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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 针刺联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕症 的疗效观察 研究生指导教师学科专业所在学院毕业时间 顾垚许小凤教授中医妇科学第一临床医学院 2014 年 06 月

2 The Clinical Observation of Acupuncture and Clomifene Citrate for Anovulatory Patients with Polycystic Ovary Syndrome(PCOS) A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Gu Yao Adviser:Prof. Xu Xiaofeng Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

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4 学号 : 硕士学位论文 针刺联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕症 的疗效观察 作者姓名顾垚申请学位级别医学硕士指导教师姓名许小凤职称教授学科专业中医妇科学研究方向不孕症方向学习时间自 2011 年 09 月 01 日起至 2014 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2014 年 04 月 03 日 学位授予单位南京中医药大学 论文答辩日期 2014 年 05 月 25 日 学位类型临床医学专业硕士学位

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6 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

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8 南京中医药大学硕士学位论文 目录 目录 Ⅰ 中文摘要 Ⅲ 英文摘要 Ⅴ 前言 1 正文 2 第一部分理论研究 2 1. 多囊卵巢综合征的研究概况 流行病学调查 中医学对本病的认识 西医学对本病的认识 5 2. 针刺治疗多囊卵巢综合征概况 针刺疗法的中医机制 针刺疗法的西医机理 传统针刺手法 电针疗法 针刺的特点与优势 9 第二部分临床研究 资料与方法 病例来源 一般资料 纳入标准 排除标准 治疗方案 观察指标 疗效判定 数据处理 结果 一般资料 排卵情况 治疗结局 心理状况 讨论 17 I

9 目录 3.1 针刺取穴分析 疗效分析 不足与展望 19 结论 20 参考文献 21 附录 25 读硕士学位期间取得的学术成果 35 致谢 36 II

10 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 通过观察针刺与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕症妇女的临床疗效, 探索治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症合理有效的针刺方案, 评价针刺联合克罗米芬治疗对 PCOS 排卵障碍性不孕症妊娠率的影响, 评价治疗前后 PCOS 排卵障碍性不孕症妇女抑郁与焦虑心理状况 方法 : 选择符合纳入标准的 PCOS 排卵障碍性不孕症患者 44 例, 随机分为四组 :A 组 : 针刺方案 1+ 克罗米芬 ;B 组 : 针刺方案 2( 安慰针 )+ 克罗米芬 ;C 组 : 针刺方案 1+ 克罗米芬安慰剂 ;D 组 : 针刺方案 2( 安慰针 )+ 克罗米芬安慰剂 接受为期 16 周的治疗 ( 如治疗期间怀孕, 则停止治疗 ) 观察四组患者治疗前后 Zung 焦虑自评量表 (SAS),Zung 抑郁自评量表 (SDS) 的改变, 以及临床排卵率, 妊娠率 结果 :(1) 排卵率 :A 组共排卵 30 个周期, 排卵率 54.5%;B 组共排卵 15 个周期, 排卵率 41.7%;C 组共排卵 13 个周期, 排卵率 39.4%;D 组共排卵 12 个周期, 排卵率 32.4%; A 组与 D 组比较, 排卵率高于 D 组, 具有统计学意义 (P<0.05);A 组与 B 组及 C 组相比较, 排卵率高于 B 组及 C 组, 但无统计学意义 (P>0.05);C 组与 D 组相比较, 排卵率高于 D 组, 无统计学意义 (P>0.05) (2) 治疗结局 :A 组治愈 9(56.3%) 例, 有效 6(37.5%) 例, 无效 1(6.2%) 例 ;B 组治愈 1(11.1%) 例, 有效 5(55.6%) 例, 无效 3(33.3%) 例 ;C 组治愈 2(22.2%) 例, 有效 5(55.6%) 例, 无效 2(22.2%) 例 ;D 组治愈 3(30.0%) 例, 有效 4(40.0%) 例, 无效 3(30.0%) 例 ; A 组治愈率高于 B 组, 有统计学意义 (P<0.05);A 组有效率与无效率均低于 B 组, 但无统计学意义 (P<0.05) C 组与 D 组 B 组与 D 组两两之间的治愈率 有效率 无效率均无明显差异 (P<0.05) 结果显示,A 组与 B 组疗效差异,A 组治愈率高于 B 组 (3) 心理状况 : 治疗前 :SAS 标准分平均值 43.84; 焦虑比率 20.5%,SDS 标准分平均值 45.88; 抑郁比率 25.0%; 治疗后 :SAS 标准分平均值 45.00; 焦虑比率 27.3%,SDS 标准分平均值 46.99; 抑郁比率 25.0% 治疗前 SAS 标准分平均值低于治疗后 SAS 标准分平均值, 二者无统计学意义 (P>0.05); 治疗前 SDS 标准分平均值低于治疗后 SDS 标准分平均值, 二者无统计学意义 (P>0.05); 本研究所取病例 SAS 及 SDS 量表焦虑与抑郁比率高于中国常模, 具有统计学意义 (P<0.05) 结论 :1 针刺治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症是一种安全有效的辅助药物诱导卵泡发育及排出 增加临床妊娠率的特色疗法 2 不孕妇女心理焦虑与抑郁程度相对较高, 医护人 III

