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1 疾病名 小儿脊柱裂 英文名 pediatric spina bifida 别名 pediatric cleft spine;pediatric cleft vertebra;pediatric hydrocele spinalis;pediatric rachischisis; 先天性脊柱裂 ICD 号 Q05.9 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展神经管畸形 (neural tube defect,ntd) 胎儿的母亲血中高半胱氨酸水平升高, 目前其机制尚不清楚 但服用多种维生素制剂后, 叶酸 维生素 B 和 B 进入细胞内, 与多种其他酶及辅基一道参与碳原子的传递, 碳原子参与核苷的合成与许多底物的甲基化, 使高半胱氨酸去甲基化转变为蛋氨酸, 从而降低母体血中高半胱氨酸水平, 预防神经管畸形的发生 NTD 患儿还原叶酸载体基因 (reduced folate carrier gene,rfc1)a80g 多态性与母亲孕早期未增补叶酸之间的关联性的研究, 为寻找 NTD 危险因素的遗传易感标志物提供流行病学依据 在中国人群中,RFC1 GG 基因型可能是 NTD 发生的遗传易感基因之一, 子代 RFC1 GG 基因型与母亲孕期叶酸缺乏之间存在交互作用, 可能增加 NTD 的发病危险 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1 血清学检查 : 母体血清和羊水中甲胎蛋白 (alphafetoprotein,afp) 含量增高和母体血清中游离雌三醇 (estriol,e 3) 降低 母体血清中 AFP 异常升高, 一般出现在孕期 15~16 周. 不同的实验室对血清中 AFP 的升高值有不同的标准, 但一般至少要超过正常值的 2 倍.E 3 孕期 12 周后降低 2 羊水检查 : 行羊膜腔穿刺取羊水, 从羊水获得的胎儿细胞能够用来作细胞遗传学 生物化学及分子生物学的检查, 羊水中 AFP 和乙酰胆碱脂酶 (acetyl-cholinesterase,ache) 的含量测定可以用于 NTD 的检查. 一般羊水中 ATP 值比其均值高 3~5 个标准差, 通常不考虑有神经管畸形的存在, 当羊水中 ATP 值升高超过 5 个标准差以上时, 则 75% 有神经管的缺陷. 如果孕周有误, 可导致假阴性. 因母体羊水中 ATP 于孕 15~16 周上升后, 又下降, 如果怀疑结果

2 为假阴性, 可测羊水中的 Ache, 如果抽取羊水时, 污染了胎儿血, 测 ATP 易导致假阳性的结果, 但对测羊水中的 Ache 活性却影响不大,Ache 为神经末梢的传递者, 为神经组织所特有,NTD 时, 羊水内 Ache 会异常升高, 一般在孕 15~ 18 周进行检查, 而且此时羊水量已达 200ml 以上, 危险小, 易成功. 同时测定 AFP 和 AchE 对开放性 NTD 诊断准确率可达 94%. 羊水胆碱脂酶同工酶测定在 NTD 产前诊断中具有重要意义,AchE 同工酶为胎儿体液内所独有, 而母体血清和正常羊水中都不存在, 只有发生 NTD 时, 羊水凝胶电泳会出现这种 AchE 同工酶快速带, 临床可诊断胎儿 NTD,Loft 和 Brennand 分别用酶抗原免疫分析和酶捕获免疫分析法也取得了与凝胶电泳相同的效果, 而且方法方便, 时间较短 3 绒毛取样 : 绒毛取样是经宫颈或经腹在孕早期吸取部分发育中的绒毛, 对胎儿进行细胞遗传 分子生物学和生物化学的检查. 一般在孕期 10~12 周进行, 如果发现胎儿有异常, 即可较早终止妊娠. 其优点是可以进行早期诊断, 取样比较安全和准确. 其主要缺点是通过培养绒毛获得的染色体核型由于胎盘的嵌合性的影响, 其可性信不如羊膜腔穿刺高. 在阳性预测上, 加拿大协作组测定羊膜腔穿刺的阳性预测值为 0.909, 而绒毛取样只有 0.525, 另外绒毛取样可能导致胎儿流产, 且有文献报道在孕期 10 周前进行绒毛取样, 会引起胎儿即指或趾发育不全或缺失, 目前推测其机理可能是以某种方式阻断了肢体末端的血液供应, 从而损伤了胎儿指或趾的组织. 也有调查表明不会导致胎儿肢体的缺失. 美国妇产科的专家建议绒毛取样不要在孕期 10 周前进行. 采用早孕绒毛组织或中孕羊膜腔穿刺取羊水作检查, 但均为侵入性操作, 可引起阴道出血 流产 胎儿损伤 感染等并发症, 孕妇也要冒一定的风险, 绒毛取样检查得越早, 对胎儿的危险性就越大, 故应用受到限制. 4 植入前遗传诊断 : 该诊断是在体外受精后, 培养数天后获胚泡, 在胚泡着床之前, 从滋养外胚层细胞取单个或数个细胞, 利用聚合酶链反应技术 (polymerase chain reaction,pcr) 或荧光原位杂交技术 (fluorescent in situ hybridiza-tion,fish), 检查基因的变异性. 如果经确诊胚胎正常, 再将胚胎植入子宫. 目前 PCR 用于单基因相关遗传病 - 致病基因的检测, 而 FISH 主要用于染色体数目和结构异常及 X 连锁隐性遗传病的性别鉴定.Hulten 于 2001 年采用 FISH 技术正确地检测出胎儿唐氏综合征.1990 年已经诞生了世界第 1 例经植入前遗传学诊断的健康女婴 Muggleton 等研究表明植入前遗传诊断

