254 中国临床保健杂志 2017 年 6 月第 20 卷第 3 期 ChinJClinHealthc,June2017,Vol.20,NO.3 善 COPD 患者的肺功能, 甚至会缩短患者的病程 [3] 有研究表明 NAC 具有很好的抗氧化的特性, 是一种抗氧化剂 [4] NAC 通过抑制白介素

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弗尤
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1 中国临床保健杂志年月第卷第期５ＣＪＣＨＪＶＮＯ论著Ｎ乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病急性加重期作用的Ｍ分析王洪群王虎成陈曦王兴胜重庆市急救医疗中心重庆市第四人民医院呼吸科摘要目的评价在基础上加用Ｎ乙酰半胱氨酸ＮＡＣ对改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期ＡＥＣＯＰＤ患者的临床症状及肺功能的作用方法计算机检索Ｃ图书馆ＰＭＥＭＥＢＳＣＯ中国知网和万方学术会议论文中关于在基础上加用ＮＡＣ治疗ＡＥＣＯＰＤ中应用的随机对照试验ＲＣＴ检索时间为年月至５年月按照纳入与排除标准选择文献评价文献质量而后采用ＲＭ５软件进行Ｍ分析结果共纳入篇ＲＣＴ其中有个研究表明ＮＡＣ可以显著提高ＡＥＣＯＰＤ的症状改善率ＲＲＰ有个研究表明可以提高肺功能的第一秒钟用力呼气容积水平ＷＭＤＰ有个研究表明可以提高患者肺功能的最大肺活量水平ＷＭＤ５Ｐ有个研究表明可以提高患者动脉的血氧分压ＷＭＤＰ结论Ｎ乙酰半胱氨酸治疗后可提高ＡＥＣＯＰＤ患者的临床症状改善率改善患者的第一秒用力呼气量和最大肺活量水平增加动脉血氧分压关键词肺疾病慢性阻塞性乙酰半胱氨酸Ｍ分析中图分类号Ｒ５文献标识码ＡＤＯＩＪＥＮＡＥＣＯＰＤｗＭＷＨＷＨＣＸＷＸＤＲＣＥＭＣＣＣＣＷＸＥｗＡＯｊＩｗＮＡＥＣＯＰＤＦＥＶＦＶＣＭＮＡＣＴＣＰＭＥＭＥＢＳＣＯＣＮＫＩＷＤＪＡ５ｗＲＣＴｗＮＡＥＣＯＰＤＡｗＲＭ５ｗｗＭＲＣＴＲＡＲＣＴｗｗＮＡＣＰＳＲＣＴＮＡＣＲＲＦＥＶＷＭＤＰＴＲＣＴｗＮＡＣＦＶＣＷＭＤ５ＰＦＲＣＴｗＮＡＣＷＭＤＰＣＴｗＮＡＣＡＥＣＯＰＤＦＥＶＦＶＣＦｗＡＥＣＯＰＤＫｗＰＡＭ慢性阻塞性肺疾病ＣＯＰＤ最突出的特征是具气道及大气道使肺功能严重受损当机体在某些致有进行性发展的不完全可逆的气流受限逐渐波及小病因素如细菌或病毒感染会使ＣＯＰＤ急性加重出现气促加重咳嗽咳痰增加进而发生呼吸衰竭使其基金项目重庆市卫生计生委医学科研计划项目住院率及死亡率增加且近年来多个研究表明作者简介王洪群主治医师ＥＣＯＰＤ的主要致病因素是机体氧化应激系统失衡有通信作者王兴胜博士副主任医师Ｅｗ关研究表明在ＣＯＰＤ患者中行抗氧化治疗能改