11 摘 要 员在治疗疾病的同时应关注此类人群的心理健康 关键词 : 针刺 ; 克罗米芬 ; 多囊卵巢综合征 ; 不孕症 ; 疗效 IV

12 南京中医药大学硕士学位论文 Abstract Objective:In this research,we want to explore an reasonable and effective treatment for infertility women who get PCOS,by observing the clinical efficacy about acupuncture and clomiphene in therapy.we d also explore the influence to the pregnancy rate of women with PCOS.The evaluated about psychological conditions of those people before and after treatment would also to be done. Methods: Choose 44 PCOS patients who in keeping with the inclusion criteria,they are randomly divided into four groups:group A : Acupuncture scheme 1 + clomiphene ; Group B: Acupuncture scheme 2(placebo) + clomiphene; Group C: Acupuncture scheme 1 + Clomiphene placebo ; Group D: Acupuncture scheme 2(placebo) + clomiphene placebo. To undergo 16 weeks of treatment ( if one get pregnant during the treatment, stop at once). Zung Self-Rating Anxiety Scale (SAS), Zung Self-Rating Depression Scale (SDS), the ovulation rate and the pregnancy rate are the data we observed. Results: ( 1 ) The ovulation rate : Group A had 30 cycles of ovulation in total,with ovulation rate of 54.5% ; Group B had 15 cycles of ovulation in total,with ovulation rate of 41.7% ; Group C had 13 cycles of ovulation in total,with ovulation rate of 39.4%; Group D had 12 cycles of ovulation in total,with ovulation rate of 32.4%; The ovulation rate of A group is higher than D group, with statistical significant difference (P <0.05); Group A compared with group B and group C, though it s ovulation rate is higher than group B and group C, there s no statistically significant difference (P> 0.05); group C and group D compared, no statistically significant difference (P> 0.05). ( 2 ) Treatment outcome : Group A of pregnant 9 ( 56.3% ) cases, effective 6 ( 37.5% ) cases and 1 ( 6.2% ) patient useless; Group B of pregnant 1 ( 11.1% ) cases, effective 5 ( 55.6% ) cases, 3 ( 33.3% ) patients useless; Group C of pregnant 2 ( 22.2% ) cases, effective 5 ( 55.6% ) cases, 2 ( 22.2% ) patients useless; Group D of pregnant ( 30.0% ) cases, effective 4 ( 40.0% ) cases, 3 ( 30.0% ) patients useless; A group s pregnancy rate is higher than group B, with statistically significant difference (P <0.05); A group s effective rate and inefficient rate are lower than that from group B, and there s no significant difference (P> 0.05).When compared with group C and group D or group B and group D,the pregnancy rate,effective rate and inefficient rate have no significant differences(p<0.05). The results shows that, A group and B group has differences in clinical efficacy, group A s pregnancy rate is higher than group B. ( 3 ) Psychological condition : before the treatment:the average of SAS standard score is ; anxiety ratio is 20.5%, The average of SDS standard score is ; depression ratio is 20.5%; after the treatment : The average of SAS standard score is ; anxiety ratio is 27.3%, V

