僅限定於 藥物 ( 如 ECT 等亦包含在內 ) 但是, 毫無疑問, 藥物 卻是最重要的 規範對象 這顯然是與新一代藥物的推出密切相關, 在各式各樣的藥物中, 給醫師提供 指南, 希望最有效地造福病人 再者, 新藥 和 昂貴 幾乎 同義, 有必要加以適度規範, 達到 合理使用 的目標, 從而在 醫療需求 經濟效益 與 保險給付 之間, 尋求最適平衡點 [9] 所謂 治療規範流程 是指, 在使用藥物治療過程中, 推行規範化的, 循序漸進的治療方案 ; 是根據疾病的病期和症狀特徵, 與藥物的藥理學特徵, 以及各個國家和地區的具體情況, 尤其是經濟發展水準, 相配合而制訂的一種臨床實用的, 適合於大多數 ( 不是全部 ) 病人的, 較為合理的用藥規範 簡言之, 就是對治療決策過程制定出以 證據 及 現實 為根據的建議, 提出第一步 第二步 第三步等之宜選藥物及其劑量與時程, 以達成 合理用藥 的目標 藥效 副作用 和 價格 是制定 規範 的三項重要考量因素 [9,16] 哪一因素最為優先, 要 因地制宜, 不可片面強調某一因素, 而忽略其他因素 在不同情況下, 療效優良 安全第一 及 價格最低 均可成為選擇藥物的首要考量因素 [16] 既然選藥的首要因素可以有不同考量, 規範流程 怎可能 千篇一律, 試圖 全球一致?! 美國國家精神衛生研究院 (NIMH) 曾經倡導的 國際規範流程 [14,15], 從開始籌備 起草就注定會以失敗為結局 由於他們起初沒有認識到 治療規範流程 的 精髓 和 特徵, 就在於 個別化 特殊化 及 本土化, 而不是 普遍化 一般化 及 國際化, 更非 全球美國化, 因此才鬧出如此 天大的笑話 就現實而言, 在某些國家可行的 規範流程, 對其他國家未必可行, 其差別主要在於 價格 因素之考量 美國 ( 加州 ) 的 規範流程 是全球獨一無二不考慮 價格, 不計代價 的典型 [17] 他們建議應首先逐一使用所有( 美國 ) 已上市的 SGAs( 當時四種, 目前五種 ), 每一種藥物都要使用 週 ( 如此才能顯現有臨床實質意義的療效, 而臨床試驗所採用的 6 週標準不足以確定是否有效 ), 才能宣稱為

4 張文和 267 對單一藥物治療無效 至此可以併用 valproate 來增效 如果需要, 下一步則施予高劑量的 SGA( 如 olanzapine mg/d) 再下一步, 才能試用 clozapine 或 FGA 最後考慮聯用抗精神病藥物 (combined antipsychotic therapy, CAT), 這已經是 流程 的第八步, 也是最後一 招 了 美國的這一 規範流程, 可謂 超豪華 的 貴族 型治療 反觀英國的 規範流程 就 經濟 多了 [18] 在該國現有的八種第一線 SGAs 中, 只有選擇使用其中二種之機會, 甚至一種 SGA 無效, 第二步就可開始 SGA 加 FGA 之 CAT, 第三步就輪到 clozapine, 與美國之差異非常懸殊, 可稱之為 小康 型 規範流程 筆者認為英國的 規範流程 比較接近台灣的現實情況, 值得參考借鏡 那麼, 要在為數相當可觀, 且還在不斷增加的第一線 SGAs 中, 如何恰當地選擇一 二種 較好 的藥物呢!? 選擇藥物的五大原則 如前所述, 藥效 副作用 和 價格 是選擇藥物之三項重要考量因素 除此之外, 至少還要考慮用藥的 方便性, 以及藥物對受體影響的 由簡而繁 之先後順序, 這兩個原則 一 藥效 Davis 等 [19] 於 2003 年對 142 項有關 SGAs 與 FGAs( 以 haloperidol 為代表 ) 藥效比較的研究, 進行了大規模的 薈萃 分析 發現所有 10 種 SGAs 都有很好之藥效, 至少相當於 haloperidol 如果依照藥效之強弱排序, 則依次為 clozapine amisulpride risperidone olanzapine zotepine aripiprazole sertindole quetiapine ziprasidone 及 remoxipride 其中前 5 種之藥效, 更顯著優於 haloperidol(5 種藥物之間並無顯著差異 ) 但是, 必須明確指出, 前 5 種藥物也是臨床應用時間較久, 研究數量較多的 SGAs; 而後 5 種藥物或則剛剛推出不久 ( 如 aripiprazole quetiapine 及 ziprasidone), 或則已從市場撤銷 ( 如 remoxipride 及 sertindole), 因而臨床應用時間較短, 研究數量也較少 由於上述三種新推出的 SGAs 應用時間很短, 臨床經驗有限, 很多方面還有待進一步的研究加以澄清 [18] 舉例而言, 有的藥物甚至連有效劑量還沒搞清楚, 如 quetiapine 剛推出時的建議劑量為 mg/d, 目前則調高為 mg/d, 而早期的研究結果, 也得考慮劑量是否恰當, 與 對照 藥物是否 對等 (equivalent) 這一重要因素 世界衛生組織 2003 年對於 quetiapine 的建議劑量 (defined daily dose, DDD), 仍然只有 400 mg/d, 僅達製造廠商目前建議劑量的最低標準 [20] 早期建議劑量不當的情況還不止 quetiapine, 類似的例子還有 olanzapine, 不過偏差較小而已 ; 而 risperidone 則正相反, 初期的建議劑量 (6-8 mg/d) 又太高了, 後來又有所修正 (2-4 mg/d) 藥效比較, 前提是劑量 對等 而 SGAs 之間以及 SGAs 與 FGAs 之間的 對等 劑量關係, 目前並不十分清楚, 這一事實必須加以考量 再者, 早期 SGAs(risperidone 及 olanzapine) 的療效比較研究,FGA (haloperidol) 的劑量偏高, 多為 20 mg/d, 在兩藥相比時, 結果自然有利於 SGA 因為高劑量的 haloperidol, 必定引起較多的副作用, 從而影響到精神病理的量化評估 如 EPS 的 運動遲緩 (bradykinesia) 將會使 負性症狀 及 憂鬱症狀 的計分偏高, 而 靜坐不能 (akathisia) 則常會誤判為 焦慮 和 緊張 可是近期推出的 SGAs ( 如 quetiapine ziprasidone 及 aripipraz-