2 254 中国临床保健杂志 2017 年 6 月第 20 卷第 3 期 ChinJClinHealthc,June2017,Vol.20,NO.3 善 COPD 患者的肺功能, 甚至会缩短患者的病程 [3] 有研究表明 NAC 具有很好的抗氧化的特性, 是一种抗氧化剂 [4] NAC 通过抑制白介素 (IL) 8 和人核转录因子 κb(nf κb) 的活性, 抑制大量中性粒细胞和巨噬细胞的聚集, 减少其产生的代谢产物对双肺的损伤 [5] COPD 患者中痰液的三维结构能被 NAC 中所含的巯基破坏, 使其黏痰稀释易排出, 还可刺激机体中胃 - 肺迷走神经, 使其兴奋, 能通过加强气道纤毛的摆动促进痰液排出体外 [3] 本文收集在基础上加用 NAC 治疗 AECOPD 的相关研究文献, 对其提高临床症状改善率第一秒钟用力呼气容积 (FEV 1 ) 最大肺活量 (FVC) 动脉血氧分压 (PaO 2 ) 的结果作 Meta 分析, 以期为 NAC 治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重提供相关证据 1 资料与方法 1.1 文献纳入和排除标准研究设计随机对照试验 (RCT) 研究对象处于慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中国大陆地区患者干预措施试验组在其接受治疗的过程中, 除了一般的外, 还加用 N 乙酰半胱氨酸 (NAC) 治疗对照组仅接受结局指标 AECOPD 患者的临床疗效 ( 咳嗽症状咳痰量及呼吸困难恢复程度肺功能 (FEV 1 FVC) 的改善情况动脉血氧分压 (PaO 2 ) 1.2 文献检索参考 Cochrane 协作网制定的检索策略, 检索了发表在国内和国外公开发表的英文和中文随机对照试验 (RCT) 以英文关键词 N ace tylcysteine, severeacuteexacerbationofchronicob structivepulmonarydisease 计算机检索 Cochrane 图书馆 PubMed EMbase EBSCOhost CBM 所收集的文献的语言限制为中文和英语 ; 计算机检索以中文关键词 N 乙酰半胱氨酸 (NAC) 慢性阻塞性肺疾病急性加重期检索中国知网维普和万方全文数据库, 检索时间从 2000 年 1 月至 2015 年 4 月, 并纳入相关文献的参考文献 1.3 文献质量评价与资料提取由 2 名相互独立的作者按照循证医学的规范化要求用统一标准的资料提取表格对纳入研究的 RCT 进行资料提取, 若意见不一, 则通过讨论并请教相关专家解决, 并对纳入 RCT 的质量研究评价都统一按照 Jadad 制定的评分标准统一评价 [6] 1.4 统计学处理对所有纳入的 RCTs 均采用 Co chrane 协作网提供的 RevMan5.3 软件进行数据处理和 Meta 分析, 对单位相同的连续性资料 (FEV 1 FVC) 可采用加权均数差 (WMD) 和 95% 可信区间 (CI) 进行评估 ; 对二分类资料 ( 临床症状改善情况 ) 使用相对危险度 (RR) 进行评估, 并计算 RD 值在做异质性检验之前先通过 χ 2 检验确定各同类研究间具有同质性还是异质性若多个同类研究具有同质性 (P>0.05,I 2 <50%), 则应选择用固定效应模型对纳入的研究的数据进行 Meta 分析 ; 对于多个同类研究间仅有统计学异质性 (P<0.05,I 2 50%), 并且通过研究和分析各研究间需要进行合并时, 可选择随机效应模型进行 Meta 分析 ; 对于多个同类研究间的数据不能进行合并时, 可对其进行选择描述性分析 2 结果 2.1 检索结果通过计算机检索 Cochrane 图书馆 PubMed EMbase EBSCOhost 中国知网维普和万方全文数据库中共检出 52 篇文献, 全部为中文文献, 英文 0 篇排除不符合纳入标准和重复发表的文献 40 篇, 然后再阅读题目和摘要, 排除临床非随机对照试验, 最终纳入 8 篇 RCT 各纳入研究的基本情况见表方法学质量评价按照 Jadad 制定的评分标准对 8 篇 RCT 进行质量评价, 评估其偏倚发生的可能性见表临床症状改善率共纳入 7 个研究, 这 7 个研究间存在异质性 (I 2 =66%,P=0.001), 故采用随机效应模型进行 Meta 分析结果显示在基础上加用 NAC 可显著提高 AECOPD 患者的临床症状改善率 (RR=1.21,95% CI:1.08~1.36,P= 0.001) 见图 FEV 1 值的变化共纳入 6 个研究, 这 6 个究间存在异质性 (I 2 =91%,P<0.01), 故采用随机效应模型进行 Meta 分析结果显示在基础上加用 NAC 可显著提高 AECOPD 患者的 FEV 1 水平 (WMD=0.33,95%CI:0.19~0.48,P<0.01) 见图 FVC 值的变化共纳入 3 个研究, 这 3 个研究间不存在异质性 (I 2 =0%,P<0.01), 故采用固定效应模型进行 Meta 分析结果显示在基础上加用 NAC 可显著提高 AECOPD 患者的 FVC 水平 (WMD=0.42,95%CI:0.29~0.54,P<0.01) 见图 3

