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1 ptimization of leads 1

2 2

3 optimization SBDD SPDD SBDDSPDD 3

4 4

5 ADME 5

6 6

7 (1) BBB pka Caco AHTSAbsorption HTS SAbR Ghoseprea 7

8 (2) () A/D HTS SAbRSDR () 8

9 (3) aryloxypropanolamine H pharmacophore H metabophore CH 2 CH 2 C 2 CH 3 Esmolol SMR Duration of time (min) H (CH 2 ) n C 2 CH n 9

10 (4) 10

11 SARQSAR SBDDSPDD 11

12

13 1-13

14 (1) - 14

15 * 15

16 * VDW H 3 C VDW H 2 C CH 3 VDW 16

17 * H H H H Me H H H H Ph Morphine -Phenethyl morphine HS CH 3 C 2 H Ph H 2 C H CH 3 C 2 H Capropril ACE Enalapril ACE 17

18 * pka H 2 H 2 CH 3 F 18

19 * ( 2) 19

20 * 20

21 * H H H H CH3 H H H H CH CH 3 H αβ H CH 3 β 21

22 2 = / 22

23 * H CH H Ph drug HMe Ph drug HMe Cl Me X X X C H C Y Y Y Y 23

24 * H 3 C 2 C Cocaine CH 3 H Eucaine H 2 Procaine 24

25 * H H A B D A B D H E C H C H H Morphine H H Levorphanol CH 3 CH 3 CH 2 CH=C(CH 3 ) 2 CH 3 CH 3 A B D H A D A H 3 C CH 3 H CH 3 CH 3 C C 2 H 5 CCH 2 CH 3 Pentazocine Pethidine 25 Methadone

26 * - 26

27 * 27

28 * 28

29 * 29

30 * 30

31

32 * H H H H H 2 H H 2 H H H H 2 H H A H H A A 32

33 * 1 X HMe X HMe X H CH3 X Me Me X HMe X 33

34 * 2 H 34

35 *3 X Y X Y X Y CH33 CH 3 CH 3H H CF 3 Me CH 3 H H CF 3 Me 5-HT 35

36 1 pka drug H drug drug drug H prodrug 36

37 * S H C 2 H H S H 2 + H H 2 C 2 H H Sulfasalazine Sulfapyridine Aminosalicylate -CH -CR; -H --CR 37

38 * H C CH 2 CH 2 C 2- H ; P 3 ; H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 P H CH 3 CH 3 Combretastatin A-4 Combretastatin A-4 phosphate p 38

39 * pka6-8k 6 8 pka H 2 H 2 CH 3 F pka pka pkak 39

40 2 H X X = F or Cl 40

41 * CH 3 CH X X = H, F or Cl 41

42 * C C R R CH 3 H R' H H R H R' H H H H R H R' H Me R 42

43 * C R C H R R R H 43

44 * H H R' H S H H R' H H R H H H H R H H H R' H R H R H 44

45 * 2 H H 2 H 2 H H 3 C CH Carbidopa H H 2 H H CH H H H 2 L- 45

46 * H CH 3 CH3 3 CH CH 2 CR C R CH 2 H CH 46

47 me-too drugs 47

48 S 2 H 2 H 2 S H 2 H 2 S CH 3 H HCH S 3 H C CH CH 2 3 S CH 3 HCH 3 H CH 2 S CH 3 HCH 3 H CH 3 S H H 1976 H 2 H 2 5~10 S S H S 2 H 20~ % 48 Br

49 prodrug Albert 1958 Harper

50 Drug + Drug Drug () 50

51 * bioprecursor H 3 C 3 S H H 3 C 3 S H CH 3 in vivo CH 3 F CH F CH sulindac d 51

52 * carrier-linked prodrug) H 2 H S H 2 H S Pivampicillin in vivo Bacampicillin in vivo H H + C H H 2 + H S C H 3 C H H Ampicillin + C CH 3 CH 2 H 52

