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1 泌尿系统肿瘤评论 ASCO 2015 泌尿系统肿瘤进展评述 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科顾成元叶定伟 在前列腺癌方面, 作为 2015 年美国临床肿瘤学会年会 (ASCO 2015) 的 4 项重点研究之一,STAMPEDE 研究者报告了去势联合多西他赛化疗可使新诊断未接受内分泌治疗的转移性前列腺癌患者总体生存获益, 这一研究结果再次有力地支持去势联合早期多西他赛化疗能够显著改善晚期前列腺癌生存 ASCO 2014 公布的 念在泌尿肿瘤界引起了一定的争议 与这两项研究相 比,STAMPEDE 研究样本量更大 ( 第 1 阶段 2962 例 ), 中位 随访时间更长 (42 个月 ) 毒副反应方面,3~5 级毒性反 应在去势组发生率 31% 去势联合多西他赛组 50% 去势 联合唑来膦酸组 32% 去势联合多西他赛 + 唑来膦酸组 52%, 因毒副反应中断治疗少见 STAMPEDE 研究结果的公布将为早期化疗在转移性前列腺癌治疗中的地位添上一枚重重的砝码 值得注意的是, 所有入组的转移性前列腺癌患者均为初诊转移且激素敏感的晚期前列腺癌患者, 并不包含那些接受一线内分泌治疗后进展出现转移的患者 考虑到临床试验入组的患者通常一般情况较好, 或许对于 年轻 Gleason 评分高 腺癌伴有神经内分泌分化 合并内脏有转移者有选择地推荐内分泌治疗联合化疗不失为明智之举 国内前列腺癌初诊时转移患者居多 肿瘤负荷较大, 如果能在早期联合化疗, 可能改善这部分晚期前列腺癌患者的预后 此外, 以 PD-1 以及 PD-L1 为代表的肿瘤免疫治疗为晚 E3805-CHAARTED 研究已经通过对 790 例转移性前列期尿路上皮癌的治疗带来新的希望 Atezolizumab(MP 腺癌患者的研究表明, 去势加早期化疗可使激素敏感性 DL3280A) 是一种 PD-L1 单抗, 在 atezolizumab 的 Ⅰa 期研前列腺癌患者生存延长 13.6 个月, 高肿瘤负荷的前列腺究中, 高表达 PD-L1 的既往化疗失败膀胱癌患者总体缓解癌患者的生存获益则更多 ;2014 年美国国立综合癌症网率为 50%,1 年总生存 (OS) 率为 57% 而低表达组总体缓解络 (NCCN) 前列腺癌指南基于此, 已将去势治疗联合多西率 17%,1 年 OS 率 38% 另一项 PD-1 单抗 pembrolizumab 他赛化疗作为 Ⅰ 类证据推荐用于高瘤负荷晚期前列腺癌的 Ⅰb 研究结果显示, 在 29 例可进行疗效评价的患者中, 总的一线治疗 但法国 GETUG-15 研究则未能显示联合早体客观有效率为 27.6%, 其中完全缓解率为 10.3%, 近 64% 期化疗具有生存优势 晚期前列腺癌早期联合化疗的观的患者肿瘤靶病灶出现过缩小, 患者对治疗的耐受性良好, 85% 的患者没有或仅有 1~2 级不良事件 这两项研究的数据显示肿瘤免疫治疗的疗效优于目前晚期尿路上皮癌的二线治疗, 为其提供了更多的选择可能 当然, 这些研究结果都有待于进一步大样本临床试验来确认 在肾癌方面, 作为迄今为止最大的转移性非透明细胞肾癌一线治疗的 Ⅱ 期随机对照研究,ASPEN 研究结果表明, 一线治疗中舒尼替尼较依维莫司可显著改善患者的中位无进展生存, 但高危及嫌色细胞癌患者可从依维莫司治疗中得到生存益处 该研究对于转移性非透明细胞肾癌患者靶向药物的选择具有指导意义, 对于低危和中危患者, 一线治疗应优先选择舒尼替尼, 但对于高危及嫌色细胞癌患者, 一线选择应选择依维莫司 43

