加外周乙酰胆碱 (, ) 释放, 与免疫细胞如巨噬细胞单核细胞淋巴细胞以及树突状细胞表面的 α 烟碱型乙酰胆碱受体 (α, α ) 结合后可通过阻断 -κ 信号通路, 阻止促炎因子合成此外, α 激活后也可通过通路抑制 -κ 与结合, 减少促炎因子合成 ( 图 ) 脾脏是人体最大的免疫器

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织暨
5 years ago
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1 中国病理生理杂志, ( ): - [ 文章编号 ] - ( ) - - * 调节自主神经系统 : 心血管疾病抗炎治疗的新领域马度芳, 姜萍, 杨金龙, 李晓 ( 山东中医药大学, 山东济南 ; 山东中医药大学附属医院, 山东济南 ) : - -,, -, (,, ;,, - ) [ ] -, ( ), - -,, - - α - [ 关键词 ] 自主神经系统 ; 胆碱能抗炎通路 ; 交感神经系统 ; 迷走神经 ; 心血管疾病 ; 炎症 [ ] ; - ; ; ; ; [ 中图分类号 ] [ 文献标志码 ] : - 目前普遍认为高血压动脉粥样硬化血脂异常糖尿病等疾病的发生发展和转归与炎症免疫反应有着密切联系同时, 心血管疾病中也伴有自主神经病变, 表现为交感神经和迷走神经支配紊乱或结构损伤, 其主要的病理特征是迷走神经张力减低而交感神经张力亢进因此, 改善自主神经紊乱同时减轻机体低度炎症反应将成为防治心血管疾病的重要方向近年的研究表明神经系统可接受免疫系统信号, 并可传出神经冲动调节免疫系统活动胆碱能抗炎通路 ( - -, ) 的提出进一步明确自主神经系统与免疫系统之间的关系, 这为通过调节自主神经系统控制机体炎症反应或免疫反应, 进而防治心血管疾病提供重要的理论依据 [ 收稿日期 ] - - [ 修回日期 ] - - *[ 基金项目 ] 国家自然科学基金项目资助 ( ) 通讯作者 : - ; - 自主神经系统对炎症反应的调节大量的研究证明中枢神经系统可接受免疫系统的信号, 并可传出神经冲动调节免疫活动, 两者间可相互作用来协调机体的防御体制, 维持机体稳态描述了中枢神经系统抑制炎症反应的条途径 :( ) 以迷走神经为主构成的胆碱能抗炎通路 ;( ) 垂体肾上腺皮质轴参与的体液抗炎通路 ; ( ) 交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素激活 β 受体 - - 蛋白激酶通路迷走神经及调节炎症反应早期研究表明, 体内刺激迷走神经可减少炎症因子的产生之 [ - ] 后, 等发现了迷走神经炎症反射即胆碱能抗炎通路, 感染或损伤时炎症信号传至孤束核, 继而兴奋迷走神经传出纤维即胆碱能抗炎通路, 增

2 加外周乙酰胆碱 (, ) 释放, 与免疫细胞如巨噬细胞单核细胞淋巴细胞以及树突状细胞表面的 α 烟碱型乙酰胆碱受体 (α, α ) 结合后可通过阻断 -κ 信号通路, 阻止促炎因子合成此外, α 激活后也可通过通路抑制 -κ 与结合, 减少促炎因子合成 ( 图 ) 脾脏是人体最大的免疫器官, 也是胆碱能抗炎通路的重要组成部分, 但研究证明迷走神经并未到达脾脏, 支配脾脏的神经主要是起源于腹腔 - 肠系膜上丛神经节的肾上腺素能神经那么脾脏中胆碱能抗炎通路的结构是怎样的呢 - 等在的研究基础上证明脾脏中胆碱能抗炎通路解剖结构是由种神经元构成, 节前神经由迷走神经运动背核发出止于腹腔 - 肠系膜上丛神经节, 