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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 从肝论治失眠的研究附临床验案 8 则 研究生指导教师学科专业所在学院毕业时间 林玉慧过伟峰教授中医内科学第一临床医学院 2013 年 06 月

2 Research In Treating Insomnia Through Liver with 8 clinical case studies A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Lim Gek Hui Adviser:Prof. Guo Weifeng Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 从肝论治失眠的研究附临床验案 8 则 作者姓名 林玉慧 申请学位级别科学医学硕士学位 指导教师姓名 过伟峰 职 称 教授 学科专业 中医内科学 研究方向 神经系统疾病 学习时间自 2010 年 9 月 01 日 起至 2013 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2013 年 03 月 12 日 论文答辩日期 2013 年 06 月 05 日 学位授予单位南京中医药大学 学位类型 科学医学硕士学位

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5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要...iii Abstract...iv 前言...1 第一章失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 现代医学对失眠发病机理的认识与治疗研究概况 睡眠 - 觉醒周期是中枢神经系统内一种主动的 节律性的过程 多种神经递质 细胞因子及肽类物质共同维持睡眠 - 觉醒的平衡 西药治疗失眠因其不良反应而存在争议 中医对失眠的认识及其流派 先秦至三国为失眠病证认识的初步形成期 晋唐提出脏腑为神之所舍, 以心胆为辨治中心 宋辽金元时期百家争鸣, 重视肝脾肾, 从火 痰 郁论治 明代 神主睡眠 理论更加充实, 系统地总结了失眠的辨证分型 清代首分原发性和继发性失眠, 降气 潜阳 通腑 化瘀法各具特色 现代中医继承先辈智慧经验, 发病学说渐成体系, 辨证方法日臻完善 第二章从肝论治失眠的理论研究 从肝论治失眠的立论依据 从肝论治失眠的古代文献依据 从肝论治失眠的现代临床依据 现代社会环境依据 从肝论治失眠的机理研究 肝主疏泄 调畅气机与睡眠的关系 肝藏血与睡眠的关系 肝与其它脏腑功能失调而致失眠 第三章从肝论治失眠的临床研究 从肝论治失眠的常见证型有虚实之分 肝郁气滞型 肝阳上亢型 肝火炽盛 ( 肝郁化火 ) 型 肝郁血瘀型 i

6 目 录 1.5 肝胆湿热型 肝郁痰阻型 肝胃 ( 脾 ) 不和型 肝郁血虚型 肝血不足型 肝 ( 肾 ) 阴不足型 从肝论治失眠的治疗原则与方法 从整体出发调理肝脏气机为基本治则 泻肝 补肝是从肝论治失眠的两种基本治法 从肝论治失眠的复法应用 从肝论治失眠的常用方药应用 柴胡疏肝散疏肝理气解郁, 逍遥散调肝养血健脾 龙胆泻肝汤清泻肝胆实火, 丹栀逍遥散清肝泄热 酸枣仁汤主治虚烦不得眠 天麻钩藤饮平肝潜阳, 安神宁心 血府逐瘀汤活血化瘀, 安神定志 甘麦大枣汤补心养肝, 宁心安神 滋水清肝饮滋阴养血, 清热安神 琥珀多寐丸平肝清热, 镇惊安神 温胆汤化痰清胆, 和胃安神 珍珠母丸镇心安神, 滋阴潜阳 第四章从肝论治失眠验案分析 情志不畅失眠从肝郁气滞论治 顽固性失眠从肝郁化火论治 肝胃不和失眠, 从疏肝理气 和胃安神论治 术后失眠从肝血不足 肝阳上亢论治 失眠从肝郁血瘀论治案 失眠从阴虚阳亢论治 失眠从心肝阴虚论治 失眠从心胆气虚 肝郁化火 痰热内扰论治 验案小结...67 结论和展望...68 参考文献...69 致谢...79 ii

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘要 本研究旨在探讨中医从肝论治失眠的理论体系, 较为系统地阐述了本病证的病因病机 辨证思路 治疗要点和方药应用规律 通过 8 则验案分析, 进一步探讨 失眠从肝论治 的原理与方法, 为失眠证治提供有益参考 文献研究较为系统地回顾总结了古今医家有关失眠的基础理论和临床治疗进展, 分析比较不同病机学说, 概述评价不同治疗流派 认为现代医学对失眠证有扎实基础理论研究, 但在药物治疗效果却面临争议尤其是不同程度的赖药性 耐药性 反跳现象 残留效应等不良反应尚待解决 ; 中医治疗失眠源远流长, 理论体系在一个传承与发展的过程中不断充实与完善 理论研究着重探讨从肝论治失眠的依据 分别从文献依据 理论依据 现代社会环境因素进行阐发 较为系统的研究失眠从肝论治的理论和方法, 探讨睡眠的昼夜节律与肝的关系 ; 肝主疏泄 调畅气机及藏血功能失调与失眠的关系 ; 肝与其他脏腑功能失调与失眠的关系 研究探讨本病证形成的机理及其与其它证候的兼夹复合规律 进而总结从肝论治失眠的常见证型 治疗思路及方药应用规律 为了论证从肝论治失眠的临床疗效, 介绍了导师临床验案 8 则, 均以失眠为主症, 同时兼有肝郁 血瘀 血虚 阴虚阳亢 痰热 顽固性失眠等病证, 均采用从肝论治之法, 取得较好疗效 通过验案分析, 丰富 充实了从肝论治失眠的理论体系 关键词 : 失眠 ; 从肝论治 ; 文献综述 ; 理论探讨 ; 验案分析 iii

8 Abstract Abstract The purpose of this study aimed at exploring the theoretical system of Chinese medicine in regards to the treatment of insomnia through liver, making more systematic exposition of the etiology and pathogenesis of the disease and syndrome, dialectical thinking and ideas of syndrome differentiation, therapeutic essentials and the principle of prescriptions, through 8 typical case studies further exploring the principle and method of treatment of insomnia through liver, to provide a useful reference for treatment of insomnia. This documentation systematically reviews and sums up the modern and ancient physicians basic theory and clinical development on insomnia, analyses and compares different doctrines of pathogenesis, evaluates different treatment genres. Modern medicine provides a strong and solid foundation towards theoretical research in insomnia, however, the effect of its medical treatment has been facing controversial argument which have not been resolved, especially in terms of drug dependence, drug tolerance, rebound phenomenon, residual effects and etc, are still issues yet to be solved. Chinese medicine has a long history of treating insomnia, its theoretical system has constantly been enriched and improved through generations. This theoretical study focused on investigating the basis of treatment of insomnia through liver. It is explicated and developed in a systematic way with reference from different documentations, theories and various factors in the modern environment. Attention had also been paid on studying the theories and methods of treatment of insomnia through liver, analyzing the relationship between sleeping pattern and the liver, liver s varies function in terms of ensuring the smooth flow of Qi, storing blood and regulating the volume of blood, liver s relationship with other internal organs, and to discuss about the possibilities of insomnia in relationship with other syndromes and finally suming up the common syndromes, ideology and thinking of treatment and the principle of prescriptions. 8 case studies led by instructor are incorporated for the purpose of this study. All these cases are having insomnia as the major syndrome, coupled with other syndromes such as stagnation of liver qi, blood stagnation, blood deficiency, hyperactivity of yang due to yin deficiency, phlegm heat, intractable and refractory insomnia and etc. All these cases have shown better recovery through treatments focusing on liver. Through these case studies, the theory of treatment of insomnia through liver have been made much more fruitful and fulfilling. Key words : insomnia, treatment of insomnia through liver, review of documentation, theoretical discussion, case study analysis. iv

9 南京中医药大学硕士学位论文 前言 随着社会的快速发展, 生活节奏的加快, 工作 学习压力不断加大, 致使人们长期处于紧张焦虑状态, 逐渐影响睡眠, 导致失眠的发病率逐年上升, 严重影响患者的身心健康 虽然近年来有关失眠的基础理论和临床治疗研究备受重视, 但至今仍无确切 有效的治疗方法 随着各个学科的快速发展 现代生物研究技术的进步, 先进的解剖技术 神经生物化学知识使现代医学对人体大脑结构和功能有了更深一层的认识 现代医学对睡眠的观点, 从将睡眠视为被动过程, 发展到目前公认的是中枢神经系统产生的主动的 节律性的调节过程, 是睡眠 觉醒生物节律变化的结果 然而, 对于睡眠 - 觉醒机制这个涉及多中枢 多系统的生理活动仍存在许多谜团, 至今仍未有研究结果能完整地说明睡眠机制 基于这些研究结果所开发的镇静安眠药因其不良反应而备受争议 相对于西药而言, 副作用较少 无不良反应且无药物依赖性, 并能从根本上改善患者睡眠质量的中医药具有更强的优势 中医治疗失眠渊源已久, 病机学说百家争鸣, 从 内经 阳不入阴 阴阳营卫失调学说开始, 到 伤寒论 侧重脏腑辨证, 逐渐发展到以心肝 五脏并重, 从火 痰 郁 瘀论治等学说 现代医家沿袭了此脏腑辨证为中心的窠臼, 结合各自的临床经验进行研究与探讨, 对失眠的病因病机有了新的见解, 治疗手段更加丰富 其中, 从心理因素和体质因素论治备受关注 失眠的发生, 与五脏功能失调有密切的关系 早在 内经 伤寒论 时期, 已有从肝热 肝痹 肝壅 肝血等方面论治失眠的记载 随着社会经济的快速发展, 精神紧张 压抑 兴奋 忧郁 焦虑等精神因素所致的失眠有日益增加的趋势 而七情致病, 肝郁为首, 故从肝论治失眠备受现代医家重视 本研究在广泛查阅 回顾不寐古今文献的基础上, 结合临床实际和导师从肝论治失眠的经验, 较为系统的研究失眠从肝论治的理论和方法 ; 探讨肝主疏泄 调畅气机及藏血功能失调与失眠的关系 ; 阐述从肝论治失眠的理论依据和临床依据 ; 总结从肝论治失眠的常见证型 治疗原则 治疗方法 方药应用 介绍导师从肝论治失眠验案 8 则, 结合具体案例分析从肝论治失眠的原理和方法, 为失眠证治提供借鉴 通过研究, 总结失眠从肝论治的诊治规律, 对临床如何掌握从肝论治失眠具有重要的理论意义, 对拓宽中医药治疗失眠的途径, 提高临床疗效, 具有重要的临床实际价值 1

10 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 1 现代医学对失眠发病机理的认识与治疗研究概况 睡眠占了人类一生中约 1/3 时间 人类需要睡眠以保证机体各种生理功能的正常与稳定 睡眠与人体的成长发育 健康与疾病息息相关 从古至今, 人类都努力地探索睡眠的奥秘, 试图解释睡眠的产生与其存在的意义 1.1 睡眠 - 觉醒周期是中枢神经系统内一种主动的 节律性的过程根据睡眠时生理活动的不同参数, 可将睡眠区分为非快速眼动 (non-rapid eye movement, NREM) 睡眠 ( 又称为慢波睡眠,slow wave sleep, SWS) 和快速眼动 (rapid eye movement, REM) 睡眠 ( 又称为快波睡眠,fast wave sleep, FWS) 两种状态 1834 年, 苏格兰医生 Robert MacNish 在 睡眠哲学 中提出睡眠的发生是觉醒状态的停止, 认为睡眠为一个被动过程, 而觉醒为主动过程 1935 年, 比利时神经生理学家 Bremer 观察猫脑干不同水平横切后脑电图和瞳孔变化, 发现睡眠为由于脑缺乏感觉激动而引起的被动过程 随着各个学科发展 现代生物研究技术的进步, 学者们从将睡眠视为被动过程, 发展到目前公认的是中枢神经系统产生的主动的 节律性的调节过程, 是睡眠 觉醒生物节律变化的结果, 而非觉醒状态的简单终结 睡眠与觉醒是大脑皮层活动的两个相对状态 觉醒时皮质脑电活动表现为非同步化和相对高的肌紧张, 而睡眠时皮质脑电活动则表现同步化和相对低的皮质脑电活动表现 睡眠 - 觉醒机制的调节是一个复杂的过程, 其中涉及脑神经中枢多个特定部位的参与, 以及各种神经递质 神经激素的相互作用, 更有内源性多肽和免疫物质等共同作用 一旦此生物节律因各种原因遭到改变或破坏而无法正常运作, 则发生睡眠障碍 脑干网状结构与抑制系统调节机体睡眠与觉醒的动态平衡睡眠与觉醒是一对矛盾, 又是一个统一体, 两者处于动态平衡的关系 脑干网状上行激活系统与脑干网状上行抑制系统功能的动态平衡, 调节机体睡眠与觉醒周期的变化 脑干上行激活系统控制大脑的兴奋性 : 脑干网状结构非特异性上行投射系统的上行激活作用控制大脑的兴奋性, 维持机体处于觉醒状态 脑桥 - 中脑胆碱能神经元在觉醒期和 REM 睡眠期参与唤醒皮质活动 脑桥的蓝斑头部神经元的轴突有维持觉醒的作用 中脑的黑质 腹侧被盖区及红核后区则参与刺激和控制行为上的觉醒 脑干的抑制系统促进睡眠的发生 : 脑干尾端包含能够诱发睡眠的特定区域, 其中位于脑桥中央水平与延髓尾侧之间中线区域的细胞核团, 包括中缝核 孤束核 蓝斑核以及网状结构背内侧的一些神经元, 这些核团共同组成脑干的睡眠诱导区, 发出的上行纤维对 2

11 南京中医药大学硕士学位论文 脑干网状结构的上行激活系统产生抑制性作用 其中的中缝核头部 孤束核及其邻近的网状结构神经元是诱导 NREM 睡眠的特定区域, 而中缝核尾部则是诱导 REM 睡眠的脑区 蓝斑中部存在启动脑桥膝状体枕区皮层波 (Pontine-geniculate-occipital, PGO) 和快速眼动等现象的结构, 而后部则通过网状脊髓束导致肌肉紧张度下降 [1] 脑桥中脑被盖区对睡眠 - 觉醒状态的产生和维持有十分重要的作用, 损毁该区可导致觉醒时间增加,SWS 时间略有减少,REM 睡眠减少或消失 [2],[3],[4],[5] 脑桥中央网状结构对 REM 睡眠的产生和维护亦有重要作用 [6] 中枢神经多个特定区域参与调节睡眠 - 觉醒机制下丘脑 : 后侧下丘脑的神经元是觉醒系统复杂结构的组成部分之一, 刺激下丘脑后部能引起正常觉醒的全部迹象, 该区在觉醒期间对于兴奋交感神经系统和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴起着重要的作用 下丘脑前端视前区则是与睡眠有关的主要脑区, 其损伤可导致动物睡眠减少, 减少的程度与损伤程度及位置密切相关 下丘脑视前区 (POAH) 有对睡眠和觉醒调节起着重要作用的肾上腺素能 胆碱能 组胺能及 GABA 能神经元, 研究证实在此区注入 GABAA 受体拮抗剂可使 REM 睡眠明显减少,REM 睡眠产生频率和每个阶段的持续时间也显著减少 这说明下丘脑前区参与了 REM 睡眠的启动和维持 用低频电刺激脑干尾侧, 对下丘脑神经元有兴奋作用, 刺激中脑被盖区则在视前区产生抑制性反应, 这说明下丘脑与脑干的相关区域相互协调作用, 共同维持睡眠 - 觉醒生物节律的变化 丘脑 : 丘脑非特异性投射系统的上行纤维进入大脑后, 与皮质各层神经元的树突形成依傍式突触, 使接近皮质表面的大量树突去极化, 激活大脑皮质, 以维持或改变大脑皮质的兴奋状态 丘脑各核团, 特别是丘脑网状核, 有丰富的抑制性 GABA 能神经元, 可对丘脑中广泛的核团起到抑制作用 丘脑网状核是产生睡眠纺锤波的关键部位 [7] 瑞士学者 Hess 用电刺激丘脑能导致深度睡眠, 丘脑弥漫性变性后会导致睡眠觉醒节律改变 [8] 临床发现, 致死性家族性失眠症 (fatal familial insomnia, FFI) 患者主要病变部位在丘脑的腹前核与背内侧核 这些都说明了睡眠 觉醒机制是一个双重调节系统, 它包含了刺激觉醒与开启睡眠状态两个部分 视交叉上核 (SCN) 生物钟的起搏器 : 在生物进化过程中, 生物体对大自然环境昼夜变化做出了适应性调节 在日月循环的自然环境中, 逐渐形成了昼醒夜眠的 24h 昼夜节律内源性生物钟 生物钟是机体内源性节律产生的起搏器, 包括睡眠 - 觉醒周期在内的节律性活动 Stephan 于 1972 年证明人类的生物钟位于下丘脑前部视交叉上核, 包含了自我平衡的昼夜节律震荡器, 同时受到环境光照信号以及内源性物质 ( 如褪黑素和 5- 羟色胺 ) 的调节, 通过底室旁带 (SPZ) 和下丘脑室旁核 (DMH) 调节睡眠 - 觉醒昼夜节律, 使内源性昼夜节律系统和外界的光 - 暗周期相互耦合, 被冠以 昼夜节律生物钟 之称 3