3 中国临床保健杂志 2017 年 6 月第 20 卷第 3 期 ChinJClinHealthc,June2017,Vol.20,NO 表 1 纳入研究的基本情况纳入研究例数 NAC 治疗组对照组王晓霞 2008 [7] 王业建 2010 [8] 周娇妹 2008 [9] 苏俊权 2012 [10] 孙立平 2013 [11] 干预措施 NAC 治疗组口服 NAC600mg 1 次 / 天,+ 王雯 2015 [12] NAC 雾化吸入 300mg 2 次 / 天,+ 买尼沙木亚生 2014 [13] 田红 2003 [14] 对照组 NAC 治疗时间结局指标 15d C 反应蛋白 (CRP) 正常率临床疗效 FEV 1 FVC PaO 2 PaCO 2 临床疗效 FEV 1 PaO 2 PaCO 2 10d 临床疗效 FEV 1 FEV 1 /FVC% FEV 1 / 预计值 % FEV 1 FVC 临床效果 FEV 1 /FVC% PEF MDA SOD GSH ET 1 临床疗效 FEV 1 FVC PEF PaO 2 PaCO 2 临床疗效 FEV 1 PaO 2 PaCO 2 临床疗效临床疗效 FEV 1 FEV 1 / 预计值 % FEV 1 /FVC/% GSH ST 活力血清抑制羟自由基能力血清抗超氧阴离子自由基能力表 2 纳入研究的方法学质量评价纳入研究随机方法分配隐藏盲法退出和失访解释选择性报告结果其他偏倚 JADAD 评分王晓霞 2008 [7] 是不清楚无是否无 3 分王业建 2010 [8] 是不清楚无是否无 3 分周娇妹 2008 [9] 苏俊权 2012 [10] 孙立平 2013 [11] 王雯 2015 [12] 买尼沙木亚生 2014 [13] 田红 2003 [14] 2.6 动脉血 PaO 2 值的变化共纳入 4 个研究, 这 4 个研究间不存在异质性 (I 2 =4%,P<0.01), 故采用固定效应模型进行 Meta 分析结果显示在基础上加用 NAC 可显著提高 AECOPD 患者的 PaO 2 水平 (WMD=7.30,95%CI:6.11~8.48,P<0.01) 见图 4 3 讨论 COPD 是以气道的慢性炎症性改变为主, 伴随有肺血管及肺实质的炎性渗出反应, 病情逐渐进展使气道和血管重塑, 从而引起阻塞性通气功能障碍有研究表明气道和肺部炎症蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡氧化 - 抗氧化失衡是 COPD 的主要发生机制, 在某些致病微生物及有害烟雾颗粒的刺激下会出现气道高反应, 氧化 - 抗氧化失衡, 从而使 COPD 急性加重研究发现 NAC 在体内降解为半胱氨酸, 可抑制炎症细胞因子的产生及炎症介质的活性, 具有抗氧化的特性, 是一种有效的抗氧化剂 [15] 对于长期应用 N 乙酰半胱氨酸治疗 AECOPD 能溶解气道内的黏痰, 减少黏液的黏度和提高黏液纤毛清除的功能 NAC 已被证明能减少 COPD 急性加重的频率 [16] 本研究显示,AECOPD 患者在基础之上加用 NAC 治疗后与对照组仅使用相比, 能够明显提高 AECOPD 患者的咳嗽咳痰及呼吸困难症状平均改善率, 使肺功能 (FEV 1 FVC) 显著改善, 增加患者的动脉血氧分压, 从而提高患者的

4 256 中国临床保健杂志 2017 年 6 月第 20 卷第 3 期 ChinJClinHealthc,June2017,Vol.20,NO.3 图 1 NAC 对 AECOPD 临床症状改善率影响的森林图图 2 NAC 对 AECOPD 的 FEV 1 水平影响的森林图图 3 NAC 对 AECOPD 的 FVC 水平影响的森林图图 4 NAC 对 AECOPD 的 PaO 2 水平影响的森林图