3 (preimplantation genetic diagnosis,pgd) 可以不影响胚胎的生活力及其正常的发育, 因此, 该诊断是安全的. 检查的前提是必须明确在亲属中或是前胎存在基因的变异, 这对防止遗传病胎儿的出生, 控制遗传病的传递, 又避免终止异常妊娠将给患者带来身心痛苦, 有非常重要的意义, 但也受到存在材料来源困难, 价格昂贵, 及伦理概念的限制, 目前我国中南大学湘雅医学院人类生殖工程研究室对此诊断开展了较多研究 综上所述, 诊断 NTD 有多种方法, 早期诊断有 PGD 和绒毛取样,PGD 的应用应有广泛的前景, 但目前限于遗传疾病的诊断 ; 绒毛取样的诊断较为明确, 但为侵入性操作. 中期的有血清学检查和羊水检查, 血清学检查为无创性产前诊断, 应用广泛, 在检出率方面还需要进一步提高, 需要一些诊断 NTD 特异性的指标. 羊水检查与绒毛取样一样为侵入性操作, 虽然, 目前应用也较广, 但应受到一定的限制 (2) 特殊检查进展 : 中晚期影像学诊断简便 准确 无创伤性, 但存在漏诊现象, 以及胎龄较大的限制 : 1B 超检查 : 为最常用的诊断胎儿形态异常的方法. 无脑儿在 12 周便可诊断, 到了 14~16 周即可确诊. 到 17~18 周诊断脊柱裂效果较佳. 脑脊膜膨出最早诊断在 16~19 周. 对无脑儿的诊断率高于脊柱裂. 无脑畸形的声像图主要表现为 : 胎头缺少圆形的颅盖骨光环, 无脑组织回声, 胎头呈蛙状. 没有颈部, 可合并脊柱裂 脑脊膜膨出的征象以及伴羊水过多, 脊柱裂胎儿的脊柱背侧缺如, 以背 腰 骶和尾部多见, 其声像图主要表现为 : 脊柱横断扫查, 在圆性椎管后方出现中断缺如, 呈 V 形, 朝背册的分叉 ; 纵切可见脊柱后部回声中断, 中断处可见薄壁囊性球状物向羊水中膨出, 内呈无回声液区, 神经组织疝出现时, 可见部分呈实质性回声, 常伴羊水过多 国外文献报道, 如果结合母体内血清甲胎蛋白含量的测定, 几乎所有的无脑儿和超过百分之九十的脊柱裂都能发现 国内的应用也比较广泛 随着 B 超诊断技术的不断提高, 出生缺陷检出率逐年提高, 目前 B 型超声技术已成为出生缺陷产前诊断的首选方法之一 B 超检查胎龄须达 3 个月以上, 也存在有漏诊现象, 易漏诊的是腰骶部位的病变或缺损较小者. 胎儿体位不理想或胎动活跃, 孕妇过于肥胖等 2MRI 检查 : 由于 MRI 的组织成像非常清晰, 因此 MRI 在诊断胎儿中枢神经系统疾病方面比 B 超有很大的优势, 但由于胎动现象的存在, 造成图像不清