12 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 实验证明含有 SCN 的离体脑块仍能维持昼夜节律振荡 [9] ; 双侧毁损 SCN 可使哺乳动物一系列生理行为和活动的昼夜节律完全丧失, 如摄食 饮水 睡眠 觉醒 激素的释放等 [10],[11],[12] 近年来发现控制 REM 睡眠的新解剖结构及神经递质如下丘脑后外侧核及下丘脑分泌素 Orexins/Hypocretins 与 SCN 有联系, 共同调节睡眠 - 觉醒平衡 [13] 松果体 : 位于间脑脑前丘和丘脑之间的松果体分泌的褪黑激素 (melatonin, MEL) 对睡眠 - 觉醒周期的调控日益受到重视 研究发现, 人体内松果体素分泌逐渐减少是中 老年人易患失眠的主要原因 [14] Rusak 等研究表明, 松果腺切除导致仓鼠 SCN 对 MEL 反应敏感性消除, 对 MEL 起反应的神经元比例减少, 神经元对 MEL 起反应的阈值提高, 这都证明了松果腺在调节 SCN 对 MEL 敏感性及其整合方面有一定的作用 [15] 实验观察显示, 松果腺切除的大鼠在持续光照下, 其昼夜节律紊乱比假手术对照的大鼠更为显著 ; 在四种不同光强度下, 松果腺切除的大鼠自由运转周期明显的较假手术对照大鼠来得长, 这些结果提示了松果腺通过调节 SCN 的光敏感性或通过 MEL 的分泌来调节哺乳动物昼夜节律的偶联 [16] 大脑皮质 : 大脑皮质不具备自身激活觉醒和睡眠的机制, 而是通过上行激活系统 ( 觉醒系统 ) 和上行抑制系统 ( 睡眠中枢 ) 发出的冲动实现对大脑皮质的易化和抑制, 产生睡眠和觉醒 大脑皮质是意识的器官, 大脑皮质产生的意识活动可激活网状结构上行激活系统而影响睡眠 觉醒节律 [17] 杏仁核 : 杏仁核是产生情绪, 识别情绪和调节情绪, 控制学习和记忆的脑部组织 近年来发现杏仁核的基底外侧核 (BLN) 与脑干 下丘脑等调节睡眠中枢部位有密切的纤维联系 研究发现,BLN 神经元胞体的强烈兴奋可导致失眠, 而损毁 BLN 神经元胞体则引起不可逆的慢波睡眠增多和觉醒减少 [18], 表明杏仁核是一个重要的调节睡眠 - 觉醒核团 施蕾等人研究发现, 用 L- 谷氨酸选择性兴奋 BLN 内神经元胞体可增加觉醒, 慢波睡眠潜伏期延长, 减少慢波睡眠 (SWS) 和总睡眠时间 (TST) [19] ; 研究也发现,BLN 神经元内鸟磷酸腺苷 (cgmp) 浓度升高同样引起促进觉醒和抑制慢波睡眠, 而用 cgmp 抑制剂亚甲蓝抑制内源性 cgmp 生成则引起相反效应 [20] 这些研究都说明 BLN 对睡眠 - 觉醒机制有重要调节作用 海马 : 主管记忆和空间定位的海马在睡眠机制的作用近年来受到学者们的关注 研究发现, 海马是与睡眠密切相关的脑区 [21], 对睡眠 - 觉醒节律有调节作用 兴奋海马神经元可使 SWS 和 TST 增加, 觉醒减少 ; 抑制海马神经元则有相反作用 [22] 张瑾等研究发现, 海马 CA1 区参与睡眠 - 觉醒调节, 海马中的去甲肾上腺素 (NA) 通过 β 受体可促进慢波睡眠 [23] 经短期睡眠剥夺的大鼠, 其海马中某些蛋白质高度表达 ; 剥夺成年大鼠 96h 慢波睡眠和快波睡眠后, 其海马齿状回的神经发生受到抑制, 特异性的剥夺快波睡眠后亦有相似的结果 [24] 海马与中缝核 杏仁核 蓝斑 丘脑 下丘脑等调节睡眠的中枢神经结构之间有广泛的神经纤维联系, 海马中所含的 5- 羟色胺 (5-HT) 乙酰胆碱(Ach) NA 一氧化氮 (NO) 等神经递质均参与睡眠 - 觉醒周期的调节 4

13 南京中医药大学硕士学位论文 综上所述, 睡眠与觉醒是中枢神经系统产生的主动的 节律性的调节过程, 是抑制系统与激活系统相对平衡作用的表现, 是睡眠 - 觉醒生物节律变化的结果 一旦此生物节律或参与其中的中枢神经系统因各种原因遭到改变或破坏而无法正常的运作, 则发生睡眠障碍 1.2 多种神经递质 细胞因子及肽类物质共同维持睡眠 - 觉醒的平衡睡眠 - 觉醒机制调节除了涉及中枢神经多个特定区域外, 还通过各种神经递质 神经激素 细胞因子 肽类物质等参与协调, 它们之间相互联系 相互影响, 共同完成睡眠 - 觉醒的生理过程 促觉醒系统乙酰胆碱 : 乙酰胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱 (ACh) 维持机体警觉性和促进大脑皮质保持觉醒状态 在整个睡眠 - 觉醒期记录胆碱能细胞的发电活动, 显示胆碱能细胞活动在觉醒或 REM 睡眠期活动最明显, 而在 NREM 期兴奋性降低, 这与大脑皮质的兴奋性活动一致 [25] 实验证实, 在海马内微量注射 ACh 可使觉醒增加,NREM 和总睡眠时间减少, 相反, 微量注射 ACh 的 M 型受体阻断剂阿托品则可减少觉醒, 增加 NREM 和总睡眠时间, 说明了海马内 ACh 具有保持觉醒, 抑制睡眠的作用 [26] ACh 是一种参与睡眠 - 觉醒机制调节的神经递质, 不同部位的 Ach 在睡眠 - 觉醒的调节中有不同的作用, 大脑皮层的 Ach 有助于维持觉醒状态 ; 脑干中的 Ach 和蓝斑核尾部一起参与 REM;ACh 对中缝核头部 5- 羟色胺神经元活动有抑制作用, 参与对抗 NREM [27] 去甲肾上腺素 : 去甲肾上腺素 (NE) 是促进觉醒的神经递质 在整个自然睡眠 - 觉醒周期中,NE 神经元胞体活动在觉醒期状态活动度最高, 在 NREM 睡眠期放电活动减弱, 在 REM 睡眠期电活动完全停止 在大鼠 LC 区注入 α1 肾上腺素能拮抗药, 可增加 REM 睡眠 ; 给予 α 受体激动药甲氧胺则可使 REM 睡眠减少 利用 α- 甲基酪氨酸耗尽 NA 可减少兴奋性脑电活动 ; 而给予 NE 的前体 L-DOPA 或阻止 NA 降解则可引起脑电活动长时间处于兴奋状态 [28] 研究证实, 损毁 NE 背侧束后, 前脑 5- 羟色胺 (5-HT) 的更新速度增加一倍,NREM 明显增加 ; 损毁 NE 腹侧束则可使深度的 NREM 和 REM 增加, 明显减少较浅的 NREM [29] 通过药物降低 NE, 减少 NE 对 5-HT 的抑制作用, 可有效的改善和增加睡眠 [30] 脑内 NE 含量增高可引起失眠 ; 脑内 5-HT 含量增高则导致嗜睡, 由此可见,NE 和 5-HT 是调节睡眠 - 觉醒机制中一对重要的神经递质, 两者之间相互制约对维持睡眠和觉醒状态有决定性的作用 5- 羟色胺 :5- 羟色胺 (5-HT) 神经元胞体主要分布在中缝核群, 是参与睡眠 - 觉醒机制调节的重要神经递质 5-HT 在睡眠 - 觉醒机制中如何发挥调节作用仍是至今学者们关注的问题 20 世纪 60 年代实验证实, 电损毁动物中缝背核头端 5-HT 能神经元导致 NREM 睡眠消失 ; 用对氯苯丙氨酸 (PCPA) 选择性阻止脑内 5-HT 合成则出现完全性失眠, 给予失眠动物腹腔或侧脑室注射 5-HT 前体 5- 羟色氨酸 (5-HTP) 则可使睡眠完全恢复 [31],[32] 5

14 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 Jouvet 于 1972 年提出 5-HT 通过抑制中脑网状结构或蓝斑结构而诱导 NREM 睡眠 肖成 [33] 荣等研究表明, 给大鼠中缝背核微量注射 PCPA 能使动物出现失眠症状是目前睡眠剥夺实验中常用的失眠模式 故 5-HT 被公认为 致眠因子 [34] 然而,20 世纪 80 年代后研究结果却与此说法背道而驰 电生理研究显示中缝核 5-HT 能神经元活动在觉醒期放电活跃,NREM 期活动开始减弱, 而其放电在 REM 期完全停止 [35],[36], 并在觉醒状态下通过氨酪酸抑制睡眠中枢腹外侧视前区活动 [37] [38] 赵乐章等研究也发现, 兴奋中缝背核 5-HT 能神经元能减少睡眠睡觉, 而对其抑制则具有促睡眠的作用 这两种矛盾的结果, 终于在 20 世纪末期得到统一的认识 Jouvet 教授提出假设, 觉醒期间中缝背核 5-HT 神经元被激活, 释放的 5-HT 起着 历时性 神经激素作用, 促使某些脑区合成催眠因子, 并加以储备, 以定时作用于大脑皮质, 启动 NREM 睡眠 多巴胺 : 多巴胺能神经元主要分布于中脑腹侧被盖区 (VTA) 和黑质致密区 (SNc), 其纤维与睡眠 - 觉醒有关的神经结构如视前区 蓝斑 中缝核 纹状体 边缘系统 大脑皮质有广泛的联系 [39] 多巴胺(DA) 在觉醒期的释放水平最高, 通过强化突触间的 DA 传递, 易化突触后的 DA 受体功能来发挥效应, 对维持觉醒状态起着极为重要的作用 Monti [40] 研究表明多巴胺神经元脉冲式放电活动在觉醒期增多, 且 VTA 伏隔核和前脑一些部位的多巴胺释放增加 研究也显示在 VTA 注射溴隐亭 ( 多巴胺能激动剂 ) 可致觉醒增加,NREM 减少 [41] 刺激 DA 释放的药物, 如苯丙胺 ( 安非他命 ) 和咖啡同样能引起觉醒 组胺 : 组胺被认为是促进觉醒和维持觉醒的一种兴奋神经递质, 其神经元胞体集中分布于下丘脑后部的结节乳头核 (TMN),TMN 内组胺神经元在觉醒期放电频率高,NREM 期活动减弱,REM 期则停止放电 [42] 研究显示, 在生理条件下, 大鼠觉醒期细胞外液中组胺水平显著高于睡眠期, 其释放量是睡眠期的 4 倍, 与觉醒时间呈正比, 与 NREM 和 REM 呈反比 [43] [44] Strecker 等发现, 猫下丘脑视前区细胞外液中组胺水平呈现觉醒期高于 NREM 和 REM 期,NREM 期又高于 REM 期的周期变化 研究也显示觉醒期脑脊液中组胺的主要代谢产物 t- 甲基组胺的平均含量高于睡眠期 [45] 将微量的组胺 H1R 拮抗剂美吡拉敏注射到猫腹腔和下丘脑后部腹外侧区可明显延长 NREM 和 REM 期, 缩短觉醒时间 [46] 食欲素 : 食欲素 (Orexin/hypocretin) 是 Lecea [47] 和 Sakurai [48] 等在 1998 年各自发现的在大鼠下丘脑后外侧区合成的具有促进摄食作用的小分子神经多肽 其神经元胞体主要位于下丘脑后外侧及穹窿周围脑区, 其纤维密集地投射到 TMN 蓝斑(LC) 背外侧被盖核 (LDT) 等脑区 [49] 研究表明,Orexin 除了参与摄食行为和能量平衡的调节, 也参与了睡眠 - 觉醒的调控 下丘脑细胞外液 orexin 水平在活动期高于静止期, 在 REM 期高于 NREM 期 [50] [51] Kiyashchenko 等在动物脑室注射 Orexin 后发现动物睡眠减少 觉醒增加 Sakurai [52] 研究也发现在 LC LDT 脑室或侧脑室内等局部注射 orexin 都可导致动物睡眠减少, 增加觉醒状态 Orexin 能神经元激活先使觉醒调节系统兴奋, 增加觉醒 6

15 南京中医药大学硕士学位论文 相关神经递质的释放, 兴奋大脑皮质, 减少睡眠, 增加与维持清醒 ; 同时 Orexin 有突触后神经元的效应 研究表明,Orexin 对突触前和突触后神经元都有很强的活性, 可引发突触前神经元谷氨酸 (Glu) 和 γ 氨基丁酸 (GABA) 的释放 [53] Orexin 对中缝背核 (DRN) 中 5-HT 能神经元有很强的兴奋作用 [54], 主要作用于控制觉醒状态时 DRN 和 LC 的神经活动来提高觉醒程度 Orexin 能直接兴奋结节状乳头体核组胺能神经元, 促使组胺的释放, 增加觉醒 [55] [56] Chemelli 等研究发现,Orexin 基因敲除小鼠表现出类似于人类发作性睡病样如猝倒和病态 REM 睡眠 狗 Orexin2 型受体基因自发突变后也出现类似的发作性睡病样表现 [57] Nishino [58] 和 Mignot [59] 发现, 发作性睡病样患者脑脊液中 Orexin A 水平明显降低, 证明 Orexin 与发作性睡病样直接相关 这些研究结果不仅对发作性睡病具有诊断意义, 也提示 Orexin 系统对睡眠 - 觉醒机制有关键性调控作用 前列腺素 E2: 前列腺素 E2(PGE2) 广泛存在动物大脑中,PGE2 通过与受体结合, 激活 TMN 组胺能神经元而促进觉醒 Gerozissis [60] 等研究显示, 大鼠觉醒期下丘脑 PGE2 [61] 释放量明显高于 NREMS 期 Huang 等向大鼠 TMN 被灌注 PGE2 后发现, 内侧视前区和前额叶皮质细胞外液中组胺释放量呈剂量依赖性增加 ; 研究结果也表明 PGE2 通过 EP4 受体激活组胺能神经系统, 促进组胺能神经元释放组胺而诱导觉醒 生长抑素 : 生长抑素 (somatostatin,ss) 是中枢神经系统中的一种能产生类似于兴奋性氨基酸作用的神经递质 SS 可使中枢 Ach NH DA 及 5-HT 促醒物质释放, 从而 [62] 提高大脑皮质兴奋性, 抑制睡眠 方健等研究结果显示, 脑室或海马内注入 SS 具有全面觉醒的作用, 睡眠剥夺后 SS 减少可减弱其促醒作用, 使机体产生疲劳或睡意, 以让机体得到有效的恢复性睡眠, 避免对脑功能产生损害作用 一氧化氮 : 一氧化氮 (NO) 是一种高度脂溶性的分子, 由 NO 合酶 (NO synthase, [63] NOS) 所合成 张瑾等研究发现抑制海马中内源性 NO 生成具有减少觉醒和增加 NREM 睡眠效应, 而海马中外源性 NO 释放则引起觉醒增加和 NREM 睡眠减少, 提示了 NO 在 [64] 海马可能发挥着促觉醒的作用 钟明奎等在研究基地外侧杏仁核 (BLN) 内 NO 对大鼠睡眠及行为活动的影响实验中发现,BLN 内 NO 含量增多具有明显的抑制 NREM 睡眠和增加行为活动的作用 促睡眠系统 γ- 氨基丁酸 :γ- 氨基丁酸 (GABA) 是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质, 主要分 [65] 布于大脑黑质和苍白球, 在睡眠调节中发挥重要作用 实验报道大鼠睡眠剥夺后脑组织中 GABA 含量明显增高 ; 而失眠患者中枢系统中 GABA 含量明显少于正常对照组 [66] Glaude [67] 实验也证实在猫侧脑室注射 GABA 后导致 NREM 睡眠增加 研究发现, 在下丘脑背内侧核团 (DMH) 微量注入 GABA 导致睡眠增加, 觉醒减少 [68] [69] 汤斌等研究结果显示, 在腹外侧视前区 (VLPO) 的 GABA 能神经元在睡眠 - 觉醒周期具有促睡眠作用 ; 而给因视前区损伤而出现失眠的猫注射 GABA 抑制剂可恢复睡眠 [70] 微透析实验发现, 睡眠期间下丘脑后部 GABA 浓度显著升高 [71] 这些实验结果都证实 GABA 在睡眠 - 觉醒 7