5 268 精神分裂症之選藥原則 ole), 所選的 haloperidol 劑量已降低為 mg/d, 因而減少了 EPS 及精神病理的 誤判, 也符合歐洲學者主張的, 在適合劑量 (12 mg/d) 情況下,FGAs 的療效並不低於 SGAs 應該說, 這項大規模的 薈萃 分析可以清楚地證實,SGAs 與 FGAs 都是相當有效的藥物, 而二者之差別, 以及 SGAs 之間的差別, 主要也並不在此 比較一致的看法是, 所有抗精神病藥物 ( 包括 FGAs 與 SGAs) 在對等劑量情況下, 藥效 大致相當; 從正面意義來講, 可謂 秋色平分 不相上下, 從 不足 之處做評論, 也可說是 半斤八兩 仍須加強 ; 只有 clozapine 對 難治性 病人之療效比其他藥物更勝一籌 [21,22] 因此, 除了 難治性 病人可以顯出 clozapine 之優越性以外, 在其他情況下, 尤其是在 第一線 藥物中, 療效 並非重要的選藥原則 雖然各種藥物的療效大致相當, 個體對不同藥物反應的差異也是存在的, 因此具體病人可以反應出對某種藥物之較好效果, 而臨床上自然要在一種藥物治療無效後, 做出第二種選擇 二 副作用在臨床實際工作中, 副作用的考量乃是權衡如何選藥的最重要原則 [22] 而在所有的副作用當中, 是否會引起代謝疾病又是首要考慮因素 [7,8] Nasrallah 最近指出, 鑑於肥胖對於健康的潛在威脅甚為嚴重, 因此 SGAs 是否會引起體重增加及其程度, 就成為選擇第一線藥物的最重要考量因素, 其他如 EPS, 高泌乳素血症引起之性功能障礙, 以及心室性傳導障礙也是選藥的參考標準 [23] 研究顯示, 體重增加及相關疾病所招致的危險性, 已成為精神分裂症的首位死亡原因, 並超過藥物所挽救的生命 ( 包括自殺率降低 ), 如果這方面的副作用 嚴重, 豈不抵消了藥物的臨床貢獻, 從而也就失去其存在價值 [24,25] 1. 代謝疾病 : 最近美國糖尿病醫學會 (ADA) 美國精神醫學會 (APA) 美國臨床內分泌學會及北美肥胖研究學會聯合發表聲明 ( 簡稱 ADA/APA 聯合聲明 ), 指出影響選擇抗精神病藥物的因素雖然很多, 但是首要的考量則是藥物是否會引起代謝疾病 [7,8] 四個學會的代表於 2003 年 11 月 日, 曾就抗精神病藥物與肥胖及糖尿病相關問題, 舉行了兩天的聯合會議, 美國食品暨藥品管理局 (FDA) 及 6 家廠商也派代表列席 在 8 名起草委員中,APA 的代表共 3 人, 其中包括對抗精神病藥物有深入研究的 John Davis 與 John Kane 兩位著名臨床精神藥理學家 但是, 此次會議的 主角 並非 APA, 而是由 ADA 倡議 主導與贊助, 與會代表的共識聯合聲明也交由 ADA 的刊物 Diabetes Care 於 2004 年 2 月發表, 當然執筆人及 通訊作者 的身份也就非 ADA 代表 糖尿病專家 (Nathanial G Clark) 莫屬了 相形之下, APA 的處境就顯得被動與尷尬 : 如何正確使用精神藥物, 竟須要 別人 指指點點 說三道四! 此外, 由於該文件與僅僅數月之前 (2003 年 9 月 )FDA 對所有 6 種上市 SGAs 採取的 齊頭式 態度, 一律加註警語 : 本品有引起體重增加及導致糖尿病之危險, 大相庭徑, 也使政府機構的權威性與公信力受到質疑, 實在是 顏面無光 ( 另一實例表現在處理止痛藥 Vioxx 引起心臟病的問題上, 也廣受批評 ) 路透社 2004 年 1 月 28 日發自紐約的一條消息指出, 為了區區幾個藥物的問題, 讓這麼多的醫學會採取聯合行動表示關切, 乃是史無前例的頭號新聞, 此一事件也必將重新分配精神分裂症治療藥物的市場 大餅 此外, 按照常例以及現代資訊的方便,APA 及精

6 張文和 269 神醫學相關雜誌倒也無需 亡羊補牢 彌補缺欠, 重複全文轉載 不過, 流傳極廣的 臨床精神醫學雜誌 (J Clin Psychiatry) 卻打破傳統常規, 重複發表 該文 編者特別在正文之前加註 按語, 指出 本刊重複轉載他刊之文章, 極為罕見, 但由於此一課題對精神科醫師至關重要, 本刊決定將此一重要訊息供饗讀者 [8] 所謂 代謝疾病, 是指 : 體重增加 新發 II 型糖尿病 (DM) 及血脂異常 盡管三者的發病機制並不十分清楚, 也未必相同, 但三者之間的連帶關係則是不爭的事實 聲明 明確指出, 在使用某種 SGA 治療的任何時段, 只要體重增加超過治療前的 5%, 或出現血糖 血脂異常, 就應改換成在這方面副作用較少的藥物 根據現有 證據, 聲明 將美國上市的 6 種 SGAs 分為三類 第一類包括 clozapine 及 olanzapine, 用藥後體重增加最為顯著 (+++), 引起 DM( 分別有 242 及 225 個案報告 ) 及血脂異常的危險性 證據確鑿 (+); 第二類包括 risperidone 及 quetiapine, 用藥後體重有中等程度的增加 (++), 引起 DM ( 分別有 83 及 33 個案報告 ) 及血脂異常的危險程度還 有待澄清, 研究結果並不一致 (+ / ); 第三類包括 aripiprazole 及 ziprasidone, 用藥後體重只有輕度的增加或完全沒有增加 (+/ ), 引起 DM 及血脂異常的危險性還 查無實據 ( ), 雖然用藥時間比較短暫, 但至少迄今 aripiprazole 尚無研究結果報告, 而 ziprasidone 僅有 1 例個案報告 至於其他美國政府並未核准上市的 SGAs ( 如 amisulpride sertindole 及 zotepine), 該 聲明 則 無可奉告 英國精神醫學研究院 (IOP) 的處方指南 [18] 將抗精神病藥物引起的體重增加分為四個等級 第一級的危險性 最高, 包括 clozapine 及 olanzapine; 第二級的危險性 中高, 包括 zotepine 及 thioridazine; 第三級的危險性 中度, 包括 chlorpromazine quetiapine 及 risperidone; 第四級的危險性 低度, 包括 amisulpride aripiprazole haloperidol trifluoperazine 及 ziprasidone 最近的研究證實, 有些藥物引起的體重增加也與用藥劑量相關 [26] 但不是所有的研究及所有的藥物, 都是如此 [25] 在藥物引起的 DM 方面, 處方指南 [18] 則將其分為三個等級, 即 (A) 高度 危險級, 包括 clozapine 及 olanzapine;(b) 中度 危險級, 包括 risperidone 及 quetiapine ; 以及 (C) 尚無報告 級, 係指到該書付印之前尚未有正式報告見諸文獻, 包括所有其他 SGAs(amisulpride aripiprazole sertindole ziprasidone 及 zotepine) 在內 IOP 的服務指南 [21] 則把藥物引起的 DM 與 抗精神病藥物惡性症候群 粒性白血球缺乏症 急性心肌炎 及 室性心律異常 併列為必須更換藥物, 且痊癒後亦不得再度嘗試原藥的五種嚴重副作用 Meyer 等的假說認為, 某些 SGAs 之所以容易引起糖尿病, 與藥物的化學結構有關, 凡是有多種受體親和力, 含有 (piperazine) 環的藥物 ( 包括 clozapine olanzapine 及 quetiapine), 都有這方面的問題 [26] 金華等 [27,28] 對近年來藥物引起的 DM 個案進行了分析, 發現 clozapine 引起者佔 44%,olanzapine 引起者佔 42%,risperidone 及 quetiapine 引起者佔 14% 不過,clozapine 及 risperidone 是臨床應用時間較長, 累積治療病患較多的藥物, 而 olanzapine 及 quetiapine 則上市不久, 接受治療的病患也相對較少 以上藥物引起 DM 之機率, 也要考慮這一因素 由於 olanzapine 的上市時間及累積治療

