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1 317 Telephone (O) 1

2 Drug Designology 2

3 1 irrational drug design HTS HCS 3

4 4

5 SBDD 2 Rational drug design MBDD PBDD, Computer-Aided Drug Design, CADD PBDD - MBDD SBDD 5

6 6

7 US FDA first-in-class molecular mechanism of action MMOA 50 (67%) 25 (33%) MMOA Nat.Rev.Drug Discov.2011,

8 : 8

9 3 Structure-based drug design 9

10 - LOCK KEY Langley 1878 Emil Fischer 1894 P. Ehrich

11 - ( ) 11

12 1 - α- β- β- 12

13 2 - (induced-fit) - - induced-fit induced-fit 13

14 Tyr 75 1( ) 2( )

15 3 - (KJ / mol) (nm) ~ ~

16 (van der Waals force, VDW) Hydrophobic region 16

17 hydrogen bond 17

18 hydrogen bond 18

19 hydrogen bond 19

20 ionic bond, ion-ion bond electrostatic interaction) - 20

21 - dipole-dipole interaction electrostatic interaction) 21

22 induced dipole interaction electrostatic interaction) - ion-induced dipole interaction) - dipole-induced dipole interaction) 22

23 hydrophobic bond ΔG = ΔH - TΔS 23

24 4-24

25 一个对映体完全占据受体结合部位 另一个对映体仅能部分匹配25

26 5 (receptophore) (active site) (binding site) 26

27 DHFR-MTX DHFR

28 - 28

29 (SAR) - pka log P 29

30 SAR structure-property relationship, SPR (structure-activity relationships, SAR) SAR 30

31 structure-pharmacokinetics relationships, SKR structure-metabolism relationships, SMR structure-toxicity relationships, STR SKR SMR ADME 31

32 1 pharmacophore biophore 32

33 HOOC H CH 2 CH 2 Cl C N NH CH 2 CH 2 Cl 2 HN O O N H O N CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl 33

34 Me N Cl O N H N O NH H 2 N OMe Metoclopramide N O CH 3 H3C CH 3 Ricasetron N CH 3 N N Ondansetron 5-HT 3 34

35 2 (toxicophore) 35

36 36

37 3 (kinetophore) ADME HOOC H C NH 2 N CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl HN O O O N H N CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl 37

38 4 (pharmacophoric conformation) ACh 38 ACh ACh * (active conformation) 38

39 O O N + Acetylcholine 39

40

41 structure-based drug design ligand structure-based drug design receptor structure-based drug design 41

42 Computer-Aided Drug Design, CADD Computer-Assisted Drug Design Computerized Drug Design in silico Drug Design 42

43 CADD 43 / QSAR CADD 1960 s 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s

44 CADD - 44

45 CADD 45

46 CADD 46

47 CADD CADD Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10,

48 Saquinavir HIV-PR 48

49 CADDQSAR DDT. Technol. 2006,307 49

50 CADD ) ( ) CADD 50

51 51

52 SBDD 52

53 OH OH Cowenynenynol (Z)-6-(2,3-diethylcyclopent-2-enyl)-7,7,10,10-tetraethylcyclodec-8-en-2,4-diyn-1-ol HO Turkenynenynol 2-(3,3-diethynyl-2,4-divinyl-6,6-diisobutylcycloheptyl)cyclopropanol Journal of Chemical Education, 74(7): ,

54 54

55 (quantum chemistry) 1913 Bohr 55

56 56

57 (Sch dinger Equation)

58 ab initio methods Gaussian SPARTAN 58

59 semiempirical methods MOPAC AMPAC 59

60 HOMO LUMO 60

61 = + 61

62 : 62

63 E total E total = E c + E b + E t + E v + E h + E e + E d E c (compression energy) E b (bending energy) E t (torsional energy) E v van de Waals energy E h E e E d (hydrogen bonding energy) (electrostatic energy) (dipole energy) b t c 63

64 64

65 65

66

67 67

68 (energy surface) 68

69 grid search tree search (step) 69

70 stochastic search / random search

71 Monte Carlo Method MC 71

72 : 72

73 Monte Carlo 73

74 molecular dynamics, MD 74

75 (simulated annealing algorithm) Monte Carlo 75

76 76

77 monomeric retroviral protease Foldit 3 Nat. Struct.Mol. Biol. 2011, 18(10):