16 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 节律调节机制中发挥了促睡眠作用 腺苷 : 腺苷 (AD) 是三磷酸腺苷 (ATP) 的代谢产物, 广泛存在于中枢神经系统细 [72] 胞内 外的一种小分子物质 1954 年 Fredberg 等首先从猫身上发现 AD 具有促睡眠作用 AD 属于中枢抑制性递质, 具有强烈抑制胆碱能和谷氨酸能神经元的功能, 在觉醒期间不断累积, 随睡眠的进展而降低, 是内源性睡眠调节物质 腺苷与其受体结合发挥作用, 中枢神经系统内存在 4 中腺苷受体, 报道显示内源性 AD 作用于 A1R 和 A2AR, 产生促睡眠作用 [73] 研究表明,AD 的睡眠调节作用并非局限单一, 主要通过 A1R 和 A2AR 介导, 激活睡眠调节中枢 VLPO 内 GABA 神经元释放 GABA, 抑制觉醒调节中枢下丘脑后部的结节乳头核 (TMN) 组胺神经元活性, 减少组胺释放而诱导睡眠 [74] AD 为生理性睡眠因子, 药理学研究发现当全身性或脑区局部注射 AD 或 AD 受体拮抗药均可诱发睡眠, [75] 而 AD 受体拮抗药咖啡因和茶碱则增加觉醒时间, 减少 SWS 和总睡眠时间 付立波等 发现在大鼠腹腔注射 AD 能增加大鼠视交叉上核神经元自发放电, 促进睡眠相 另外, AD 还能介导其它睡眠因子的促眠作用, 如具有强烈嗜睡趋向的细胞因子 IL-1 肿瘤坏死因子 (TNF) 和前列腺素 D2(PGD2) 等 在感染发热时出现的困倦嗜睡现象, 被认为是 [76] IL-1 通过 AD 的 A1 受体产生中枢突触抑制作用诱发睡眠所致 Basheer 等报道 POAH/VLPO 注射 AD 能诱发睡眠, 可以被苯二氮卓类受体拮抗药 flumazenil 所阻断, 首次证明了 AD 的促眠作用是通过 POAH/VLPO 中 GABA 受体的苯二氮卓类异位结合点 前列腺素 D2: 前列腺素 D2(PGD2) 是由 PGD2 合成酶合成的一种二十碳不饱和脂肪酸, 是至今报道最有效的内源性促睡眠物质之一 [77],[78] 其机理为 PGD2 与其受体结合, 升高基底前脑部位细胞外腺苷水平 腺苷通过腺苷 A2A 受体激活睡眠调节中枢 ( 腹外侧视前区,VLPO) 神经元, 并通过 GABA 抑制觉醒调节中枢 ( 结节乳头核,TMN) 组胺能神经元而导致睡眠 研究显示脑脊液中 PGD2 水平呈昼夜节律性波动, 并在睡眠剥夺后明显升高 [79] 实验观察显示,PGD2 促睡眠的作用部位在基底前脑吻端腹内侧区的蛛网膜下隙, 向该区灌注 PGD2 可引起 NREM 睡眠增加, 故该区被称为 PGD2 睡眠促进区 Inoue [80] 等研究发现, 在觉醒期大鼠第三脑室内注射 PGD2 可剂量依赖性增 NREM 和 REM 睡 [81] 眠 ;Ueno 等研究则发现, 由 PGD2 诱导的睡眠性质与生理性睡眠相似 白细胞介素 -1: 白细胞介素 -1(IL-1) 是最早发现的具有促睡眠作用的细胞因子 早在 20 世纪初研究就发现剥夺睡眠后的动物脑脊液中会产生一种致睡物质, 将含有此类物质的脑脊液注射入正常动物体内会延长其睡眠时间 [82] 实验发现, 人和大鼠下丘脑前部某些神经元具有 IL-1 阳的免疫活性,IL-1α 和 IL-1β 受体广泛分布正常脑组织内, 当机体收到细菌感染后,IL-1 合成量增加, 患者就会出现超嗜睡现象 人静脉注射 IL-1 作为治疗时, 产生过量的睡眠主要是 NREM 睡眠 研究也发现人血浆中 IL-1 水平在 4 期睡眠开始时达到高峰, 强制剥夺睡眠后血浆 IL-1 水平升高, 而接受 IL-1 治疗的病人会出现嗜睡状态 [83] [84] Imeri 等实验发现, 通过静脉或中枢给药,IL-1 可延长动物的 NREM 睡眠时间 有研究发现 IL-1 的效应依赖于其运用的剂量和时间的长短, 小剂量 IL-1β 促进 NREM, 8

17 南京中医药大学硕士学位论文 而大剂量 IL-1β 则抑制 NREM [85] 引起 IL-1 产生的物质如胞壁酰二肽 内毒素和肿瘤坏死因子都能加强 NREM 睡眠特别是深睡眠量增加 ; 相反的, 凡能抑制 IL-1 产生的物质如 PGE2 等均会抑制 NREM 睡眠 把 IL-1 灌注到 PGD2 睡眠促进区的蛛网膜下隙时能明显增加深睡眠时间, 提示 IL-1 的促眠作用是通过 PGD2 介导 白细胞介素 -6: 近十年来白细胞介素 -6(IL-6) 参与人体睡眠和行为调节的作用开始 [86] 受到关注 研究发现, 缺乏睡眠或白天过度嗜睡者血浆 IL-6 浓度升高 Hogan 等研究 [87] 发现,IL-6 对睡眠调节的作用与剂量有关 Spath 等发现, 外源性给予健康人 IL-6 会改变其睡眠结构, 使 NREM 增加, 同时导致白天出现困倦 活动减少和注意力不集中 这些都说明了 IL-6 对睡眠具有调节作用 肿瘤坏死因子 : 肿瘤坏死因子 (TNF) 一种具有多种生物学效应的炎性介质, 分为 TNF-α 和 TNF-β 两种, 参与炎症反应和免疫反应 近年来 TNF 对中枢系统的作用日益受到学者们的重视 TNF-α 和 TNF-β 均有促睡眠作用, 参与 NREM 睡眠的生理性调节 研究表明 TNF-α 具有明显的促睡眠作用 [88] 研究显示 TNF-α 可增强 NREM 睡眠, 而抗 TNF-α 抗体则可抑制 NREM 睡眠 [89] [90] 王东等对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者出现嗜睡症状时血浆中细胞因子含量进行研究, 结果 TNF-α 的含量在重度嗜睡患者中明显增高 [91] 李树新等研究显示无论通过静脉注射或脑室内注射,TNF 均可延长家兔睡眠时间, 尤其以深睡眠的延长更为显著, 作用可持续 12 小时 研究结果也表明 TNF 使小鼠脑内 5-HT 5-HIAA 含量增加,5-HT 的合成速率加快 ;TNF 可使大鼠皮层 5-HT 和 5-HIAA 明显增加, 海马及下丘脑内 5-HIAA 含量增加, 而 5-HT 含量无明显变化, 提示 TNF 可能是通过促进 5-HT 的合成来调节睡眠 生长激素 : 生长激素 (GH) 脉冲式分泌与 NREM 睡眠启动密切相关 睡眠前半段 NREM 期 GH 浓度最高 实验表明睡眠剥夺后, 在恢复睡眠期 GH 的释放增加 失眠患者 NREM 睡眠减少均伴有 GH 分泌量下降或分泌量发生显著改变 生长激素释放激素 : 内源性生长激素释放激素 (GHRH) 可促进大鼠 家兔 小鼠和人类的 NREM 睡眠 [92] [93] Obal 等研究发现,GHRH 可增加垂体切除术后大鼠的 NREM 睡眠, 提示由垂体分泌的 GH 并不参与 GHRH 促 NREM 睡眠作用 GHRH 还能介导其它促眠因子如 IL-1 的作用, 实验结果显示脑室内预先给予 GHRH 抗体可抑制 IL-1 诱发的 NREM 睡眠, 减弱 IL-1 诱导的慢波活动增加, 表明 GHRH 在一定程度上介导了 IL-1 的促眠作用 [94] P 物质 (SP):SP 是第一个被发现的神经肽, 广泛存在于外周脊髓初级传入神经元和中枢神经系统中, 在痛觉调制 心血管活动和胃肠道运动等生理功能的调节中发挥重要的作用 新近文献报道 SP 具有镇静作用, 脑室灌流或静脉注射可刺激 GH 释放 抑制促肾上腺皮质激素释放 ;SP 以神经分泌的方式作用于各种免疫细胞, 促进单核 - 巨噬细胞合成 [95] 和释放 IL-1 TNF 等睡眠因子 何延龙等将微量 SP 注射到大鼠侧脑室发现大鼠总睡眠量增加, 觉醒时间减少, 并见 VLPO 中 Fos 蛋白免疫反应明显加强 SP 直接注入 VLPO, 9

18 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 同样出现总睡眠量增加, 特别是深睡眠量明显增加 解剖学证明 VLPO 中富含 SP 阳性神经元和 SP 受体 SP 通过 VLPO 睡眠活性神经元上 SP 受体, 使神经元释放 GABA 和 Galanin 抑制性递质, 转而抑制 TMN 组胺能等觉醒神经元, 使觉醒向睡眠转化 缩胆囊素和胰岛素 : 外源性注入缩胆囊素 (CCK) 和胰岛素有促进 NREM 睡眠的作用 实验研究发现大鼠和家兔腹腔注射 CCK 对 NREM 睡眠有促进作用, 并呈显著的量 - 效关系 另外, 当静脉或脑内注射胰岛素, 在 24 小时实验期间大鼠 NREM 睡眠总量增加 ; 反之, 脑室或静脉内注射胰岛素抗血清可使正常大鼠白天 黑夜的 NREM 睡眠均减少 褪黑激素 : 褪黑激素 (melatonin, MEL) 是公认的生理性睡眠因子, 对睡眠和昼夜节律有重要的调节作用 MEL 的合成受光照强度的影响, 白天光照可抑制 MEL 分泌, 因此白天血浆中的 MEL 浓度下降 ; 而黑暗则刺激 MEL 分泌, 故夜间血浆浓度升高, 午夜 2-3 点达高峰 [96] 健康成年人 MT 夜间分泌呈脉冲式波段, 其峰浓度与自然觉醒相关, 谷峰出现在 REM, 据此认为, 在夜间觉醒时出现的 MEL 高峰浓度可使人重新入睡 [97] Skene [98] [99] 等研究表明年龄是 MEL 昼夜节律性改变的一个主要影响因素, 刘荣玉等认为 MEL 浓度及昼夜和季节性节律紊乱可能是老年人睡眠 - 觉醒周期等节律行为紊乱的生物基础, [100] MEL 缺乏是老年人睡眠障碍的一个关键因素 王芳等认为 MEL 的促眠作用可能与下丘脑中 GABA 含量的升高有关, 催眠剂量的 MEL 可升高下丘脑 GABA 含量, 从而诱导睡眠 血管活性肠肽 : 血管活性肠肽 (vasoactive intestinal polypeptide,vip) 由下丘脑释放, 通过中枢影响睡眠, 是内源性促眠物质 研究显示猫脑室内注射 VIP 可促进 REM 睡眠 ; 反之, 脑室内注射抗 VIP 抗体或 VIP 受体拮抗剂可阻断 REM 睡眠 长时间觉醒动物 CSF 中 VIP 浓度增高, 而其浓度在 REM 睡眠剥夺后的 REM 睡眠恢复期降低 REM 睡眠剥夺后, 脑干和前脑内与 REM 睡眠发生和维持的区域的 VIP 受体密度增加 这些结果提示 VIP 直接作用于执行睡眠的脑部结构, 参与 REM 睡眠的诱导和维持 [101] 另外研究也表明, VIP 可刺激血浆催乳素分泌而间接影响睡眠 [102] 催乳素 : 催乳素 (prolactine,prl) 是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素 中枢注射 PRL 引起 REM 睡眠增加, 垂体移植引起的高 PRL 也使大鼠 REM 睡眠增加 给 [103] 动物外周注射 PRL 也增加 REM 睡眠 Obal 等研究结果显示用 PRL 抗血清降低大鼠血液中 PRL 浓度可阻断 VIP 诱导的 REM 睡眠增加 这些结果提示 PRL 在 VIP 诱导的促 REM 睡眠效应中有重要的作用 综上所述, 先进的解剖技术 神经生物化学知识让西医对人体大脑结构的研究有更深一层的认识, 睡眠医学的研究成果不断涌现, 但对于睡眠 - 觉醒机制这个涉及多中枢 多系统的生理活动仍存在许多谜团, 许多睡眠障碍疾病的病理机制和治疗问题尚待深入研究 只有提高相关方面的研究, 才能完整解释这占据人类生命 1/3 时间, 保障身心健康的生理现象 10

19 南京中医药大学硕士学位论文 1.3 西药治疗失眠因其不良反应而存在争议由于多数的催眠药物有一定程度的赖药性 耐药性 反跳现象 残留效应等不良反应, 故其在临床的应用普遍存在争议 治疗失眠的西药在 18 世纪末开始出现, 至 20 世纪迅速发展, 至今为止, 经历了巴比妥类 苯二氮卓类 (benzodiazepines,bzd) 和非苯二氮卓类三代 第一代巴比妥类在上世纪 60 年代之前曾广泛使用于失眠患者, 但由于其副作用大和新药不断问世, 目前已很少使用 60 年代后, 安全性和疗效优越于巴比妥类的 BZD 开始广泛应用于临床, 其突出的优点是剂量安全范围较大, 至今仍是临床用药的主流, 但大多数 BZD 药物对受体无选择性, 除了镇静催眠外, 容易引起记忆力和情绪障碍, 并有一定程度的药物依赖性和宿醉症状, 特别是在高剂量和长时期用药时, 停药后易引起反跳性失眠 第三代非苯二氮卓类在 80 年代问世, 与巴比妥类和 BZD 相较, 非苯二氮卓类具有使用安全 无延迟效应 撤药反应和依赖性, 不影响认知功能等优点, 但仍有一定的宿醉现象, 其疗效和不良反应仍处于临床研究阶段 细胞因子和褪黑素对睡眠的调节作用近几年来受到医学界广泛关注, 具有深入研究的临床价值 耐药性是药物治疗失眠的难题耐药性是指长期使用同一种药物后出现药效减退, 需增加药量方可达到原有疗效 安定类药物均可产生耐药性, 且不同种类间有一定的交叉耐受性 许多患者在长期服用同一种安眠药逐渐失去疗效后自行增加剂量, 而导致健康出现危机 为了保证药物的疗效和防止耐药性问题, 应避免长期固定服用一种催眠药, 并严格按照医嘱剂量服用, 切忌由于自我感觉效果差而随意增加剂量 而且还要根据症状的好转和巩固情况, 力争做到较缓慢地逐渐减量 力求用最小的药量发挥最大的催眠效果, 待失眠症状确实恢复且已巩固, 则可试行终止服用 赖药性是药物治疗的最大障碍赖药性是药物治疗失眠面对的最大障碍, 慢性不自觉的长期使用药物而导致药物依赖性失眠是一种临床常见现象 长期使用 BZD 类药物可产生一定的药物依赖, 包括心理依赖和躯体依赖 多数患者在失眠初期使用药物, 在症状缓解后不敢停药或不停药或不减少剂量 ; 某些患者则因产生耐受性而需加大剂量治疗 ; 这种依赖性与焦虑患者对药物的依赖性质以心理因素为主 医生和患者自身的不合理用药是导致赖药性的主要原因 调查结果显示, 顽固性失眠镇静催眠药成瘾者 426 例, 占 23.34% [104] BZD 类药物可以产生赖药性主要是由于其治疗模式引起的 : 失眠会焦虑 BZD 类安眠药物治疗 停药后出现反跳性失眠 继续药物治疗 产生耐受性 需要加大药物治疗 出现药物依赖 无法终止治疗 这种恶性循环不容忽视 因此, 如何避免药物滥用, 减少耐药性和赖药性, 是目前迫切需要解决的课题 反跳性失眠尚待研究解决 11

