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世锭有
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1 食管癌化疗基因检测报患者姓名 : *** 年龄 : ** 岁性别 : 男 / 女送检单位 : ********** 胸外科身份证号 : ***************** 接收日期 : 报告日期 : 2016 年 ** 月 ** 日 2016 年 ** 月 ** 日检测机构 : 艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司蛋白质药物国家工程研究中心

2 目录 1 检测结果总结及药物推荐基本信息药物及基因列表检测结果... 5 药物疗效分析... 5 药物毒性分析... 6 药物剂量调整分析检测结果附图附 : 参考资料及文献检测简介

3 结果总结及解读检测结果总结及药物推荐 : 1) 推荐顺铂 +5-Fu 治疗方案 ; 2) 在使用顺铂过程中, 注意观察粒细胞减少症, 及时预防 ; 3) 在使用 5-Fu 过程中, 可根据经验, 按根据体表面积计算后适当提高剂量 ; 4) 在使用 5-Fu 过程中, 注意观察腹泻状况, 及时补液 ; 5) 该患者对紫杉类药物敏感性较差 ; 6) 具体的毒副作用可根据以下研究结果提示进行调整用药 ; 7) 请结合 NCCN 指南注 : 本次检测结果内容是依据目前知识库研究结果及检测结果总结而成, 随着知识库研究结果的更新, 归纳结果会有更新 2

4 样本信息样本编号 : 病理号 : 采集部位 : 采集时间 : 临床诊断 : 病理诊断 : 是否原发 : 样本种类 : 样品数量 : *** ** ** 2016 年 ** 月 ** 日食管癌食管癌是 ** ** 检测项目检测项目 : 肿瘤个体化治疗疗效及毒副作用相关的基因突变 mrna 表达变化及相关基因融合等进行检测 1. 检测内容 : 1GSTP1, NQO1, ABCB1, TOP2A, ERCC1, TPMT, ERCC2, MTHFR, XRCC1, VEGFA, OPRM1,, XPC, GRIA3, SACM1L, DPYD, CYP1B1, SOD2, TP53SULT1C4, CYP3A4, ORM2, CYP3A, BCL2, SLCO1B3, CD3EAP, CYP4B1, ABCC2, FCER1G, UMPS, SLCO1B1, HTR2A, TOP1, C8orf34, CYP19A1, DTNBP1, SEMA3C, HTR1A, ALOX5, TLR3, TYMS, BRCA1 基因突变 ; 2 ERCC1 BRCA1 TYMS TUBB3 TOP2A 基因 mrna 表达水平 ; 2. 检测方法 :TOF-MS+ 实时定量逆转录聚合酶链反应 (QRT-PCR) ; 3. 主要材料 :iplex 试剂盒 +ABI 荧光定量试剂盒 ; 4. 主要设备 : MassARRAY Analyzer 4 +ABI 7300 Real-Time PCR System 3

5 药物及基因列表检测化疗药物列表表柔比星多西他赛亚叶酸钙顺铂甲氨蝶呤伊立替康紫杉醇 5-Fu 卡培他滨奥沙利铂检测基因列表 GSTP1 TPMT OPRM1 CYP1B1 ORM2 CYP4B1 HTR2A NQO1 ERCC2 XPC SOD2 CYP3A ABCC2 TOP1 ABCB1 MTHFR GRIA3 TP53 BCL2 FCER1G C8orf34 TOP2A XRCC1 SACM1L SULT1C4 SLCO1B3 UMPS CYP19A1 ERCC1 VEGFA DPYD CYP3A4 CD3EAP SLCO1B1 DTNBP1 SEMA3C HTR1A ALOX5 TLR3 TYMS BRCA1 ATIC MTRR 4