2 主题报告 泌尿系统肿瘤 摘要号 5001 未经激素治疗的晚期 前列腺癌 : 早期联合化疗 再添重磅证据 STAMPEDE 是一项首次 采用分阶段多组设计的随机 对照试验来评估标准去势治 疗 (ADT) 联合其他手段治疗 高危局限性以及转移性前列 腺癌的生存获益 本次 AS CO 年会报告的是 ADT 联合 多西他赛化疗和 ( 或 ) 唑来膦 酸治疗的生存分析 2962 例 患者按照 2:1:1:1 随机接受 标准 ADT ADT 联合多西他 赛化疗 ADT 联合唑来膦酸 ADT 联合多西他赛 + 唑来膦 酸治疗 所有 ADT 均超过 3 年 研究的主要终点为总生 存 (OS) 结果显示, 中位随 访 42 个月,ADT 联合多西他 赛化疗显著改善了 24% 的中 位生存 (77 个月对 67 个月 ) 和 38% 的无失败生存 (FFS) [ 风险比 (HR)0.62], 而 ADT 基础上联合唑来膦酸未能显 著提高患者生存 外国专家点评 摘要号 5001 LBA 5002 前列腺癌临床研究设计和化疗 纠正旧错误时别出现新错误 加拿大多伦多大学 lan F Tannock 教授在现场围绕前列腺癌化疗 临床 研究设计及如何将临床研究结果用于 临床实践等 3 个方面进行了点评 的作用 化疗在未经激素治疗前列腺癌中 2013 年公布的法国随机 开放标 签 Ⅲ 期研究 GETUG-15 显示,ADT+ 多 西他赛对 ADT 无生存获益 ; 而 2014 年 公布的针对前列腺癌广泛期患者的美 国 E3805-CHAARTED 研究中期分析 结果显示, 随访 29 个月,ADT+ 多西他 赛组与 ADT 组中位 OS 差异显著 (57.6 个月对 44.0 个月 ), 本次大会上 STAM PEDE 研究首个生存结果的公布则打 破了这个僵局 Tannock 教授通过对比这 3 个研究 中所纳入男性患者的相似之处揭示了 这些研究所代表的人群 3 个研究中 患者的中位年龄相近 (63~65 岁 ), GETUG-15 和 E3805-CHAARTED 患 者诊断时的转移率相近 ( 分别为 71% 75%) 高危患者比例均超过 50%( 分别 为 52% 65%);Tannock 教授称通过与 STAMPEDE 研究者的沟通, 得知大部 分患者在诊断时都有转移, 尽管高危 患者比例未知, 但通过大部分诊断时 就有转移推测高危患者也不少 因 此,Tannock 教授认为, 这些研究中的 研究对象不能代表进展缓慢 ( 确诊几 年后才发生转移 ) 的患者 ( 不论接受 / 不 接受局部治疗 ); 而对于高危转移性前 列腺癌 ( 特别是确诊时或确诊后很快 出现转移的患者 ),Tannock 教授推荐 给予化疗, 应该在 ADT 治疗基础上增 加多西他赛 6 周期治疗 高危局限性前列腺癌 (M0) 放疗后 化疗的作用 Tannock 教授对 RTOG 0521 研究 中对照组 ( 未联合化疗组 ) 与化疗组的 死因进行了对比分析, 他认为结果有 些 奇怪 : 对照组 ( 未联合化疗组 ) 比 化疗组多出 16 例死亡病例, 但在前列 腺癌死因上只比化疗组多出 7 例 ; 多西 他赛化疗组由于毒性或未知原因较对 照组多出 6 例死亡, 死于其他原因或第 二原发癌的病例较对照组减少, 多西 他赛这种减少其他原因或第二原发癌 死亡的效果看起来似乎更可能是统计 学造成的假象 考虑到当前的相关研究中只有 RTOG-0521 报告了 OS 差异 (93% 对 89%, 单边 P=0.04), 那么该研究的结果 是否足以推荐多西他赛 +ADT 用于 M0 期患者放疗后呢? 为了回答此问题, Tannock 教授接下来又提出了一个新 的问题 如何看待无疾病生存 (DFS)[ 或无复发生存 (RFS) 或 FFS] 作 为终点的重要性? 他回答, 当一种积 极治疗方案 ( 多西他赛 ) 增加到其他治 疗 ( 放疗 +ADT) 时, 将会被预期能改善 DFS, 但是,DFS 改善并不一定能带来 44