7 270 精神分裂症之選藥原則 的病患, 遠少於 clozapine, 且多用於第一線治療, 因而成為危險性最高的藥物 在 DM 出現的時間方面,84% 的個案發生在治療的半年之內 63% 的個案在做出診斷時, 血糖值已超過 500 mg/dl 在所有 DM 個案中,42% 的病人併發酮酸中毒, 有的個案並以此為首發症狀 沒有發現 DM 的發生, 與用藥劑量之間的關係 其他的危險因素包括 :(A) 84% 的病人治療前 超重 或 肥胖, 但是其中半數在治療後呈現 DM 症狀時, 並無體重再增加的現象 ;(B) 非洲裔人種佔 47%, 較其他人種常見 ;(C) 年齡在 歲之間, 平均 40.3 歲, 其中 1/3-1/4 的病人 <35 歲, 以及 (D) 男性顯著多於女性 (87% vs 13%) ADA/APA 聯合聲明也對服用 SGAs 的病人該如何進行監控, 提出建議, 包括治療前要訊問病人及家族有無肥胖 DM 血脂異常 高血壓及心血管病等歷史, 以及測量體重 身高 ( 據以計算 BMI) 腰圍 血壓 空腹血糖及空腹血脂 開始治療後, 要定期重覆以下檢查 : 體重於 4 8 及 12 週, 以後每 3 個月 ; 空腹血糖 血脂及血壓每 3 個月, 以後空腹血糖及血壓每一年, 空腹血脂每 5 年等 [7,8] 2. EPS WPA 的一份文件指出, 大部分 SGAs 已然解決了 FGAs 的 EPS 問題, 只有少數例外, 尤其是 risperidone 會顯現與劑量相關之 EPS [2] 通常, 在使用 6mg/d 時,6 週內 EPS 的發生機率約 60% 該文並引用藍先元等 [29] 的研究指出, 依照 1mgbid,2 mgbid 及 3mgbid 的三日內調藥步驟,40% 的病人會因 EPS 而必須減量至 3-4 mg/d IOP 的處方指南 [18] 將抗精神病藥物引起的 EPS, 依發生機率及嚴重程度分為五個等級 第一級機率高且嚴重 (++ +), 包括 haloperidol 等高效 FGAs; 第二級中等程度 (++), 包括 chlorpromazine 等低效 FGAs; 第三級低度 (+), 包括 FGAs 之 sulpiride 及 thioridazine, 以及 SGAs 之 risperidone zotepine 及 amisulpride; 第四級微弱 (+/ ), 包括 aripiprazole olanzapine 及 ziprasidone 等 SGAs; 第五級無此問題 ( ), 包括 SGAs 的 clozapine 及 quetiapine Leucht 等 [30] 提出以併用抗膽鹼能藥物之情況, 來評估抗精神病藥物引起 EPS 之嚴重程度, 頗有參考價值 國內楊淑瑜 張明永等 [ 未發表資料 ] 根據健保資料 ( ) 所做的統計分析指出, 以 FGAs 之併用情況最為嚴重, 接近 90%, 而 SGAs 則平均減少了大約 40%(49% 併用 ) 在 SGAs 中, 則以 risperidone 及 zotepine 為最, 併用率仍可高達 60% 左右 ( 分別為 67% 及 59%), 以下依序為 olanzapine (40%) clozapine (29%) 及 quetiapine (27%) 其他藥物由於使用時間較短, 尚無足夠資料可供分析 對於 risperidone 引起的 EPS 而言, 轉換成長效針劑 ( 等於減少劑量, 但維持穩定有效血藥濃度 ), 約可降低 50% 的抗膽鹼能藥物用量 ( 邱南英 : 未發表資料 ) EPS 與用藥劑量明顯相關, 出現 EPS 就意味劑量過當 尤其對於 risperidone 而言, 因其血清素 5-HT2/ 多巴胺 D2 受體親和比率與劑量明顯相關, 劑量增加則比率降低, 亦即對 5- HT2 受體之親和力減弱, 而對 D2 受體之親和力增強, 因而也就失去其 不典型性, 反而更接近 傳統 藥物 因此, 臨床應用高劑量 risperidone 是非常 不智 的選擇, 也是 不值得 的做法 如果較低劑量無法控制症狀時, 才考慮換藥問題 但是, 不宜用抗膽鹼能藥物來 制衡 EPS [21] 因為 EPS 遭 制衡 的結果, 並不能減少, 反而會增加爾後引起 TD 之機率 何況抗膽鹼能藥物還會使原本已受傷害的認知功能更為惡化 SGAs 之最大優