在此处又发出节后肾上腺素能神经延着脾神经到达脾脏, 分布在脾脏中巨噬细胞和淋巴细胞周围刺激脾神经或腹腔神经节以上的迷走神经可抑制内毒素血症时脾脏巨噬细胞释放肿瘤坏死因子 (, ) [ - ], 而当手术切除脾神经, 迷走神经的抗炎作用则大大减弱, 而不能减少的产生这表明迷走神经是通过脾神经中的肾上腺素能神经纤维来抑制产生之后, 等证明迷走神经刺激不能抑制脓毒血症诱导的 β 受体基因敲除的裸鼠体内升高, 而给予 β 受体激动剂后可减轻小鼠炎症反应和器官损伤, 证明淋巴细胞表面的 β 受体参与胆碱能抗炎通路激动 β 受体可刺激淋巴细胞分泌, 后者与巨噬细胞表面的 α 结合抑制炎症因子产生由此可知, 机体处于炎症反应时, 胆碱能神经系统和肾上腺素能神经系统均对脾脏中免疫细胞活性和炎症因子释放起到重要调节作用, 脾脏中完整的胆碱能抗炎通路应如图所示已证明脾脏中免疫细胞参与动脉 [ - ] 粥样硬化和心肌梗死过程中炎症反应, 因此激活胆碱能抗炎通路来调节脾脏中免疫细胞对于减轻心血管病中炎症反应有潜在应用价值 - 图胆碱能抗炎通路的结构及发生机制交感神经系统对炎症反应的双向调节作用交感神经支配初级和二级淋巴器官, 且神经纤维在免疫器官中分布临近实质性免疫细胞, 如脾脏中交感神经由肠系膜上丛神经节发出后辐射到淋巴细胞和巨噬细胞聚集区域交感神经与免疫器官或免疫细胞的解剖结构是其调节免疫反应的基础

3 早期研究表明交感神经以非定向形式释放去甲肾上腺素 (, ) 作用于免疫细胞 β 受体, 激活 β 受体 - - 蛋白激酶通路而抑制促炎因子的产生, 同时增加抗炎因子 - 和转化生长因子 β( -β) 的生成相反, 当作用于 α 和 α 受体时可促使巨噬细胞产生 -α 而表现出促炎作用等发现免疫细胞表面的肾上腺素能受体表达具有可塑性, 因此推测免疫细胞表面的肾上腺素能受体亚型可影响交感神经对炎症的调节此外, 在炎症反应过程中, 炎症反应局部交感神经支配密度和神经递质浓度是变化的炎症反应早期交感神经激活使局部浓度增加, 可通过 β 受体 - - 蛋白激酶信号通路抑制免疫细胞释放抗炎物质但之后, 炎症局部神经支配出现重构, 表现为局部交感神经支配降低, 局部儿茶酚胺类神经递质浓度降低, 此时免疫细胞表面与有高亲和力的 α 受体表达增加, 高于低亲和力的 β 受体, 交感神经释放作用于 α 受体产生的促炎作用大于抗炎作用除交感神经释放的儿茶酚胺类神经递质外, 交感神经释放的其它递质如神经肽也参与免疫反应调节, 神经肽与单核细胞巨噬细胞以及淋巴细胞表面的神经肽受体结合后抑制促炎因子释放因此, 交感神经对炎症反应的调节因受到神经递质和免疫细胞所表达的受体亚型影响, 而表现为促炎和抗炎的双向作用, 如图所示 - - 图交感神经抗炎与促炎作用自主神经调节心血管疾病中炎症反应在心血管疾病中的抗炎作用炎症反应参与高血压及其器官损害过程, 等证明 α 表达缺陷的高血压小鼠其血清中促炎因子和器官损害程度重于野生型小鼠并且, 在自发性高血压大鼠的心脏肾脏和动脉组织中, 乙酰胆碱转运囊泡和 α 表达比正常大鼠减少, 同时器官中炎症因子含量增加而给予 α 激动剂 - 后可抑制自发性高血压大鼠 -κ 活化, 降低组织中促炎因子, 表明在高血压及器官损害