6 检测结果根据样本中基因表达变化及基因多态性分析, 对化疗药物疗效进行如下预测 : 检测项目检测结果相关药物名称 / 检测意义 ERCC1 mrna 表达水平 BRCA1 mrna 表达水平表达降低表达降低铂类药物敏感性升高 TYMS mrna 表达水平表达降低氟脲嘧啶类 (5-Fu) 敏感性增高 TUBB3 mrna 表达水平表达增高紫杉类 ( 多西他赛紫杉醇 ) 敏感性降低 TOP2A mrna 表达水平表达中等蒽环类 ( 多柔比星多柔比星 ) 敏感性一般 ERCC2 基因多态性分析 XRCC1 基因多态性分析 GSTP1 基因多态性分析 MTHFR 基因多态性分析 TPMT 基因多态性分析 SLCO1B1 基因多态性分析 XRCC1 基因多态性分析 VEGFA 基因多态性分析 GSTP1 基因多态性分析 NQO1 基因多态性分析 XRCC1 基因多态性分析 ABCB1 基因多态性分析 SULT1C4 基因多态性分析 AA CC GG AC TT GG CT CC AA GG AA TT GG 相对 TT 基因型病人, 该病人使用 5-Fu 治疗时 :1) 产生药物毒性的风险较低,2) 可能早期复发的风险较低,3) 可能无进展生存期较长相对 CT 或 TT 基因型病人, 该病人使用含 5-Fu 的化疗方案时, 可能发生后发性感觉神经病变的风险较小相对其他基因型病人, 该病人使用 5-Fu 治疗时可能结果较好相对 AA 基因型病人, 该病人使用顺铂治疗时可能总存活率较高相对 CC 或 CT 基因型病人, 该病人使用顺铂治疗时可能疗效较好相对 AA 或 AG 基因型病人, 该病人使用伊立替康治疗时 :1) 可能对含伊立替康治疗的反应较好,2) 可能无进展生存期较长相对 CC 基因型病人, 该病人使用铂化合物治疗时 : 1) 可能存活率较高反应较小,2) 可能引发严重中性粒细胞减少症的风险较低相对 CT 或 TT 基因型病人, 该病人使用铂化合物化疗时可能反应较差相对 GG 基因型病人, 该病人使用奥沙利铂治疗时可能结果较差 ( 反应较差, 总体生存时间较低, 死亡的风险较大 ) 相对 AA 基因型病人, 该病人使用表柔比星治疗时可能结果 ( 总体生存率和无进展生存率 ) 较差相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人使用铂类治疗时可能反应的可能性较小该病人使用铂类治疗时的治疗反应相对 AA 或 CC 基因型可能较差相对 GC 或 CC 基因型病人, 该病人使用多西他赛治疗时可能疗效较差 5

7 CYP1B1 基因多态性分析 ERCC1 基因多态性分析 MTHFR 基因多态性分析 MTHFR 基因多态性分析 MTHFR 基因多态性分析 ATIC 基因多态性分析 GG GG AG GT AG TT 相对 GC 或 CC 基因型病人, 该病人使用多西他赛治疗时可能无病进展期较短相对 AA 或 AG 基因型病人, 该病人使用卡铂治疗时 :1) 可能产生药物毒性的风险较低,2) 可能存活率较小,3) 可能反应较差相对 AA 基因型病人, 该病人使用卡铂治疗时 :1) 产生反应的可能性较小,2) 可能无进展生存率较小相对 TT 基因型病人, 此基因型病人使用甲氨蝶呤治疗时可能临床反应的可能性较大, 但可能 6 个月时基于 44 个关节疾病活性评分改善的反应较小相对 GG 基因型病人, 此基因型病人使用甲氨蝶呤治疗时可能发生移植器官抗宿主病的风险较小相对 CC 基因型病人, 此基因型病人使用甲氨蝶呤治疗时可能对治疗的反应较差注 : 其他基因及临床因素也可能影响此病人使用推荐药物治疗时的疗效及毒副作用 6