8 張文和 271 點本應是沒有 EPS, 如果使用 SGAs 不能避免 EPS, 還要合併抗膽鹼能藥物來預防或治療 EPS, 那也就失去了 SGAs 的優越性, 不如選擇價格便宜的 FGAs 好了 3. 高泌乳素血症 / 性功能障礙 WPA 2002 的一份文件指出, 大部分 SGAs 已然解決了 FGAs 的高泌乳素血症問題, 只有少數例外 (risperidone 和 amisulpride), 尤其是 risperidone, 甚至比 FGAs 還更嚴重 [2] 在 IOP 的處方指南 [18] 中, 將 SGAs 引起高泌乳素血症之危險性, 依序排列為 risperidone amisulpride 和 zotepine, 不亞於 FGAs 而 olanzapine 則屬於 短暫 及 輕微 者, 特別是劑量較低時 (10 mg/d) 至於其他 SGAs ( 包括 aripiprazole clozapine quetiapine sertindole 及 ziprasidone) 則沒有這方面的問題 Leucht 等 [30] 認為,amisulpride 及 risperidone 在增加泌乳素分泌方面的問題, 要與其對體重影響方面的優點, 相權衡加以考量 處理的原則首先考慮減少用藥劑量, 並密切觀察, 如果沒有其他症狀, 僅只是單純的高泌乳素血症, 則不宜輕言 換藥, 要與更換藥物過程中可能的病情 再發 做 權衡 考量, 否則就要考慮其他較為安全的 SGAs [21] 最近, 白雅美等 ( 未發表資料 ) 的一項研究指出, 當口服 risperidone 轉換成相當劑量長效注射劑型時, 高泌乳素血症也大有改善 作者解釋這與後者可維持較低而穩定的血中藥物濃度有關 因此, 對於 risperidone 所引起的高泌乳素血症, 在病情穩定後, 宜盡早轉換成長效針劑 4. 心室性傳導障礙 IOP 的服務指南 [21] 指出, 大多數抗精神病藥物都有 QTc 延長的問題 實際上, 幾乎難以確定哪種藥物不會影響 QT 間隔 QTc 過度延長, 固然會導致心室性傳導障礙, 並可能招 致 猝死, 確應 引以為戒 但是, 這一問題之所以被強調, 似乎也有 炒作 及商業競爭之嫌, 其主要對象就是 ziprasidone [9] 由於近年來一些 SGAs 所引起的體重增加非常 令人關注, 因此不會引起體重增加的 ziprasidone 就成為人們 引頸期盼 的 希望所在, 從而也必將重新分配競爭激烈的市場佔有率 事實上,ziprasidone 對心臟傳導的影響也只是 中度 而已, 與 FGA 的 chlorpromazine 及 SGA 的 quetiapine 屬於 同級 [18] 不過,FDA 仍然堅持 ziprasidone 要加註 警語 才能上市, 而 quetiapine 的申請早了一步就 逃過一劫 毫無疑問, 基於引起心室傳導障礙的 尖端扭轉 (torsade de pointes) 症候群具有致命的危險性, 對新藥的安全性要求更為嚴格, 也是可以理解的 正因如此,sertindole 在很多國家未被核准上市, 而 ziprasidone 及 zotepine 等則被要求加註 警語 對於曾有 QT 延長病史 ( 如急性心肌梗塞及失代償性心力衰退 ) 者, 有嚴重心血管疾病及電解質失衡者不得使用, 亦不得與其他會有 QT 延長副作用的藥物 ( 如 quinidine pimozide sotalol thioridazine 及 sparfloxacin) 合併使用 [2] 資料顯示, 使用 ziprasidone 的病人, 至 2002 年中, 已超過 15 萬, 尚未見到該藥過量或 尖端扭轉 症候群致死的報告 [31] 在 IOP 的處方指南 [18] 中, 將抗精神病藥物對心臟傳導的影響, 依輕重程度分為四級 : (A) 無影響 ( 指在治療劑量及過量時, 均無 QT 延長之報告 ), 包括 amisulpride aripiprazole olanzapine 及 sulpiride;(b) 低度影響 ( 臨床劑量 QTc 延長 <10 ms 或過量時有嚴重 QT 延長 ), 包括 clozapine haloperidol 及 risperidone;(c) 中度影響 ( 通常劑量 QTc 延長 >10 ms 或官方有 ECG 監測之建議 ), 包括

9 272 精神分裂症之選藥原則 chlorpromazine quetiapine ziprasidone 及 zotepine;(4) 高度影響 ( 通常劑量 QTc 延長 >20 ms 或廠商明文要求 ECG 監測 ), 包括任何抗精神病藥物之靜脈注射 thioridazine pimozide 及 sertindole 如前所述, 大多數抗精神病藥物都有 QTc 延長的問題, 而所謂 無影響 也僅僅是指 尚無報告 而言 隨著時間的推移, 臨床報告仍可能陸續出現 譬如, 國內林清華等 [32] 最近指出, 原本歸入 無影響 的 sulpiride 也是造成 QTc 延長的因子之一 正因如此, 最新版本的 IOP 處方指南 ( , 第 8 版 )[33], 已將 olanzapine 及 sulpiride 自 無影響 級中剔除, 而歸入 低度影響 級 如此, 屬於 無影響 級的藥物, 就只剩下 amisulpride 及 aripiprazole 兩種了 用藥劑量過高及不當使用 CAT, 乃是引起心室性傳導障礙的重要原因, 不可不防 [18] 5. 堅持 五不, 確保安全 療效 與 安全 是 一體兩面, 均 不可或缺 但是, 在現有的抗精神病藥物中, 尤其是用於第一線者, 其 療效 大致相當, 並無顯著差異 於是, 安全 就成為選藥的主要考量 在 IOP 的服務指南 [21] 中, 建議醫師對使用抗精神病藥藥物的病人, 隨時以 五不 原則加以檢視, 務求符合這五項重要指標 :(A) 避免出現 EPS;(B) 避免出現高泌乳素血症 ;(C) 避免合併使用多種抗精神病藥物 ;(D) 避免合併使用抗膽鹼能藥物 ; 及 (E) 避免出現體重增加 根據上述 五不 原則, 以及各種藥物的常見副作用, 在臨床現實工作中, 要如何恰當地由種類繁多的抗精神病藥藥物當中, 根據 具體 現實 情況, 來選擇 較好 的一 二種, 就不難做出判斷了 這些原則對於用於第一線的藥物, 尤其重要, 應嚴格執行, 確保安全 三 價格除了 療效 與 安全 外, 價格 無疑也是選藥的重要原則之一, 而且是非常 現實 的因素 甚至有人戲言, 新一代藥物的最大副作用, 就是價格太貴了 抗精神病藥藥物不同於 抗生素, 往往要長年使用, 甚至 終身 服用, 價格 因素就相對更為重要 正因如此,SGAs 的使用, 在絕大多數國家仍然受到限制 迄今, 在開發中國家, 依然普遍應用 FGAs [2,3] 即便是在美國, 也非 人人 享受 高價藥物 例如, 加州有 11% 的精神分裂症病患沒有醫療保險, 生病要靠政府救濟 在這些病人中, 竟有 16% 在長達 2 年的時間內未曾接受任何治療 而在用藥治療的病人中, 居然 98.9% 是在使用 FGAs, 只有 1.1% 得以 享受 SGAs [34] 價格 之重要性, 由此可見一斑 不過, 價格 因素有時是 可變 的, 隨著時間的推移, 學名 藥物的出現, 價格 自然也會降低 另外就是一些 特殊 情況, 也會影響處方行為 而 clozapine 在中國大有陸的 超低 價格, 就成為該藥被過度使用的主要原因 至於台灣 健保 政策對醫師用藥之影響, 就更不待言 在歷經對 SGAs 的 設限 開放 到 自主管理 等三個階段, 則必定在抗精神病藥物的使用上, 有所反應 此外, 價格 不能只看 絕對值, 更要考慮 相對值, 應從藥物支出在醫療總額中所佔的比率來衡量其是否 合理 四 方便性用藥的方便性, 對於藥物之選擇也是一項重要考量, 包括劑量調整所須的時間, 每日用藥次數, 以及有無多種劑型等 從起始劑量增加到目標 ( 有效 ) 劑量所需之時間 ( 與藥物的