13 Abstract The average of SDS standard score is ; depression ratio comes to 25.0%. Whatever SAS or SDS, the mean standard score is lower after treatment, both of them have no statistically significant difference(p> 0.05); The SAS and SDS data from the cases of the research indicates,those patients anxiety and depression ratio are higher than the Chinese norm, with statistical significant difference(p <0.05). Conclusion: 1.Acupuncture is a safe and effective adjunct to induce follicular development and discharge,to increase clinical prengnancy rate for the PCOS patients. 2.Doctors and nurses should care about the infertility women not only the disease itself,but aslo their psychological health. Key words: acupuncture ; clomiphene ;polycystic ovarian syndrome ; infertility ; clinical efficacy VI

14 南京中医药大学硕士学位论文 前言 1935 年,Stein 和 Leventhal 首次描述了多囊卵巢综合征 (PCOS), 从此,PCOS 这一影响了 5%-10% [1] 育龄期妇女的内分泌失调性疾病开始进入人们的视线 PCOS 以卵巢多囊改变 高雄激素血症和排卵障碍为主要特征, 除了多毛 月经不规律及代谢异常外,PCOS 引起的不孕, 成为了困扰多数 PCOS 患者的首要问题 PCOS 引起的排卵障碍在无排卵性不孕患者中约占 70% [2], 目前 PCOS 患者促排卵的一线药物是克罗米芬 (CC), 但可能因为 CC 的外周抗雌激素作用或促黄体生成素 (LH) 分泌过多对子宫内膜和宫颈粘液产生影响, 只有大约 40% 的患者使用 CC 后可以排卵, 且临床有 25% 左右的患者对 CC 反应不良 [3] 而 CC 的副作用及多胎妊娠的高发, 使越来越多的生殖医学工作者正在寻求一种更为安全有效的促排卵方式 针灸是祖国传统医学的重要部分 近年来, 针灸在不孕和生殖内分泌领域的应用受到了全世界越来越多生殖医学工作者的关注 [4] 鉴于此, 本课题以临床病例为基础, 通过观察针刺及克罗米芬治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症的临床疗效, 探讨针刺治疗的优势, 丰富中医药治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症的内涵 1

15 第一部分理论研究 第一部分理论研究 1 多囊卵巢综合征的研究概况 1.1 流行病学调查 多囊卵巢综合征在全球的发病率约 6.7% [5], 其在各个国家 地区的发病率稍有差异 来自欧美国家的流行病学调查显示,PCOS 的患病率在英国为 8%, 希腊为 6.8%, 美国东南部为 6.5%, 西班牙为 6.5% [6] 目前国内尚缺少大规模的流行病学调查, 有报道显示, 国内 PCOS 患病率占不孕症总数的 35% 左右, 占排卵障碍性不孕症的 75% 左右 [7] 可见, 无论是在国内还是国外, 高发病率是 PCOS 的显著特点之一 在临床特征方面, 不同种族可能存在较大差异 [8], 研究显示, 欧美国家 PCOS 患者出现多毛 肥胖的发生率达 50% 以上, 却较少有月经异常 不孕的出现 ; 而亚洲国家 PCOS 患者完全相反, 其月经异常 不孕的发生率偏高, 多毛 肥胖发生率则不高 来自中国的研究报告显示, 中国 PCOS 患者月经紊乱和卵巢多囊样改变偏高, 高雄激素表现和肥胖症状偏低,LH LH/FSH 升高率高于国外数据 [9] 由此可见,PCOS 引起的排卵障碍性不孕症正成为了困扰许多亚洲育龄期女性的问题之一 1.2 中医学对本病的认识 中医病因病机中医学中虽无 多囊卵巢综合征 这一病名, 但早在金元时期, 著名医家朱丹溪就在 丹溪心法 中有过类似的描写: 痰积久聚多, 随脾胃之气以四溢, 则流溢于肠胃之外, 躯壳之中, 经络为之壅塞, 皮肉为之麻木, 甚至结成窠囊, 牢不可破, 其患因不一矣 此间提出的 窠囊 即如多囊卵巢样的改变 古代医家对 PCOS 病因病机的认识在中医古籍中, 对于 PCOS 病因病机的论述, 只能参考月经后期 闭经 不孕 癥瘕等范畴 历代医家对本病的形成原因及特点各有论述 宋代 圣济总录 中说 : 妇人所以无子, 由于冲任不足, 肾气虚寒故也 表示肾虚是妇人不孕的根本原因 金元时期朱丹溪在 丹溪心法 指出 : 肥盛妇女, 禀受甚厚, 恣于酒食之人, 经水不调, 不能成胎, 谓以躯脂满溢, 闭塞子宫 他认为素体湿盛之女常见肥胖, 肥胖日久多伴痰浊壅塞于内, 进而闭塞胞宫, 这是肥胖妇女常见不能摄精成孕的主要因素 明代万全的 万氏妇人科 中说 : 惟彼肥硕者, 膏脂充满, 元室之户不开, 挟痰者, 痰涎壅滞, 血海之波不流, 故有过期而经始行, 或数月经一行, 及为浊, 为带, 为闭经, 为无子之病 表示痰浊壅盛 2