53 53

54 54

55 55

56 1 1 56

57 * R H Taxol water solubility (mg/ml) <0.004 Ac H H 0.50 Ph H Ph R H Bz H Ac S 1.2 CH 3 + Ac

58 * 58

59 2 CH 3 CH 3 Pilocarpine CH 3 R R R H 59

60 2 60

61 3 61

62 CH 2 CH () -5- H -(CH 3 )

63 Site-directed drug delivery Site-specific drug release 63

64 * 64

65 * H H L H H 2 H CH 3 -(CH 2 ) H H H 65

66 * H C 2 H Drug H (CH 2 ) n - H 66

67 * 2 H H H H Cortisone H H H H C 2 H 5 C 2 H 5 C C H a 3 P C C C 2 H 5 C 2 H 5 Diethylstilbestrol 67 P 3 a

68 H H H PGE 2 CCH 3 H H 68

69 69

70 70

71 71

72 * antibody-drug conjugate H CH 3 H CH 3 H CH 3 H H H Ab 72

73 * Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT 73

74 * ADEPT G 2 CPG 2 A β- 74

75 * ab- β-lactamasel t H S H drug H H CH H H S + C 2 + CH 2 CH Drug β- Drug = 75

76 * MMCI W14F(ab) 2 -CPG 2 CH CH CPG H 2 H 3C S Cl MMCI CH H + H 3 C S Cl H 2 CH L- 76

77 * Gene-Directed Enzyme Prodrug TherapyGDEPT 77

78 1919, Langmuir isosteres 2 C 2 C 2 3- C

79 1916, Hinsberg - -S- -CH=CH- -= -CH= -CH 3 F CH 2 = CH 79

80 1925, Grimmi - - IV CH CH 2 CH 3 CH 4 F 80

81 C F e a CH H H FH CH 2 H 2 H 2 FH 2 CH 3 H 3 H 3 CH 4 H 4 Si P S Cl Ar SiH PH SH ClH SiH 2 PH 2 SH 2 SiH 3 PH 3 SiH 4 81

82 1932, Erlenmeyer S H 82

83 1951 Friedman, Bioisosterism I: F Cl Br I; H SH SeH; H 2 ; CH 3 II: S Se Te; H; CH 2 III: P As Sb Bi; CH IV: C Si + P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -- -H- (in aromatic ring) 83

84 Groups σ m π Es F Cl Br I CF SCF CCH CH CCH CH=CH H SH H

85 85

86 classical isosteres Erlenmeyery non-classical isosteres Erlenmeyer 86

87 * a. CH 3 H 2 H F b. Cl PH 2 SH c. Br i-pr d. I t-bu a. -CH 2 - -H- -- -S- -Seb. -CCH 2 R -CHR -C 2 R -CSR 87

88 * a. -CH= -= b. -P= -As= a. >C< >Si< b. =C= = + = =P + = a. -CH=CH- -S- b. -CH= -= c. -- -S- -CH 2 - -H- 2 88

89 * H HCR HS 2 R CH 2 H HCH 2 HC CH(C) 2 F Cl Br I CF 3 C (C) 2 C(C) S- C C C C C CC C C S S S 2R CR C CH 89

90 * CH S 2 HR S 3 H P(H)H 2 P(H)C 2 H 5 CHC H H CH 3 H H H S HCH 2 C HCH 2 CH 2 HCH 2 90

91 * H H H H H R H 2 + R + + R 3 H F 91

92 92

93 93

94 CH 3 CH3 = H 1 Cl 94

95 5-HT 3 95

96 H H C R C R C R C R 96

97 Cl 97

98 98

99 F CH H 3 C 3 Pefloxacin F CH H 3 C CH 3 floxacin 99

100 α- α- 100

101 Combination principle, Principle of hybridization Twin drugs 101

102 1 CH 3 H spacer 102

103 2 103

104 3 H 3 C 3 H 3 C H 104

105 1 H H H H H H amentoflavone 105

106 2 C 2 H 5 C CCH 3 H 3 C CH 3 H itrendipine C 2 H 5 C 2 H H 3 C CH 3 C(CH 2 ) 4 C CC 2 H 5 H 3 C H CH 3 2 BDHP