8 根据样本中基因多态性分析, 对化疗药物毒副作用进行如下预测 : 药物名称基因解读顺铂 XPC 相对 GG 或 GT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时引起粒细胞减少的可能性较大 5-Fu ABCB1 相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能腹泻的风险较大 5-Fu DPYD 相对 CC 或 CT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时 :1) 可能产生严重毒性的风险较小,2) 可能药物代谢较强 5-Fu TP53 相对 GC 或 CC 基因型病人, 该病人使用抗肿瘤药物治疗时 : 可能产生药物毒性的风险较小 5-Fu DPYD 相对 TC 或 CC 基因型病人, 该病人使用以氟尿嘧啶为基础的化疗时可能产生药物毒性的风险较小 5-Fu DPYD 相对 CA 或 AA 基因型病人, 该病人使用以氟尿嘧啶为基础的化疗时可能产生药物毒性的风险较小 5-Fu UMPS 相对 CG 或 GG 基因型病人, 该病人使用亚叶酸钙和替加氟或氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗时可能腹泻任何三级毒性等毒性的风险较大伊立替康 UGT1A1 该病人使用本药物治疗时相对 AG 或 GG 基因型病人可能患嗜中性粒细胞减少症的风险较高伊立替康 TOP1 相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能中性粒细胞减少严重程度较大伊立替康 C8orf34 相对 CC 或 CG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能腹泻严重程度较小伊立替康 SEMA3C 相对 CT 或 TT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能中性粒细胞减少减少严重程度较大多西他赛 CYP3A4 相对 CC 或 CT 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生输液反应的风险较小卡培他滨 MTHFR 相对 TT 基因型病人, 该病人以卡培他滨为基础治疗时可能产生药物毒性的风险较高紫杉醇 SOD2 相对 AA 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生神经病变的风险较小甲氨蝶呤 ABCB1 相对 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能产生毒性的风险较大 ; 相对 GG 基因型病人, 此基因型病人使用本药物治疗时可能产生毒性的风险较小甲氨蝶呤 GSTP1 相对 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能产生药物毒性的可能性较小甲氨蝶呤 MTHFR 该病人使用本药物治疗时 : 相对 GG 基因型病人 1) 可能骨髓抑制的风险较高,2) 可能患黏膜炎的风险较低 ;3) 相对 TT 基因型病人可能需要的剂量较小甲氨蝶呤 MTHFR 相对 AA 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生黏膜炎, 血小板减少症和肝毒性的风险较小甲氨蝶呤 MTRR 相对 GG 或 AG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能发生口腔黏膜炎等甲氨蝶呤毒性的可能性较小, 可能 TYMS( 胸腺嘧啶核苷酸酶 ) 的催化活性较小 7

9 根据样本中基因多态性分析, 对化疗药物剂量调整如下预测 : 药物名称基因解读 5-Fu DPYD 相对 TT 基因型病人, 该病人以氟尿嘧啶为基础治疗时 : 可能氟尿嘧啶药物代谢减弱伊立替康 ABCC2 该病人使用本药物治疗时相对 AA 或 GG 基因型病人可能药物代谢减弱多西他赛 CYP3A4 相对 CC 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时可能药物清除率较低表阿霉素 ABCB1 相对 AG 或 GG 基因型病人, 该病人 :1) 可能对多柔比星代谢物接触较多,2) 可能对蒽环类药物治疗的反应较大多西他赛 ORM2 该病人使用本药物治疗时相对 AG 或 GG 基因型病人可能药物清除率提高多西他赛 SLCO1B3 该病人使用本药物治疗时相对 GG 基因型病人可能药物曲线下面积增加, 可能药物清除率下降甲氨蝶呤 MTHFR 相对 GG 基因型病人, 该病人使用本药物治疗时 :1) 可能对治疗的反应更差,2) 可能产生毒性的风险更高,3) 可能需要的剂量较低甲氨蝶呤此基因型病人使用本药物治疗时相对 AA 或 AG 基因型病人可能药物 SLCO1B1 清除率下降注 : 其他基因及临床因素也可能影响此病人使用推荐药物治疗时的疗效及毒副作用实验员 : 报告人 : 复核人 : 报告时间 :2016 年 06 月 12 日注 : 此检测结果只对本次送检样本负责由于肿瘤疾病的发生和发展是动态过程, 因此若是样品采集一定间隔时间后 (3 个月以上 ) 的跟踪检测或者进行治疗方案的评估, 建议遵医嘱以上分析仅用于评估个体化用药的适用程度, 具体的治疗方案须由临床主治医生决定如有任何疑问, 请在报告出具后三个工作日内联系相关负责人 8