20 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 反跳性失眠是指在停止服用安眠药物后, 睡眠质量比没有治疗前更差, 是一种睡眠紊乱, 是 BZD 类安眠药最常见的撤药反应, 属于戒断反应, 常见于服用半衰期较短的患者撤药后 这类药物长期使用后突然撤药可出现焦虑 紧张 激动 失眠 头痛 烦躁 不安 胃肠不适 厌食等躯体和 ( 或 ) 精神不适反应, 严重者可出现抽搐 精神障碍等症 使用剂量越大, 服药时间越长, 越容易出现戒断反应 种种的戒断反应增加患者躯体上和心理上对药物的依赖性, 也增加了失眠治疗的难度 残留效应和遗忘效应严重影响患者的日常起居残留效应是指药物的催眠效应延长到白天时间里, 而产生不良反应, 如宿醉效应 头晕 嗜睡 注意力涣散 警觉性降低 主要见于长效安眠药 残留效应是由药物的半衰期和剂量决定 如中 长效的 BZD 类药物可因长时间使用而有贮积作用和延续反应, 导致白天过度镇静, 注意力不集中, 思维判断能力受到抑制, 影响工作, 引起事故或车祸的发生 ; 老年人则可能因药物对肌肉的松弛作用而容易跌倒, 发生骨折 脑外伤等 第三代安眠药非苯二氮卓类虽然副作用较小, 但仍有一定的宿醉现象 遗忘效应是指在服药后不能记忆信息, 是另外一个与药物镇静催眠作用相关的副作用 所有镇静催眠药都有遗忘效应, 其遗忘程度与药物种类和药物的血浆浓度密切相关, 剂量越大, 血中浓度越高, 遗忘越严重 其他不良反应皆严重影响患者的生活素质其他常见不良反应还包括口苦 腹痛 头晕倦怠 意识模糊 烦躁易怒 偏头痛 乏力 肌松弛 共济失调 肝损害 呼吸抑制或心跳骤停等 这些不良反应皆严重影响患者生活素质和日常起居 失眠药物治疗有明显的局限性对于儿童 孕妇 呼吸功能障碍者 重症肌无力者 严重肝肾功能不全者 有酒精或药物滥用史者及睡眠期间需要被唤醒而要保持警觉状态进行工作的患者, 都应避免使用镇静催眠药物 综上所述, 理想的安眠药物应具备能让患者迅速入睡 不影响睡眠结构 无残留效应 不损害记忆 无赖药性或戒断反应 对呼吸无抑制作用 与酒精及其他药物无相互作用等条件 纵观现有的西药, 或因对中枢神经系统有弥漫性的抑制作用而引起残留效应 ; 或因对睡眠时相的改变而使睡眠质量降低 ; 或因药物的耐受 依赖反应而出现疗效弱化 戒断反应等不良现象 因此, 对于失眠的治疗, 现代医学尚缺乏真正安全有效的药物 相对于西药而言, 副作用较少 无不良反应且无赖药性问题, 并从根本上改善患者睡眠质量的中医药对治疗失眠的防治具有更强的优势 2 中医对失眠的认识及其流派 中医对失眠的认识, 在各种文献中均有记载, 称之为不寐 不得卧 目不暝 不得卧等 从最早的马王堆汉墓医书开始, 历代中医对失眠的认识与研究, 就在一个传承与发展 12

21 南京中医药大学硕士学位论文 的过程中不断充实与完善 后世医家更在前人理论基础和经验指导下, 不断在临床实践中验证 2.1 先秦至三国为失眠病证认识的初步形成期 马王堆汉墓医书以不得卧为胃之所病, 且将之作为死侯来认识战国时期, 社会变革, 经济文化政治都发生显著的改变, 学术思想争鸣 这个时期, 曾出现许多医学著作, 其中有些均已佚失 1973 年在长沙市马王堆汉墓出土的医书中就有关于失眠的记载 其中 十问 提出睡眠是一切动物长养之必需, 睡眠可助胃之消食, 提供生命的必要充养, 并指出 : 一夕不卧, 百日不复 是对睡眠障碍对人体所致伤害的直接描述 阴阳十一脉灸经 则提出了不得卧为胃脉所生之病, 指出足太阴胃脉所生病中, 病人出现不能饮食 不能睡眠 呃逆喘息三种症状, 是死亡之侯 足臂十一脉灸经 记载了足厥阴脉之病, 如果病人出现不能入睡, 兼心烦意乱, 为死侯 阴阳十一脉灸经 和 足臂十一脉灸经 都把不能卧作为死侯来认识, 为经脉之气不循常度所然 黄帝内经 首创阳不入阴 阴阳营卫失调病机学说 黄帝内经 在天人相应思想指导下, 以昼夜阴阳节律的影响为出发点, 以营卫气运行为理论基础, 确立了以营卫阴阳为主要理论的睡眠生理 病理学说 内经 认为, 睡眠的发生, 是自然界日夜节律在人体的体现, 而卫气的运行是形成睡眠最为重要的机制 卫气在人体的循行具有一定的规律, 灵枢 卫气行 : 故卫气之行, 一日一夜五十周于身, 昼日行于阳二十五周, 夜行于阴二十五周, 周于五脏 灵枢 大惑论 : 夫卫气者, 昼日常行于阳, 夜行于阴, 故阳气尽则卧, 阴气尽则寤 灵枢 营卫生会 : 荣卫之行, 不失其常, 故昼精而夜暝 说明寤寐的生理功能受到营卫昼夜运行规律变化的直接影响 卫气白天行于阳经, 温护于外, 人体阳气充盛, 精力旺盛, 阳主动, 神动出于舍, 人则醒寤 ; 夜间卫气行于阴经, 营气荣养于内, 卫营之气阴阳相会, 阴气盛而主静, 神入于舍, 人则困倦安寐 营卫之气的循行规律与自然界的昼夜阴阳节律相吻合, 使人得以昼寤夜寐, 是中医对睡眠机制最早的认识 内经 创立的营卫之气不循常度, 阳不入阴的病机理论, 是中医学最早关于失眠证的病机认识, 一直为后世医家所遵循, 作为失眠病证的总病机 营卫之气不循常度而导致睡眠障碍是通过影响阴阳跷脉的脉气异常所致 阴阳跷脉具有濡目 司眼睑开合的作用, 而这种作用依赖于阴跷与阳跷脉气的阴阳相交, 正如 灵枢 脉度 记载 : 跷脉者, 少阴之别 属目内眦, 合于太阳 阳跷而上行, 气并相还则为濡目, 气不荣则目不合 而阴阳跷脉气的运行, 离不开卫气的调节, 如 灵枢 大惑论 云 : 卫气不得入于阴, 常留于阳, 留于阳则阳气满, 阳气满则阳跷盛, 不得入于阴则阴气虚, 故目不暝矣 也就是说, 阴阳跷脉濡目 司眼睑开合的功能, 取决于卫气的循行 内经 虽未明确提出脏腑功能与睡眠的关系, 但能通过营卫之气的循行表现出来 营卫之气的生成与循行与脏腑经络相关 卫气日行于阳 ( 六腑 ), 夜行于阴 ( 五脏 ), 而任 13

22 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 何一个脏腑发生病变, 都可影响卫气的循行而致睡眠障碍 也就是说, 营卫之气循行与脏腑经络功能正常是产生寤寐的重要因素 对于失眠的治疗原则和处方, 内经 针对其 卫气独行于外, 不得入于阴 的特点, 提出了 补其不足, 泻其有余, 调其虚实, 以通其道, 而去其邪, 饮以半夏汤 内经 认为卫气运行不循常道, 阳不入阴, 营卫失度, 阴阳失调是失眠的总病机, 故通过具有调和阴阳作用的半夏汤补虚泻实, 沟通阴阳经交会的道路, 使阴阳调和, 阴阳已通, 其卧立至, 则人得安眠 内经 调和阴阳的治疗和立方主旨, 广为后世医家所宗 难经 最早以 不寐 命名失眠 难经 有关失眠病证的论述不多, 但最早以 不寐 来命名失眠 难经 基本上继承 内经 之论, 从营卫气运行的角度阐明老年失眠的机制, 如 难经 四十六难 : 老人卧而不寐, 少壮寐而不寤者, 何也? 然 : 经言少壮者, 血气盛, 肌肉滑, 气道通, 荣卫之行不失其常, 故昼日精, 夜不寤也 老人血气衰, 肌肉不滑, 荣卫之道涩, 故昼日不能精, 夜不得寐也, 故知老人不得寐也 东汉 伤寒杂病论 以脏腑阴阳气血失调论 不得眠, 提出与精神情志相关, 开创了脏腑辨证的先河 伤寒杂病论 对失眠的论治具有明显的六经体系, 并与相应的脏腑病位密切相关, 论述了 脏腑经络先后病脉证, 开启了脏腑辨证的先河 在理论认识上承袭了 内经 关于营卫阴阳失调所致失眠的理论, 但又有明显的六经辨治理论的特点, 因而更具临床指导意义 内经 对于失眠的认识, 虽然有与脏腑功能相关的记载, 如 灵枢 邪客 云 : 卫气者 昼日行于阳, 夜行于阴, 常从足少阴之分间, 行于五脏六腑, 今厥气客于五脏六腑, 则卫气独卫其外, 行于阳, 不得入于阴 行于阳则阳气盛, 阳气盛则阳跷满, 不得入于阴则阴虚, 故目不瞑 但其邪客脏腑只是作为影响卫气运行的一个因素, 并未与精神情志因素与脏腑阴阳失调相联系 而在 伤寒杂病论 中, 脏腑功能对于失眠的影响更为直接, 如心肾不交 阴虚阳亢的黄连阿胶汤证, 误用火疗亡失心阳的桂枝去芍药加蜀漆龙骨牡蛎救逆汤证, 热郁胸膈 心神被扰的栀子豉汤证等 伤寒杂病论 揭示了失眠与精神情志相关的发病特点, 提出了 烦躁 为失眠证的一个重要兼见证, 并提到 怅怏不得眠 伤寒杂病论 重视从心论治失眠, 其创立的清热除烦 潜镇安神法, 对后世治疗失眠有极大的启发 其从心论治法包括 :(1) 温通心阳 镇惊安神法, 代表方为桂枝去芍药加蜀漆龙骨牡蛎救逆汤 ;(2) 清宣郁热 除烦安神法, 代表方为栀子豉汤 ;(3) 滋阴降火 交通心肾法, 代表方为黄连阿胶汤 ;(4) 滋养心肺 凉血清热法, 代表方为百合地黄汤类方 ;(5) 养血清热 宁心安神, 代表方为酸枣仁汤 ;(6) 养阴清热法, 代表方为猪苓汤 ; (7) 和解潜镇法, 代表方为柴胡加龙骨牡蛎汤 2.2 晋唐提出脏腑为神之所舍, 以心胆为辨治中心 14

23 南京中医药大学硕士学位论文 两晋隋唐时期对于疾病的认识 医方的创制 新药的发现等都有较大的突破, 临床医学日趋专科化, 大批方书出现, 形成此期医学发展的主要特色 自 黄帝内经 奠定藏象学说的理论基础后, 东汉张仲景在 伤寒杂病论 开脏腑辨证之先河, 并在晋唐时期得以确立 中藏经 从五脏六腑的寒热虚实生死逆顺论述不寐 中藏经 源于 内经 而异流, 以脏腑辨证为主要内容, 归纳总结 内经 难经 相关生理 病理内容, 提出了五脏六腑 虚实寒热生死逆顺脉证之法, 全面论述了脏腑辨证虚实寒热生死逆顺之 八纲 对于失眠一证, 中藏经 将之归于五脏之气相乱, 全然不涉及营卫学说, 有别于 内经 营卫运行失常 阳不入阴的失眠病机 中藏经 认为失眠所涉脏腑有心 胆 胃 肝等, 而尤以心脏为多 从虚实而言, 力主实 热, 认为心气实则不眠 烦躁, 心气虚则嗜卧 恐畏 首次提出 胆热则多睡, 胆冷则无眠 之说 并将失眠位列六腑阳证, 体现了失眠证病机以阳热为主的思想 诸病源候论 结合脏腑机能的变化对不寐证候作出分类, 详列不眠四候 诸病源候论 分别列有 虚劳不得眠候 大病后不得眠候 伤寒病后不得眠候 霍乱后烦躁卧不安候 等四种失眠类证候, 均为病后继发, 以不眠为主要临床表现 诸病源候论 概括不眠的病因病机为:(1) 邪客脏腑, 阳不入阴 ;(2) 病后阴虚, 阳不入阴 ;(3) 余热未尽, 阳盛阴虚 ;(4) 血虚气乱, 内扰脏腑 ;(5) 邪气扰魂 ;(6) 邪扰阳明 ;(7) 悲忧伤神 ;(8) 热伤心肝, 误治亡血 ;(9) 食伤脾胃 综上所述, 诸病源候论 对于失眠病机的认识, 是在承袭 内经 营卫理论基础上进一步涉及脏腑气血 寒热邪气 情志魂魄等多方面 备急千金要方 重脏腑辨证, 擅用安魂镇魂之药 备急千金要方 对于内伤杂病的论治, 非常重视脏腑虚实寒热辨证, 将许多疾病分属五脏六腑十一门, 全面体现了脏腑辨证的思想 对于失眠病因病机的认识, 主要着眼于五脏藏神的功能, 认为脏腑虚实与睡眠障碍密切相关, 如心虚实 胆虚实 肾虚实 脾虚实等皆可导致睡眠障碍 尤其重视胆虚寒证类的失眠, 认为胆腑是导致失眠的重要环节, 用以治疗胆虚寒证的温胆汤, 至今仍广泛为临床所用 备急千金要方 治疗失眠擅用镇魂安神方药, 载有大远志丸 云母芎 散 大镇心散 石英煎 镇心丸等潜镇安神之方 ; 龙骨 龙齿 远志 酸枣仁 柏子仁 磁石 紫石英 白石英等镇静安神药也广泛使用 外台秘要 首载失眠病名, 重视药后食忌 外台秘要 是最早记载 失眠 病名的中医学文献, 如 外台秘要 卷三载 : 夫诊时行, 始于项强敕色, 次于失眠发热, 中于烦躁思水, 终于生疮下痢, 大齐于此耳 外台秘要 非常重视药后食忌,14 首治疗不得眠方除了栀子豉汤和乌梅豉汤外, 方后均载有食忌 认为遵循药后食忌, 不害药性, 能让方药更有效的发挥作用 15

24 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 2.3 宋辽金元时期百家争鸣, 重视肝脾肾, 从火 痰 郁论治宋金元时期, 病因病机理论发展迅速, 各家门派对病机理论独具特色, 这对失眠病机的认识影响甚深 失眠的辨治, 也逐渐从以心胆为中心, 转而重视肝脾肾的调理, 从火 痰 郁等病理因素着手治疗 此期金元四大家刘完素 张从正 李东垣 朱丹溪的学术思想对后世影响深远 太平圣惠方 倡心胆同治, 首载失眠食治方 太平圣惠方 对胆虚不眠的病机做了阐发, 谓 : 胆虚不得睡者, 是五脏虚邪之气, 干淫于心, 心有忧恚, 伏气在胆, 所以睡眠不安, 心多惊悸, 精神怯弱 盖心气忧伤, 肝胆虚冷, 致不得睡也 指出胆虚不眠与心密切相关, 认为心气忧伤, 邪气伏于胆, 肝胆虚冷而致不眠, 提倡心胆同治 太平圣惠方 重视食治, 认为 摄生者先须洞晓病源, 知其所犯, 以食治之 食疗不愈, 然后命药 夫食能排邪而安脏腑, 清神爽志, 以资血气 若能用食平疴, 适情遣病者, 可谓上工矣 书中载有治疗心胸烦闷 不得睡卧的酸枣仁煎饼方, 治疗烦热少睡多渴的小麦饭方, 治疗躁渴不得睡卧的酸枣仁粥方等, 丰富了失眠病后饮食调理方法 普济本事方 倡魂魄并重, 求治肝肺, 强调择时服药 普济本事方 提出, 人卧魂归于肝, 神静而得寐, 强调肝魂是导致失眠的关键, 同时指出龙齿虎睛之所以能治疗失眠, 并非其可安镇心神, 而在于其安魂定魄, 强调肝魂和肺魄是治疗失眠的一个关键因素 在论及失眠治疗方药时, 提出 日午夜卧服 的择时服药法, 以充分利用药物效果安眠, 且符合阴药阴时服用规律 这一服药方法, 广为后世医家应用于治疗失眠证 刘完素阐论火热致病, 提出 阳气怫郁 的理论刘完素强调六气皆从火化, 认为火热胜于外则肢体躁扰, 胜于内则神志躁动, 从而导致心烦不得眠 并提出 阳气怫郁 理论, 认为六淫邪气阻碍气机的正常运行, 使阳气怫郁, 气液不能宣通, 气郁而生热化火, 故六气皆可化火 此理论将仅用于阐释伤寒病证寒气在表 郁而化火的理论推而广之 对于失眠的病机, 刘氏也运用阳气怫郁的理论, 认为懊憹烦心, 反复颠倒不得眠者, 是由于烦热怫郁于内, 气不能宣通之故 针对此病机特点, 治疗上以清热与散邪为原则, 倡用寒凉开郁法, 采用辛苦寒之药, 使清热时寒而不凝, 散郁时温而不热 提出 及宜汤濯手足, 使心胸结热宣散而已, 即以热汤渍洗, 以助气机宣达 刘氏用于治疗失眠证的栀子豉汤 黄连解毒汤 凉膈散 大黄散 牛黄散皆辛苦寒并用, 充分体现了清热开郁的治疗原则 张从正首将失眠单独列证, 重视情志致病张从正在 儒门事亲 首将 不寐 单独列证, 是迄今所见医学文献中最早将失眠单独列证的医学著作 张氏擅用汗 吐 下三法, 认为一切致病邪气皆非人体所有, 故一旦致病必先祛其邪, 邪去正安 对于失眠的治疗也不例外, 如 儒门事亲 所载, 由于女子 16