16 南京中医药大学硕士学位论文 是女子不孕的原因之一 清朝时期, 吴谦在 医宗金鉴 中记载 : 女子不孕之故, 由伤其任冲也 若为三阴之邪伤其冲任之脉, 则有月经不调 赤白带下 经漏 经崩等病生焉 或因宿血积于胞中, 新血不能成孕, 或因胞寒胞热, 不能摄精成孕, 或因体盛痰多, 脂膜壅塞胞中可不孕 表示瘀血内阻亦可能是不孕的成因 傅山在 傅青主女科 中讲到 : 妇人有身体肥胖, 痰涎甚多, 不能受孕 综合历代医家著作, 我们可以发现, 中国古代医家很早即发现肥胖与不孕的相关性, 这与现代 PCOS 妇女多见肥胖的临床表现一致, 肥胖妇女多见痰浊瘀血等症状特点, 其形成原因可能与先天肾气不足, 天癸不充, 后天脾胃失养, 痰湿内阻, 日久气血紊乱, 导致生殖功能障碍有关 现代医家对 PCOS 病因病机的认识现代医家对 PCOS 的病因病机的较为系统的研究报道多集中在近 30 年, 其多认为 PCOS 与肾 脾 肝三脏及冲任二脉密切相关, 病理产物多见痰浊 血瘀, 病机为肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴功能的紊乱 [10] 月经的来潮及其周期与肾的关系密切 肾藏精, 主生殖, 是人体生长发育和生殖的根本 肾气经过任脉而通于胞宫, 早在 素问 上古天真论 中的女子 七七之说 就提到, 人体的肾气的充盈情况, 可以从头发 牙齿 骨骼以及生殖功能的方面表现出来, 女子的肾气是否旺盛, 天癸是否按时泌至, 冲任二脉是否按时蓄溢, 对人的生殖器官的发育 性机能的成熟与维持 以及生殖能力是极为重要的 肾虚与多囊卵巢综合征的的形成密切相关 在肾虚的具体分型上, 尤昭玲认为 PCOS 的发生与肾虚血瘀相关 ; 肖承棕认为肾阳虚是导致 PCOS 的根本 ; 刘瑞芬则考虑肾虚为本 痰瘀为标是本病的病机 [11] 亦有部分医家认为脾阳虚是导致 PCOS 发病的重要原因 [11], 脾是后天之本, 与先天肾气相互补充才能构成人体基本的生殖生育功能 脾又是气血生化之源, 气血是生成月经的基本物质, 只有气血充盛, 血海按时满盈, 才能经事如期而至 如若脾胃虚弱, 化源不足, 冲任气血亏虚, 可致月经过少 月经后期 甚至闭经 不孕 脾又是生痰之源, 痰湿阻滞是导致妇女肥胖及脂膜壅塞胞中的主要原因, 若脾气虚衰, 升降功能失却正常, 运化功能较前减弱, 会致水液代谢失常, 湿聚成痰, 痰浊阻滞胞宫, 引起生殖功能障碍 因此, 脾虚也是导致多囊卵巢综合征发病的重要原因 女子的按时排卵, 月经的形成, 经量 周期的正常与否以及胎孕的生成等亦有赖于肝藏血和疏泄功能的平衡协调 七情内伤, 聚而生痰, 七情内伤与痰浊亦密切相关, 特别是现代女性工作 生活压力增大, 情志因素在 PCOS 的发病中影响增加 肝气畅达, 血脉流通, 则月经通调, 表现为月经周期和经量的正常 若肝气郁结, 肝失其疏泄而不调达, 则气机的升降出入运动失去协调与平衡, 机体的水 津 液 血 脏腑等均会发生病理性改变而导致痰浊瘀血内生从而影响生殖功能 相当数量的 PCOS 的发生与肝郁 肝火或肝火挟湿关系密切 近年来, 部分学者开始关注多囊卵巢综合征中医病机与西医辅助检测指标的相关性 3

