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锭崔
5 years ago
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1 肾癌化疗基因检测报告患者姓名 : *** 年龄 : ** 岁性别 : 男 / 女送检单位 : ********** 泌尿外科身份证号 : ***************** 接收日期 : 报告日期 : 2016 年 ** 月 ** 日 2016 年 ** 月 ** 日检测机构 : 艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司蛋白质药物国家工程研究中心

2 目录 1 检测结果总结及药物推荐基本信息药物及基因列表检测结果... 5 药物疗效分析... 5 药物毒性分析... 6 药物剂量调整分析检测结果附图附 : 参考资料及文献检测简介

3 检测结果及解读检测结果总结及药物推荐 : 1) 该患者病理类型较特殊, 为髓样癌, 推荐卡铂 + 吉西他滨治疗方案 ; 2) 在使用卡铂过程中注意观察粒细胞减少症, 加强预防 ; 3) 在使用吉西他滨过程中注意观察胃肠道毒性, 加强预防 ; 4) 具体的毒副作用可根据以下研究结果提示进行调整用药 ; 5) 请结合 NCCN 指南注 : 本次检测结果内容是依据目前知识库研究结果及检测结果总结而成, 随着知识库研究结果的更新, 归纳结果会有更新 2

4 样本信息样本编号 : 病理号 : 采集部位 : 采集时间 : 临床诊断 : 病理诊断 : 是否原发 : 样本种类 : 样品数量 : *** ** ** 2016 年 ** 月 ** 日肾癌肾癌是 ** ** 检测项目检测项目 : 肿瘤个体化治疗疗效及毒副作用相关的基因突变 mrna 表达变化及相关基因融合等进行检测 1. 检测内容 : 1VEGFR, PDGFR, KIT, RAF, PDGFR-β, K-RAS, mtor, CDA, GSTP1, EGFR, NT5C2, MOB3B, MTHFR, XRCC1, FCER1G, ABCB1, CYP1B1, SOD2, TP53, ERCC1, TPMT, ERCC2, VEGFA, OPRM1, XPC, GRIA3, SACM1L, DPYD, NQO2, CYP2C9, NQO1, GATA3, GSTA1, CBR1, DRD2, ABCC1, CYBA, ABCC2, SLC22A16, RAC2, NCF4 基因突变 ; 2 ERCC1 BRCA1 TUBB3 TOP2A 基因 mrna 表达水平 ; 2. 检测方法 :TOF-MS+ 实时定量逆转录聚合酶链反应 (QRT-PCR) ; 3. 主要材料 :iplex 试剂盒 +ABI 荧光定量试剂盒 ; 4. 主要设备 : MassARRAY Analyzer 4 +ABI 7300 Real-Time PCR System 3

5 检测药物列表顺铂吉西他滨多柔比星卡培他滨紫杉醇卡铂检测基因列表 DRD2 BRCA1 TYMS TUBB3 TOP2A CBR1 ABCC2 CDA GSTP1 EGFR VEGFA OPRM1 RAC2 SLC22A16 NT5C2 XRCC1 SOD2 NQO1 GRIA3 GSTA1 NCF4 MOB3B FCER1G CYP1B1 NQO2 CYP2C9 GATA3 CYBA ERCC1 ABCB1 TP53 DPYD SACM1L XPC ABCC1 MTHFR TPMT ERCC2 4