10 检测结果附图 TOF-MS 对肿瘤相关基因多态性的检测散点图 : 9

11 检测结果附图 10

12 检测结果附图 11

13 检测结果附图 12

14 检测结果附图 13

15 检测结果附图 14

16 检测结果附图 15

17 检测结果附图 16

18 检测结果附图 17

19 检测结果附图 18

20 检测结果附图肿瘤相关基因表达水平检测结果目的基因相对于内参基因的 ΔCt 值 19

21 检测结果附图 mrna 表达定量 PCR 扩增曲线截图 : ABL- 参比 ABL 内参基因 ERCC1 基因 20

22 检测结果附图 BRCA1 基因 TYMS 基因 TUBB3 基因 21

23 检测结果附图 TOP2A 基因 22

24 附 : 参考资料 1. 铂类药物与 ERCC1 mrna 表达铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称, 常用的有顺铂卡铂和奥沙利铂, 是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一其药理作用主要是引起靶细胞 DNA 链内和链间的交联, 阻碍 DNA 合成与复制, 从而抑制肿瘤细胞的生长 DNA 修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一 ERCC1(Excision Repair Cross Complement Group1, 核苷酸切除修复交叉互补组 1) 是核酸外切修复家族中重要成员, 参与 DNA 链的切割和损伤识别 ( 如下左图 ) ERCC1 的表达量直接影响 DNA 修复的生理过程所有肿瘤细胞中都有 ERCC1 表达, 而且表达水平差异很大临床研究已证实 ERCC1 参与铂类化疗药物耐药发生, 其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关 [2,3,4], 即表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表现耐药因此, 在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟 (NCCN) 非小细胞肺癌的临床治疗指南 ( 第二版, 2009 ) 中明确指出 : 在接受铂类化疗前进行 ERCC1mRNA 表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率 [1] 如下右图显示一项对非小细胞肺癌患者进行的研究结果 :ERCC1mRNA 低表达患者使用铂类药物效果明显优于 ERCC1 高表达者 [4] 参考文献 1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC.V Bepler G et al.j Clin Oncol.2006;24: Olaussen KA et al.nengljmed.2006;355: Lord RVN et al.clin Cancer Res.2002;8:

25 2. 铂类抗微管类药物与 BRCA1mRNA 表达铂类化合物是最常使用的肿瘤化疗药物, 包括顺铂 (Cisplatin) 卡铂 (Carboplatin) 和奥沙利铂 (Oxaliplatin, 也称为草酸铂 ) 由于铂类药物是通过广泛结合 DNA 而抑制细胞分裂实现抗癌目的, 因此铂类药物的使用不可避免地损伤患者机体内正常分裂细胞, 造成毒副作用临床运用表明铂类药物的疗效存在显著的个体差异, 部分患者获益, 部分患者耐药并出现毒副作用大量临床研究已经证实 : 铂类药物的疗效与肿瘤组织中 BRCA1 基因 mrna 表达水平密切相关, 即 BRCA1 基因表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表现耐药抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类化疗药目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇多西紫杉醇长春碱长春新碱和长春瑞滨等抗微管类药物的抗癌谱很广, 是使用最为广泛的抗肿瘤药物但在临床应用中, 却时常出现治疗有效率低和副作用大的问题, 而且存在显著的个体差异大量的临床研究结果显示, 抗微管药物的疗效与肿瘤组织中 BRCA1 基因的 mrna 表达水平密切相关, 即 BRCA1 基因表达水平高的患者对抗微管类药物敏感, 反之表达水平低的患者表现耐药在对卵巢癌患者的临床研究中显示,BRCA1 的 mrna 表达水平与铂类和紫杉醇治疗的疗效相关 BRCA1 的 mrna 低表达和中等表达的患者接受铂类化疗后的生存期比高表达患者显著增长, 而在 BRCA1 mrna 高表达的患者中, 接受紫杉醇 / 铂类化疗的比只接受铂类化疗的患者生存期延长参考文献 1.Ioannis B et al.plos ONE.2008;3:e Quinn JE et al.clin Cancer Res.2007;13: Miquel T et al.hum Mol Genet.2004;13: Stephane L et al.oncogene.2001;20:

26 3. 抗代谢类药物与 TYMS mrna 表达氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物, 在细胞内转变为 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP) 从而抑制脱氧胸苷酸合成酶, 阻止脱氧尿苷酸 (dump) 甲基化为脱氧胸苷酸 (dtmp), 从而影响 DNA 的合成另外, 也能掺入 RNA 中干扰蛋白质合成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用该类药物包括 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 替加氟卡莫氟氟尿苷脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨 ( 希罗达 ) 等, 这些药物在体内均转化为 5-FU( 如下左图 ) TYMS(Thymidylate Synthetase) 基因编码的胸苷酸合成酶 (TS) 是嘧啶核苷酸合成的限速酶, 是肿瘤生长的重要因子同时它是 5-FU 发挥细胞毒作用的目标酶 5-FU 的代谢物 5-FdUMP 与 TS 结合, 阻碍 TS 的正常功能, 从而抑制 DNA 合成在多种肿瘤的临床研究中, 都显示 TYMS 基因的 mrna 表达水平与 5-FU 疗效密切相关, 包括结直肠癌 [2] 肺癌 [3] 乳腺癌 [4] [5] 头颈鳞状细胞癌等临床研究表明, 低 TYMS mrna 水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好, 中位生存期较长 [1-5] 反之,TYMS 高表达的患者对氟类疗效较差如下右图显示结直肠癌患者的临床研究结果 :TYMS 的 mrna 表达水平与 5- FU/ 奥沙利铂治疗的疗效相关 (p<0.001) TYMS 低表达的患者生存期显著长于 TYMS 高表达的患者参考文献 1.Johnston PG et al.cancer Res.1995;55: Shirota Y et al.j Clin Oncol.2001;19: Shintania Y et al.lung Cancer.2004;45(2). 4.Kakimoto M et al.cancer Lett.2005;223: Yasumatsua R et al.chemotherapy.2009;55:

27 4. 抗微管类药物与 TUBB3 mrna 表达抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇多西他赛长春碱长春新碱和长春瑞滨等紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合微管在接触紫杉醇后, 细胞内会积累大量微管, 从而干扰细胞的各种功能, 特别是使细胞分裂停止, 从而起到抗肿瘤效果多西他赛的药理机制与紫杉醇相似长春碱抑制微管蛋白的聚合, 而妨碍纺锤体微管的形成, 使核分裂停止于中期长春新碱的药理作用与长春碱相似 ( 如下左图 ) 细胞内微管蛋白分 α β 两个亚型, 是细胞骨架的重要组成部分, 是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位, 也是抗微管药物的主要作用靶点据研究显示,TUBB3 编码的 β-tubulin-iii(3 型 β 微管蛋白 ) 与抗微管化疗药敏感性的关系最密切在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中, 都显示 TUBB3 mrna 表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关 [1] 低 TUBB3 表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好, 中位生存期较长反之, TUBB3 高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差 [1-4] 如下右图对非小细胞肺癌患者的临床研究显示,TUBB3 的 mrna 表达水平与长春瑞滨 / 卡铂治疗的疗效相关 TUBB3 低表达患者无进展生存显著优于高表达患者参考文献 1.Pascal S and Charles D.Lancet Oncol.2008;9: Pascal S et al.mol Cancer Ther.2005;4: Pascal S et al.clin Cancer Res.2005;11: Rafael R et al.oncogene.2003;22:

28 5. 依托泊苷与 Topo IIαmRNA 表达 DNA 拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶, 他们能够催化 DNA 链的断裂和结合, 从而控制 DNA 的拓扑状态近来的研究表明, 在 RNA 转录过程中, 拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶 DNA 拓扑异构酶 I 通过形成短暂的单链裂解 - 结合循环, 催化 DNA 复制的拓扑异构状态的变化 ; 相反, 拓扑异构酶 II 通过引起瞬间双链酶桥的断裂, 然后打通和再封闭, 以改变 DNA 的拓扑状态依托泊苷 (etoposide) 为细胞周期特异性抗肿瘤药物, 是 DNA 拓扑酶 Ⅱ (Topo Ⅱ) 抑制剂主要用于治疗小细胞肺癌恶性淋巴瘤恶性生殖细胞瘤白血病, 对神经母细胞瘤横纹肌肉瘤卵巢癌非小细胞肺癌食管癌和食管癌等有一定疗效其抗癌机制是作用于 DNA 拓扑异构酶, 形成药物 - 酶 - DNA 稳定的可逆性复合物, 阻碍 DNA 修复 DNA 拓扑异构酶 Ⅱ 是一种真核生物生存所必需的泛酶, 在几乎所有 DNA 代谢过程中发挥重要作用 TopoⅡ 有 IIα 型和 IIβ 型两种, 其中 TopoⅡα 在细胞快速增殖期含量最高, 经对多种肿瘤细胞系 TopoⅡα mrna 检测表明, 在各种肿瘤组织广泛表达, 无明显组织特异性 TopoⅡ 介导 DNA 解结或解旋, 在 DNA 代谢的细胞生命过程中起重要作用因为其重要的生理功能,TopoⅡ 已成为抗癌药物的重要作用靶点 TopoⅡ 抑制剂通过直接作用 TopoⅡ 或仅与双链 DNA 中的一条链结合以影响 TopoⅡ 功能 [1] 研究表明 TopoⅡα 酶活性的降低或表达水平降低都会造成 TopoⅡ 抑制剂药物耐药研究报道 : 高表达的 TopoⅡα 使用依托泊苷效果较好, 低表达的 TopoⅡα 对依托泊苷药物耐药 [3-5] 参考文献 : 1.Nitiss J L et al.nat Rev Cancer.2009;9: Shvero J et al.am J Clin Pathol.2008;130: Daniel M et al.bju International 2008;10: Darren JB et al.proc.natl.acad.sci.usa2008;105: Toshio U et al.j Neuro-Oncol.2007;84:

6. ABC 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用 ABC 超家族, 即 ATP 结合盒式蛋白 (ATP-bindingcassette transporter, ABC), 是一类 ATP 驱动泵, 以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族 ABC 家族对药物作用 : 影响药物吸收和分布促使药物通过多途径排泄, 从而影响药物动力学和疗效 ; 对毒物作用 : 人体各个器官的

29 6. ABC 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用 ABC 超家族, 即 ATP 结合盒式蛋白 (ATP-bindingcassette transporter, ABC), 是一类 ATP 驱动泵, 以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族 ABC 家族对药物作用 : 影响药物吸收和分布促使药物通过多途径排泄, 从而影响药物动力学和疗效 ; 对毒物作用 : 人体各个器官的 ABC 家族都可以排毒, 尤以 BCRP 作用最大 ABC 家族由两个跨膜结构域及两个细胞质 ATP 结合域组成 ABC 成员之间具有很多共性, 如相似的物质转运功能和结构 ABC 家族的作用方式 : 跨膜蛋白在跨膜区组成跨膜通道, 胞浆 ATP 结合区在酶的作用下, 水解 ATP, 来实现底物跨膜转运 ABC 家族在机体内分布广泛, 多种组织, 如胎盘脑前列腺小肠睾丸卵巢结肠肝肺腺体等, 都有其成员表达其中在以重要屏障, 如胎盘屏障, 血脑屏障及静脉内皮中的表达最高 ABC 家族的亚细胞定位, 目前认为大多数成员位于胞膜, 少数位于胞内膜, 因为全转运子基本位于胞膜, 而半转运子基本位于胞内膜 MDR 是多药抗性转运蛋白, 也是 ABC 家族的一种, 能利用水解 ATP 的能量将各种药物从细胞质内转运到细胞外因此, 对于表达 MDR 细胞衍生来的肿瘤难于治疗因此当 ABC 家族基因发生突变时, 会影响到药物的主动转运及排泄, 对于肿瘤治疗有着非常重要的作用参考文献 : 1. Sam Wai-Johnn, et al. Transplantation Nov 15;94(9): Tang Xiao-Fang, et al. Eur J Clin Pharmacol May;69(5): Kim Dong Hwan, et al. Int J Cancer May 1;118(9): Bouamar Rachida, et al. Pharmacogenet Genomics Jun;22(6): Vijayan Neetha N, et al. Pharmacogenomics Jul;13(10):

7. 细胞色素 P450 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用细胞色素 P450(cytochrome P450) 为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族, 它参与内源性物质和包括药物环境化合物在内的外源性物质的代谢细胞中, 细胞色素 P450 主要分布在内质网和线粒体内膜上, 作为一种末端加氧酶, 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程最新研究表明细胞色素 P450