17 第一部分理论研究 研究表明, 肝郁气滞证 PCOS 患者血清 PRL 水平显著高于其他证型, 推断 PRL 水平的升高可能是肝郁气滞证 PCOS 的特征之一 [12-13] [13] 李淑玲等研究认为肾阴虚型 肝郁型 血瘀型患者 LH 显著高于对照组, 肾阳虚型 肾阴虚型 痰湿型患者胰岛素抵抗发生率显著 [14] 高于对照组 许小凤等研究认为血清 LH/FSH 水平低, 以肾阴虚为主, 而 LH/FSH 水平 [15] 高, 以肾阳虚为主 刘新敏等记录 240 名 PCOS 患者血清 T LH 胰岛素水平, 并通过中医辨证研究认为, 高 T 多见于肾阴虚火旺证, 高 LH 多见于肝肾阴虚证, 高胰岛素多见 [16] 于肝胃郁热证 李小平等研究认为,T 升高与肾阴虚证相关,PRL 升高与肝郁化热证相 [17] 关,LH 及 LH/FSH 升高与肾阳虚证相关, 胰岛素升高与脾阳虚证相关 张宁研究发现, 血清 LH T AMH 值在 PCOS 痰湿证和非痰湿证均显著升高, 且痰湿证 AMH 值更高, 有显著差异存在, 提示痰湿证有胰岛素抵抗的倾向 此类研究表明, 各证型多囊卵巢综合征在西医辅助检测指标上存在差异, 提示可作为辨证的客观化指标 中医治疗 辩证施治对不同个体, 不同证型, 采用不同的方案予以治疗, 肾虚者益肾调冲, 脾虚湿困者健脾化湿, 肝经湿热者泻肝清热 除湿调经, 痰湿阻滞者化痰燥湿 活血调经, 气滞血瘀者理气活血 祛瘀通经 中医学理论指出, 治疗疾病应当依据不同的时间 地点 个体使用不同的治疗方法, 即三因制宜 辨证施治可以针对不同情况采用不同治疗方案, 避免千人一药, 提高疾病治疗的靶向性 辨病施治由于多囊卵巢综合征的临床特征具有特殊性, 部分医者正在寻找中医方剂中针对多囊卵巢综合征的特效方 有学者报道用龙胆泻肝汤治疗本病 40 例, 连续治疗 3 [18] 个月以上, 获得满意疗效 鲁彩霞等研究认为, 黄连素可改善 PCOS 患者空腹血糖和胰岛素 血清 LH 雄激素, 增加胰岛素敏感性 中药人工周期随着中医理论的发展, 越来越多的中医学者开始认识到女性月经周期 [19] 的调整对于女性月经病治疗的重要性 夏桂成提出中医药调整月经周期节律法, 其主要通过行经期活血调经, 促使月经来潮 ; 经后期滋阴养血补肾, 促进卵泡发育 ; 经间期补肾调血促排卵 ; 经前期补肾阳, 健全黄体功能, 调整女性月经周期, 诱使其自发排卵, 他强调 的候期 也就是经间排卵期, 是女性重阴转阳的转折要点, 此期需补肾养阴佐以助阳, [20] 帮助排卵 郑姜钦等按健脾益肾 活血健脾 疏肝解郁的顺序来周期性选方用药, 配合 [21] 月经周期治疗 尤昭玲提出经后期使用滋阴养血补肾药促卵泡发育 ; 排卵期使用补阳药酌加活血化瘀 理气通络药促卵泡排出 ; 经前期使用补肾阳药维持黄体功能, 接近经期加用活血化瘀药催经 ; 行经期使用理气药以调血养经 中西医结合治疗由于中药降雄激素等治疗相对疗程长, 见效慢 ; 西药虽见效快, 但存在副作用及禁忌症, 因此, 中西药结合治疗受到越来越多临床医生的青睐 临床上应该根据不同情况选择用药, 如体内 E 2 水平低于正常水平者可待中药治疗后体内出现一定 E 2 水平时, 再口服 CC 促排卵 [22] [23] 从兰香使用调经助孕丸联合 CC 治疗 PCOS 排卵障碍 4