4 过程中存在胆碱能抗炎通路缺陷而使得炎症反应增加糖尿病中炎症因子如 -α 可加重胰岛素抵抗状态, -α 与血浆中胰岛素水平和血糖有正相关性等报道 α 选择性激动剂 - 可降低肥胖型糖尿病小鼠血糖和糖化血红蛋白, 降低血浆中甘油三酯和 -α 水平而 α 选择性阻断剂甲基牛扁碱可阻断 - 的上述作用当给予另一种烟碱型受体 α α 选择性激动剂或激酶抑制剂后未能表现出上述改善作用, 这证明了 α 具有特异性, 它通过通路降低肥胖糖尿病小鼠体内炎症反应, 改善机体代谢状态炎症介质在损伤心肌的愈合过程中发挥重要作用, 但过度的炎症反应可进一步加重缺血和再灌注过程中的心肌损伤等证明迷走神经刺激可以减少缺血再灌注大鼠心肌梗死面积, 并可降低梗死区周边巨噬细胞中性粒细胞和凋亡细胞数量以及血浆中炎症因子水平, 而烟碱受体阻断剂可增加大鼠心肌梗死面积表明烟碱途径介导的抗炎和抗细胞凋亡作用是迷走神经保护梗死心肌的重要机制, 并且这种保护机制与迷走神经降低心率无关在心肌缺血再灌注损伤中同时存在远端血管如肠系膜动脉的结构损伤和功能障碍迷走神经刺激在减轻梗死面积, 改善心功能同时可减轻缺血再灌注导致的肠系膜上动脉血管舒缩功能障碍, 减轻血管内皮损伤, 降低血管壁和血清中 -α 和 - β 含量进一步研究证明迷走神经对肠系膜血管的这种保护作用是通过胆碱能受体和 α 实现的迷走神经兴奋激活 α 后增加磷酸化, 同时抑制 -κ 活化从而抑制血管中炎症这提示 α 存在于血管壁中, 启示我们进一步研究胆碱能抗炎通路是否可减轻动脉粥样硬化时血管壁的炎症反应上述研究表明胆碱能抗炎通路可降低高血压心肌梗死以及糖尿病等动物模型中存在的炎症反应通过增强迷走神经信号传出或增加 α 在免疫细胞和组织细胞中表达可降低心血管疾病中的炎症反应交感神经在心血管病中促炎作用目前多数研究认为交感神经亢进可增加心血管疾病中的炎症反应, 等认为急性心肌梗死时, 紧张疼痛或心衰等因素可激活交感神经系统释放作用于骨髓中 β 受体, 促使免疫细胞祖细胞转移至脾脏, 增加髓外单核细胞生成, 大量单核细胞重新聚集在动脉管壁可增大动脉中斑块面积, 再次加速加重梗死后动脉粥样硬化进程自发性高血压大鼠骨髓中交感神经支配增加与炎性细胞增多有相关性高血压前期, 血管紧张素高盐等物质作用于中枢自主神经区域, 改变中枢神经传出信号造成交感神经对外周免疫器官如骨髓和脾脏的支配增加而迷走神经支配减弱, 交感神经作用于免疫器官中 β 和 β 受体增加免疫器官中促炎因子和炎性细胞产生, 抑制内皮祖细胞外渗与此同时, 骨髓感觉神经再次将炎性信号返回至中枢, 如此形成前馈环路, 造成永久性迷走神经抗炎能力下降, 而交感神经促炎作用增加炎症反应增加和内皮损伤修复能力降低最终造成永久性高血压, 出现血管心脏及肾脏等器官损害尽管目前多数研究认为交感神经亢进可增加心血管疾病中炎症反应, 而且 β 受体阻断剂的应用可降低炎症反应但交感神经在心血管疾病中的有利和不利影响仍是值得研究的问题等发现心衰患者经改善交感神经障碍后可降低机体炎症反应, 而且减低的炎症与改善的心脏交感神经功能明显相关这反映了交感神经对炎症的双向调节作用, 因此我们推测过度抑制交感神经或交感神经损毁并不一定有利于减轻心血管疾病中炎症反应, 而恢复正常的交感神经支配可能更有利于减轻炎症反应调节自主神经是心血管疾病抗炎治疗的新领域目前认为阿司匹林血管紧张素受体拮抗剂和他汀类等药物可减轻心血管病中的低度炎症反应相比而言, 调节自主神经是有别于上述药物抗炎的新途径由胆碱能抗炎通路的生理及解剖基础推测可从以下条途径对其调节 :( ) 增加中枢迷走神经信号传出, 如使用毒蕈碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂 ;( ) 体内安装迷走神经刺激装置增加迷走神经传出信号 ;( ) 使用外周 α 动剂对于交感神经可通过激活细胞表面 β 受体来抑制炎症反应研究证明应用中枢毒蕈碱受体激动剂卡巴胆碱或使用乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可增加中枢迷 [ - ] 走神经信号传出, 提高外周迷走神经活性但药物激活中枢胆碱能系统后在体内作用广泛而选择性差, 尤其能对心率或血压产生抑制作用, 这在极大程度限制其临床应用除此之外, 等报道应用黑皮质素激活中枢黑皮质素受体激和也可激活胆碱能抗炎通路, 减轻心肌缺血损伤, 降低机体炎症反应, 这值得进一步研究