10 張文和 273 即刻副作用及病人的耐受程度有關 ), 在很大程度上會影響醫師的決擇 此點對於對急性期病人, 在選擇第一線藥物時, 尤其重要 在臨床實際工作中 ( 尤其門診 ), 是否能在最短時間內, 將劑量調高至有效劑量, 往往會起關鍵性的作用 如果起始劑量就是 ( 等於 ) 目標 ( 有效 ) 劑量, 可以 一步到位, 那就非常理想 如果還能 每天一次, 就更加 令人滿意 譬如,olanzapine 在過去幾年中之高市場佔有率, 究其原因, 上述 方便性 無疑也是其中之一 在所有 SGAs 中, 以 clozapine 所需的調藥時間最長, 從起始劑量 12.5 mg/ d, 增加到目標劑量 300 mg/d( 門診 ) 或 450 mg/d( 住院 ) 所需之時間以 4 星期左右為宜, 主要目的是避免心血管系統方面之副作用 ( 如低血壓 心肌炎 )[18] 此外, 由於 clozapine 有引起粒性白血球缺乏症的危險性, 為了 釐清 責任歸屬 的問題, 與先前所使用之藥物不宜有長時間的重疊 之前所用的藥物應在 clozapine 治療開始後, 每星期減少 1/4, 於 4 週內完全停止使用 [18] 更有甚者, 有人建議在開始 clozapine 治療之前就應把前藥完全停掉, 目的是耽心一旦出現粒性白血球缺乏症時, 不能準確判定到底是哪種單一藥物, 抑或是聯用藥物所致, 不過在臨床實際中能做到這一點的醫師恐怕是 鳳毛麟角 [35] 至於其他第一線的 SGAs, 在調藥方便性方面則可大致分成三個等級 :(A) 最為方便的包括 amisulpride aripiprazole 及 olanzapine, 時間約 1-3 天, 其中後兩種還可以 每天一次 ;(B) 中等方便的包括 quetiapine risperidone 及 ziprasidone, 時間約 3-7 天, 須要 每天兩次 ;(C) 最不方便的就屬 zotepine, 從起始劑量的 25 mg/d, 增加到目標劑量 mg/ d 所需之時間約 2-4 星期, 至少也是 每天兩次 ( 與 clozapine 相似 ), 目的是減少低血 壓 過度鎮靜 QTc 延長及癲癇發作等副作用, 因而耐受程度較低 [18,36,37] 其他如有無多種劑型等也會影響到用藥的方便性 除了最普通的錠劑之外,risperidone 還有滴劑,risperidone 及 olanzapine 還有速溶錠, olanzapine 還有與 fluoxetine 的混合錠, olanzapine 及 ziprasidone 還有快速生效肌肉注射劑型, 而 risperidone 則有長效肌肉注射劑型等 五 由 簡 到 繁 之用藥順序依照藥物對神經遞質受體的親和特徵, 可以把 SGAs 分成三類 : 1. 單純作用於多巴胺受體者, 包括 : 多巴胺 D2/D3 受體拮抗劑 (antagonist), 如 amisulpride; 多巴胺受體部分致效劑 (agonist, 另譯 激活劑 或 促進劑 ) 也稱多巴胺系統穩定劑 (stabilizer), 如 aripiprazole; 2. 血清素 / 多巴胺受體拮抗劑 (SDAs), 如 risperidone sertindole 及 ziprasidone, 俗稱 the dones ; 3. 作用於多種受體的藥物 (multi-acting receptor targeted agents, MARTAs), 如 clozapine olanzapine quetiapine 及 zotepine, 俗稱 the pines 嚴格來說,zotepine 與前 3 種 MARTAs 在化學構造及受體親和性方面又有所差異, 其構造式中以二甲基乙醇胺 (dimethylethanolamine) 取代其他 MARTAs 的 環, 因而在 不典型性 (atypicality) 方面也有所不同 ( 如 EPS), 但其他副作用 ( 如體重增加 低血壓 過度鎮靜等 ) 方面則又有相似之處 上述第 1 類單純作用於多巴胺受體的藥物, 又稱為 乾淨 (clean) 藥物, 第 3 類作用於多種受體的藥物, 又稱為 骯髒 (dirty) 藥