6 检测结果根据样本中基因表达变化及基因多态性分析, 对化疗药物疗效进行如下预测 : 检测项目检测结果相关药物名称 / 检测意义 ERCC1 mrna 表达水平 BRCA1 mrna 表达水平表达降低表达降低铂类药物敏感性升高 TUBB3 mrna 表达水平表达升高紫杉类 ( 多西他赛紫杉醇 ) 敏感性降低 TOP2A mrna 表达水平表达中等蒽环类 ( 多柔比星 ) 敏感性一般 CDA 基因多态性分析 ERCC1 基因多态性分析 XRCC1 基因多态性分析 MTHFR 基因多态性分析 GSTA1 基因多态性分析 NQO2 基因多态性分析 CYP2B6 基因多态性分析 NQO1 基因多态性分析 GATA3 基因多态性分析 SLC22A16 基因多态性分析 TPMT 基因多态性分析 ERCC2 基因多态性分析 VEGFA 基因多态性分析 ABCB1 基因多态性分析 CYP1B1 基因多态性分析 GA GG CC AA TT AA AA GG AC AA TT TT CC AA AA 此基因型病人使用吉西他滨治疗时相对 GG 基因型病人 :1) 可能药物清除率较低,2) 可能疗效较好相对 AA 或 AG 基因型病人, 此基因型病人使用吉西他滨治疗时 :1) 可能存活率较高,2) 可能反应较好相对 CT 或 TT 基因型病人, 此基因型病人使用铂类治疗时 :1) 可能存活率较高反应较大,2) 可能引发严重中性粒细胞减少症的风险较高相对 AA 基因型病人, 此基因型病人使用卡铂治疗时 : 1) 产生反应的可能性较大,2) 可能无进展生存率较高,3) 疗效较好相对 AG 或 GG 基因型病人, 此基因型病人使用多柔比星治疗时可能无进展生存期较短此基因型病人使用多柔比星治疗时可能结果 ( 总体生存率和无进展生存率 ) 较差相对 AG 或 GG 基因型病人, 此基因型病人使用多柔比星治疗时可能生存率较小相对 AA 基因型病人, 此基因型病人使用多柔比星化疗方案治疗时可能结果 ( 总体生存率和无进展生存率 ) 较差此基因型病人使用多柔比星联合化疗时, 相对 CC 基因型病人可能治疗反应较差相对 GG 或 AG 基因型病人, 此基因型病人使用多柔比星治疗时可能剂量延迟的可能性较大, 疗效差相对 CC 或 CT 基因型病人, 此基因型病人使用顺铂治疗时可能失去听力的风险较低相对 GG 基因型病人, 此基因型病人使用顺铂治疗时可能存活率较高相对 CT 或 TT 基因型病人, 此基因型病人使用顺铂治疗时可能对治疗的反应较好相对 AG 或 GG 基因型病人, 此基因型病人使用紫杉醇治疗时可能疾病控制率较低, 可能总体生存率较低相对 CC 基因型病人, 此基因型病人使用紫杉醇治疗时可能无进展生存时间较短注 : 其他基因及临床因素也可能影响此病人使用推荐药物治疗时的疗效及毒副作用 5

7 根据样本中基因多态性分析, 对化疗药物毒副作用进行如下预测 : 药物名称基因解读相对 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时 :1) 可能药物反应较吉西他滨 CDA 大,2) 可能药物毒性较弱,3) 发生胃肠道反应的可能性较大卡铂 ERCC1 相对 GA 或 AA 基因型病人, 该病人是可能发生口腔黏膜炎的风险较小相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人使用多西他赛治疗时, 可能发生白细铂类 ERCC1 胞减少症的风险较小 DYNC2H 相对 GC 或 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时患白细胞减少症的铂类 1 风险较大相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生黏膜炎的多柔比星 ABCC1 风险较大相对其他基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生黏膜炎的风险多柔比星 CYBA 较大相对 CT 或 TT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生输液反应多柔比星 ABCC2 的风险较大 SLC22A1 相对 TC 或 TT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能产生毒性的风多柔比星 6 险较大相对 GA 或 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能感觉周围神经 RAC2 多柔比星病变的风险较大相对 AC 或 AA 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生神经病变 ABCC2 多柔比星的风险较大相对其他基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生神经病变的风 NCF4 多柔比星险较大相对 AA 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能产生药物毒性的可能卡培他滨 DPYD 性较小相对 CT 或 TT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时 :1) 可能存活率更卡培他滨 DPYD 高,2) 可能严重中性粒细胞减少的风险较高相对其他基因型病人, 该病人使用顺铂和环磷酰胺治疗时可能发生 1-4 级卡培他滨 DPYD 肾毒性的风险较大相对其他基因型病人, 该病人使用顺铂和环磷酰胺治疗时可能贫血的风 DPYD 卡培他滨险较小相对 AG 和 GG 基因型病人, 该病人使用顺铂和环磷酰胺治疗时可能无进 XPC 顺铂展生存的可能性较大相对 GA 或 AA 基因型病人, 该病人使用顺铂环磷酰胺阿霉素甲氨紫杉醇 SOD2 蝶呤和长春新碱治疗时可能死亡的风险较大相对 GA 或 AA 基因型病人, 该病人使用顺铂环磷酰胺更生霉素阿紫杉醇 TP53 霉素甲氨蝶呤和长春新碱治疗时产生药物毒性的可能性较大 6