4 晰, 限制了 MRI 的使用, 而超快 MRI 扫描的出现已经大大提高了它的使用, 但它的价格较为昂贵 2. 临床诊断进展 治疗与预防方法研究的进展 预防方法研究的进展 : 计划受孕前后每日服用含 400µg 叶酸的多种维生素矿物质制剂, 可以减少包括神经管畸形的多种新生儿畸形发生 含叶酸的多种维生素制剂的代谢作用和预防神经管畸形发生的研究, 表明妇女服用叶酸每日 400µg 可成功预防新生儿神经管畸形 一般认为, 神经管不闭合引起神经管畸形 ; 但也有报道, 某些神经管畸形是闭合的神经管重新开放所致 SADLER 指出 : 通常胎儿神经管发生和闭合在受孕后 28d 内完成 此时许多妇女尚不知道她们已经怀孕 ;SMITHELLS 等报道神经管畸形婴儿的母亲血清中某些维生素水平偏低 ; 孕早期服用多种维生素制剂者比不服用者再次产出神经管畸形胎儿的可能性低 80% 以后研究进一步表明, 服叶酸组的先天性畸形发生率低, 且服叶酸组神经管畸形发生率显著降低 ;BERRY 等认为 : 怀孕前后每天补充 400µg 叶酸能降低中国孕妇神经管畸形高发区和低发区的发生率 CUSKELLY 等设计叶酸补充剂组 叶酸强化食品组 富含天然叶酸食品组 推荐膳食组和对照组 5 组, 前 3 组均含叶酸 400µg, 服用 3mo 后观察结果, 研究表明只有服用合成叶酸补充剂组和合成叶酸强化食品组的红细胞叶酸水平明显比基线高 40%~50%(P<0.01), 而其他 3 组 ( 包括天然叶酸食品组 ) 无明显变化 天然叶酸比含合成叶酸的补充剂难吸收, 富含天然叶酸的食品预防神经管畸形的疗效还不够清楚 推荐育龄妇女每日从多种维生素补充剂或强化食品中获得 400µg 叶酸, 可有效预防神经管形成 由于神经管形成和闭合在孕初期, 因此, 计划怀孕的妇女应常规每日服用含叶酸 400µg 的多种维生素制剂 临床研究表明 : 计划怀孕的妇女的围受孕期服用含叶酸 400µg 的多种维生素制剂能有效预防新生儿神经管畸形 其机制尚待进一步研究 目前存在问题和研究热点 近期期刊发表的部分论文 MR 在脊柱裂脊膜膨出患者人工反射弧手术中的应用先天性脊髓发育异常的临床表现与治疗原则应用游离骶囊术治疗新生儿巨大型骶尾部脊髓脊膜膨出的疗效观察

5 改良手术治疗先天性脊柱裂神经外科修复的初始时间对脊髓脊膜膨出所致神经原性膀胱的预后有显著影响神经管畸形与还原叶酸载体基因 (RFC1 A80G) 多态性及可疑危险因素的流行病学研究脊髓拴系松解术后脊柱裂患者的肛管直肠功能研究脊髓栓系的尿动力学表现及临床意义脊髓栓系综合征神经源性膀胱尿道功能障碍的诊疗研究进展隐性脊椎裂胎鼠支配肛提肌脊髓运动神经元定量研究

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