5 动物实验证明迷走神经刺激具有抗炎抗心律失常抗心肌纤维化逆转心室重构等作用, 因而引起心血管医生的广泛关注但是其在临床应用中的研究结果仍存在分歧, 一项多中心临床研究表明慢性迷走神经刺激可改善患者的左室功能和生活质量相反, 最近 - 研究显示迷走神经刺激不能改善患者心室重构和心功能, 而仅能改善 [ ] 患者生活质量这可能与刺激方法强度和研究对象等有关研究认为刺激颈部迷走神经激活胆碱能抗炎通路所需电压不足以引起心脏迷走神经兴奋, 因而不会造成血流动力学改变, 但迷走神经刺激可引起咳嗽发声障碍和刺激相关性疼痛等副作用, 而且不恰当地植入技术和刺激强度等可造成术后肺水肿以及呼吸系统和循环系统不稳定, 这些问题限制了其在临床中的推广随着 α 研究的深入, 发现心肌细胞血管内皮细胞和血管平滑肌细胞均可表达 α 尽管动物实验证明烟碱可激活 α, 但因其较大的毒副作用而不适用于临床因此寻找低毒且特异性的 α 受体激动剂对于降低心血管疾病中炎症反应具有较大应用价值对于交感神经, 体外研究证明 β 受体激动剂可降低炎性细胞活性, 减少炎症因子产生, 但临床应用中 β 受体激动剂并未表现出抗炎作用, 因此交感神 [ ] 经抗炎途径还需更深入研究综上, 胆碱能抗炎通路可抑制机体炎症反应, 而交感神经系统同时具有促炎和抗炎作用激活胆碱能抗炎通路, 恢复正常的交感神经支配可降低心血管疾病中机体炎症反应, 为心血管疾病中抗炎治疗开辟新领域尽管如此, 寻找理想的实施方法还需进行更深入具体的研究 [ 参考文献 ] [ ] [ ],, ( ): - [ ] [ ] -,, ( ): - [ ],, -, - [ ],, ( ): - [ ], -, [ ],, ( ): - [ ] -,,, [ ],, ( ): - [ ],,, - -, - - [ ],, ( - ): - [ ],,, β - - [ ],, ( ): - [ ], [ ],, ( ): - [ ],,, - [ ],, ( ): -,,, [ ],, ( ): -,,, - - : [ ] -,, ( ): -,,, α - [ ],, ( ): -,,, ( )- - [ ],, ( ): -, [ ],, ( ): -,, : [ ],, ( ): -,,, - [ ],, ( ): -,,, α - [ ],, ( ): -,,, -,, ( 下转第页 )

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自然科学版预处理视盘粗定位视盘垂直坐标的粗定位视盘水平坐标的粗定位自然科学版文章编号视网膜图像中视盘的快速自动定位方法赵晓芳林土胜李碧摘要基于眼底视网膜血管的分布结构及视盘本身的特点提出一种快速自动定位视盘的方法首先根据视网膜血管的网络分布结构大致定位视盘的垂直坐标然后根据视盘的亮度信息及视盘与血管的关系来定位视盘的水平坐标最后把视盘限定在以粗定位的视盘为中心的一个小窗口内用变换精确定位视盘中心该方法不需要事先分割视网膜血管也不需要对算法进行训练