18 南京中医药大学硕士学位论文 性不孕症, 发现以上两药具有较好的协调作用, 可提高单独使用 CC 治疗 PCOS 排卵障碍 [24] 的治疗效果 张婷等研究补肾活血调肝中药联合 CC 治疗 PCOS, 在患者月经第 4 天服用 CC, 月经结束后即服用补肾活血清肝中药, 发现两药联用较单用 CC 可提高 PCOS 患者 [25] 排卵率及妊娠率 袁丽萍等按妇女月经周期使用人工周期序贯方同时在月经第 5 天起联合 CC 促排, 治疗 PCOS 排卵障碍性不孕患者, 治疗后妊娠率明显高于单独使用 CC 组 这可能是因为中医辨证疗法具有因人制宜的独特优势, 可具体针对不同类型的 PCOS 患者进行系统调节, 使其恢复正常月经和排卵, 为 CC 等西药的促排提供了更好的内分泌环境 [26] 1.3 西医学对本病的认识 西医病因病理 PCOS 的发生原因至今尚无定论 目前对其认识多集中在以下几方面 : 肾上腺功能初现时功能过盛肾上腺功能约是在性腺发育的前两年开始分泌雄烯二酮 脱氢表雄酮的,PCOS 的产生可能与在此期持续分泌过多雄激素有关 雄激素及 LH 升高是导致卵泡发育障碍的主要原因 [27] 由于 PCOS 患者卵巢内的大量小卵泡存在, 雄激素和 LH 可以在雌激素的中介作用下互相作用, 维持双方的高水平, 陷入恶性循环 [28-29] 亦有学者认为, 细胞色素 P450c17α 的调节失常才是导致肾上腺功能初现过盛的关键 肾上腺所含的 P450c17α 亢进, 导致 17- 羟孕酮增加, 雄激素水平随之增加 胰岛素样生长因子异常 PCOS 时卵泡液中的 IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ 的水平较低, 这使胰岛素样生长因子协同 FSH 使颗粒细胞 (GC) 增生作用缺失, 其卵泡内 GC 的下降导致 E 2 的合成减少, 优势卵泡发育停止 同时由于血液中游离 IGF-Ⅰ 增多, 使停止发育的卵泡内 GC 大量表达 IGF-IR, 启动原始卵泡发育, 形成大量小卵泡 这种优势卵泡不发育, 小卵泡过多形成的现象最终导致了 PCOS 的发生 神经内分泌功能失调神经内分泌功能失调是较早认识到的 PCOS 发病原因 HPO 轴的启动有赖于下丘脑 GnRH 脉冲的正常和性激素的反馈作用 PCOS 时促性腺激素分泌失调,FSH 分泌减少, 而 LH 分泌增加, 导致了卵泡的发育障碍 PCOS 常见胰岛素抵抗的发生, 这可能与全身内分泌功能失调或卵巢局部自分泌紊乱有关 遗传因素越来越多的证据表明,PCOS 的发生具有家族遗传性 母系的月经失调, 不孕症及父系的早秃可能与其相关 男人型秃顶的主要原因是由于双氢睾酮对人毛囊的作用, 目前认为, 双氢睾酮使毛囊的工作时间缩短, 休眠时间延长是导致男性早秃的根本原因 母系或者父系有人雄激素过多, 往往可以通过遗传带给下一代, 导致 PCOS 的发生 西医治疗 PCOS 排卵障碍主要是卵泡成熟的障碍, 因此针对 PCOS 所致不孕症的治疗首要着眼 5