30 7. 细胞色素 P450 超家族基因多态性与药物剂量及毒副作用细胞色素 P450(cytochrome P450) 为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族, 它参与内源性物质和包括药物环境化合物在内的外源性物质的代谢细胞中, 细胞色素 P450 主要分布在内质网和线粒体内膜上, 作为一种末端加氧酶, 参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程最新研究表明细胞色素 P450 还是药物代谢过程中的关键酶一些抗癌药物可被 P450 酶系代谢, 环磷酰胺 (CPA) 异环磷酰胺 (Ifosfamide) 甲基苄肼甲苄肼 (Procarbazine) 和氮烯咪胺 (Dacarbazine), 经特定 P450 酶系的代谢所产生的中间物具有抗癌活性硫代 TEPA 阿霉素依托泊甙 (Etoposide) 和三笨氧胺 (Tamoxifen) 本身具有抗癌活性, 但通过 P450 代谢形成的具有细胞毒性的代谢物, 抗癌活性可得到加强还有一类抗癌药, 经 P450 代谢后导致药物失活广为使用的环磷酰胺及其异构体异环磷酰胺 (IFA) 可因肝 P450 酶催化而活化在肝中, 环磷酰胺和异环磷酰胺的初级 4- 羟基化代谢物以及它的开环衍生物 (aldophosphamide) 在循环过程中分解形成丙烯醛 (Acrolein) 和磷酰胺芥类 (Phosphoramide mustard), 它们是关键的具有癌症治疗活性的细胞毒性代谢物通过转化 CYP2B1 于肿瘤细胞中可以使细胞产生对环磷酰胺和异环磷酰胺很高的敏感性该基于 P450 的基因治疗方法显示出在脑瘤治疗中的应用价值药物代谢酶活性高低是决定药物代谢强度和持久性的主要因素,CYP450 基因遗传多态性的发现解释了在使用标准药物剂量时, 为什么有的病人达不到预期的疗效, 而有的病人却表现出了严重的药物毒性反应因此根据基因的多态性来正确使用药物是个体化医疗的必然趋势参考文献 1. Elens Laure, et al. Pharmacogenet Genomics May;22(5): Tang Xiao-Fang, et al. Eur J Clin Pharmacol May;69(5): Wu Hongyi, et al. Pharmacogenet Genomics Dec;22(12): Calcagno Andrea, et al. Br J Clin Pharmacol Jul;74(1):

31 食管癌精准治疗与预后检测解决方案一食管癌精准医疗与检测背景我国食管癌 (esophageal cancer) 是常见的消化道癌肿, 全世界每年约有 30 万人死于食管癌, 我国是世界上食管癌高发地区之一, 每年平均病死约 15 万人男多于女, 发病年龄多在 40 岁以上食管癌的病因尚未十分明确, 但与以下因素相关 :1, 化学病因, 亚硝胺 ;2, 生物性病因 : 真菌 ;3, 缺乏某些微量元素, 钼铁锌氟硒等 ;4, 缺乏维生素 ;5, 烟酒热食热饮口腔不洁等 ;6, 食管癌遗传易感因素早期时症状常不明显, 但在吞咽粗硬食物时可能有不同程度的不适感觉, 包括咽下食物梗咽感, 胸骨后烧灼样针刺样或牵拉摩擦样疼痛食物通过缓慢并有停滞感或异物感症状时轻时重, 进展缓慢目前临床上食管癌治疗原则 : 食管癌的治疗是以手术为主的综合治疗, 包括化疗放疗靶向治疗免疫治疗和中医中药治疗等, 手术又分根治性手术和姑息性手术两类化疗用于根治性手术的术前术中和术后, 可延长生存期晚期食管癌病人采用适量化疗, 能减缓肿瘤的发展速度, 改善症状, 有一定的近期疗效近年来, 分子靶向药物雷莫芦单抗等的应用使得转移性食管癌的疗效有了很大改观目前食管癌的治疗方法如下表所示 : 治疗方法分类治疗方法备注手术治疗非手术治疗最佳支持治疗根治性手术姑息性手术化疗分子靶向治疗放疗中医中药治疗止痛药物, 营养临床试验根据分期肿瘤大小范围位置患者一般状况以及与周围脏器关系来制定手术方案食管腔内置管术食管胃转流吻合术食管结肠转流吻合术等包括术前术中术后辅助化疗及晚期全身化疗雷莫芦单抗, 已出现较好的临床应用前景术前放疗可提高手术切除率, 降低病人的术后局部复发率 ; 术后放疗仅适用于晚期病人或手术未达到根治或术后局部复发的病人主要用于辅助治疗, 减少各种治疗副作用用于患者晚期减轻症状, 保证生活质量基因治疗等,NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者最佳治疗精准治疗, 又叫个体化治疗, 是指以个体基因组信息为基础, 结合蛋白质组, 代谢组等相关内环境信息, 为病人量身设计出最佳治疗方案, 以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式二食管癌精准医疗检测方案 30