25 南京中医药大学硕士学位论文 血滞 男子肾精不足所致的不寐, 当先用吐 下, 然后方可给予补法 对于肾虚患者, 先用吐泻之法, 堪称独迈群伦 对于病机理论, 张从正继承 内经 学术思想, 重视情志致病, 创造性的发挥 九气 致病学说, 以七情为主, 兼以寒 暑 劳之气, 认为这些因素, 迭侵于外, 交战于中, 伤气之和, 而使病生 并提出不寐和嗜睡皆因思虑伤脾, 气血失调, 阴阳不和所致 治疗上, 张氏运用 内经 生克制胜 原理, 从五行相生相克之论, 治以情志相胜之法 如 儒门事亲 载有其以 怒胜思 之法, 治愈一经年难愈的失眠患者 此用言语行为改变患者认知和情感的方法, 在精神心理疾病治疗中能有效地替代药物疗法, 至今广泛用于临床, 被视为心理治疗的重要手段 李东垣主张脾胃气虚, 阴火上干李东垣主张 内伤脾胃, 百病由生, 强调 人以胃土为本, 提出 脾胃气虚, 阴火上干 的病机理论, 认为如果饮食不节 劳役过度和七情内伤等因素, 皆可导致脾胃气虚, 谷气下流, 而使心火独亢, 阴火上冲, 出现心悸 心烦而不眠 所谓 阴火, 当指由于脾胃阳气之虚而引起的脏腑内生之火, 它有别于六淫之火与阳气过亢之 壮火, 故称之为 阴火, 因此, 它包含了心之君火 肝肾之相火等各种内生火邪 阴火 易乘虚上凌, 扰乱心神, 甚则引起心火暴甚, 火乱于心, 而导致心烦不寐 李氏进一步阐明, 心神与阴火可互为因果, 心君不宁, 化而为火, 则生阴火 ; 脉以供血, 心以藏神, 阴火所伤, 血无以生, 神无以养, 则七神离形 对于心烦失眠证的治疗, 李氏认为脾胃是元气生发之源, 又是制伏阴火上乘的关键, 故主张以调理脾胃为根本, 升举脾胃阳气为要旨, 把补元气 升血气 泻阴火 安心神等治法结合应用, 巧妙地利用 风升生 的特点, 应用味薄气轻 性能升散的风药, 如天麻 川芎 升麻等以升阳气 泻阴火 散郁火 舒肝郁 此用药特色可见于李氏所创的养神汤 圣愈汤 半夏白术天麻汤等失眠治疗方剂中 朱丹溪善从 痰 火 郁 论治 丹溪手镜 详析 不得眠 和 不得卧 之异同, 提出不得眠的证候特点是安静不烦, 属胃虚 ; 不得卧的证候特点是烦闷不能安, 为心虚 此观点对后世医家临床实践并未产生实际影响 但就安静不烦和烦闷不安作为区别胃与心病位的方法, 可作临证参考 朱氏善治火证 痰证与郁证 朱氏所论之火证, 主要是内火, 多系相火为病, 病机在肾, 且有实火与虚火之分, 治疗主张 实火可泻, 法用苦寒直折 ; 虚火可补, 法用甘寒滋阴降火 ; 郁者可发, 法用升阳泻火 对于郁证, 朱氏认为, 无论是气郁 血郁 痰郁 火郁 食郁 湿郁, 其病机关键在于气郁, 病位在肝, 所创越鞠丸, 为统治六郁之方, 而其中以气郁与火郁为治疗重点 对于痰证, 朱氏认为 痰之为物, 随气升降, 无处不到, 又脾为生痰之源, 治疗以顺气为先, 实脾土, 燥脾湿, 顺气机而使痰饮化 津液行, 八味定志丸 滚痰丸等失眠治方, 均以治痰为主 朱氏治疗杂病及失眠之法, 备受后世医家认同 17

26 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 2.4 明代 神主睡眠 理论更加充实, 系统地总结了失眠的辨证分型明代医学在宋金元时期医学理论发展的基础上, 通过临床实践加以融汇, 呈现出极为丰富和多元化的特点, 对于失眠的认识也日趋多元化 许多明代医家开始以 不寐 命名, 系统地总结了失眠的辨证分型 戴思恭将杂病失眠分为阳衰与胆涎戴思恭对于失眠的认识, 主要记载于 政治要诀, 认为不寐有两种 : 病后体虚及年高人阳衰不寐 ; 有痰在胆经, 神不归舍, 亦令不寐 治疗阳衰不寐, 重在健脾祛痰安神, 主张用六君子加炒酸枣仁汤 胆病失眠, 前代医家多从胆虚寒立论, 戴氏则提出其为痰在胆经, 因胆涎沃心, 致心气不足, 神不归舍而失眠 在治疗上, 戴氏不主张应用寒凉清心之剂, 而以理痰气为主, 方用温胆汤去一半寒凉之竹茹, 加胆南星 炒酸枣仁各半钱, 下青灵丹 戴氏对于失眠证痰涎在胆沃心的理论, 对后世医家影响甚深, 其后许多医家善从痰论治失眠, 尤其对于顽固性失眠, 常有意外的疗效 龚延贤从心胆论治失眠, 提倡侧卧蜷曲睡姿龚氏将失眠论治分为 6 个主要证型 :(1) 心胆虚弱, 昼夜不眠, 百方无效者, 用高枕无忧散 ;(2) 勤政劳心, 痰多少睡, 心神不足者, 用养心汤或安神复睡汤 ;(3) 心气不足, 恍惚多忘, 或劳心胆冷, 夜卧不睡者, 用加味定志丸 ;(4) 胆虚, 睡卧不安, 心多惊悸者, 用炒酸枣仁末, 以竹叶汤调下 ;(5) 心下怔忡, 眠倒即大声打鼾睡, 即醒失眠者, 用羚羊角 乌犀角磨汁, 或入养心汤, 或入复睡汤服之 ;(6) 胆虚, 常多畏恐, 不能独卧, 如人捕状, 头目不清者, 以人参 枳壳 五味子 桂心 柏子仁 甘菊花 白茯苓 枸杞子 山茱萸 熟地黄为末, 温酒调下 纵观所列之证, 其治多在心胆, 可见龚氏对于失眠证的论治, 重在心胆的学术主张 对于睡姿, 提出蜷曲侧卧可保精养气, 醒时方可舒体, 否则易使气泄神散 吴球侧重气 血 痰, 创制活套之方治失眠吴球 活人心统 认为失眠的病位在心, 气 血 痰为其主要病理因素, 概括基本证型为 :(1) 火旺痰多 气虚血少, 以人参 石膏为君, 麦冬 茯苓为臣, 甘草 枳实 黄连为佐, 竹叶为使, 并间服安神丸 ;(2) 气虚痰多, 以人参为君, 白术 半夏为臣, 茯苓 甘草 枳实 陈皮为佐, 麦冬为使 ;(3) 血虚脉濡, 以当归 甘草为君, 茯苓 酸枣仁 麦冬为臣, 佐以人参 远志, 芍药 黄连为使 对于失眠证, 吴氏提出了以酸枣仁为君, 臣以茯苓 麦冬, 甘草 川归梢 橘红为佐, 竹茹为使, 煎时加入 2 片姜的活套方, 并指出内热口干者加炒黄连, 气虚者加人参 此方酌情加减可用于脏腑气血阴阳失调不明显的失眠证 徐春甫主张以思虑痰火为主, 治分标本虚实, 重在心脾两脏徐氏 古方医统大全 记载失眠证的病机, 或由思虑伤脾, 痰火扰心, 心神不宁而致 ; 或由肾水不足, 心火独亢而致, 其中以思虑痰火最常见 此病机理论奠定了后世从痰论治 18

27 南京中医药大学硕士学位论文 失眠的基础 徐氏还提出了三个常见失眠证型的脉象, 称 不眠, 脉微涩, 为血虚 寸口浮大有火, 兼滑为痰 两尺弦大, 为肾虚, 相火上炎 在病位上, 徐氏主要责之于心脾两脏, 认为痰火失眠, 系由痰火扰心所致, 而痰火又多由思伤心脾而生 ; 肾水不足之失眠, 系由肾阴虚, 不能上济于心, 心火独亢所致 ; 病后或产后失眠, 系由心脾两虚, 血不养心, 神不守舍所致 在治疗上, 徐氏主张以快脾发郁 清痰抑火为主, 先分清标本虚实而后施治 同时提出病后不眠有别于寻常不眠者, 认为病后或产后不眠, 证属气血亏虚, 心脾不足, 即有痰火, 亦当补养心脾气血之虚为主, 佐以清痰火 ; 而非病后或产后失眠者, 则应治痰火为主, 少佐养血补虚之品 由此可见, 无论标本虚实, 总不离养血安神之法 解桢倡五脏皆致不眠及脏腑气血四时模式辨证用药解桢 医学便览 论述难寐之病机, 关系五脏 小肠腑及表证之变证, 认为病由上者, 在于肺胃, 心在肺之下, 肺火煽其肺叶, 则心神不安 ; 心火生胃土, 胃有痰火以实其中, 则心生不去而火停 病由下者, 在乎肾肝, 水能制火, 肾虚则心火无制而动 ; 木能生火, 肝木生风而上煽, 心神受扰则不安 病由中者, 在于心神之乱 动 散, 气动则神不宁, 甚至神不守舍, 血不归经, 而血亦虚 ; 血虚则神无所养, 气无所载, 而气愈动 病由腑者, 主要在于小肠, 小肠为心之腑, 小便数则心气泄, 而致血虚神走 ; 心火由小肠降, 如小便秘则心气不能达腑, 而心留火 其在表者, 因外感风寒, 秘寒逼热火邪于心, 升降不及, 而神不宁 ; 如汗之过多, 则心气泄而失血, 致心神不养 解氏从心与肺的解剖位置出发, 来解释肺病及心的病理机制, 有别于前代医家肺气不利 咳逆倚息致不得平卧或眠睡的见解, 堪称标新立异 对于临床用药, 解氏以心为主体, 区别冬夏之时令, 再参以其他四脏及兼证之辨证, 主张 ( 心 ) 气动之病用二陈汤,( 心 ) 血虚之病用四物汤 ; 冬则加香附 远志 茯神, 夏则加酸枣仁 茯神 薄荷 ; 再参以辨证, 予以加减变化 如肾虚加黄柏 知母, 肝风加柴胡 香附 羌活, 肺郁加枳壳 黄芩 天花粉, 甚则加硝 黄以通腑, 表汗加黄芪 黄芩 生地, 小便秘加升 柴以提升, 降浊加滑石 茯苓 栀子 猪苓等 李时珍提出 脑为元神之府, 丰富了不眠用药对于失眠的病因病机, 李氏仍以心胆为中心, 认为是心虚 胆虚兼火所致, 以清热为主 而对于不寐治疗的用药, 则从原有的四种增加至三十种, 大大的丰富了用药品种, 并详析某些药物的用法, 提出药物炮制及分量改变可使其作用有别, 如炒酸枣仁能治不眠, 而生用则治胆热多眠 李氏 本草纲目 提出 脑为元神之府 理论, 成为后世脑主思维记忆功能认识的肇端, 确立了脑主思维记忆的理论, 丰富了包括失眠在内的精神情志类疾病的论治 缪希雍将失眠证简化为心虚不得眠及病后胆虚不得眠繆氏将失眠证型简化为二大类, 其一为 不得眠, 病机为心血虚有热 ; 其二为 病后不得眠, 病机为胆虚 治疗 以清心火为第一义 对于心血虚有热之不得眠, 忌用 19

28 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 升 辛燥 大热之品, 而宜以敛 养阴血 清热之剂 ; 对于胆虚之病后不眠, 则忌用汗 吐 下 苦寒 破气 燥, 而宜甘温 甘平 酸敛 佐以微辛 繆氏所列宜忌之药, 是否适合于临床上各个失眠证证型, 或仅适合用于心血虚有热和胆虚证型, 有待深入研究探讨 张介宾倡心神不安为失眠总病机, 辨证治疗以虚实为纲 景岳全书 曰: 不寐证虽病有不一, 然惟知邪正二字, 则尽之矣 盖寐本乎阴, 神其主也, 神安则寐, 神不安则不寐, 又曰 : 盖心藏神, 为阳气之宅也, 卫主气, 司阳气之化也 凡卫气入阴则静, 静则寐, 正以阳有所归, 是故神安而寐也 张氏认为, 心神不安是失眠的主要原因, 卫气入阴而寐的机制也在于阳有所归, 心神得安, 这较前人仅涉及营卫运行失常的失眠病机更为深入, 也更加明确地阐明了心神与营卫之气运行的关系, 是对前人营卫理论的新见解 景岳全书 将失眠证分为虚实二证, 认为有邪者多为实证, 如伤寒 伤风 疟疾等为外邪, 痰 火 寒 水 饮食 忿怒等为内邪滞逆 由思虑劳倦 惊恐忧疑等引起阴血亏虚, 导致阴阳不交或血不养神者, 为虚证 这种分类方法, 使失眠的病因病机理论体系进一步系统化 对于失眠证治疗, 张氏针对虚实不同, 提出实则祛邪, 虚则养血安神的治疗原则 认为无邪失眠者, 必由营气不足所致, 治以养营养血为主 有邪而失眠者, 必 去其邪而神自安也, 治以祛邪为主, 再根据其邪气的不同而治法各异 2.5 清代首分原发性和继发性失眠, 降气 潜阳 通腑 化瘀法各具特色清代对于失眠的认识日趋完善, 病名趋于规范, 除了伤寒研究类文献, 在内科杂证中, 医家多以不寐称失眠, 或以不寐分门 关于病机理论也有进一步发挥, 如心肾不交论 魂魄关系论 肝肾中心论 肝阳与心火相煽论及对胆病论等 明确区分了原发性失眠和继发性失眠, 以降气 潜阳 通腑 化瘀法为代表的失眠治法问世 陈士铎重调治心肾, 倡温肾凉心之法陈氏强调心肾不交是导致多种疾病的根源, 失眠也以此为病机中心, 当以调治心肾为根本治法 认为 夫心肾所以不交者, 心过于热而肾过于寒也 心原属火, 过于热则火炎于上, 而不能下交于肾 ; 肾原属水, 过于寒则水沉于下, 而不能上交于心矣 然则治法, 使心之热者不热, 肾之寒者不寒, 两相引而自两相合也 陈氏对心肾不交的见解有别于历代医家, 拓展了心肾不交的理论范畴 陈氏进一步将心肾不交分为 3 类 :(1) 心肾两不相交, 心火热于上, 肾水寒于下 ;(2) 心不交于肾, 心火上炎, 火上炎则水火相隔, 不能下交于肾 ;(3) 肾不交于心, 心火亢极, 心火过盛, 则肾畏心焰而不敢上交矣 除此之外还有肾水不足, 不能上济 由此可见, 陈氏对于心肾不交病机的认识, 重点仍然在于心火之亢 对于心肾不交的治疗, 陈氏倡用温肾凉心法, 使心之热者不热, 肾之寒者不寒 创上下两济丹, 药用人参 熟地 白术 山萸肉 肉桂 黄连 6 味, 用以治疗心肾不交之失眠, 为后世医家所用 方中黄连肉桂, 为交泰丸之意, 但陈氏认为无他药相辅, 有太燥或过凉 20