3 何志嵩 生存的获益, 例如, 那些未接受多西他 赛治疗的患者在第 1 次复发后生存时 间可能更长 由此, 不得不考虑的一 个问题是, 局限性的 M0 期前列腺患 者, 如果 ( 增加化疗 ) 对 OS 没有影响, 组, 及时终止无效组, 样本量大使得亚那么推迟化疗也就意味着毒性反应发组分析也能具有统计学意义, 从 Ⅱ 期生推迟, 而这是一个首选的策略 因研究平滑过渡到 Ⅲ 期研究, 研究终点此,Tannock 教授推荐, 在当前 2015 年, 也相应地由 Ⅱ 期研究的早期终点 [ 如接受放疗局部治疗的 M0 患者不应该前列腺特异性抗原 (PSA) 应答 ] 转变在 ADT 基础上增加化疗, 但他也指出, 为 Ⅲ 期研究的患者获益终点 ( 如 OS) 该观点有可能随着 GETUG-12 STAM PEDE 以及 RTOG-0521 研究以后更长最后,Tannock 教授对于其演讲题期的随访结果的公布而发生改变 目 correcing old mistakes,not making 研究设计 new ones 进行了如下阐述,1 不要过 Tannock 教授对于 RTOG-0521 将于强调单个研究的结果, 而是在改变 OS 的风险比 (HR) 目标定为 0.49( 风险临床实践前必须能重复重要结果 ;2 降低 51%) 提出了质疑, 通过回顾文 献, 他表示, 至今没有一项关于前列腺 代表的患者中 ;3 在将临床研究结果 癌的 Ⅲ 期研究显示年度全因死亡率下 用于常规实践时, 我们应该提前想到, 降超过 50%, 所以他认为该研究中的 患者获益会减少而治疗毒性会增加 中国专家点评 摘要号 5001 mcrpc 早期联合化疗之争 HR 目标不可能达到 对于 STAMPEDE 研究设计, 他称 赞确实具有创新性, 包括分阶段 多组 对照, 不断加入新治疗策略作为对照 小结 不要将研究结果用于不被研究对象所 北京大学第一医院泌尿外科何志嵩 多西他赛联合泼尼松龙的方案在各大前列腺癌临床指南中都被推荐为有症状的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mcrpc) 的治疗选择, 而是否可以在患者体质状态良好时早期给予化疗则一直是人们关注的问题 长对激素敏感的转移性前列腺癌患者 OS 期 (57.6 个月对 40.0 个月,HR 0.61); 并且在该研究中此疾病阶段的患者对化疗有良好的耐受,87% 的患者完成了计划中的全部 6 周期化疗 然而,E3805 的结果受到 2013 年 2 月发表 在 ASCO 2014 上 公 布 的 在 柳叶刀 肿瘤学 (Lancet Oncol) 杂 E3805-CHAARTED( 以下简称 E3805) 研究结果显示, 相较于单纯 ADT,ADT 联合 6 周期多西他赛化疗可以显著延 志上的一项设计相似的研究 GETUG15 的挑战 该研究结果表明,ADT 联合 9 周期多西他赛化疗组患者的 OS 期并 45

4 主题报告 摘要号 LBA5002 未显著优于单纯 ADT 组 (58.9 个月对 54.2 个月 ;HR 1.01) 首个证实辅助化疗 E3805 研究纳入了更多的高危患者 对高危局限性前列腺癌有 被认为是造成这两项研究结果差异的主 效的研究 要原因, 但在 2015 年美国临床肿瘤学会 单纯 ADT 可以显著延长 OS 期 (P= RTOG 0521 研究旨在评 泌尿生殖系统肿瘤论坛 (ASCO-GU) 上, 0.003) 该研究入组患者更多 (2962 估在标准治疗 ( 激素 + 放疗 ) GETUG15 研究者将研究中完全符合 例 ) 进入随机的患者临床分期更早 基础上附加多西他赛 + 泼尼 E3805 入组标准的患者单独进行分析, 治疗方式更复杂 ( 激素标准治疗 多西 松化疗可否改善高危局限性 结论仍然不支持对激素敏感转移性前列 他赛化疗 双膦酸盐治疗 鼓励非转移 前列腺癌患者生存,562 例患 腺癌患者早期进行多西他赛化疗 患者进行放疗 ) 分组更多 当然结果 者接受中位随访 5.5 年, 标准 实际上, 在本次会议上公布的仅 也非常清晰, 即 ADT 联合多西他赛化 治疗组和标准治疗 + 化疗组 是从 2005 年开始 现已入组 6500 例患 疗可以显著延长患者的 OS 的 4 年总生存 (OS) 率分别为 89% 和 93%( 单边 P=0.03, HR=0.68),5 年无疾病生存 中国专家点评 摘要号 LBA 5002 (DFS) 率分别为 66% 和 73% ( 双边 P=0.05,HR=0.76), 死 亡病例分别为 52 例和 36 例 标准治疗组发生 1 例 5 级不良反应 ( 可能与治疗相关 ), 而标准治疗 + 化疗组有 2 例可能与治疗相关的 5 级不良反应 研究者称, 这是首个证 实在此类患者中化疗可能带 来生存获益, 还需要进一步 随访以明确标准治疗方案上 增加化疗的长期获益 多西他赛化疗或使局限型高危前列腺癌患者获得生存益处 复旦大学附属肿瘤医院戴波临床局限型高危前列腺癌采用单现外放疗联合长期内分泌治疗再辅以纯手术或放射治疗后有较高的复发和 6 个周期的多西他赛化疗可以进一步 转移比例, 因此需要综合应用手术 放 者的 STAMPEDE 研究的一部分 此次 发表的 STAMPEDE 研究结果使得上述 争议的天平倾向于支持早期进行化疗 一侧, 证实 ADT 联合多西他赛化疗较 提高局限型高危前列腺癌患者的长期 疗和内分泌治疗等多种治疗手段 以疗效 LBA 5002 研究显示, 接受外放往, 由欧洲癌症研究治疗组织疗 + 内分泌治疗 + 多西他赛化疗患者的 (EORTC) 牵头开展的一系列研究已经 4 年总生存率为 93%, 明显高于仅接受证实, 放疗联合内分泌治疗对比单用外放疗 + 内分泌治疗患者的 89%, 而且放疗可以使局限型高危前列腺癌患者接受多西他赛化疗的患者其毒副作用获得生存获益, 且放疗联合长期 (3 年 ) 并无明显上升 LBA 5002 研究的结果内分泌治疗的疗效要优于放疗联合短说明部分局限型高危前列腺癌患者体期 (6 个月 ) 内分泌治疗的疗效 但长内确实存在对内分泌治疗抵抗的肿瘤期以来, 局限型高危前列腺癌患者是细胞, 需要通过多西他赛化疗才能将否可以得益于全身化疗一直没有循证这些肿瘤细胞杀灭, 使患者获得生存医学证据的支持 获益 本次年会报道的 LBA 5002 研究发十多年前的 TAX327 研究确立了 46

5 戴波 摘要号 4505 拉帕替尼维持治 疗未改善晚期 TCC 患 者转归 此项随机 双盲 Ⅱ/Ⅲ 期 研究显示, 在 HER1 或 HER2 阳性移行细胞癌 (TCC) 患者 中, 与安慰剂 (P) 相比, 一线化 疗后拉帕替尼 (L) 维持治疗未 能改善转归 完成一线化疗 后实现临床获益的 232 例 HER1/HER2 阳性晚期 / 转移 性 TCC 患者随机接受 L 或 P 维持治疗 结果显示,L 组和 P 组的无进展生存 (PFS) 期为 4.6 个月对 5.3 个月 (P=0.77), 总生存 (OS) 期为 12.6 个月对 11.9 个月 (P=0.89),3~4 级不 良反应发生率为 24.3% 对 15.5%(P=0.09) 亚组分析显 示,HER1/HER2 (+++) HER1 阳性和 HER2 阳性患者 均未从拉帕替尼治疗中实现 PFS 或 OS 显著获益 多西他赛化疗治疗转移性 去势抵抗 性前列腺癌的地位 去年 ASCO 上报 道的 E3805-CHAARTED 研究发现多 西他赛化疗联合内分泌治疗可以延长 外国专家点评 摘要号 4505 在膀胱癌患者中寻找铂以外的方案 英国华威大学的 Maria De Santis 在现场点评中提到, 从 LaMB 研究中我 们得知, 这是在 HER1/HER2 表达丰富 的转移性 TCC 患者中开展的首个随机 安慰剂对照研究, 研究结果为阴性, 不 论 HER1/HER2 表达水平如何, 原发肿 瘤组织中的 HER1/HER2 状态不能预 测拉帕替尼治疗的预后和疗效 针对该研究的阴性结果,Santis 先 考虑的问题是, 在治疗中, 如何最好地 靶向靶点? 