19 第一部分理论研究 于促使卵泡发育成熟, 目前常用于治疗排卵障碍的药物主要有以下几种 : 克罗米芬 (CC) 对大多数排卵障碍的 PCOS 患者来说,CC 是促排卵的一线药物 CC 属非类固醇类抗雌激素制剂, 亦具有弱雌激素作用, 能与雌激素受体结合, 阻断雌激素对下丘脑 垂体的负反馈, 从而使 FSH LH 上升, 启动卵泡发育, 促使卵泡成熟 但因 PCOS 卵巢中有多个发育停滞的小卵泡, 使用 CC 后常出现多卵泡发育, 易导致卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的出现 且使用 CC 诱发排卵, 有 30%-40% 患者发生卵泡未破裂黄素化综合征 (LUFS) [30] 其抗雌激素样作用, 会导致子宫内膜相对较薄, 不利于受精卵着床 ; 同时使宫颈粘液质量下降, 影响正常精子的穿透力与受精活力 人绝经期促性腺激素 (HMG) 与人绒毛膜促性腺激素 (HCG) HMG 具有 FSH 的作用, 可促使卵泡的发育 成熟, 并使子宫内膜增生 ;HCG 具有促进与维持黄体功能的作用, 可令黄体合成孕激素, 模拟生理性 LH 高峰, 以使卵泡成熟并排出,HMG 与 HCG 常联合用于促性腺激素分泌不足的无排卵性不孕 [31] 但 HMG 与 HCG 联合使用常可致 OHSS 的副作用, 且发生率较高 促卵泡生成素 (FSH) 因 PCOS 者有相当的 LH 水平, 故纯 FSH 于启动卵泡的发育, 可避免 LH 过高的不利影响, 适用于克罗米芬治疗无效, 尤其是 HMG 治疗后多卵泡发育而无主卵泡的病例 因其为纯化的 FSH 制剂, 对于低促性腺激素性性功能低下者,FSH 可能不如 HMG 有效 [32] 促性腺激素释放激素其与天然的促性腺激素释放激素 (GnRH) 相同, 是通过垂体门脉系统作用于垂体前叶, 促使 FSH 和 LH 的分泌 但 GnRH 具有双向调节作用, 即 LH 与 FSH 的分泌与脉冲浓度及频率相关, 如脉冲频率过短或促性腺激素释放激素过大,LH 与 FSH 会反射性受抑制, 且其启动卵泡发育, 需要使用脉冲泵, 故国内应用尚不多 [33] 来曲唑 (LE) LE 是一种高选择性的非甾体类芳香化酶抑制剂, 其选择性抑制或灭活外周的芳香化酶, 使 E 2 水平降低, 同时促性腺激素的分泌增加, 以诱导排卵 LE 无 CC 样抗雌激素作用, 对子宫内膜厚度及子宫内膜血流无影响, 适用于 CC 治疗无效的促排卵者, 近年 LE 成为研究的热点, 但有研究指出, 非 PCOS 的排卵障碍病例,LE 优势卵泡出现率高于 CC 组, 而 PCOS 的排卵障碍,LE 优势卵泡低于 CC 组, 考虑这与 LE 卵巢内雄激素的堆积作用有关 [34] 2. 针刺治疗多囊卵巢综合征概况 2.1 针刺疗法的中医机制 针灸是我国传统医学的重要部分, 早在 3000 多年以前就已经在中华大地上出现 从公元 562 年 黄帝明堂图 传入日本, 日本开始学习针灸学以来, 数百年来针灸已在世界各 6