29 南京中医药大学硕士学位论文 之虞, 于是辅以调补脾肾之药而成方 王清任创 灵机记性不在心而在脑 之说, 善从瘀血论治不寐 医林改错 记载: 灵机记性在脑者, 因饮食生气血, 长肌肉, 精汁之清者, 化而为髓, 由脊骨上行入脑, 名曰脑髓 盛脑髓者, 名曰髓海 王氏认为, 脑为髓海, 主管人的精神 意识及思维活动, 具有产生感觉和支配语言的功能 记忆功能 管理躯体运动, 有交叉支配的特点 王氏的论点, 对中医学的影响甚为深远, 许多医家对于心脑的认识更为深刻, 也启发了医家从脑去研究探索包括失眠在内的精神神志疾病 对于瘀血证, 王氏有深刻的认识和阐述 医林改错 载有王氏所创的 29 首化瘀方 大致可分为活血化瘀与补气活血两大类, 前者以活血药与理气药配伍, 后者以益气温阳药与活血药相伍, 两法皆宗气行则血行之意 对于不眠 夜睡梦多 夜不安等证, 王氏善用活血化瘀之血府逐瘀汤治疗, 尤其对于用养血安神药治疗后仍不能入睡者, 用此方若神 王氏所创之血府逐瘀汤, 至今仍广泛为临床医家用于治疗顽固性失眠 张璐提出失眠有 因病不得卧 与 平人不得卧 之分宋以前对于失眠的记载, 多为 伤寒病后不得卧 虚劳病后不得卧 霍乱病后不得卧 等继发性失眠 张璐 张氏医通 中提出 : 平人不得卧, 多起于劳心思虑, 喜怒惊恐 认为常人失眠多由精神情志因素引起, 说明这一时期, 对于失眠病因的认识有了改变, 原发性失眠逐渐受到重视 对于失眠的治疗, 张氏提出了五志不伸, 聚生痰饮, 饮聚于胆, 胆寒肝热, 魂不归肝的病机理论, 否定了明代医家以心神不安为主要病机的认识, 倡用 内经 半夏汤涤其痰饮, 调理阴阳, 阴阳一通, 其卧立至 此见解对于临床屡用补心安神法治疗而难见其效的失眠证, 提供了新的思路 汪文绮倡 纯甘补虚 灵物安神 汪氏认为失眠多由阴阳不能相交所致, 阴阳不得相交根本在于阴虚或阳虚, 主张专用纯甘之味以补虚, 加入犀角 羚羊角 龟板 琥珀 龙齿等药以镇静安神清火 称此用为 以物之灵, 引人之灵, 两相感召, 神有凭依, 诚法中之善也 汪氏擅用动物药以安神之法, 可作为临床用药借鉴 郑寿全重人体阳气, 擅用扶阳之法治疗不寐郑氏认为阳气是人体生命的根本, 把阳虚作为导致失眠发生的重要因素, 认为内伤性失眠, 多因阳虚所致, 提出阳虚体质易致心肾不交而失眠, 并把心肾不交分为因肾阳虚致肾水不升和心血虚使心火过亢不降两类 这一阳虚不寐观点, 为老年人失眠的治疗开辟了新的辨治思路与方法 张聿清倡降气潜阳 通腑化瘀法治疗不寐张氏认为失眠病机不外乎阴阳水火不能交济 其因有二, 一因上下相离, 即阳火不降, 阴水不升, 与心肾之虚及肝胆之气的升降有关 ; 二因上下交通之路被阻, 或因腑气不通或因痰湿中阻, 其枢在胃 以降气 潜阳 通腑 化痰为治疗大法, 治疗上重视气机之交通 21

30 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 升降及脾胃肝胆的枢机作用 叶天士肝阳化风说, 充实了肝病不寐的内涵 清代以前, 举凡论及肝病所致之失眠, 多以 肝虚 肝不藏魂 为病机, 自叶氏的 肝阳化风 之论问世之后, 医家们开始重视肝阳过亢的病机 如王普耀即认为惊恐之所以能导致失眠, 是由于肝阳与心火相为煽惑, 五志阳升, 心无主张, 水火不济, 阳不交阴, 彻夜不寐, 心火挟动, 肝阳上僭清窍, 则目不交睫 又说 肝阳化风, 心火鸱张, 所以见症如斯也 这一论述对于因中风 高血压 脑动脉硬化等证而致失眠的论治, 具有重要的指导意义 2.6 现代中医继承先辈智慧经验, 发病学说渐成体系, 辨证方法日臻完善 现代医家沿袭古代脏腑辩证为中心的学说, 结合临床经验进行研究与探讨, 对失眠的病因病机有了新的见解, 在失眠的治疗也各具特色, 精神心理因素日益受到重视 精神心理因素为失眠的发病主因 古代文献对失眠病因的记载, 大致可分为外感六淫 内伤情志 饮食不节 病后不寐及体质因素等方面 ; 病机则包括阴阳失调 营卫不和, 阳不入阴 脏腑损伤 气血亏虚等 然而, 随着社会发展, 竞争不断加剧, 生活节奏加快, 工作生活压力增加, 人际关系冲突等造成的精神紧张 情绪变化等不良刺激, 已逐渐成为现代失眠证的主要致病因素 [105] 如许红对 1018 例失眠患者的相关因素调查分析显示,31~40 岁的患病人数呈上升趋势 调查还显示, 在职管理人员 青少年学生患者占有较大比例, 这与繁忙的工作应酬 不规律的生活 紧张的学习 繁重的课业以及来自家庭和社会各方面的压力有密切关系 [106] 黄韬等对 170 例失眠患者的病因分析显示, 精神情志因素占 76.66% [107] 失眠患者常伴有不同程度的焦虑 抑郁和其他精神症状 潘集阳等研究发现, 失眠患者不但有严重的焦虑紧张, 而且抑郁水平明显高于睡眠正常组 [108] 王翘楚等根据 5000 例临床流行病学调查统计分析, 发现当今失眠有五大发病因素, 即体质因素 精神心理因素 疾病因素 环境因素 药物因素, 其中 50% 以上由于情志不悦 精神过劳或惊吓引起 由此可见, 相较于古代, 精神心理因素 ( 包括情志不悦 精神过劳 受惊吓等 ) 及社会因素 ( 激烈竞争 生活节奏紧凑 人际关系矛盾等 ) 导致患者长期处于高度紧张 情绪浮躁的状态, 已成为当前最常见的致病因素 失眠辨证论治方法 失眠病因病机的复杂性 多样性, 促使现代医家在继承古代不同学术流派的基础上, 从不同角度进行论治方法的探索和研究, 概括而言, 有以下五种 (1) 从脏腑论治 ;(2) 从病理因素论治 ;(3) 从阴阳 营卫 气血论治 ;(4) 从心理因素论治 ;(5) 从体质因素论治 从脏腑论治 22

31 南京中医药大学硕士学位论文 心藏神, 为君主之官, 统管人体的精神 意识活动, 传统中医理论将失眠归为心系疾病, 许多医家也主张从心论治 但临床所见, 五脏六腑皆可导致失眠, 非独心也, 故从脏腑论治者, 分别从肝 胆 脾 胃 肾 脑等论治, 亦有从多脏同治者 (1) 从心论治 心主神明, 为五脏六腑之大主, 统管人体精神 意识和思维活动 人的神志活动虽然分属五脏, 但必以血液为物质基础, 心主血脉, 故心能主神志 藏神 心神失调, 神不守舍是导致失眠的根本原因, 从心论治失眠者明显是受到传统中医学理论的影响 [109] 严石林等认为心主精神 思维 意识活动, 心神失调, 阳不入阴, 神不守舍, 是失眠根本原因 心的阴阳气血诸虚不足 火热浊痰瘀血等病邪或病理产物干扰 脾胃肝肾等脏腑功能失调, 皆可影响心神而导致失眠, 故主张从心论治, 并将失眠分为心之实证 虚证及心之脏腑兼证三类 其中心之实证包括 :(1) 邪热扰心证, 以清热除烦 宁心安神的栀子豉汤治之 ;(2) 痰热扰心证, 治当清热除痰 泻火安神, 方用黄连温胆汤加味 ;(3) 瘀血内阻证, 治宜活血化瘀 养心安神, 方用血府逐瘀汤加味 心之虚证包括心气虚 心阳虚 心血虚 心阴虚 4 个证型, 分别以安神定志丸 桂甘龙牡汤 养心汤 甘麦大枣汤 天王补心汤等治之 心之脏腑兼证则分为心肝血虚 心肾不交和心脾两虚 3 类, 分别采用四物汤合酸枣仁汤 天王补心丹 知柏地黄汤 朱砂安神丸 交泰丸 归脾汤等治疗 [110] 吕慰秋认为失眠的病机在于阴阳失交 神不入舍 辨证分为 :(1) 心病不寐, 正虚邪扰, 治宜补虚泻实, 分别采用柏子仁丸 天王补心丹 安神定志丸等加减治疗 ;(2) 心肾不交, 水火失济, 治以交通心肾, 方选交泰丸 孔圣枕中丹等治之 ;(3) 五志过极, 肝病及心, 以疏肝清心安神法治之, 分别采用疏肝散 逍遥丸 龙胆泻肝汤 酸枣仁汤等化裁治疗 ;(4) 心胃同病, 治当调理中焦, 畅达交通之路, 方用黄连温胆汤加味, 若脾胃气虚者, 则用 局方 妙香散治之 从上述辨治方法, 可以看出, 临床从心论治失眠往往是在治心的基础上兼顾其他脏腑 (2) 从肝 胆论治 随着社会结构的改变, 对生活素质要求的提高, 精神情志因素所致失眠逐渐受到重视 [111][112] 王翘楚认为 天人相应 理论是指导失眠临床诊治的根本理论, 通过当今失眠发病因素调查及其临床症状分析, 认为失眠的病位肃然在脑, 但表现于肝, 波及于心及其他脏腑, 致使五脏气血紊乱, 功能失调, 或引起旧病复发 因临床症状 证候表现复杂多变, 故提出 脑主神明 肝主情志 心主血脉 和 五脏皆有不寐 的学术观点, 主张 从肝论治, 以治肝为先, 遵循 肝以平为补 的原则, 采用养肝 疏肝 清肝 柔肝 平肝之法, 平衡肝与其他脏腑的气血阴阳, 验之临床, 颇获良效 [113] 严晓丽从肝论治失眠 295 例, 分为 6 个证型 : 肝阳上亢 肝郁瘀阻 肝郁化火 ( 化风 ) 肝郁犯胃( 横逆 ) 肝郁犯心 肝亢肾虚 以平肝潜阳 活血安神为治疗原则, 基本方为柴胡 牡蛎 龙骨 天麻 钩藤 葛根 郁金 菖蒲 白芍 丹参 合欢皮 远志 肝郁瘀阻加淮小麦 甘草 赤芍 川芎等 ; 肝阳上亢加桑叶 菊花 白蒺藜等 ; 肝亢肾虚 23

32 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 加仙灵脾 地骨皮, 菟丝子等 ; 肝郁犯胃 ( 横逆 ) 加瓦楞子 蒲公英 八月札或旋复花 代赭石 ; 肝郁化火 ( 化风 ) 加蝉衣 僵蚕等 ; 肝郁犯心加全瓜蒌 薤白头或麦冬等 另每晚睡前半小时加服落花安神合剂 2 支 经治四周, 总有效率为 88.37% [114] 王坤山认为, 肝郁气滞, 形成气 火 痰 瘀等病理产物, 扰乱神明, 魂不安藏, 故见失眠, 并将肝病失眠归纳为 8 个证型 :(1) 肝郁气滞, 内扰神魂, 治宜疏肝解郁, 理气安神, 方用自拟疏郁安神汤 ;(2) 肝火炽盛, 冲逆魂离, 治当清肝泻火安神魂, 方用自拟清肝安神汤 ;(3) 气滞血瘀, 神魂不归, 治宜疏肝活血, 化瘀安神, 方用血府逐瘀汤和磁朱丸 ;(4) 气痰瘀阻, 上扰清空, 治宜化痰解郁, 安神定志, 方选温胆汤加减 ;(5) 枢机失运, 阳不交阴, 治当和解少阳, 疏通枢机, 方选小柴胡汤加减 ;(6) 肝血不足, 血不涵魂, 治宜补肝养血, 疏郁安神, 方用自拟养血安魂汤 ;(7) 阴虚燥热, 神魂不安, 治宜滋养肝阴, 安魂定志, 方用自拟六子安魂汤 ;(8) 气阳不足, 魂不守舍, 治宜温运升发 补肝魂, 方用自拟补肝安魂汤 [115] 袁建芬认为失眠的病机与 胆主决断 心主神明 密切相关, 实证者病机为胆肝郁结, 气机不畅, 枢机失调, 决断 无权, 以致心神动摇 ; 虚证者病机为胆气不足, 胆气连于心, 胆气虚弱, 决断 无权, 心神受累, 故善惊善怒, 夜寐不宁 临证分为五型 :(1) 寒痰内困型 : 方用高枕无忧散, 药用柴胡 姜半夏 茯苓 陈皮 甘草 姜竹茹 焦枳实 制远志 石菖蒲 全瓜蒌 痰郁化热加黄连 ; 抑郁不欢加合欢皮 (2) 湿热内扰型 : 方选龙胆泻肝汤加减 (3) 气郁化热夹痰型 : 治当清胆化痰, 宁心安神, 方用蒿芩清胆汤加味 (4) 相火上迫型 : 治宜清胆折火 清热下行 养阴安神, 方选自拟牛角泻火安胆汤, 药用水牛角 生地黄 黑山栀 川黄连 黄芩 肥知母 玄参 柏子仁 珍珠母 青龙齿 生大黄 (5) 心胆气虚型 : 治以益气镇惊安神, 调理心胆, 方用珍珠母丸加减, 药用珍珠母 党参 龙骨 酸枣仁 茯神 石菖蒲 当归 琥珀末 黄芪 (3) 从脾 胃论治 [116] 丁伟援引 内经 阳气尽则卧, 阴气尽则寤 之说, 论述 胃不和则卧不安 的机理, 认为 胃不和 不仅仅是脏腑胃的功能不和, 更是足阳明胃经的功能不和 卫气属阳昼行于阳, 夜入于阴, 平旦 ( 寅时 ) 之时从足太阳膀胱经开始循行于阳经, 至日西 ( 酉时 ) 从手足阳明经进入阴经, 故平旦阳出于阴则人寤, 日西阳入于阴则人寐 足阳明胃经在阴阳出入中担任阳尽阴生的重要作用 故阳明经功能失常, 不能如常收敛阳气, 阳不入阴, 则出现失眠 [117] 陈魁认为饮食不节, 肠胃受损, 宿食停滞, 酿为痰热, 蕴遏于中, 伤津耗液, 胃气不和, 是 胃不和则卧不安 的病因病机, 临证以调和胃气为基本治疗大法, 临床辨证分为 5 型论治 :(1) 痰湿内扰, 治以和中化痰, 健脾安神, 方用淮麦大枣汤合导痰汤加减 ; (2) 食滞中焦, 治宜消食导滞, 和胃降浊, 方用藿香正气散加减 ;(3) 湿热内结, 治以清热化湿, 和胃安神, 方选黄连温胆汤加减 ;(4) 中脏虚寒, 治宜温阳建中和胃, 方选黄芪建中汤加减 ;(5) 胃阴亏虚, 治以养阴益胃, 健脾安神, 方用一贯煎加减 24

33 南京中医药大学硕士学位论文 [118] 刘文伟认为 胃不和则卧不安, 失眠应从脾胃着手治疗, 以脾为湿困, 痰热扰胃为病机, 处方先以燥湿 清热化痰之剂, 继而施以健脾养胃之法则病能愈 [119] 师冉认为 胃不和则卧不安 是对因饮食不节 肠胃受损 胃气不和失眠病机的高度概括, 认为 内经 之 胃, 包括了脾 胃 肠三方面的功能 指出 胃和 是昼精夜暝的基础, 而 胃不和 是导致失眠常见的病因, 胃气虚弱 通降失常 脾胃湿热 脾胃阴虚等脾胃功能失常是通过影响胃气运行而导致失眠发生 (4) 从肾论治 [120] 杜少雄等根据 古今医统 所记载 有因肾水不足, 其阴不升而心火独亢不眠者, 提出老年人因肾精亏虚, 阴精不足以致阴不敛阳, 营卫不和, 加之肾水不能上奉于心, 水不济火, 心火独亢, 扰乱心神, 神失闭藏则失眠 治当补肾填精, 交通心肾, 以地黄饮子合交泰丸加减 [121] 袁拯忠等宗于 灵枢 营卫生会篇 : 老者之气血衰, 其肌肉枯, 气道涩, 武藏之气相搏, 其营气衰少而卫气内伐, 故昼不精, 夜不眠 认为老年性失眠当从肾论治, 肾精亏虚影响卫气生成与运行, 也影响其他脏腑功能, 并导致火 痰 瘀等病理产物的生成, 其本在肾精亏虚, 以火 痰 瘀为标 治以补肾填精治本, 清热 活血 化痰 祛瘀治标, 兼以宁心养神 重镇安神等法对症治疗 方选地黄饮子 百合地黄汤 六味地黄汤 二至丸 二仙汤等补肾方化裁, 药用熟地 菟丝子 肉苁蓉 山萸肉 山药 枸杞子 杜仲等治其本, 酌情加入栀子 麦冬 半夏 丹参 黄连 仙鹤草等治其标, 再以柏子仁 酸枣仁 夜交藤 百合 生龙牡等安神宁心, 临床治疗老年性失眠取得佳效 [122] 姚军汉等以补肾活血安神汤补肾填精 活血化瘀治疗老年性失眠, 药用熟地 山药 山萸肉 茯苓 泽泻 丹皮 红花 丹参 当归 川芎 三七 柏子仁 远志等, 于 1998 年至 2002 年随症加减治疗 36 例老年性失眠, 疗效满意 [123] 李上达等本于 素问 阴阳应象大论 恐伤肾 之说, 认为恐则肾水不固而下泄, 不能上交心火, 以致心火独亢, 热扰心神而不宁, 故治疗惊恐性失眠, 须从交通心肾 调整阴阳入手 自拟镇惊汤, 药用熟地 山药 泽泻 牡丹皮 山茱萸 茯苓 黄连 肉桂 炒酸枣仁 生牡蛎, 治疗 60 例惊恐性失眠, 总有效率达 81.6% [124] 谢静红认为, 顽固性失眠往往病程较长, 久病及肾, 肾为先天之本, 肾阳不足, 无以温煦心阳, 心阳虚则僭越, 心神不安则失眠 当温潜与补肾并行, 自拟补肾安神汤 ( 制附子 磁石 龟板 黄柏 柏子仁 砂仁 酸枣仁 茯神 鹿角胶 菟丝子 丹参 ) 治疗顽固性失眠取得良好疗效 (5) 从肺论治 [125] 孔令娟等认为肺病不寐, 与肺主气 司呼吸, 主宣发肃降功能密切相关 肺失宣肃, 肺气上逆, 发为咳嗽 气喘, 呼多吸少, 神为邪扰而不寐 再者, 由于肺与卫气的关系最为密切, 而卫气的运行是形成睡眠最为重要的机制, 故肺脏功能失调而致卫气运行失常, 亦可导致失眠 临证分为虚实两证 实者痰浊内郁, 肺魄受扰, 不能安舍于肺而致失 25