靶向 HER2 的药物通常与 化疗同时使用, 然后进行维持治疗, 在 乳腺癌和胃癌中便是如此应用 由此 带来的一个问题是, 如果靶向的是驱 动靶点, 那么为何不立刻使用? 其次 考虑的问题是关于生物标志物及使用 的检测方法,HER1/HER2 与疾病进展 的关系也未被确定, 而且通过免疫组 中国专家点评 摘要号 4505 一线化疗失败的转移性膀胱尿路上皮癌患者未能得益于拉帕替尼的治疗 复旦大学附属肿瘤医院戴波 长期以来, 转移性膀胱尿路上皮 癌在以顺铂为基础药物的一线化疗失 转移性 激素敏感性前列腺癌患者的 生存时间 本次报道的 LBA 5002 研究 则为多西他赛化疗用于治疗临床局限 性高危前列腺癌提供了有力的支持 化 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 技术 检测的 HER2 在原发组织和转移灶中 存在差异 Santis 回顾了尿路上皮癌中 HER1/HER2 的历史, 既往发表的多项 研究显示 HER1/HER2 过表达作为预 后和预测标志物还存在争议, 首个关 于拉帕替尼在 HER2 扩增患者中的 伞 形研究 (umbrella trial) 结果令人失 望, 当前还缺乏拉帕提尼在此类群体 中的临床数据, 因此, 开展前瞻性的研 究是必须的 最后,Santis 将其点评总结为, 还 需要更好地探索可作为靶点的变异, 原发肿瘤组织的变异可能不能完全代 表转移灶中的变异 她推测, 在尿路 上皮癌中, 可能只有 HER2 变异才是真 正的作用点 败后缺乏有效的治疗策略 紫杉醇 长春氟宁 奥沙利铂 白蛋白包裹紫杉 47

6 主题报告 周芳坚 摘要号 5006 短期激素治疗联 合放疗可改善前列腺 癌根治术后生化复发 患者预后 GETUG-AFU 16 研究共 纳入 743 例根治性前列腺切 除术 (RP) 之后出现生化复发 (BR) 的前列腺癌患者, 并随机 给予单纯 RT 或 RT+HT 治疗, 中位随访 63.1 个月,RT 和 RT+HT 组 5 年无进展生存率 分别为 62.1% 和 79.6%(P< ),5 年总生存率分别为 94.8% 和 96.2%(P=0.18), 以 疾病进展为死因的患者分别 有 2.1% 和 0.8% RT+HT 组 的急性毒性反应发生更为频 繁, 但 3 级急性毒性反应和后 期毒性反应两组并无差异 未观察到毒性反应所致死亡 醇 帕唑帕尼等药物均被尝试用于二 线治疗, 但均疗效欠佳 寻找膀胱尿 路上皮癌的新的治疗靶点迫在眉睫 人表皮生长因子受体 (HER) 中 的 HER1 和 HER2 在许多肿瘤中存在 高表达, 它们不仅与肿瘤的发生和进 展密切相关, 也是潜在的治疗靶点 以往已有报告, 膀胱癌中存在较 高比例的 HER1 或 HER2 的过表达, 且 HER1 或 HER2 的过表达与膀胱癌患 者的不良预后明显相关 随之而来的 问题是 : 膀胱癌患者是否能够得益于 作用于 HER1 和 HER2 靶点的药物治 中国专家点评 摘要号 5006 前列腺癌根治术后生化复发 : 放疗联合短期内分泌治疗优于单纯放疗 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科周芳坚 放疗作为前列腺癌根治术后生化 复发的挽救性治疗的效果得到临床观 察的肯定, 通常放疗后不能控制前列 腺特异性抗原 (PSA) 上升或下降后再 升高才考虑应用内分泌治疗, 也有生 化复发一经诊断就采用长期内分泌治 疗 但放疗联合内分泌治疗是否比单 纯放疗或单纯内分泌治疗更能让根治 术后生化复发的患者临床获益, 目前 尚不清楚 GETUG-AFU16 研究结果表明, 与单纯放疗比较, 放疗联合短期内分 疗呢? 