78 1998 Walter Kohn John A. Pople 78

79 2013 Karplus Martin Karplus CHARM CFF Michael Levitt Arieh Warshel 79

80 X - 80

81 (X-ray crystallography) X X 81

82 - X

83 (NMR) 83

84 M < Da 84

85 ) SBDD 3D- 2D- 3D- 3D- ( NMR) 3D- 3D- ( NMR) ( ) ( 3D- NMR 85

86 computer aided molecular modeling, CAMM computerized molecular modeling, CMM molecular modeling MM, 86

87 87

88 OH N H 3 C O OH 88

89 / 89

90 OH N H 3 C O OH CPK 90

91 91

92 92

93 93

94 94

95 95

96 96

97 97

98 98

99 99

100

101 - 101

102 - 102

103 - 103

104 104

105 (graphic workstation) CPU UNIX Silicon Graphics Incorporated (SGI), Sun Graphics, HP-PA, DEC Alpha Apollo Dell 105

106 (supercomputer) SGI 4000A A A

107 expert system 107

108 QSAR,, ANN 108

109 SGI FUEL CPU 500 MHz 1 GB 2 MB 36 GB 21 $ 31800*50% 109

110 TRIPOS Sybyl/Base Dynamics QSAR with CoMFA 3D-QSAR Advanced Computation Biopolymer Composer FlexX 110

111 SYBYL Unix

112 SYBYL

113 MOE Molecular Operating Enviroment) 113

114 Discovery Studio (DS) 114

115 Schrodinger 3D-QSAR ADME 115

116 116

117 117

118 (active site analysis) H O O N H H O O 118

119 GRID GREENE SITEMAP HSITE MCSS HINT BUCKETS 119

120 [ ] HO OH CH 3 COHN OH HO O O COOH HO OH CH 3 COHN OH HO O OH COOH N- N-acetyl-neuraminic acid Neu5AC 120

121 3D- HO OH OH O COOH AcNH R Neu5Ac2en R = H 2- -2,3- -D-N-, Neu5Ac2en 121

122 1. 2. GRID 3. : 4- -Neu5Ac2en; 4- -Neu5Ac2en HO OH OH O COOH AcNH R R= NH 2 R = NH NH C NH2 122

123 4. 5. : Neu5Ac2en 1000 nm 4- -Neu5Ac2en 50nM 4- -Neu5Ac2en 0.2nM 123

124 6. - X-: 4- -Neu5Ac2en 4- -Neu5Ac2en Zanamivir 1993 Glaxo) 124

125 125

126 (de novo drug design) 126

127 : molecular template-directed) (atom build) (fragment build) (linked-fragment approach site point connection) 127

128 1. 2. atom build 128

129 (fragmentbuild) molecular fragment approach O O O HO O NH N N HN NH 2 HN NH 2 HN NH 2 O O O O O O (a) (b) (c) 129

130 linked-fragment approach molecular fragment approach O HO O HO O HO O O NH N N HN NH 2 HN NH 2 HN NH 2 O O (a) O O O O (b) (c) : -OH, C=O, -X : -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH=CH-, -COO-, CONH-, -O- 130

131 , 131

132 [ ] DHFR (dihydroflate reductase, DHFR) DHFR, DHFR 132

133 1. DHFR----- PDB 2. DHFR-II- - DHFR-II LEGEND 300 LORE 9 H 3 C 3. : O NH OH CH 3 133

134 3D-QSAR 134

135 HASL 3D-QSAR MSA CoMFA AAA 135

136 Pharmacophore modeling 3D-QSAR 136

137 pharmacophoric elements ( ) 137

138 138

139 Pharmacophore perception 139

140 1 (target-based pharmacophore)

141 Sybyl / Receptor Disco / DiscoTech Accelrys / Catalyst 141

142 2 (ligand-based pharmacophore) ( ) 142

143 143

144 144

145 CH 3 O HO O H + CH N 3 CH3.2Cl - OH H H 3 C + N H O OCH 3 N 2 145

146 Active Analogue Approach, AAA 146

147 [ ] AAA 147

148 148

149 NH N CH 3 CH 3 O O I N H N H I II 149

150 ligand similarity-based virtual screening ( ) 150

151 2D-QSAR Two-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR = f 151

152 QSXR QSXR 152

153 (linear free energy related method) (Hansch Analysis) Log 1/C = -k 1 π + k 2 π+ k 3 σ+ k 4 E s + k s C π σ Es k 1 k 2 k 3 k 4 153