8 根据样本中基因多态性分析, 对化疗药物剂量调整如下预测 : 药物名称基因位点基因型解读多西他赛 SLCO1B3 rs AA 相对 AG 或 GG 基因型病人, 此基因型病人使用多西他赛治疗时, 可能药物清除率较高多西他赛 ABCC2 rs AA 相对 GC 或 GG 基因型病人, 此基因型病人使用本药物治疗时可能药物清除率较高多西他赛 ORM2 rs AA 相对 AG 或 AA 基因型病人, 此基因型病人使用本药物治疗时可能药物清除率较高多西他赛 CYP3A4 rs AA 相对其他基因型病人, 此基因型病人使用本药物治疗时可能药物清除率较高注 : 其他基因及临床因素也可能影响此病人使用推荐药物治疗时的疗效及毒副作用实验员 : 报告人 : 复核人 : 报告时间 :2016 年 06 月 12 日注 : 此检测结果只对本次送检样本负责由于肿瘤疾病的发生和发展是动态过程, 因此若是样品采集一定间隔时间后 (3 个月以上 ) 的跟踪检测或者进行治疗方案的评估, 建议遵医嘱以上分析仅用于评估个体化用药的适用程度, 具体的治疗方案须由临床主治医生决定如有任何疑问, 请在报告出具后三个工作日内联系相关负责人 7

9 检测结果附图 TOF-MS 对肿瘤相关基因多态性的检测散点图 : 8

10 检测结果附图 9

11 检测结果附图 10

12 检测结果附图 11

13 检测结果附图 12

14 检测结果附图 13

15 检测结果附图 14

16 检测结果附图 15

17 检测结果附图 16

18 检测结果附图 17

19 检测结果附图肿瘤相关基因表达水平检测结果目的基因相对于内参基因的 ΔCt 值 18

20 检测结果附图 mrna 表达定量 PCR 扩增曲线截图 : ABL- 参比 ABL 内参基因 ERCC1 基因 19

21 检测结果附图 BRCA1 基因 TYMS 基因 TUBB3 基因 20

22 检测结果附图 TOP2A 基因 21

23 附 : 参考资料 1. 铂类药物与 ERCC1 mrna 表达铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称, 常用的有顺铂卡铂和奥沙利铂, 是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一其药理作用主要是引起靶细胞 DNA 链内和链间的交联, 阻碍 DNA 合成与复制, 从而抑制肿瘤细胞的生长 DNA 修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一 ERCC1(Excision Repair Cross Complement Group1, 核苷酸切除修复交叉互补组 1) 是核酸外切修复家族中重要成员, 参与 DNA 链的切割和损伤识别 ( 如下左图 ) ERCC1 的表达量直接影响 DNA 修复的生理过程所有肿瘤细胞中都有 ERCC1 表达, 而且表达水平差异很大临床研究已证实 ERCC1 参与铂类化疗药物耐药发生, 其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关 [2,3,4], 即表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表现耐药因此, 在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟 (NCCN) 非小细胞肺癌的临床治疗指南 ( 第二版, 2009 ) 中明确指出 : 在接受铂类化疗前进行 ERCC1mRNA 表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率 [1] 如下右图显示一项对非小细胞肺癌患者进行的研究结果 :ERCC1mRNA 低表达患者使用铂类药物效果明显优于 ERCC1 高表达者 [4] 参考文献 1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC.V Bepler G et al.j Clin Oncol.2006;24: Olaussen KA et al.nengljmed.2006;355: Lord RVN et al.clin Cancer Res.2002;8:

24 2. 铂类抗微管类药物与 BRCA1mRNA 表达铂类化合物是最常使用的肿瘤化疗药物, 包括顺铂 (Cisplatin) 卡铂 (Carboplatin) 和奥沙利铂 (Oxaliplatin, 也称为草酸铂 ) 由于铂类药物是通过广泛结合 DNA 而抑制细胞分裂实现抗癌目的, 因此铂类药物的使用不可避免地损伤患者机体内正常分裂细胞, 造成毒副作用临床运用表明铂类药物的疗效存在显著的个体差异, 部分患者获益, 部分患者耐药并出现毒副作用大量临床研究已经证实 : 铂类药物的疗效与肿瘤组织中 BRCA1 基因 mrna 表达水平密切相关, 即 BRCA1 基因表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表现耐药抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类化疗药目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇多西紫杉醇长春碱长春新碱和长春瑞滨等抗微管类药物的抗癌谱很广, 是使用最为广泛的抗肿瘤药物但在临床应用中, 却时常出现治疗有效率低和副作用大的问题, 而且存在显著的个体差异大量的临床研究结果显示, 抗微管药物的疗效与肿瘤组织中 BRCA1 基因的 mrna 表达水平密切相关, 即 BRCA1 基因表达水平高的患者对抗微管类药物敏感, 反之表达水平低的患者表现耐药在对卵巢癌患者的临床研究中显示,BRCA1 的 mrna 表达水平与铂类和紫杉醇治疗的疗效相关 BRCA1 的 mrna 低表达和中等表达的患者接受铂类化疗后的生存期比高表达患者显著增长, 而在 BRCA1 mrna 高表达的患者中, 接受紫杉醇 / 铂类化疗的比只接受铂类化疗的患者生存期延长参考文献 1.Ioannis B et al.plos ONE.2008;3:e Quinn JE et al.clin Cancer Res.2007;13: Miquel T et al.hum Mol Genet.2004;13: Stephane L et al.oncogene.2001;20:

25 3. 抗代谢类药物与 TYMS mrna 表达氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物, 在细胞内转变为 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP) 从而抑制脱氧胸苷酸合成酶, 阻止脱氧尿苷酸 (dump) 甲基化为脱氧胸苷酸 (dtmp), 从而影响 DNA 的合成另外, 也能掺入 RNA 中干扰蛋白质合成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用该类药物包括 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 替加氟卡莫氟氟尿苷脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨 ( 希罗达 ) 等, 这些药物在体内均转化为 5-FU( 如下左图 ) TYMS(Thymidylate Synthetase) 基因编码的胸苷酸合成酶 (TS) 是嘧啶核苷酸合成的限速酶, 是肿瘤生长的重要因子同时它是 5-FU 发挥细胞毒作用的目标酶 5-FU 的代谢物 5-FdUMP 与 TS 结合, 阻碍 TS 的正常功能, 从而抑制 DNA 合成在多种肿瘤的临床研究中, 都显示 TYMS 基因的 mrna 表达水平与 5-FU 疗效密切相关, 包括结直肠癌 [2] 肺癌 [3] 乳腺癌 [4] [5] 头颈鳞状细胞癌等临床研究表明, 低 TYMS mrna 水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好, 中位生存期较长 [1-5] 反之,TYMS 高表达的患者对氟类疗效较差如下右图显示结直肠癌患者的临床研究结果 :TYMS 的 mrna 表达水平与 5- FU/ 奥沙利铂治疗的疗效相关 (p<0.001) TYMS 低表达的患者生存期显著长于 TYMS 高表达的患者参考文献 1.Johnston PG et al.cancer Res.1995;55: Shirota Y et al.j Clin Oncol.2001;19: Shintania Y et al.lung Cancer.2004;45(2). 4.Kakimoto M et al.cancer Lett.2005;223: Yasumatsua R et al.chemotherapy.2009;55:

26 4. 抗微管类药物与 TUBB3 mrna 表达抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇多西他赛长春碱长春新碱和长春瑞滨等紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合微管在接触紫杉醇后, 细胞内会积累大量微管, 从而干扰细胞的各种功能, 特别是使细胞分裂停止, 从而起到抗肿瘤效果多西他赛的药理机制与紫杉醇相似长春碱抑制微管蛋白的聚合, 而妨碍纺锤体微管的形成, 使核分裂停止于中期长春新碱的药理作用与长春碱相似 ( 如下左图 ) 细胞内微管蛋白分 α β 两个亚型, 是细胞骨架的重要组成部分, 是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位, 也是抗微管药物的主要作用靶点据研究显示,TUBB3 编码的 β-tubulin-iii(3 型 β 微管蛋白 ) 与抗微管化疗药敏感性的关系最密切在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中, 都显示 TUBB3 mrna 表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关 [1] 低 TUBB3 表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好, 中位生存期较长反之, TUBB3 高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差 [1-4] 如下右图对非小细胞肺癌患者的临床研究显示,TUBB3 的 mrna 表达水平与长春瑞滨 / 卡铂治疗的疗效相关 TUBB3 低表达患者无进展生存显著优于高表达患者参考文献 1.Pascal S and Charles D.Lancet Oncol.2008;9: Pascal S et al.mol Cancer Ther.2005;4: Pascal S et al.clin Cancer Res.2005;11: Rafael R et al.oncogene.2003;22:

27 5. 依托泊苷与 Topo IIαmRNA 表达 DNA 拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶, 他们能够催化 DNA 链的断裂和结合, 从而控制 DNA 的拓扑状态近来的研究表明, 在 RNA 转录过程中, 拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶 DNA 拓扑异构酶 I 通过形成短暂的单链裂解 - 结合循环, 催化 DNA 复制的拓扑异构状态的变化 ; 相反, 拓扑异构酶 II 通过引起瞬间双链酶桥的断裂, 然后打通和再封闭, 以改变 DNA 的拓扑状态依托泊苷 (etoposide) 为细胞周期特异性抗肿瘤药物, 是 DNA 拓扑酶 Ⅱ (Topo Ⅱ) 抑制剂主要用于治疗小细胞肺癌恶性淋巴瘤恶性生殖细胞瘤白血病, 对神经母细胞瘤横纹肌肉瘤卵巢癌非小细胞肺癌胃癌和食管癌等有一定疗效其抗癌机制是作用于 DNA 拓扑异构酶, 形成药物 - 酶 - DNA 稳定的可逆性复合物, 阻碍 DNA 修复 DNA 拓扑异构酶 Ⅱ 是一种真核生物生存所必需的泛酶, 在几乎所有 DNA 代谢过程中发挥重要作用 TopoⅡ 有 IIα 型和 IIβ 型两种, 其中 TopoⅡα 在细胞快速增殖期含量最高, 经对多种肿瘤细胞系 TopoⅡα mrna 检测表明, 在各种肿瘤组织广泛表达, 无明显组织特异性 TopoⅡ 介导 DNA 解结或解旋, 在 DNA 代谢的细胞生命过程中起重要作用因为其重要的生理功能,TopoⅡ 已成为抗癌药物的重要作用靶点 TopoⅡ 抑制剂通过直接作用 TopoⅡ 或仅与双链 DNA 中的一条链结合以影响 TopoⅡ 功能 [1] 研究表明 TopoⅡα 酶活性的降低或表达水平降低都会造成 TopoⅡ 抑制剂药物耐药研究报道 : 高表达的 TopoⅡα 使用依托泊苷效果较好, 低表达的 TopoⅡα 对依托泊苷药物耐药 [3-5] 参考文献 : 1.Nitiss J L et al.nat Rev Cancer.2009;9: Shvero J et al.am J Clin Pathol.2008;130: Daniel M et al.bju International 2008;10: Darren JB et al.proc.natl.acad.sci.usa2008;105: Toshio U et al.j Neuro-Oncol.2007;84:

6. ABC 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用 ABC 超家族, 即 ATP 结合盒式蛋白 (ATP-bindingcassette transporter, ABC), 是一类 ATP 驱动泵, 以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族 ABC 家族对药物作用 : 影响药物吸收和分布促使药物通过多途径排泄, 从而影响药物动力学和疗效 ; 对毒物作用 : 人体各个器官的

28 6. ABC 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用 ABC 超家族, 即 ATP 结合盒式蛋白 (ATP-bindingcassette transporter, ABC), 是一类 ATP 驱动泵, 以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族 ABC 家族对药物作用 : 影响药物吸收和分布促使药物通过多途径排泄, 从而影响药物动力学和疗效 ; 对毒物作用 : 人体各个器官的 ABC 家族都可以排毒, 尤以 BCRP 作用最大 ABC 家族由两个跨膜结构域及两个细胞质 ATP 结合域组成 ABC 成员之间具有很多共性, 如相似的物质转运功能和结构 ABC 家族的作用方式 : 跨膜蛋白在跨膜区组成跨膜通道, 胞浆 ATP 结合区在酶的作用下, 水解 ATP, 来实现底物跨膜转运 ABC 家族在机体内分布广泛, 多种组织, 如胎盘脑前列腺小肠睾丸卵巢结肠肝肺腺体等, 都有其成员表达其中在以重要屏障, 如胎盘屏障, 血脑屏障及静脉内皮中的表达最高 ABC 家族的亚细胞定位, 目前认为大多数成员位于胞膜, 少数位于胞内膜, 因为全转运子基本位于胞膜, 而半转运子基本位于胞内膜 MDR 是多药抗性转运蛋白, 也是 ABC 家族的一种, 能利用水解 ATP 的能量将各种药物从细胞质内转运到细胞外因此, 对于表达 MDR 细胞衍生来的肿瘤难于治疗因此当 ABC 家族基因发生突变时, 会影响到药物的主动转运及排泄, 对于肿瘤治疗有着非常重要的作用参考文献 : 1. Sam Wai-Johnn, et al. Transplantation Nov 15;94(9): Tang Xiao-Fang, et al. Eur J Clin Pharmacol May;69(5): Kim Dong Hwan, et al. Int J Cancer May 1;118(9): Bouamar Rachida, et al. Pharmacogenet Genomics Jun;22(6): Vijayan Neetha N, et al. Pharmacogenomics Jul;13(10):

7. 细胞色素 P450 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用细胞色素 P450(cytochrome P450) 为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族, 它参与内源性物质和包括药物环境化合物在内的外源性物质的代谢细胞中, 细胞色素 P450 主要分布在内质网和线粒体内膜上, 作为一种末端加氧酶, 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程最新研究表明细胞色素 P450

