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1 国家医师资格考试 临床执业医师综合笔试应试辅导课程 医学免疫学 主要内容 1. 免疫耐受的 2. 免疫耐受形成的条件 3. 免疫耐受的机制 4. 研究免疫耐受的意义 ( 一 ) 免疫耐受 1. 概念 : 指在一定条件下, 机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性低应答或无应答状态 耐受原 (toleragen) : 能诱导免疫耐受的抗原对自身抗原的耐受可避免发生自身免疫病 ( 二 ) 中枢免疫耐受 中枢耐受是指在胚胎发育阶段及出生后免疫细胞的中枢发育过程中, 尚未成熟的 T 与 B 细胞接受自身抗原刺激, 形成了对自身抗原的免疫耐受 2. 分类 : 免疫耐受分为中枢耐受及外周耐受 诱导免疫耐受的主要机制 : 是克隆清除和克隆无能 ( 三 ) 外周免疫耐受外周耐受是指成熟的 T 及 B 细胞遇内源性或外源性抗原, 不产生正免疫应答, 而显示免疫耐受 中枢耐受的机制 1. T 细胞的中枢耐受阴性选择 2. B 细胞中枢耐受克隆排除克隆无能 (clonal anergy) 3. 普遍表达的自身抗原

2 外周耐受的机制 1. 克隆无能 (clonal anergy) 缺乏第二信号 2. 活化诱导的细胞死亡 已活化的 T B 细胞受到大量抗原持续刺激时 可被诱发凋亡 主由 Fas 蛋白介导 3. 免疫忽视 免疫豁免和调节性 T 细胞 克隆缺失与克隆无能 1. 克隆缺失 : (1) 胸腺内阴性选择 在胸腺微环境 T 细胞 TCR 基因重排 TCR 与胸腺微环境基质细胞表面表达的自身抗原 肽 MHC 分子复合物结合可启动凋亡程序被清除 (2) 克隆清除骨髓及末梢中不成熟 B 细胞 BCR 与自身抗原呈高亲和力结合意义 1.T 及 B 细胞经克隆清除诱导中枢耐受, 可减少生后的自身免疫病 的发生 2. 胸腺微环境基质细胞缺陷, 与自身免疫病密切相关 克隆无能 (1).T 及 B 细胞克隆在外周处于克隆无能状态 (2). 外周自身耐受的机制 只有第一信号 : ( T B 细胞呈克隆无能状态 ) CD3 活化 无第二信号 : 不成熟树突状细胞 (idc) 递呈的自身抗原, 经 TCR- IL- idc 不充分表达 B7 及 MHCⅡ 类分子 且不能产生 12 组织细胞不表达 B7 及 CD40 等协同刺激分子 细胞不能充分活化 诱导性免疫耐受形成的条件 1. 抗原因素 1 抗原类型 2 抗原剂量 3 抗原决定簇的特点 4 抗原免疫途径 2. 机体因素 1 物种 2 免疫系统状态 ( 一 ) 影响免疫耐受形成的因素 1. 抗原因素 (1) 抗原的性质 : 小分子的可溶性, 非聚合状态抗原易为耐受原 ; 有许多相同决定簇的抗原分子易成为耐受原 (2) 抗原进入机体的途径 : 静脉注射最易诱导免疫耐受, 经皮下及肌肉较难 (3) 抗原的剂量 : TD 抗原无论剂量高低均可诱导 T 细胞产生免疫耐受 TI 抗原只有在高剂量时才能诱导 B 细胞产生免疫耐受 2. 机体因素 (1) 年龄 : 胚胎期最易诱导免疫耐受, 在新生期次之成年期较难 (2) 遗传因素 : 物种 一种耐受原在不同遗传背景的小鼠可诱生出程度不同 持续时间不同的免疫耐受状态 (3) 免疫抑制剂 : 应用免疫抑制如全身淋巴组织射线照射或应用环磷酰胺, 环孢霉素 A 及糖皮质激素等有利于免疫耐受性的诱导

3 ( 二 ) 形成免疫耐受的机制 1. 克隆清除和克隆无能机制 2. 调节性 T 细胞 (regulatory T cell,treg) 诱导免疫耐受 idc 易诱导对肿瘤抗原或病原体抗原的免疫耐受 Treg 抑制 idc 分化为成熟 DC 3. 细胞因子调节免疫耐受 IL-7 及 B 细胞活化因子等细胞因子若过度表达, 自身反应性 4. 信号传导的负调控分子维持免疫耐受 T B 细胞活化的信号传导受负信号分子反馈调控 如负调控分子表达不足或缺陷, 会破坏免疫耐受, 致自身免疫病 B 细胞的增殖超越生理限度, 打破 B 细胞免疫耐受, 易导致 自身免疫病的发生 5. 免疫隔离部位抗原易诱导免疫耐受 脑及眼的前房部位为免疫隔离部位, 其组织自身抗原无法接触外周自身免疫性淋巴细胞处于免疫耐受状态 然而在交感性眼炎情况下, 即一只眼受外伤, 其眼内蛋白成分释放至局部淋巴结, 活化自身反应性 T 细胞, 启动免疫应答, 产生效应 T 细胞, 并随血液循环进入健康眼, 而致健康眼受免疫攻击免疫而损害, 就是打破了对眼内抗原免疫耐受的结果 ( 三 ) 免疫耐受的维持和终止免疫耐受的建立 维持与终止主要取决于 : 1. 耐受原持续存在的时间长则有利于维持耐受, 不存在则免疫耐受亦消除 2. 抗原递呈功能的弱与强 DC 等 APC 不成熟状态, 表面 Ⅱ 类分子 B7 等低表达或不表达有利于建立免疫耐受 ; 反之, 成熟 DC 高表达 Ⅱ 类分子和 B7 CD40, 易诱导特异性免疫应答, 打破免疫耐受 3. Treg 及其分泌的抑制性细胞因子的调控特异性 Treg 水平上调及其抑制性细胞因子 IL-10 TGF- 的大量分泌, 抑制免疫应答, 易建立免疫耐受 ; 反之 Treg 水平下调易打破免疫耐受 1. 建立免疫耐受 (1) 耐受原的持续存在可长期在体内存在, 易建立长期的免疫耐受 在体内被清除, 已形成的耐受可逐渐消失 对于 I 型超敏反应, 以小剂量多次注射变应原, 可逐渐诱导对变应原的免疫耐受, 达到治疗目的 1. 建立免疫耐受 (2) 口服或静脉注射抗原 : 口服免疫原, 可诱导局部肠道黏膜特异免疫, 分泌 TGF-β 及 IL4 等细胞因子, 诱导 SIgA 和 IgG4 的产生, 但抑制全身免疫应答特别是 Thl 应答的产生容易诱导对抗原的免疫耐受 在器官移植前, 静脉注射供者的表达同种异型抗原的血细胞, 能建立一定程度的免疫耐受, 延长移植器官的存活