154 Hammett O C O H X 154

155 log K X / K H = 155

156 x =logp x -log P H log P H - log P x X log P x log P H + Xi OMe Log P = 2.13 Log P = = 2.97 Br 156

157 Taft Es X O C C H 2 OMe k H k X Hydrolysis X O C C H 2 OH + HOMe 1.24 E S E S 1.24 E S E S STERIMOL 157

158 STERIMOL L B1 B2 B3 B4 158

159 [ ] log P = 1.87 ( n=8 = s = F = 22.14) log P = 0.56 ( n=8 = s = F = 61.10) K abs (-2.244) log P 159

160 [ ] (DHPs) QSAR CH 3 O 2 C X (o,m,p) CO 2 CH 3 H 3 C N H CH 3 n = 18, = 0.93, s =0.45 n = 18, = 0.93, s =0.43 (1) o- m-b 1 m-l (2) p- L B 1 (3) m- o- m- 160

161 log 1/C a ij X ij X ij 1 a ij a ij 161

162 PR ES DB ANN 162

163 & & & & & / / MLR FW Free-Wilson FB Fujita-Ban ALS PLS PCAFA SIMCA DA LLM KNN K CA ANN 163

164 3D-QSAR Three-Dimensional Quantitative Structure- Activity Relationships 3D 164

165 3D-QSAR 165

166 ( ) (probe) Csp 3,C + (grid) 166

167 3D QSAR - CoMFA Comparative Molecular Field Analysis PLS Bio = A + B(D 1 ) + C(D 2 ) +... (probe) 167

168 CoMFA 168

169 Comparative Molecular Similarity Indices Analysis CoMFA 5 169

170 QSAR 170

171 [ ] (human progesterone receptor, hpr) 171

172 5- -1,2- -5H- [3,4-f] O N BDCQs 172

173 : : CoMFA 3D-QSAR R O 5 R 2 CH 3 N H CH 3 CH 3 34 BDCQs 173

174 (1) No R 1 R 2 IC 50 -logic 50 Calculated Residual (nmol/l -1 ) 1 H Ph H 2-FPh H 4-FPh H 2-BrPh H 4-BrPh H 2-ClPh H 3-ClPh H 3-MePh H 2,3-di-FPh H 2,4-di-FPh F Ph F 3-FPh F 4-FPh F 2-MePh F Ph F 2-MePh F 2-EtPh F 2-n-PrPh F 2-i-PrPh a 9-F 2-OMePh F 2-SMePh F 2-FPh F 2-ClPh F 2-BrPh b 9-F 2-CNPh F 2-CHOPh F 2-OCF 3 Ph b 9-F 4-pyridyl F 3-Me-4-pyridyl b 9-F 2-pyridyl F 2-NMe 2 Ph F 2-CF 3 Ph F 3-thienyl F 2-furyl

175 (2) DBCQs 1000K50K 1000fs 10 Tripos Minimize, Gasteiger-Hückel Powell kcal/mol 175

176 (3) A Align Database30 176

177 (4) CoMFA CoMSIA CoMFA CoMSIA Sybyl 6.9 QSAR 0.2 nm H + C + CoMFA Create Automatically SP 3 C nm 30 kcal/mol PLS LOO SAMPLS PLS CoMFA CoMSIA0.2 nm LOO SAMPLS PLS 177

178 (5) CoMFA CoMSIA q 2 n R 2 F SE CoMFA CoMSIA CoMFA CoMSIA 5 CoMSIA 178

179 CoMFA No R 1 R 2 IC 50 -logic 50 Calculated Residual (nmol/l -1 ) 1 H Ph H 2-FPh H 4-FPh H 2-BrPh H 4-BrPh H 2-ClPh H 3-ClPh H 3-MePh H 2,3-di-FPh H 2,4-di-FPh F Ph F 3-FPh F 4-FPh F 2-MePh F Ph F 2-MePh F 2-EtPh F 2-n-PrPh % 51.2% logic F 2-i-PrPh a 9-F 2-OMePh F 2-SMePh F 2-FPh F 2-ClPh F 2-BrPh b 9-F 2-CNPh F 2-CHOPh F 2-OCF 3 Ph b 9-F 4-pyridyl F 3-Me-4-pyridyl b 9-F 2-pyridyl F 2-NMe 2 Ph F 2-CF 3 Ph F 3-thienyl F 2-furyl

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