本次年会报告的 4505 研究发现, 一线化疗失败的 且肿瘤组织中存在 HER1 或 HER2 过表达的转移性膀胱 尿路上皮癌患者不能得益于拉帕替尼 (HER1 和 HER2 抑制剂 ) 的治疗 进 一步的亚组分析发现, 即使 HER1 或 HER2 强阳性表达 (+++) 的患者亦 不能得益于拉帕替尼的治疗 因此, 在当前精准医疗的时代背 景下, 我们需要进一步运用基因组 蛋白质组等组学技术, 分析 鉴定 验 证出膀胱尿路上皮癌的新治疗靶点 泌治疗能改善根治术后生化复发患者 的无复发生存 尽管联合治疗的急性 毒性反应发生率高于单纯放疗, 但并 未增加严重 (3 级或 3 级以上 ) 毒性反 应发生率 5 年总生存率改变不大, 但 10 年总生存率如何? 这是值得关 注的 由于只加用短期 (6 个月 ) 单纯 去势治疗, 又不增加严重副作用, 却 能显著改善根治术后生化复发患者放 疗的无疾病进展生存率, 故放疗联合 短期去势治疗可望成为前列腺癌根治 术后生化复发的标准选择 48

7 摘要号 5007 立即 ADT 治疗较 延迟 ADT 治疗或更有 效改善 PSA 复发前列腺 癌患者的 OS 此项随机 前瞻性 Ⅲ 期临 床试验旨在评估与延迟去势 治疗 (ADT) 方案 (A 组 ) 相比, 立即 ADT 治疗 (B 组 ) 能否改 善根治性治疗后生化复发的 前列腺癌患者或在诊断时不 适合根治性治疗又无症状患 者的总生存 (OS) 293 例前 列腺癌患者随机接受进入 A 组和 B 组 结果显示, 在 A 组,34% 的患者入组后 2 年内 开始 ADT 治疗 49% 的患者 在入组后 4 年才开始或还未 开始治疗 B 组总 (OS) 显著 好于 A 组,A B 组的 6 年生 存率分别为 79% 和 86% B 组相对 A 组的全因死亡风险 比 (HR) 为 0.54,B 组的前列 腺癌死亡风险降低, 但无统计 学差异 B 组的局部和远处 疾病进展显著减少 结论为, 与延迟治疗相 比, 立即 ADT 治疗组 OS 和至 临床进展时间显著改善 中国专家点评 摘要号 5007 早期去势治疗可改善前列腺癌根治性治疗后 PSA 复发患者总生存 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科周芳坚 对前列腺癌根治性治疗 ( 包括根 治术和根治性放疗 ) 后出现 PSA 复发 的患者是立即给予去势治疗还是延期 给予去势治疗, 备受争议 Ⅲ 期随机对照研究 TROG 和 VCOG PR 的结果表明, 立即 给予去势治疗可改善前列腺根治性治 疗后 PSA 复发患者总生存 并明显降 低死亡风险明显 但是, 该研究入组的患者中除根 治性治疗后 PSA 复发的患者外, 初诊 无症状的不适合根治性治疗的前列腺 癌患者也被纳入该研究, 而且比例不 清楚 此外延迟治疗没有统一的标 准, 例如, 在延迟治疗组中, 只有 34% 的患者在入组后 2 年内接受去势治 疗, 将近半数患者在入组后 4 年内还 未接受去势治疗, 而且不清楚入组 4 年内未接受去势治疗这部分患者生存 情况如何 因此尽管该研究结论很明确, 即 立即去势治疗可明显改善前列腺癌根 治性治疗患者生存, 但实际上该研究 存在不少质疑之处 49

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