29 7. 细胞色素 P450 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用细胞色素 P450(cytochrome P450) 为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族, 它参与内源性物质和包括药物环境化合物在内的外源性物质的代谢细胞中, 细胞色素 P450 主要分布在内质网和线粒体内膜上, 作为一种末端加氧酶, 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程最新研究表明细胞色素 P450 还是药物代谢过程中的关键酶一些抗癌药物可被 P450 酶系代谢, 环磷酰胺 (CPA) 异环磷酰胺 (Ifosfamide) 甲基苄肼甲苄肼 (Procarbazine) 和氮烯咪胺 (Dacarbazine), 经特定 P450 酶系的代谢所产生的中间物具有抗癌活性硫代 TEPA 阿霉素依托泊甙 (Etoposide) 和三笨氧胺 (Tamoxifen) 本身具有抗癌活性, 但通过 P450 代谢形成的具有细胞毒性的代谢物, 抗癌活性可得到加强还有一类抗癌药, 经 P450 代谢后导致药物失活广为使用的环磷酰胺及其异构体异环磷酰胺 (IFA) 可因肝 P450 酶催化而活化在肝中, 环磷酰胺和异环磷酰胺的初级 4- 羟基化代谢物以及它的开环衍生物 (aldophosphamide) 在循环过程中分解形成丙烯醛 (Acrolein) 和磷酰胺芥类 (Phosphoramide mustard), 它们是关键的具有癌症治疗活性的细胞毒性代谢物通过转化 CYP2B1 于肿瘤细胞中可以使细胞产生对环磷酰胺和异环磷酰胺很高的敏感性该基于 P450 的基因治疗方法显示出在脑瘤治疗中的应用价值药物代谢酶活性高低是决定药物代谢强度和持久性的主要因素,CYP450 基因遗传多态性的发现解释了在使用标准药物剂量时, 为什么有的病人达不到预期的疗效, 而有的病人却表现出了严重的药物毒性反应因此根据基因的多态性来正确使用药物是个体化医疗的必然趋势参考文献 1. Elens Laure, et al. Pharmacogenet Genomics May;22(5): Tang Xiao-Fang, et al. Eur J Clin Pharmacol May;69(5): Wu Hongyi, et al. Pharmacogenet Genomics Dec;22(12): Calcagno Andrea, et al. Br J Clin Pharmacol Jul;74(1):

30 肾癌精准治疗与预后检测解决方案一肾癌精准医疗与检测背景肾癌 (renal carcinoma) 又称肾细胞癌肾腺癌,( 肾母细胞瘤, 肾盂肾癌, 还有发生于肾盏的移行细胞乳头状肿瘤 ) 占原发性肾恶性肿瘤的 90% 左右, 透明细胞癌占 85%(NCCN,2015,V3) 高发于岁, 男多于女, 约有 50% 的患者缺乏早期临床表现, 多在体检或作其他疾病检查时被发现, 初始症状常为无痛性血尿引起肾癌的病因尚未完全明确, 可能与吸烟肥胖职业接触 ( 如石棉皮革等 ) 遗传因素( 如抑癌基因的缺失 ) 基因突变等有关通常为一侧肾发病, 多单发, 双侧先后或同时发病者仅占 2% 左右目前临床上肾癌治疗原则 : 目前外科根治性手术仍是治疗肾癌最主要的手段对于 I 期 II 期及 III 期患者可行根治性肾切除术 IV 期患者可行姑息性肾切除术, 在术后加用干扰素治疗放疗及化疗对肾癌均无肯定益处, 对提高生存率降低远处复发转移率无影响, 因其本身具有多药物耐药基因近年来, 分子靶向药物包括舒尼替尼索拉非尼帕唑替尼阿西替尼替西罗莫司依维莫司及贝伐珠单抗的应用使得转移性肾癌的疗效有了很大改观目前肾癌的治疗方法如下表所示 : 治疗方法分类手术治疗非手术治疗治疗方法肾部分切除术根治性肾切除术减瘤性肾癌切除术热消融治疗分子靶向治疗 ( 一线 ) 细胞因子治疗化疗备注 T1 孤立性病灶不能进行部分肾切除或肿瘤位于肾脏中央晚期患者全身治疗前可采用不适宜进行手术的患者舒尼替尼贝伐珠单抗 + 干扰素帕唑替尼索拉菲尼阿西替尼替西罗莫司依维莫司 IL-2 含肉瘤成分的透明细胞型及非透明细胞型肾 29