4 (3) 移植骨髓及胸腺诱导基因嵌合 : T B 细胞分化发育阶段接触适量抗原, 可诱导免疫耐受同种异型器官移植前, 植以同种异型骨髓及胚胎胸腺诱导对对方组织抗原的免疫耐受, 预防移植物抗宿主反应, 又延长移植物存活时间 (4) 通过 idc 诱导 Treg 进而诱导免疫耐受 : 改变 DC 的成熟度分子表达, 下调共刺激信号等手段 T 细胞不能充分活化而诱导免疫耐受或诱导特异性 Treg 产生, 分泌抑制性细胞因子建立免疫耐受 2 打破免疫耐受 (1) 清除耐受原 : 免疫耐受建立在耐受原持续存在的基础上, 如慢性乙肝即对 HBV 病毒抗原的免疫耐受 ; 如能调动机体 CTL 免疫功能和 Thl 细胞因子, 彻底清除乙肝病毒, 则可打破对乙肝的免疫耐受 (2) 改变耐受原进入机体的途径和方式 : 如前所述, 肌肉或皮下注射颗粒型或大分子抗原容易诱导免疫应答, 打破免疫耐受 (3) 上调 DC 成熟度和 APC 功能 : T 细胞激活需抗原第一信号和共刺激分子第二信号肿瘤细胞不仅表达肿瘤特异抗原 (TSA) 及肿瘤相关抗原 (TAA) 的密度低, 而且其表面 MHC 分子表达下调或丢失 ; 且 APC 表面的 B7 CD40 表达水平下调等可致第二信号缺陷, 因此不足以活化 T 细胞 打破肿瘤免疫耐受的相应措施有 : 1 人工补充肿瘤抗原, 用合成多肽负载的方式或基因工程表达 TSA/TAA 制备肿瘤疫苗 2 转基因技术上调肿瘤细胞表面的 MHC B7 或 CD40 基因水平提供 T 细胞活化的第二信号 3 以同源异种 TSA 抗原免疫, 可增强其免疫原性, 打破免疫耐受 (4) 细胞因子的合理使用 : IFN-γ: 能诱导 M 士及 APC 上调 MHCⅡ 类分子, 增强抗原处理及递呈能力 IFN-γ 自身及其诱导的 Mφ 产生的 IL-12 可诱导 Thl 细胞功能, 增强 CTL 产生 GM-CSF 可诱导 DC 功能成熟, 用于抗肿瘤免疫应答进行免疫治疗抗 TGF-7 抗体可上调免疫应答 研究免疫耐受的意义及应用 1. 理论方面的意义 2. 临床治疗方面的意义和应用 1. 治疗自身免疫病 2. 防止器官移植后的排斥反应 3. 肿瘤治疗

5 1. 一存活多年的同种异体肾移植接受者的体内虽有供体 Ⅲ 人抗原表达却未发生明显的排斥反应, 其原因可能是 (2001 年 ) A. 受者的免疫细胞功能活跃 B. 移植物的免疫细胞功能活跃 C. 移植物已失去了免疫原性 D. 受者对移植物发生了免疫耐受 E. 移植物对受者发生了免疫耐受 2. 关于免疫耐受的叙述, 错误的是 A. 免疫耐受是抗原特异性的 B. 免疫耐受可在新生动物中诱导形成 C. 协同刺激因子可促进免疫耐受形成 D. 免疫抑制措施可促进免疫耐受形成 E. 免疫耐受也是一种免疫应答 3. 诱导免疫耐受形成的最佳时期是 A. 成年期 B. 幼年期 C. 老年期 D. 胚胎期 E. 青年期 4. 关于免疫耐受叙述正确的是 A. 机体对所有抗原都不发生免疫应答 B. 机体对某种抗原产生过强的免疫应答 C. 机体对某种抗原产生特异性无应答状态 D. 由于某种免疫抑制剂引起的无应答状态 E. 由于机体免疫系统发育不完善引起的无应答状态 5. 研究免疫耐受的意义不包括下述哪项 A. 能解释天然免疫耐受的原因 B. 控制肿瘤发展 C. 能解释抗体产生的原因 D. 防止移植排斥反应 E. 防止超敏反应 6. 天然免疫耐受的正确含义是 ( ) A. 对任何抗原都不发生免疫应答 B. 对释放的隐蔽抗原不发生免疫应答 C. 对修饰性抗原不发生免疫应答 D. 对非己抗原不发生免疫应答 E. 对正常的自身组织不发生免疫应答 参考答案 : 1.D 2.E 3.D 4.C 5.C 6.E

6 休息一会

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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