11 274 精神分裂症之選藥原則 物 [9] 在用藥先後次序的選擇上, 除了上述幾個原則以外, 還要注意到 由簡到繁 先淨後髒 的原則, 即影響受體種類較少的藥物 ( 第 1 類及第 2 類 ) 優先考慮, 影響受體種類較多的藥物容後再用 譬如, 在 SGAs 僅有少數藥物的年代, 所謂的 R (risperidone) O (olanzapine) C (clozapine) 流程, 就帶有 由簡到繁 的含意 以下僅就這一原則, 提出幾項主要理由 : 單純 藥物與 複雜 藥物同樣有效抗精神病藥物的種類繁多, 對各種神經遞質受體的親和力也有所不同, 因而也出現了多種精神分裂症的神經遞質假說 不過, 可以肯定的是, 對多巴胺受體的親和力是不可或缺的, 是任何有效的抗精神病藥物所必備的藥理學特徵 也就是說, 對多巴胺 D2 受體的阻斷, 雖非 唯一, 卻是 必需 [37-39] 而對其他神經遞質受體的親和力, 充其量也不過是 錦上添花 而已 譬如, 單純作用於多巴胺 D2/D3 受體的 amisulpride, 其療效之 排名, 僅次於 clozapine (MARTA), 而與 risperidone (SDA) 及 olanzapine (MARTA) 不相上下, 就足以說明此點 [19] 根據精神分裂症的多病因 多病態生理的觀點, 至少一部分, 甚至大部分病患, 是以多巴胺單一神經遞質功能障礙為主要病態生理基礎 [37-40] 由於在臨床上, 我們無法鑑別某一具體個案所涉及的到底是哪種神經遞質, 從而 有的放矢 地選擇藥物, 只好依照 由簡而繁 先淨後髒 的普遍原則, 首先應嘗試作用 單純 的藥物, 必要時再考慮比較 複雜 的藥物 此外, 如果病患的病態生理僅只涉及多巴胺, 並沒有其他神經遞質之功能障礙, 使用作用 複雜 的藥物反而會造成 不當干預 複雜 藥物容易引起代謝疾病等嚴重副作用, 單純 藥物則較不會 如果先用 複雜 藥物, 往往造成對多種神經遞質的 不當干預, 從而引起本來可以避免的副作用, 如藥物引起的體重增加等代謝疾病 心血管副作用 強迫症 超敏性精神病等等 如果首選 單純 藥物, 就可避免過早面對如此眾多且棘手的副作用問題 先用 複雜 藥物會影響爾後對 單純 藥物之療效 ; 反之則不會如果先用影響受體種類較多的藥物 ( 如 MARTAs), 爾後會降低病患對 簡單 藥物之療效 ; 反之則不會發生類似情況 Gerlach 等 [41] 早在 30 年前的一項研究中, 就注意到這種現象 作者將 20 位精神分裂症病患隨機分成兩組, 藍組 先以 haloperidol 治療, 紅組 先以 clozapine 治療, 結果兩組之臨床症狀均有顯著改善 在停止治療病情再發後, 兩組互換藥物, 結果 藍組 對 clozapine 依然有效, 不受任何影響, 而 紅組 則對 haloperidol 出現 抗藥性, 症狀毫無進步 複雜 藥物容易造成 撤藥 症候群或 反彈性 精神病, 單純 藥物則較不會如果先用影響受體種類較多的藥物 ( 如 MARTAs), 尤其長期或大劑量使用, 會對爾後的換藥過程造成困擾, 容易出現 超敏性精神病 或 反彈性精神病, 亦稱 撤藥症候群 或 膽鹼能症候群, 機率可高達 80% [19,42,43] 因此, 早有 clozapine 治療經驗的歐洲精神科醫師, 都熟知 一旦 clozapine, 永遠 clozapine ("once clozapine, always clozapine") 這一著名 警語 其機轉可能與長期使用 MARTAs 造成多種受體 ( 尤其膽鹼能受體 ) 超敏, 一旦停藥, 而新的 簡單 藥物無法完全取代原有的外源性 配體 (ligand) 位置, 於是就會出現神經遞質功能的嚴重紊亂 近年來,clozapine 的 超敏性精神病 已屢見不鮮, 本刊也曾有個案報告, 臨床醫師

12 張文和 275 多已有所警覺 然而, 依照同理, 其他 MAR- TAs 如果停藥不當, 也同樣會出現 超敏性精神病 [21,44], 不可不加以注意 最近, 由於 ADA/APA 聯合聲明的發表, 醫師對 olanzapine (MARTA) 在代謝方面的副作用比以往更為重視, 再加上保險給付政策的考量, 多有更換藥物之舉 如果採取 逆向操作 而由 繁 ( 第 3 類 ) 到 簡 ( 第 1 類及第 2 類 ), 病人或家人有 立即 抱怨 時, 應考慮因 超敏 而對前藥之 依賴 或 反彈, 而非後藥之 療效 不如前藥 如遇此種情況, 第一就是要慎選替代藥物, 以同類的 MARTA 較為安全, 如果選擇 簡單 藥物替代就要 緩慢過渡, 延長兩藥重疊使用時間 ( 甚至三個月以上 ), 再有就是要併用鎮靜安眠藥物及抗膽鹼能藥物一段時間 [21] 單純 藥物是未來趨勢, 複雜 藥物終將被淘汰從新藥開發的方向來看, 也反應出 簡單 藥物之潛力, 最近上市的, 以及未來即將推出的新藥, 都不是 複雜 的藥物, 而是作用單純的藥物, 如多巴胺系統穩定劑 (dopamine system stabilizers, DSSs) 麩氨酸促進劑 sigma 受體拮抗劑等等 而過去 10 年來所推出的對多種受體有親和力的藥物 ( 包括 SDAs 及 MARTAs), 恐怕再也沒有新的成員加入了, 有的 ( 如 iloperidone) 還沒完成臨床試驗就 無疾而終 了 抗精神病藥物之聯合應用 上述由 簡 到 繁 的原則, 同樣也適用於臨床聯用藥物之考量及實施步驟 在 治療規範流程 中, 聯用藥物除了在緊急情況下短暫使用以外, 均不得用於 第一線 治療 [21] 長久以來, 精神醫界對聯用藥物的爭議 不斷, 比較正確的態度是 既不可濫用, 也不應禁用 如能因人而異, 符合學理, 又搭配適當, 就可收到 截長補短 如虎添翼 相得益彰 的效果, 否則就會 有害無益 了 總的來說, 美國比較傾向於 嚴格, 歐洲比較傾向於 寬鬆, 而日本則可說是 浮濫 [45,46] 究其原因, 與日本精神科醫師使用抗精神病藥物劑量過高有關 資料顯示, 日本的用藥劑量可達國際平均劑量的三倍以上 由於劑量過高, 自然就要分散使用多種藥物, 否則病人是難以接受的 而用藥劑量過高, 則又與日本沒有 clozapine, 不無關係, 於是 難治 病人就只有 加量 一途了 所以說, 任何副作用 ( 安全性 ) 的考量都要避免片面性, 避免 顧此失彼, 日本固然少了出現粒性白血球缺乏症的機率, 卻必然要為高劑量藥物治療及聯用藥物之缺點付出代價 筆者認為台灣應以歐洲的 規範流程 為主要參考, 在一 二種單一藥物治療無效後, 適當實施抗精神病藥物之聯用 [46] 事實上, 台灣聯用藥物之情況, 已然超過 40%, 尤其是兩種 ( 及以上 )FGAs 之併用 [ 楊淑瑜 張明永 : 未發表資料 ] 英國 IOP 將精神分裂症可行的多重用藥歸納為以下五種情況 :(A) 第二代藥物與傳統藥物併用 ;(B) 兩種 ( 以上 ) 第二代藥物之聯用 ;(C) 第二代藥物併用其他精神藥物 ( 如情緒穩定劑 );(D) 緊急情況時, 併用傳統藥物 第二代藥物及鎮靜藥物 ;(E)clozapine 與其他抗精神病藥物併用 [21] 如果說, 尋求作用單純的藥物是新藥開發的方向, 那麼不同組合的 簡單 藥物聯用, 就很可能成為今後的趨勢 簡單 藥物的優點已如上節所述, 但也並非沒有不足之處 而 clozapine 之優越療效, 就曾被歸因於 多種藥物之集合 (polypharmacy in a pill), 且疾病本身也可能涉及多種神經遞質, 至少某些病