34 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 眠, 治宜逐痰定魄 ; 肺胃热盛者, 治当清热泻火, 宁心安神, 方用栀子豉汤加减 虚证者, 肺之阴精不足, 无以养魄 魄失所养, 不安于舍, 治疗重在补益肺气而定魄 ; 若见肺气阴两虚者, 则法拟益气养阴, 宁心安神, 方用竹叶石膏汤加减 [126] 王翘楚以平肝润肺法治疗肝郁化火, 木旺侮金, 耗伤肺阴而致的燥咳不寐, 使肝阳平 肺阴润, 心神宁而取得良效 (6) 从脑论治 由于古代对人体解剖认识的局限, 对脑的生理功能认识不多, 故将主血脉的心类比为 君主之官 而主神明, 为五脏之首, 认为人的精神意识主要在心, 源于心 随着社会和科学技术, 特别是解剖 生理学的发展, 人们对脑和心的认识逐渐加深 明代李时珍 脑为元神之府 之说 汪昂 人之记性, 皆在脑中 之说 清代王清任 灵机记性, 不在心而在脑 之论, 皆说明了自明清以后, 西方解剖生理学 神经生物学 脑科学的发展, 已更清楚的认识脑与心的关系 近年来更形成 心主神明 脑主神明 心脑共主神明 三个不同学说流派, 拓展了临床治疗失眠 处方用药的思路 [127] 王翘楚提出 脑主神明, 肝主情志, 心主血脉 之说, 认为脑居于中枢地位, 主宰精神意识, 而心主血脉, 供血于脑和其他脏腑四肢百骸 脑精神意识活动的生理病理现象, 与肝主情志的生理病理活动表现基本一致 认为脑的正常生理活动受到干扰时, 首先表现于肝, 再波及其他脏腑功能紊乱, 气血失调而致失眠 故辨证立法处方以治肝为先, 实质是治 脑 为先, 兼顾及其他脏腑病变 [128] 张颖颖提出脑神衰弱是失眠的病理基础, 五神紊乱是失眠的病因, 脑神失调是失眠的主要病机 认为失眠与脑 五脏关系密切, 而脑主宰五脏, 五脏亦反作用于脑 在脑神衰弱的基础上, 五脏神乱, 上逆犯脑, 脑神失调, 而致失眠 [129] 李绍旦等指出, 失眠之 阴阳说 和 神主说 实则相通, 提出两者交汇点在于中医 脑, 并将两种学说归结到中医 脑 来认识失眠 认为脑为元神之府, 统全身, 主宰人体生命活动, 内在决定人体阴阳之气的运动变化规律, 也决定人体正常睡眠和觉醒的相互转换枢机 其次, 认为脑为元神之府, 故五脏所藏之神及所生之志, 皆归脑之元神所统, 而五脏之神志只是脑神在各脏的具体表现 寤寐关键取决于五脏之神能否守舍 脑神是否安宁 只有五脏所藏之神志安守于舍, 脑神宁静, 则可安寐 [130] 齐向华认为, 五神改变是失眠的内在基础 五神有感觉 感知外界事物和思维 思辨的功能 然而五脏神, 主宰于脑神, 脑主神明, 统摄协调五脏, 主持精神意识和思维活动 人体的意识 思维 感觉 知觉是在脑神的作用下产生的, 脑神逆乱, 则可涉及诸脏, 出现五脏五神等病理改变 [131] 王新陆在总结前人经验的基础上, 结合现代致病因素, 提出 脑主神明 脑为元神之府 在失眠发病中的重要性, 认为失眠的病机关键在于阴阳失调, 脑神逆乱 本于 奇效良方 : 脑喜静谧而恶动扰, 静谧则清明内持, 动扰则掉摇散乱 之论, 提出以宁脑安神法治疗失眠 临床常以自拟宁脑安神汤 ( 珍珠母 炒酸枣仁 合欢皮 郁金 26

35 南京中医药大学硕士学位论文 益智仁 淫羊藿 甘草等 ) 作为治疗失眠的基本方 [132] 凌玲自制养脑胶囊 ( 枸杞子 黄精 泽泻 何首乌 山萸肉 益智仁 生五味子 酸枣仁等 ) 结合辨证分型口服中药汤剂治疗 52 例不寐证, 总有效率达 94.23%, 认为此法能调整不寐病人觉醒 - 睡眠周期, 使之重新呈现节律性生理现象而达到正常睡眠的疗效 (7) 从两脏 多脏论治 [133] 范吉平通过现代社会失眠的常见临床表现, 提出失眠病因虽多, 但其病位均在心肝, 其责在神不安, 魂不藏 ; 心肝阴虚, 心肝火旺是失眠的主要病机 ; 主张从心肝两脏辨证论治, 以养阴柔肝, 清心除烦为主要治则 失眠早期以肝郁为主, 治以理气疏肝之法 ; 若心肝火旺, 阴虚明显, 虚实夹杂, 实热 虚热并见时, 则当加强养阴清热之力 临床多用炒枣仁 五味子 山栀子 莲子心等为基础方加减应用, 取得满意疗效 [134] 钱玉良探讨失眠的发病机理, 认为病因以情志内伤为主, 以心神不安为其病机 肝为起病之源, 心为传变之所, 故治疗失眠当从心肝两脏入手 临床分为肝郁气滞证 心肝火旺证 心肝血虚证 心肝血瘀证 心虚胆怯证 [135] 居跃君认为, 围绝经期女性由于肾气渐衰, 天癸将竭, 冲脉虚衰, 肾精虚衰, 水不涵木, 肝失所养, 魂不守舍, 或肝郁化火, 热扰神明而不寐, 故主张从肝肾论治围绝经期失眠症 观察以柴胡 郁金 生龙骨 生牡蛎 白芍 生地 知母 淫羊藿 酸枣仁 夜交藤为基础方治疗围绝经期失眠的临床效果, 选择 92 例患者, 随机分为两组, 治疗组 46 例以上述基础方加减口服, 对照组 46 例每晚予舒乐安定 1mg 口服,28 天疗程结果显示, 治疗组总有效率 89.13%, 对照组总有效率 71.74%, 两组有显著性差异 (P<0.05) [136] 雒焕文认为, 失眠虚证多于实证, 而虚证又以心肾两虚多见, 心属火, 肾属水, 年迈久病 素体阴虚 房劳过度等, 耗伤肾阴, 水火失济, 心火独亢, 火盛神动, 心肾失交而失眠 选用自拟益肾养心汤 ( 制何首乌 熟地 山茱萸 酸枣仁 路路通 合欢花 丹参 龙齿 紫贝齿 磁石 ) 加减治疗, 以滋肾阴 养心血 镇浮阳 清心火 行瘀血 安心神, 能在改善睡眠障碍的同时, 提高睡眠质量 [137] 马汝华善以补肺调肝汤治疗肝郁肺虚型失眠 肺金收敛不及, 肝木疏泄太过 ; 或肺金收敛太过, 肝木疏泄不及, 致阳气不能上升, 阴气不能下降, 阴阳失调而致失眠 补肺调肝汤由黄芪 党参 熟地 桑白皮 紫菀 五味子 白芍 白蒺藜 夏枯草等组成, 具有补肺纳气 养阴润肺 疏肝安神之功, 对于治疗肝郁肺虚型失眠有较好的疗效 [138] 郭润英认为, 青春期失眠主要涉及心肝肾三脏阴阳失调 青春期男女正处于发育阶段, 肾气未充, 加之学习等方面的压力, 以致阴血亏虚, 肝肾阴亏, 心火独亢, 而致失眠 临证可分为实证 虚证 虚实夹杂证三类, 治以善解六郁的越鞠丸合具养心安神 和中缓急之甘麦大枣汤以泻其实 补其虚, 泻肝火 除痰热 消导和中 安神定志, 临床疗效颇佳 [139] 曹智明认为失眠多因久忧肝郁所致, 临床观察 48 例患者, 采用疏肝健脾安神汤 ( 柴胡 香附 当归 合欢花 党参 白术 丹参等 ) 治疗心血不足和心脾两虚证失眠, 结果 27

36 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 显示, 相较于单纯养血安神及补养心脾法, 疏肝健脾 养血安神法治疗心血不足 心脾两虚型失眠临床疗效更佳 从病理因素论治失眠 阳不入阴是失眠基本病机, 所以除了脏腑病变能导致阳不入阴而失眠外, 所有能干扰营卫阴阳运行和阳入于阴的病理因素, 皆能引起失眠 如气郁 郁火 痰浊 痰热 虚风 瘀血等, 这些病理因素常相互为患, 导致阳不入阴而失眠 治疗应从根本上着手, 针对其病理因素, 并结合脏腑辨证论治 (1) 从郁论治 [140] 陈永灿本于中医古籍并结合临床经验, 认为缺少阴血的濡养或受到浊阴的扰乱, 是导致神不守舍而不寐的主要病机, 提出营阴不足是不寐的病理基础, 郁结浊滞是失眠的病机关键, 治疗原则为育阴开郁法, 以育阴养血 开郁导滞 静摄心神 自拟育阴开郁汤治疗, 药用百合 炒枣仁 生地 龟板 青皮 郁结 浙贝 青龙齿 琥珀粉 茯苓 临证根据阴血亏虚及浊滞的偏盛偏衰灵活施治 心血虚者加淮小麦 红枣 柏子仁 甘草等 ; 肺阴虚者加北沙参 麦冬 玉竹 五味子等 ; 脾气虚加怀山药 龙眼 白扁豆 黄精等 ; 肝阴虚则加阿胶 当归 白芍 夜交藤等 ; 肾阴虚者加枸杞子 山萸肉 旱莲草 远志等 [141] 黄韬等以解郁透达化气法治疗肝郁血结型失眠 105 例, 遣方用药以 血郁阴络, 气化不利 为依据, 基本方 : 白薇 知母 柴胡 青蒿 秦艽 白芍 牡丹皮 鳖甲 酸枣仁 豆豉 甘草 ; 口干 大便不畅加杏仁 黄芩 ; 大便次数多加葛根 黄连 ; 颈项板滞 肩胛酸痛加葛根 九香虫 ; 伴耳鸣加石菖蒲 蝉衣 ; 盗汗 易汗出加桑叶 黑豆衣 煅龙骨 煅牡蛎 ; 咽喉不适加牛蒡子 ; 畏寒 畏热明显, 全身酸痛加黄芪 桂枝 白芍 炙甘草 大枣 生姜 延胡索 ; 纳呆 胸闷加豆蔻 无花果 生谷芽 ; 尿频加桂枝 桔梗 杏仁 结果总有效率达 90.48%, 表明解郁透达化气法可通过疏解血中郁结, 调和阴阳而取效 [142] 徐楠等自拟养血解郁安神汤治疗肝郁血虚型顽固性失眠 50 例, 方药组成 : 柴胡 生地 白芍 川芎 远志 酸枣仁 茯苓 炒栀子 牡丹皮 当归 磁石 甘草 结果总有效率 94% [143] 周仁义认为, 因情志所伤失眠者, 多由情志久郁不解, 营血暗亏, 心气耗损, 心神失养所致, 治疗以疏肝解郁, 养血安神为要 以酸枣仁汤加减 ( 酸枣仁 川芎 知母 茯苓 柴胡 郁结 石菖蒲 远志 生地 麦冬 合欢皮 夜交藤 白芍 甘草 ) 治疗失眠 50 例, 疗效满意 [144] 郝秀霞等认为天癸将竭, 肾气渐衰, 冲任脉虚, 肝藏血疏泄功能障碍是导致更年期失眠的病理基础 据此以疏肝解郁法治疗 自拟更年加寐汤, 药用柴胡 枳壳 郁金 当归 首乌 白芍 女贞子 旱莲草 熟地 夜交藤 合欢花 百合, 治疗 46 例, 疗效良好 [145] 张巧凤临床发现, 焦虑和抑郁严重影响孕妇的睡眠素质, 自拟安神解郁汤 ( 茯苓 28

37 南京中医药大学硕士学位论文 木香 当归 远志 白术 龙眼肉 合欢皮 陈皮 半夏 夜交藤 太子参 黄芪 酸枣仁 熟地 炙甘草 生姜 大枣 ) 治疗 68 例产前焦虑失眠症患者, 治愈 33 例, 有效 30, 未愈 5 例, 总有效率 92.6% (2) 从火论治 [146] 周仲瑛认为, 火 包括实火和虚火两种, 在失眠的发病中扮演着重要的地位 实火多因肝郁化火, 或肾水不能滋养肝阳, 肝阳上亢, 扰动心神 ; 虚火多因阴虚 ( 肾阴虚或肝阴虚 ) 导致 无论虚火或实火, 皆可上扰心神而致神不守舍, 阳不入阴而失眠 实火为阳盛不得入阴, 而虚火是阴虚不受阳纳 [147] 王景洪认为, 失眠实证多为火扰或痰 火 瘀合病, 虚证包括心脾两虚 心肾阴虚 心胆气虚和血不养心 治火当从肝火 心火 肾火 痰火论治 肝郁化火, 上扰心神者, 治宜疏肝泄热, 养心安神, 治以龙胆泻肝汤加减 ; 心火炽盛者, 治当清心降火, 养心安神, 以朱砂安神丸化裁治之 ; 心肾阴虚, 虚火上扰者, 治宜滋阴降火, 养心安神, 方用知柏地黄丸加减 ; 痰热内扰者, 以黄连温胆汤化痰清热, 养心安神 [148] 田令群认为不寐的病位在心, 病机有二 : 一则心神不养, 二则心神受扰 心神受扰者多从火 ( 热 ) 论治, 或为实火, 或为虚火 (1) 从心火论治心火炽盛型不寐, 治宜清心泻火, 宁心安神, 方用二阴煎加减 ;(2) 从肝论治肝郁化火型不寐, 治拟清肝泻火, 镇心安神 ; 其中偏肝火炽盛者用龙胆泻肝汤加减 ; 偏于肝郁气结者则用丹栀逍遥散加减 ; 肝血不足, 心神受扰者, 用一贯煎加减 ;(3) 从痰火论治之痰热内蕴型不寐, 治宜化痰清热, 和中安神, 治以黄连温胆汤加减 ;(4) 从虚火论治阴虚火旺型不寐, 治当滋阴降火, 清心安神, 以六味地黄丸加减治之 [149] 武海燕等认为, 失眠多为火热致病 肝郁化火, 上扰心神, 治宜疏肝泻火, 除烦安神, 方用龙胆泻肝汤加减 ; 痰火内扰, 心神不宁, 治当清热化痰, 降火除烦, 方选黄连温胆汤加减 ; 心肾不交, 虚火上炎, 治以滋阴降火, 除烦安神, 方用黄连阿胶鸡子黄汤加生地黄 麦冬 知母 百合 ; 五脏阴亏, 神明失养, 治宜滋阴安神, 药用麦冬 百合 丹参 白芍 女贞子 旱莲草 枸杞子 何首乌 生地黄 牛膝 沙参 玉竹 石斛 郁李仁 火麻仁 肉苁蓉等 (3) 从风论治 [150] 王翘楚发现部分以失眠为主诉的患者伴有精神心理性疾病, 其症状特殊, 纷繁复杂, 有者表现为情绪紧张 焦虑不安 恐惧 甚则惊吓, 对外界刺激出现惊跳反应 ; 有者坐立不安, 言语重复 ; 有者肌肉有紧张感 面部紧绷 头部紧压感, 或颈项板牵, 肢体发麻 ; 有的肌肉不固定跳动 手足抖颤 肢体蚁行蠕动感 ; 有者肢体多发性 不固定疼痛 ; 有者身体出现异常感觉, 如感到体内有响声 堵塞等 ; 有者体表局部或体内出现块状隆起物, 可走窜, 无压痛 ; 有者则肢体突然瘫痪无力, 但神经科检查为发现器质性病变 这些症状繁多复杂, 但其共同特点为 动 王氏认为, 这些症状特征与中医 风 的特性吻合, 故根据风性主动, 肝主风 和 风善行而数变 的理论, 从肝从风论治 71 例病患, 29