107 2 1 H 3 C H H H H H 107

108 2 Cl 108

109 1Bipro-drugs H 3 C H 3 C + H 109

110 H 2 S H 3 C CH3 CH 3 H H S F H 110

111 2 111

112 * α-c2 C2 112

113 * H H H H H H H H 113

114 * H H H 2 H H CH 3 H H2 2 H CH 3 DA DA 114

115 * Cl 115

116 * H S H 2 C5-5-L 116

117 *Cl H S H Cl S H H H Samixogrel A2TXA 2 2 TXA 2 117

118 Diazepan + (2-20 mg/ d) ( mg/d) H H H H H (5-15 mg/ d) (5-15mg/d) 118

119 Soft drug 119

120 PP

121 1 soft analog R 1 R 3 R 3 CH 3 3 R 2 CH R 1 3 CH3 R 2 CH3 C 3 CH 3 R 3 CH 3 H CH3 R 1 3 R 2 CH 3 H R R 3 R 1 R 2 H + H R CH 3 CH3 3 CH 3 R H + H 3 C CH 3 CH3 121

122 + CH 2 CH 2 CH 2 (CH 2 ) 12 CH 3.Cl - + CH - 2 C(CH 2 ) 12 CH 3.Cl esterase + CH 2 H.Cl - + CH 3 (CH 2 ) 12 CH + HCH 122

123 * CH 3 + CH3 Pyridostigmine CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 + CH 2 CC(CH 3 ) 3 soft analog + (CH 3 ) 3 C-C 2 H + HCH 123

124 H 2 Inactive metabolite based approach H H 3 C H H H H CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 H 3 C H CH 3 CH 3 H 3 C H H H H 3 C H CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 H H 124

125 3 Active metabolite based approach 125

126 126

127 SCI ature Science Journal of Medicinal Chemistry 127

128 * SCI 128

129 SCIScience Citation Index ISI Institute for Scientific Information Inc. SCI 9440 SCI SCI SCI 129

130 Web of Knowledge ISI Web of KnowledgeWebSCI ISI Web of Science( ISI Science Citation Index Expanded, Social Science Citation Index, Arts & Humanities Citation Index) ISI Web of Knowledge Internet 130

131 131

132 132

133 133

134 134

135 135

136 136

137 137

138 138

139 139

140 140

141 141

142 142

143 143

144 144

145 145

146 146

147 147

148 148

149 * ature 149

150 150

151 151

152 152

153 153

154 / 154

155 155

156 156

157 157

158 158

159 159

160 160

161 161

162 162

163 163

164 164

165 165

166 166

167 167

168 * Science 168

169 169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179 * JMC 179

180 180

181 181

182 182

183 183

184 184

185 185

186 186

187 187

188 188

189 189

190 190

191 191

192 192

193 193

194 194

195 195

196 Log P 1 H-MR 13 C-MRMS ChemSketch Chem Draw Ultra

197 Chemoffice / ChemDraw (Chembridge Soft) com/ ISIS / Draw (Molecular l Design Ltd.) ChemWindow (Bio-rad Laboratory.) ChemSketch (Advanced Chemistry Development Inc. ACD) Chem 4-D Draw (ChemInnovation Software, Inc) () com 197

198 198

199 199

200 200

201 201

202 202

203 * CPK Log PQSAR 203

204 HyperChem 204

205 * MolSoft 205

206 Molsoft L.L.C.(La Jolla, California, USA) 1994 Molsoft Internal Coordinate Mechanics (ICM) ICMGraphical User Interface, GUI 206

207 207

208 nline Tools 1PDB Viewer 2ins 208

209 2ins 209

210 2 2D to 3D Converter 210

211 3D 211

212 3Chemical Search 212

213 213

214 4Drug-Likeness and molecular property prediction 214

215 215

2001 Citation Analysis 2001 Eugene Garfield 1958 Institute of Scientific Information ISI Science Citation Index SCI Social Science Citation Index SSCI

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