13 276 精神分裂症之選藥原則 人會是如此 因此在單一藥物治療無效後, 勢必要考慮實施 多重用藥 (CAT) 再者, 指望 一種藥物適合所有病人, 也是不切實際的 幻想 因而在新一代藥物治療之療效不甚理想時, 併用低劑量傳統藥物, 就成為最常被採用的措施 ( 反之亦然 ) 傳統藥物的地位 傳統藥物的最大優勢是價格便宜, 因而迄今仍然是開發中國家使用最普遍的抗精神病藥物 [2,3] WPA 對使用傳統藥物的建議是以是否出現副作用為重要考量 只要不出現嚴重副作用, 仍然有其存在價值 WPA 對此的具體意見, 是以是否出現 EPS( 包括輕度靜坐不能 ) 及月經不調為標準 筆者建議台灣也應 遵照辦理, 把低劑量的 FGAs 列為 治療規範流程 的選項之一 抗精神病藥物的未來 如前所述, 我們在 治療規範流程 中的選藥原則之一是 由簡到繁 而最近抗精神病藥物的發展趨勢, 卻是 由繁到簡 作用單純的藥物必將成為未來抗精神病藥物的主流趨勢 換句話說, 精神分裂症的多巴胺假說 ( 包括由其衍生的相關假說 ) 仍然是新藥開發的主要焦點和依據, 至少在 不久的將來 會是如此 不過, 傳統的多巴胺 D2 受體單純阻斷假說, 卻受到挑戰 D2 受體的激活作用, 也受到重視, 在 拮抗 (antagonism) 的同時, 適度地 激活 (agonism), 在改善療效及減少副作用方面, 扮演重要角色 這種兼具 阻斷 與 刺激 的藥物就是所謂的 DSSs, 或稱多巴胺部分致效劑 (dopamine partial agonists, DPAs or partial dopamine agonists, PDAs), 這是一類在作用機轉上有別於既往藥物的 另類藥物 [49-51] 自 1963 年,(2000) 諾貝爾獎得主 Carlsson 發現 haloperidol 與 chlorpromazine 可在突觸後受體上阻斷多巴胺傳導以來, 所有的抗精神病藥物都以這一藥理作用為主要特徵, 均可統稱之為多巴胺 D2 受體拮抗劑 (antagonists) 然而, 證據顯示, 精神分裂症的病態生理基礎絕非僅只是多巴胺功能 過盛 的而已, 也有功能 不足 的問題, 呈現出多巴胺系統的 失衡 (imbalance) 狀態 也就是說, 正性 症狀的產生是由於腦內 中腦 邊緣 (mesolimbic) 多巴胺系統 功能 過盛 所致, 而 負性 症狀及認知功能障礙則與 中腦 皮質 (mesocortical) 多巴胺系統 的功能 低下 有關 而且後者可能更扮演 關鍵 和 原發 的角色 [52] 如果藥物對整個多巴胺系統一味的 拮抗, 那麼在 正性 症狀獲得 改善 的同時, 勢必 惡化 負性 症狀及認知功能, 而且由於過度 (D2 受體佔有率超過 80%) 阻斷了主司運動功能的 黑質 紋狀體 (nigrostriatal) 多巴胺系統及主司內分泌功能的 節結 漏斗 (tuberoinfundibular) 多巴胺系統,EPS 及高泌乳素血症也就勢所難免 那麼如何解決這一矛盾和難題呢?! 感謝上帝!Carlsson 想到能否製作出一種兼具多巴胺 D2 受體拮抗劑與致效劑功能的藥物呢?! 經過多年的努力, 終於獲得成功 Carlsson 將這一類 神奇 的抗精神病藥物稱為 PDAs, 後來 Stahl 建議以 DSSs 稱之, 因為 穩定劑 是比較 臨床化 的稱呼, 更容易讓醫師和病人理解其藥理作用, 也免得被 誤解 為 部分致效 就是 效力不足 之意 由於這類藥物的特殊機轉, 在中腦 邊緣多巴胺系統呈現功能 過盛 時, 就會發揮拮抗劑的作用, 在中腦 皮質多巴胺系統功能

14 張文和 277 不足 時, 則轉而發揮激活劑的功能 也就是說, 藥物的作用是根據不同多巴胺系統的實際功能狀態 ( 或多巴胺濃度 ) 而決定的, 過盛 時 向下 調整, 不足 或 低下 時則 向上 調整, 因而既可使 正性 症狀獲得 控制, 又能使 負性 症狀得到 改善 另一方面, 由於兼具 一定程度 的多巴胺 D2 受體激活劑功能, 因而可使 黑質 紋狀體 多巴胺系統及 節結 漏斗 多巴胺系統不致被完全阻斷, 仍保有一定強度的信號, 得以維持 平衡, 從而避免了 EPS 及高泌乳素血症等副作用 這類藥物既具備作用 單純 的優點( 集中作用於多巴胺系統, 避免了代謝性疾病及心血管系統等副作用 ), 又兼有隨境況不同而可塑的 彈性, 或者說 功能上之選擇性作用 (functionally selective action), 遇 強 向下 調節, 遇 弱 向上 調節, 對正性及負性症狀都有效, 並避免 EPS 及高泌乳素血症等副作用 這種維持多巴胺系統穩定適當, 不致 過熱 (too hot, 出現精神症狀 ) 或 過冷(too cold, 引起 EPS 等副作用 ), 而保持 恰到好處 (just right) ( 在 過熱 與 過冷 之間, 保持平衡, 既有抗精神病作用, 又避免 EPS 等副作用 ) 的特徵, 則被稱為 Goldilocks 作用 ( 請參考閱讀希臘童話故事 Goldilocks and the Three Bears ) DSSs 之所以具備如此 神奇 的功能, 是由於其作用機轉, 完全不同於既往所有的抗精神病藥物 ( 包括 FGAs 和 SGAs) 由於這是一類全新的藥物, 其作用機轉及功能又是那麼 不可思議, 筆者就嘗試作些解釋吧! 如前所述, 所有抗精神病藥物都是以在多巴胺 D2 受體部位阻斷多巴胺傳導為共同作用機轉 那麼為什麼 部分 地 激活 多巴胺 D2 受體, 卻能發揮更為理想的作用與功能呢? 首先, 要能發揮這一特殊作用, 應具備兩個條件, 一是高度的 親和力 (affinity), 二是適度的 內活力 (intrinsic activity or intrinsic efficacy, 或譯為 內在活性 ) 至於在功能上 選擇性 發揮何種作用 拮抗或激活, 那就取決於周遭多巴胺局部濃度之高低了, 也可算是第三個條件或影響因素吧! 凡對多巴胺 D2 受體部位有 親和力 的 分子, 均稱為 配體 配體 可以是 內生性 的( 如多巴胺 ), 也可以是 外源性 的 ( 如藥物 ) 依功能之不同又可分為 激活 與 拮抗 兩種 受體具有高度 特異性 與 選擇性, 要求相應 配體 必須有高度 親和力 至於 配體 在受體部位發揮何種作用, 則取決於其所具有的 內活力 如果有百分百的 內活力, 就稱為 全效 或 完全 激活劑 (full agonists), 如多巴胺及其全效激活劑一類之藥物 ( 如 amphetamine), 顯然這不能用於精神分裂症的治療 ; 如果只有 親和力 ( 佔據 D2 受體部位, 阻礙多巴胺發揮功能 ), 而毫無 內活力, 致使沒有任何激活劑功能, 因而幾乎完全無法實現信號傳導 ( 如 <20%), 其所起的作用在功能上就是 拮抗劑 了, 諸如所有 D2 受體阻斷劑一類抗精神病藥物就是如此 這類藥物雖然具有抗正性精神病症狀的作用, 但也會加劇負性症狀及惡化認知功能, 且 D2 受體佔有率一旦超過 80%,EPS 及高泌乳素血症等副作用勢所難免 ; 如果在 親和力 的基礎上 ( 亦即具備拮抗功能 ), 同時具有 部分 低度 或 適度 ( 如全效的 30%) 激活劑效果, 既可在很大程度上阻斷多巴胺傳導 ( 治療劑量的 PDA aripiprazole 對 D2 受體佔有率可達 95% 以上, 遠超過傳統藥物所允許的安全標準 ), 達成抗正性精神病症狀的作用, 又維持必要的 適度的刺激 (~30%), 從而得以在多