31 细胞癌, 肾集合管癌及髓样癌最佳支持治疗其他放疗免疫治疗中医中药治疗止痛药物, 双磷酸盐临床试验敏感性较差 PD-1, 在络氨酸激酶抑制剂耐药后可明显受益主要用于辅助治疗, 减少各种治疗副作用用于患者晚期减轻症状, 保证生活质量基因治疗等,NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者最佳治疗精准治疗, 又叫个体化治疗, 是指以个体基因组信息为基础, 结合蛋白质组, 代谢组等相关内环境信息, 为病人量身设计出最佳治疗方案, 以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式二肾癌精准医疗检测方案将关于肾癌靶向治疗化疗多药耐药基因综合在一起, 针对不同的肾癌病人, 提供个体化的诊疗指引肾癌精准医疗检测意义 : 避免试错式治疗 ; 抓住最佳治疗时机, 寻找最佳治疗方案及药物 ; 为肿瘤个体化治疗方案提供参考, 尽量避免过度治疗和无效治疗 ; 评估患者及其亲属与肿瘤相关的遗传特异性及患肿瘤遗传综合征的风险, 以便于肿瘤的早期发现和治疗三艾科优美检测平台艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司通过全外显子捕获技术平台, 简并串联多重 PCR 捕获建库一体化技术平台,mRNA 定量靶向捕获技术平台, 对患者的手术组织血液标本进行基因检测, 寻找单核苷酸多态性,mRNA 表达水平, 基因点突变及基因拷贝信息的异同, 根据检测结果来确定患者是否适合某种靶向治疗药物, 是否适合化疗, 有哪些可选择的化疗药物, 药物对个体的毒副作用, 30

32 以配合制定相关的治疗方案, 有助于对不同的患者制定相应的个体化治疗方案, 提高治疗的有效性, 降低毒副作用, 抓住最佳治疗时机! 艾科优美提供 41 个肾癌个体化用药突变热点基因,4 个基因 mrna 表达变化情况及相关基因多态性检测服务, 根据检测结果综合数据库中的临床有效位点与药物进行配对分析, 经验结合精准, 基于循证医学的决策处理, 为患者提供重大疾病个体化诊疗信息肾癌相关突变位点信息 : 药物靶向药物化疗药物索拉菲尼舒尼替尼帕唑替尼阿西替尼贝伐珠单抗替西罗莫司依维莫司吉西他滨卡铂紫杉醇顺铂卡培他滨多柔比星对应基因 VEGFR, PDGFR, KIT, RAF KIT VEGFR, PDGFR, KIT KIT, PDGFR-β, VEGFR K-RAS, VEGFA mrna 表达量 mtor mtor CDA, GSTP1, EGFR, NT5C2, MOB3B ERCC1, MTHFR, XRCC1, FCER1G, ERCC1 mrna 表达水平 ABCB1, CYP1B1, SOD2, ERCC1, TP53, CYP1B1 ERCC1, TPMT, ERCC2, MTHFR, XRCC1, VEGFA, OPRM1, ABCB1, XPC, GRIA3, SACM1L, DPYD, ERCC1 mrna 表达水平 ERCC1, TYMS mrna 表达量 NQO2, CYP2C9, NQO1, GATA3, GSTA1, CBR1, DRD2, ABCC1, CYBA, ABCC2, SLC22A16, RAC2, NCF4, TOP2A mrna 表达水平 31

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目录 1 检测结果总结及药物推荐基本信息药物及基因列表检测结果... 5 药物疗效分析... 5 药物毒性分析... 5 药物剂量调整分析检测结果附图附 : 参考资料及文献检测简介前列腺癌化疗基因检测报告患者姓名 : *** 年龄 : ** 岁性别 : 男送检单位 : ********** 泌尿外科身份证号 : ***************** 接收日期 : 报告日期 : 2016 年 ** 月 ** 日 2016 年 ** 月 ** 日检测机构 : 艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司蛋白质药物国家工程研究中心目录 1 检测结果总结及药物推荐...

目录 1 检测结果总结及药物推荐 基本信息 药物及基因列表 检测结果... 5 药物疗效分析... 5 药物毒性分析... 6 药物剂量调整分析 检测结果附图 附 : 参考资料及文献 检测简介

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