38 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 以蝉衣 白僵蚕 天麻 钩藤 淮小麦 甘草 葛根 川芎 柴胡 龙骨 牡蛎 广郁金 石菖蒲 赤白芍 合欢皮 远志为基础方, 总有效率 71.83% (4) 从瘀论治 [151] 李志军认为, 失眠属于慢性疾病, 久病及瘀, 故失眠患者多存在瘀血的病理特征 ; 而瘀血又是致病因素, 两者相互影响造成失眠迁延难愈 瘀阻脉络, 导致大脑供血不足, 造成脑细胞能量代谢异常, 通过活血化瘀法治疗, 能有效扩张脑血管, 解决脑缺血情况, 从而改善患者的睡眠障碍 [152] 崔成仲认为, 内外各种致病因素皆可影响血液正常运行而形成瘀血, 进而影响营卫气血循经而行 临床常见因气滞血瘀, 心脑失养而致失眠者 本于王清任运用血府逐瘀汤治疗瘀血失眠之论, 崔氏从疏肝理气, 活血化瘀入手, 自拟化瘀安神汤, 药用桃仁 红花 赤芍 川芎 川牛膝 柴胡 枳壳 当归 生地 夜交藤 龙齿 珍珠母 合欢皮 ; 气机阻滞明显者加香附 佛手 ; 热象明显者加黄连 栀子 ; 血虚明显者加阿胶, 治疗有瘀血征象的失眠患者, 临床取得一定疗效 [153] 相修平认为, 血瘀气滞是重度失眠发病的主要原因之一 重度失眠郁久成瘀, 瘀血阻络, 血流缓慢, 瘀血日久化热 化火, 灼伤阴液, 心失所养, 阴不敛阳, 神不守舍而失眠 治当活血化瘀, 泻火除烦, 方用血府逐瘀汤加合欢皮 夜交藤活血化瘀, 解郁安神, 且能降低血粘度, 改善心脑循环 ; 以栀子 石菖蒲 百合 生龙骨 生牡蛎清心除烦, 养心安神 临床治疗重度失眠患者 30 例, 有效率达 100% [154] 方以正认为失眠患者多因情志因素, 使肝气郁结, 脾失健运, 气血津液运行不畅, 代谢升降失常, 以致气滞血瘀, 或气虚血瘀, 或瘀热扰心, 或痰瘀互结 提出从瘀辨治失眠四法 :(1) 心气不足 气虚血瘀 心神失养者, 治当益气活血, 养心安神, 以补阳还五汤和养心汤化裁治之 ;(2) 肝气郁结 气滞血瘀, 治宜疏肝理气, 活血化瘀, 方用酸枣仁合柴胡疏肝散加减 ;(3) 痰瘀交阻, 扰及心神者, 治宜化痰祛瘀 宁心安神, 方选十味温胆汤合安魂汤加减 ;(4) 心火亢盛 瘀热内扰者, 方用清心莲子饮合朱砂安神丸加减 临床常用化瘀与安神药药对配伍, 如丹参配伍远志 川芎配伍酸枣仁 赤芍配伍紫石英等, 以加强疗效 [155] 刘茹等运用血府逐瘀汤治疗 30 例失眠患者, 服药期间停用所有镇静药, 服药后患者症状明显好转, 且疗程越长疗效越好 (5) 从痰论治 [156] 欧阳錡认为失眠有虚实两端, 实证多从痰论治, 创立化痰四方治疗各种失眠 :(1) 解郁化痰汤 : 柴胡 酒白芍 郁金 炒枳实, 法半夏 陈皮 竹茹 酒川楝子 炒酸枣仁 甘草, 用于肝郁痰滞型失眠, 亦用于因抑郁症所致失眠者 ;(2) 柔肝化痰汤 : 白芍 天麻 蒺藜 丹参 酸枣仁 炒枳实 法半夏 陈皮 竹茹 甘草, 用于肝虚痰滞型失眠, 亦用于脑动脉硬化 中风, 心烦易怒者加黄连, 血压高者加苦丁茶 ;(3) 清痰安神汤 : 法半夏 陈皮 竹茹 枳实 茯苓 酸枣仁 黄连 甘草, 用于痰热内扰之失眠 ;(4) 化痰活血汤 : 30

39 南京中医药大学硕士学位论文 法半夏 陈皮 石菖蒲 郁金 丹参 酸枣仁 远志 川芎 甘草, 用于痰瘀扰神之失眠, 恶梦纷纭者加牡蛎 茯神 [157] 孙萍等临床观察发现, 老年失眠症患者以痰热内扰型多见, 而其中绝大多数兼有肝气郁结证候, 故对此类患者, 应肝脾同调 痰郁同治 自拟解郁化痰安神汤 ( 黄连 胆南星 柴胡 白芍 枳壳 香附 竹茹 半夏 菖蒲 郁金 茯苓 夜交藤 远志 生甘草 ) 治疗老年失眠症, 其疗效与艾司唑仑相当, 且副作用明显少于艾司唑仑 [158] 朱建贵认为, 失眠的病机与痰热关系最为密切, 或痰热犯于上焦, 扰乱心神, 使阴阳不调 ; 或痰热阻于中焦, 阻滞气机, 枢机不利, 阳不入阴 治以化痰清热 行气安神为大法, 以温胆汤为基础方, 随证加减 : 痰热伤阴者, 加炒酸枣仁 知母养阴除烦清热 ; 痰浊壅盛者, 加胆南星 天竺黄 石菖蒲 远志清热豁痰安神 ; 失眠较重 痰蒙心窍者, 加生龙齿 琥珀粉 首乌藤重镇安神 ; 心肾不交者, 加黄连 肉桂交通心肾安神 ; 火热炽盛者, 加炒栀子 竹叶 羚羊角粉清心除烦安神 ; 肝气郁结者, 加郁金 香附开郁行气安神 ; 肾虚者, 因其基本病机为痰热之实证, 故用骨碎补 仙灵脾等补而不滞 性情柔和之品 ; 大便秘结者, 加酒大黄 厚朴泄热通结, 行气消积 ; 也常配伍清热降火, 引药入心的灯心草 [159] 张志明运用加味黄连温胆汤 ( 黄连 胆南星 法半夏 竹茹 枳实 陈皮 甘草 茯苓 酸枣仁 五味子 珍珠母 百合 ) 治疗痰热内扰型失眠 80 例, 总有效率为 92.5% 从阴阳 营卫 气血论治 (1) 从阴阳论治 [160] 玛依努尔等禀承 内经 阳入于阴则寐, 出于阴则寤理论, 认为失眠的病机及辨证治疗都离不开阴阳二字 人的正常睡眠是阴阳之气自然转化的结果, 一旦这种自然规律受到干扰或破坏, 就可导致不寐的发生, 故失眠的病机不离阴阳 辨证要点在于辨脏腑之阴阳 辨气血之阴阳, 治疗亦以调和阴阳为原则, 以 补其不足, 泄其有余, 调其虚实, 以通其道, 而去其邪 为治疗大法 但临床往往因为病情复杂多变, 直用补泻易犯虚虚实实之戒, 故多用阴中求阳 阳中求阴 阴阳相济之法, 顺应阴阳自和的动态趋势, 因势利导, 变阴阳失和为阴阳自和则寐自安 [161] 王庆奇认为中西医对于睡眠 - 觉醒节律的理解有异曲同工之妙, 以中医理论来解释现代医学的睡眠 - 觉醒系统, 将促眠系统比喻为阴, 促醒系统比喻为阳, 而人体阴阳之气的消长出入是形成正常睡眠 - 觉醒节律的生理基础, 阴阳协调则睡眠 - 觉醒循环正常, 阴阳失调则出现失眠 提出 阳不交阴 是失眠的根本机制, 可分为阴虚不能纳阳和阳盛不能入阴两大类 结合脏腑论治, 分为 5 个证型 :(1) 心肾阴阳水火不济 ;(2) 肝肾乙癸失涵 ; (3) 肝胆阴阳不和 ;(4) 脾胃阴阳升降失常 ;(5) 肾中阴阳失调 治疗原则为交泰阴阳 [162] 邓舜认为, 阴阳失调既可缘于阴虚阳亢, 亦可阳虚阴盛 从阳虚内寒论治失眠, 其病机有二, 一为阳虚卫外功能下降, 镇摄无权, 心神浮越 ; 二为阳气虚微, 阴寒内盛, 逼阳外越, 阳不得入于阴 治以温阳益阴, 调和阴阳为法则, 补其不足, 泄其有余, 调 31

40 第一章 失眠的文献回顾 现状研究及发展趋势分析 其虚实 [163] 张霞以调理阴阳法治疗失眠 46 例, 药用半夏 夏枯草 龙骨 牡蛎 百合 苏叶 夜交藤 合欢花 酸枣仁 茯神 川芎 知母, 治愈 28 例, 有效 12 例, 未愈 6 例, 总有效率 87% [164] 王稹结合多年临床经验, 体会到失眠病机以阳盛阴衰, 阴阳失交为多见 以抑亢阳 泻肝火 滋阴液, 安心神为治疗原则, 自拟潜阳入阴安神方 ( 生龙骨 生牡蛎 代赭石 黄连 生地, 玄参, 炙五味 远志 柏子仁 熟枣仁 夜交藤 ) 治疗阳亢阴虚, 阳不入阴失眠者, 通过补不足损有余纠正阴阳失衡, 效果满意 [165] 高玉英针对阳不入阴的基本病机, 从整体观念出发, 以补虚泻实, 调整阴阳法, 使水火相融, 阴阳相济, 从而达到阴能涵阳则寐的目的 自拟潜阳入阴汤 ( 浮小麦 甘草 大枣 百合 五味子 生山药 麦冬 炒枣仁 夜交藤 黄连 肉桂 ) 配合辨证用药, 治疗心肾不交型不寐 35 例, 并与西药对照组 30 例进行比较, 结果治疗组总有效率达 94.3%, 对照组总有效率为 80% (2) 从营卫论治 [166] 师建梅等从 内经 营卫学说论述失眠的发病机制, 归纳为两个方面 :(1) 邪气内扰, 卫气不得入于阴 ;(2) 营气衰少, 卫气内扰 前者治以半夏秫米汤, 以半夏化浊去邪, 秫米泄阳补阴, 使阴阳通调 后者治以桂枝加龙骨牡蛎汤, 以桂枝汤调和营卫, 营卫充盈, 循行有度, 五脏得养 ; 加龙骨 牡蛎潜镇安神, 神气内敛则寐能安 [167][168][169] 滕晶本于 内经 营卫循行睡眠理论, 结合多年临床经验, 认为失眠是人体睡眠 - 觉醒昼夜节律紊乱的结果, 采用辨时服药方法治疗失眠, 以顺应人体有节奏的生理 病理变化, 有利于充分调动体内 外抗病因素, 以增强药物之效能, 诱导紊乱的睡眠 - 觉醒节律恢复正常 失眠患者既存在夜间睡眠行为的异常, 又存在白昼功能状态的低下, 其病理机制在于营卫循行的紊乱, 故治疗失眠需从调理睡眠与觉醒两方面入手, 以达到 昼精夜暝 的目的 以张洪斌教授自拟醒寤晨方与安寐晚方治疗失眠, 二方皆以桂枝汤为基础方, 药物相同, 但其剂量 君臣佐使有别 醒寤晨方以桂枝汤为君, 配伍刺五加 白芍 败酱草 炙甘草, 于卯时服药, 使白昼保持兴奋状态 ; 安寐晚方以芍药为君, 配以败酱草 桂枝 刺五加 炙甘草, 于酉时服药, 充盈营气, 助五脏涵敛神气, 神宁则寐安 两方于昼夜分服, 用之燮理营卫, 目的在于调节日间工作 生活 心理状态及夜间的失眠障碍, 使之符合昼精夜暝的规律 通过对 40 例失眠患者临床治疗观察, 结果显示二方能有效改善失眠患者各种量表积分值, 总有效率达 92.5% [170] 禄颖认为, 营卫昼夜节律运行是睡眠活动的机枢, 营卫运行失调则是导致失眠的总病机 卫气由阳入阴的关键在于手 足阳明与手 足少阴 手 足阳明是卫气由阳经入阴经之前的 关口, 而手 足少阴则是卫气入于阴经之后第一道 门口, 因此, 临床治疗失眠多从调治肠胃 心肾下手 提出通调营卫是治疗失眠的基本法则, 其具体治法可概括为 : 恢复阴阳节律 调和脾胃 交通心肾 燮理五脏 畅达神志 临床治疗应灵活应 32

41 南京中医药大学硕士学位论文 用, 如脏腑功能失调则根据脏腑辨证调治其阴阳气血平衡, 兼调营卫 ; 如没有明确的病理因素及脏腑失调表现, 则以通调营卫为主 这是从营卫论治的依据 [171] 张根明等发现, 失眠患者主诉往往包括睡眠障碍和日间症状两方面 基于 内经 失眠治疗应着眼于协调营卫阴阳 因势利导的观点, 自拟寤寐方治疗, 其中晨起服寤方 ( 黄芪 当归 白术 石菖蒲 ), 用于改善患者日间功能, 调动人体卫气使之出于营, 令患者昼 精 ; 而睡前 1 小时服寐方 ( 生地 麦冬 炒枣仁 合欢皮 ) 则镇静涵敛, 使人体卫气得以入于营阴, 使患者夜能 暝 [172] 张士金认为, 老年人不寐多由营卫虚衰, 运行失常所致, 治疗以调和营卫为主, 使营卫之气充足, 运行正常, 对治疗老年人失眠有重要的临床意义 (3) 从气血论治 [173] 颜德馨提出 失眠从气血论治 理论, 认为失眠总由脏腑阴阳失调, 气血不和所致, 气属阳, 血属阴, 阴阳失调具体表现为气血失调, 贯穿于失眠症的整个过程, 是主要的病理矛盾, 也是发病和加重的机制, 故治疗失眠的关键在于调整脏腑气血阴阳 提出采用 衡法 调理气血为治疗大法, 分阶段动态辨证论治失眠 根据临床表现及其病程阶段, 分为肝郁气结 气郁化火 气滞血瘀及气血两虚 4 型 [174] 马云枝等认为失眠与气血失和 阴血不足密切相关, 其病机在于气血失调, 心神失养 临床将失眠分为 4 型 :(1) 气郁化火, 阴血不足 : 治以疏畅气机为主, 兼以补血安神, 以丹栀逍遥散加味, 常用牡丹皮 栀子 白术 香附 煨生姜 薄荷 当归 柴胡 白芍 夜交藤 炒枣仁 炙甘草等组方 ;(2) 气郁血瘀 : 治以化瘀为主, 理气为辅, 寓行气于活血之中, 以血府逐淤汤加减, 常选桃仁 红花 桔梗 枳壳 牛膝 川芎 熟地 当归 柴胡 赤芍 夜交藤 炒枣仁 炙甘草等组方 ;(3) 气郁痰热 : 治以理气化痰, 清热安神, 方选黄连温胆汤加味 ;(4) 气血两虚 : 治当补气养血安神, 偏气虚者以归脾汤治疗, 偏血虚者以酸枣仁汤治疗 [175] 王多让认为, 失眠的主要病机在于机体阴阳平衡失调, 气血失和, 使脑海血流不充, 脑髓失滋, 神无所养, 亦无所寄 治当调阴阳, 通气血, 使脑海充盛, 神得血而安 将失眠分为 6 型, 自拟健脑安神汤 ( 当归 川芎 赤芍 枣仁 五味子 红花 青皮 炙甘草 丹参 磁石 ) 治疗 :(1) 心肝火旺, 木火相煽 : 加灯芯 竹叶 蔓荆子 白芷 朱砂 麦冬 元参 菊花 ;(2) 肝郁化火 : 加郁金 白芍 川楝子 柴胡 栀子 朱砂 ;(3) 痰湿扰心 : 加茯苓 菊花 半夏 陈皮 竹茹 橘红 (4) 心肾不交 : 加川连 肉桂 生地 山萸肉 合欢皮 远志 琥珀 ;(5) 肝肾阴虚 : 加菊花 知母 山萸肉 白芍 首乌 桑椹子 ;(6) 心脾血亏 : 党参 黄芪 焦术 三仙 大枣 茯苓 柏子仁 [176] 李显雄从气血失调动态治疗失眠, 认为失眠病机存在一个由浅入深, 由轻变重, 由经及络, 由气到血的演变过程 初起表现为肝气郁结, 继之出现气郁化火, 久则演变成气滞血瘀 气血两虚等不同证型 针对气滞血瘀型失眠, 采用理气活血法, 以血府逐瘀汤为基本方, 治疗 40 例失眠患者, 结果显示患者入睡时间明显缩短 实际睡眠时间增加 33