5 中国临床保健杂志 2017 年 6 月第 20 卷第 3 期 ChinJClinHealthc,June2017,Vol.20,NO 氧饱和度, 使患者的生存质量提高但国外的一项随机对照试验表面 NAC 在治疗 COPD 急性加重期患者的治疗疗程在 7d 左右时对改善呼吸困难第一秒用力呼气量和血氧饱和度没有明显作用, 也没有明显缩短住院时间 [17] 另外, 本系统评价仍存在一定的不足 : 首先, 在入选文献的中对糖皮质激素祛痰药支气管舒张药物支气管解痉药的使用存在一定差异性, 这些差异性可能对本次研究的结果产生一定的偏倚其次,AECOPD 的患者病情比较复杂, 患者本身的营养状况, 机体的免疫力, 有无其他严重并发症, 感染的控制情况气道高反应控制等情况都可对 AECOPD 患者的临床症状和肺功能改善情况产生一定的影响, 这些影响可能会使 Me ta 分析结果发生一定的偏移 ; 另外, 在 FEV 1 临床症状改善率的数据合并过程中, 存在比较明显的异质性差异, 这可能与测量的环境测量的方法仪器设备的精密程度和受测试者的一些基本情况 ( 营养状况机体的免疫力有无其他严重并发症感染的控制情况气道高反应控制状况基础肺功能 ) 有一定的联系, 这可能会使结果产生偏倚最后, 所选源篇文献均未采用盲法及安慰剂作对照, 也会使结果产生一定的偏倚总结本次研究结果显示, 在基础之上加用 NAC 治疗 AECOPD 两周可显著提高 AECOPD 患者的临床症状改善率, 明显改善患者的 FEV 1 和 FVC 水平, 增加 PaO 2 水平参考文献 [1] 吴彦民, 杨聪. 氧驱雾化吸入疗法治疗慢性阻塞性肺疾病效果观察 [J]. 解放军医药杂志,2013,25(1):21 22,25. [2] SANTUSP,CORSICOA,SOLIDOROP,etal.Oxidative stresandrespiratorysystem:pharmacologicalandclinical reappraisalofn acetylcysteine[j].copd,2014,11(6): [3] ROGERSDF.Mucoactiveagentsforairwaymucushyper secretorydiseases[j].respircare,2007,52(9): [4] RODRIGUESSD,FRAN A KC,DALLIN FT,etal.N acetylcysteineasapotentialstrategytoatenuatetheoxi dativestresinducedbyuremicseruminthevascularsys tem[j].lifesci,2015,121: [5] ANTONICELLIF,PARMENTIERM,DROSTEM,etal. Nacystelyninhibitsoxidant mediatedinterleukin 8expres sionandnf kappabnuclearbindinginalveolarepithelial cels[j].freeradicbiolmed,2002,32(6): [6] JADADAR,MOORERA,CARROLLD,etal.Asesing thequalityofreportsofrandomized clinicaltrials:is blindingnecesary[j].controlclintrials,1996,17(1): [7] 王晓霞, 殷俊, 练详忠, 等.N 乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的疗效观察 [J]. 华西医学, 2008,23(3): [8] 王业建, 郁春雷, 杨晓霞, 等.N 乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作期的临床观察 [J]. 临床荟萃,2010,25(6): [9] 周娇妹, 张晔.N 乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效分析 [J]. 中国全科医学,2008, 11(11): ,950. [10] 苏俊权.NAC 对急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者影响的临床观察 [J]. 浙江临床医学,2012,14(7): [11] 孙立平, 张淑萍.N 乙酰半胱氨酸治疗 AECOPD 患者的临床疗效观察 [J]. 浙江临床医学,2013,15(7): [12] 王雯.N 乙酰半胱氨酸治疗 COPD 急性加重期临床疗效分析 [J]. 中国实用医药,2015,10(8): [13] 买尼沙木亚生. 乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效及其对氧化应激肺功能的影响 [J]. 实用临床医药杂志,2014,18(17): [14] 田红.N 乙酰半胱氨酸治疗 COPD 急性加重期的疗效观察 [J]. 临床医学,2003,23(10): [15] STEYC,STEURERJ,BACHMANNS,etal.Theefectof oraln acetylcysteineinchronicbronchitis:aquantitative systematicreview[j].eurrespirj,2000,16(2): [16]DECRAMERM,RUTTEN VANMM,DEKHUIJZENPN, etal.efectsofn acetylcysteineonoutcomesinchronic obstructivepulmonarydisease(bronchitisrandomizedon NACCost UtilityStudy,BRONCUS):arandomisedplace bo controledtrial[j].lancet,2005,365(9470): [17] BLACK PN,MORGAN DAY A,MCMILLAN TE,etal. Randomised,controledtrialofN acetylcysteinefortreat mentofacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmo narydisease[isrctn ][j].bmcpulm Med, 2004,4(1):13. ( 收稿日期 : )

415 meta 1.5 Jadad 7 1~3 Meta 4~7 Meta (1) : (2 ) : (1 ) : (0 ) (2) : (2 ) 2 : (1 2.1 ) : 120 [8~11] (0 ) (0 ) (3) 25 : 9 RCT 580 (2 ) : (1 319

415 meta 1.5 Jadad 7 1~3 Meta 4~7 Meta (1) : (2 ) : (1 ) : (0 ) (2) : (2 ) 2 : (1 2.1 ) : 120 [8~11] (0 ) (0 ) (3) 25 : 9 RCT 580 (2 ) : (1 319 414 毎毎櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚櫚毎毎 1 2 1 1 1 1 1 1 1 (1 5510655; 2 518103) [ ] Meta PubMed EMbase (CNKI) (VIP) Stata12.0 Meta 9 580 Meta : ( ) (WMD=-6.002 95%CI=-8.216~-3.788 P =0.00) (WMD=-2.255 95%CI=-4.120~-0.390