32 将关于食管癌靶向治疗化疗多药耐药基因综合在一起, 针对不同的食管癌病人, 提供个体化的诊疗指引食管癌精准医疗检测意义 : 避免试错式治疗 ; 抓住最佳治疗时机, 寻找最佳治疗方案及药物 ; 为肿瘤个体化治疗方案提供参考, 尽量避免过度治疗和无效治疗 ; 评估患者及其亲属与肿瘤相关的遗传特异性及患肿瘤遗传综合征的风险, 以便于肿瘤的早期发现和治疗三艾科优美检测平台艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司通过全外显子捕获技术平台, 简并串联多重 PCR 捕获建库一体化技术平台,mRNA 定量靶向捕获技术平台, 对患者的手术组织血液标本进行基因检测, 寻找单核苷酸多态性,mRNA 表达水平, 基因点突变及基因拷贝信息的异同, 根据检测结果来确定患者是否适合某种靶向治疗药物, 是否适合化疗, 有哪些可选择的化疗药物, 药物对个体的毒副作用, 以配合制定相关的治疗方案, 有助于对不同的患者制定相应的个体化治疗方案, 提高治疗的有效性, 降低毒副作用, 抓住最佳治疗时机! 艾科优美提供 38 个食管癌个体化用药突变热点基因,6 个基因 mrna 表达变化情况及相关基因多态性检测服务, 根据检测结果综合数据库中的临床有效位点与药物进行配对分析, 经验结合精准, 基于循证医学的决策处理, 为患者提供重大疾病个体化诊疗信息食管癌相关突变位点信息 : 药物分类药物名称对应基因靶向药物雷莫芦单抗 VEGFR2 mrna 表达量曲妥珠单抗 Her2 mrna 表达量表柔比星 GSTP1, NQO1, ABCB1, ERCC1, TPMT, ERCC2, MTHFR, XRCC1, VEGFA, 顺铂 OPRM1, ABCB1, XPC, GRIA3, SACM1L, DPYD, ERCC1 mrna 表达水平紫杉醇 ABCB1, CYP1B1, SOD2, ERCC1, TP53 多西他赛 SULT1C4, CYP1B1, SACM1L, CYP3A4, ORM2, CYP3A, BCL2, SLCO1B3, CD3EAP, CYP4B1, ABCC2 甲氨蝶呤 MTHFR, ATIC, ABCB1, GSTP1, MTRR 化疗药物 ERCC2, XRCC1, VEGFA, GSTP1, DPYD, ABCB1, 5-Fu TP53, MTHFR, TYMS mrna 表达量亚叶酸钙 DPYD, MTHFR, UMPS, ABCC2 伊立替康 SLCO1B1, HTR2A, ABCC2, TOP1, C8orf34, CYP19A1, DTNBP1, SEMA3C, HTR1A, ALOX5, TLR3 卡培他滨 ERCC1, TYMS mrna 表达量奥沙利铂 ABCB1, ERCC2, XRCC1, VEGFA, ERCC1, GSTP1, BRCA1 mrna 表达量, ERCC1 mrna 表达量 31

目录 1 检测结果总结及药物推荐基本信息药物及基因列表检测结果... 6 药物疗效分析... 6 药物毒性分析... 8 药物剂量调整分析检测结果附图附 : 参考资料及文献检测简介

目录 1 检测结果总结及药物推荐基本信息药物及基因列表检测结果... 6 药物疗效分析... 6 药物毒性分析... 8 药物剂量调整分析检测结果附图附 : 参考资料及文献检测简介小细胞肺癌化疗基因检测报告患者姓名 : *** 年龄 : ** 岁性别 : 男 / 女送检单位 : ********** 胸外科身份证号 : ***************** 接收日期 : 报告日期 : 2016 年 ** 月 ** 日 2016 年 ** 月 ** 日检测机构 : 艾科优美医学技术 ( 北京 ) 有限公司蛋白质药物国家工程研究中心目录 1 检测结果总结及药物推荐...

目录 1 检测结果总结及药物推荐 基本信息 药物及基因列表 检测结果... 5 药物疗效分析... 5 药物毒性分析... 6 药物剂量调整分析 检测结果附图 附 : 参考资料及文献 检测简介

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