15 278 精神分裂症之選藥原則 巴胺功能低下的部位仍可保持一定強度的信號, 足以改善負性症狀及認知功能, 且可避免 EPS 及高泌乳素血症等副作用 也就是說, 這類藥物可以在 激活 與 拮抗 之間保持相對 平衡 ( 故稱 DSSs), 也可說是在不同局部多巴胺濃度時保持可塑之 彈性 或功能上的 選擇性 ( 故也稱 PDAs) 至於多大程度的 激活 才算 適度, 以及是否所有這類藥物的 部分激活程度 都一樣, 那就不得而知, 恐怕是屬於商業機密了! 而 PDAs 這類藥物之間的差別, 或許就在於此吧!? 初步研究顯示, 內活力 應在 20-40% 之間為宜, 過少 ( 難免 EPS 等副作用, 對負性症狀療效欠佳, 如同傳統藥物 ) 與 過多 ( 抗精神病作用不足 ) 都不適當 譬如, 最早投入臨床試驗的, 一種稱為 ( ) 3PPP (preclamol) 的 PDA, 具有 40% 的內活力, 其療效僅能維持 2-3 週, 且對某些病人, 還要合併小劑量 haloperidol (1 mg bid) 才更為滿意, 說明該藥似乎是有些 激活有餘, 而 拮抗不足 了 這是完全可以理解的, 也可說是 意料之中, 有待改進 [47,49,51] 由於 ( ) 3PPP 是第一個投入臨床試驗的 PDA, 因此一度令人質疑這類藥物是否具有足夠的抗精神病效果 [9] 目前唯一上市的 aripiprazole, 其 內活力 恰恰是 30%, 並未發現以上缺點, 似乎是 恰到好處 [49,51] 在作用機轉方面, 除上述在突觸後 D2 受體的 彈性 以外,PDAs 對突觸前自身受體 ( 性質上也屬 D2, 但較突觸後 D2 受體更為敏感, 受刺激後回饋性減少多巴胺的 放電率 [firing rate], 以及合成與釋放, 從而加強抗精神病作用 ) 及 5-HT1A 與 5-HT2A 受體的作用, 似乎也與治療機制有些關係 目前被核准上市的 PDA 或 DSS, 僅只有 aripiprazole 一種 其他仍在臨床試驗中的, 還有前述之 ( ) 3PPP, 以及 terguride SDZ bifeprunox(du ) ( )OSU6162 WAY (DAB-452) 等等 結論 本文係筆者根據近年來一系列演講為藍本, 加以整理而成 文章所歸納出的, 選擇抗精神病藥物的所有五項基本原則 ( 又稱 五要 原則, 即要有效 要安全 要便宜 要方便及要 單純 ), 都是臨床工作中, 經常遇到的實際問題 然而必須強調, 這五項原則並不排斥其他一些原則 醫師本身對某種 ( 某些 ) 藥物之豐富經驗, 也是影響選擇抗精神病藥物的因素之一 譬如說, 資料顯示年長 ( 資深 ) 醫師比較傾向選擇 FGAs( 已有多年經驗 ), 年輕醫師則比較傾向選擇 SGAs( 沒有經驗, 反正都要從頭學起, 何不從 新 開始 ), 多少是受到 經驗 因素的影響 除此之外, 醫療政策 保險給付 繼續教育 同儕影響 病人要求, 以及廣告宣傳等等, 也都會影響到醫師的處方行為 另外, 還有一些無法解釋的原因, 也會影響藥物選擇 譬如, 在兩個在各個方面都非常接近的國家或地區, 醫師的用藥情況仍然會有很大差別, 而西班牙醫師處方 SGAs 的比率兩倍於奧地利醫師就是一例 [2] 本文所引用之文獻, 係從科學性 權威性 客觀性及公正性等多方面加以考量 由於 SGAs( 其他新一代藥物亦然 ) 的臨床研究幾乎百分之百是由生產藥物的廠商所贊助與主導, 為了客觀及公正起見, 當然最好以 迴避 為原則 但是, 討論藥物問題, 要想完全不參考廠商所贊助的研究, 幾乎是不可能的 選用的原則是, 寫入參考書 ( 尤其 官方 出版的 ) 的章節, 及權威機構或非特定廠商贊助的 名

16 張文和 279 人 綜說論述, 會被當做重要文獻加以強調 這些主要文獻包括 WPA 2002/2003 關於 SGAs 之意見書 [2,3], 英國 IOP 的 處方指南 和 服務指南 [18,21,33], 美國 ADA/APA 聯合聲明 [7,8], 及 Davis 關於 SGAs 療效之 薈萃分析 [19] 等 至於特定廠商對自身產品所做之研究, 尤其是與其他藥物比較之研究, 原則上不予引用, 或僅在討論非關鍵問題, 且十分必要時, 酌情參考 鳴 謝 陳姿婷醫師曾仔細閱讀及校對文稿, 並對部分內容提出寶貴意見 胡詩珮小姐則在文書處理方面, 予以協助 在此一併表示感謝 初稿完成於三亞大東海珠江花園酒店, 恰逢筆者七秩生辰, 就以此文做為紀念吧! 雖然是在渡假, 看到我在專心 寫作, 太座也沒怎麼抱怨, 謝啦! 參考文獻 張文和 : 建議推行 規範化 藥物治療 台灣精神醫學

17 280 精神分裂症之選藥原則

18 張文和 281 陳姿婷 張文和 : 精神分裂症之多重用藥 生物精神醫學暨神經精神藥理學通訊 余西金 劉曉鵬 : 氯氮平戒斷反應 臨床精神醫學雜誌