20 南京中医药大学硕士学位论文 地开花结果, 日本 朝鲜 印度 阿拉伯 法国 德国等国家都可见其传布 中医学认为, 人体的五脏六腑 四肢百骸 五官九窍 皮肉筋骨都是通过经络系统的联络沟通而保持相对的协调与统一的 通过经络系统的联系, 疏通冲任及足三阴经气, 将肾之藏精 脾之运化 肝之疏泄功能完整的联系在一起, 使其相互为用, 相互制约, 形成人体正常的生殖功能, 是治疗 PCOS 排卵障碍性不孕的原因之一 同时, 针刺时, 常选用冲任督三脉所在腧穴进行治疗, 此三脉同起于胞中, 可以直接联系胞宫 脑 髓等奇恒之府, 使经脉疏通, 神机得用, 胎孕乃成 经脉者, 行气血而营阴阳也 中医基础理论中就指出, 气血是维持人体生命活动的重要物质, 全身各组织器官只有在得到气血的温养和濡润后才能够完成正常的生理功能, 而经脉就是人体气血运行的通道, 能将气血等营养物质输布到全身各脏腑组织 针刺可调整十二经脉气血的蓄溢, 使营卫通达, 气血正常运行, 脾 肝 肾 胞宫等脏腑得到滋养, 功能才会正常 在 黄帝内经 中, 常将精与气放在一起表述, 先天之精为禀受于父母的生命物质, 与遗传有关 精气学说体现了人体的生殖功能与气的相关性, 气能生精摄精, 精又能化气, 如若气机不得畅通, 壅滞于内, 精气不得相互生化, 会引起脏腑功能失调, 影响生殖生育, 因此, 气滞被认为是无排卵型不孕的原因 通过针刺经络腧穴使气机畅通, 气血正常运行, 是中医针刺能够治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症的主要原因 2.2 针刺疗法的西医机理 目前对针刺治疗 PCOS 排卵障碍的机理尚未完全清楚, 它可能是通过对大脑边缘系统及某些核团, 对脑内神经递质进行调整, 如通过调节阿片肽的水平影响 GnRH FSH 和 LH 分泌, 使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能正常化, 以诱导卵泡发育 成熟 排卵 [35] [36] Hu 等检测针刺去势小鼠关元 中极 子宫和三阴交穴后 c-los 基因表达在中枢神经系统的表达, 结果提示针刺可通过调节内外侧视叶前核 下丘脑腹侧正中核 下丘脑室周核 视交叉上核 [37] 弓状核 下丘脑室旁核核团的作用来调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的功能 刘芳等发现针刺可调节大鼠 HPO 轴的性激素及其受体的表达 针刺不仅对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴产生调节作用, 亦对卵巢的局部调节起作用, 其作用 [38-39] 机理可能与调节卵巢局部因子及卵巢动脉血流灌注, 改善局部微环境有关 张维怡等发现针刺后 PCOS 大鼠的卵巢局部因子 TGF-α TGF-β1 EGFR 及 mrna 的表达下降, 提 [40] 示针刺可能直接作用于卵巢局部产生作用 赵雅芳等发现电针三阴交 血海可改善子宫 [41] 微循环状态, 这可能与这两个穴位对应的神经节段产生的神经纤维反射有关 Bai 等观察针刺 PCOS 小鼠子宫及三阴交穴后, 发现针刺对神经生长因子蛋白在脑组织的高表达无影响, 却纠正了其在卵巢与肾上腺的高表达, 提示针刺可能并不是通过神经中枢调节神经内分泌状态, 而是通过调节卵巢局部植物神经活动来达到的 7

21 第一部分理论研究 2.3 传统针刺手法 传统针刺的补泻手法是针刺治疗疾病的重要环节之一, 针灸大成 [42] 中指出 百病之生, 皆有虚实, 以补泻行也 针刺的补泻手法是根据疾病的虚实偏盛创立的治疗法则, 通过补泻的手法达到补虚泻实, 调整阴阳的目的 PCOS 病人根据虚实的不同, 所需要的补泻手法亦不同, 临床上常根据医生的辨证进行治疗, 常用的针刺补泻手法如下 提插补泻 难经 [43] 中曰 : 顺针而刺之, 得气因推而内之, 是谓补, 动而伸之, 是谓泻 是将针刺入腧穴一定深度得气后, 先浅后深, 重插轻提, 提插幅度小, 频率慢, 操作时间短, 以下插用力为主为补法 ; 先深后浅, 轻插重提, 提插幅度大, 频率快, 操作时间长, 以上提用力为主为泻法 捻转补泻比较详细的捻转补泻出现在金元时期, 针经指南 [44] 中说 : 迎夺右而泻凉, 随济左而补暖, 即将针刺入腧穴一定深度得气后, 捻转角度小, 用力轻, 频率慢, 操作时间段, 左转用力为主为补法 ; 捻转角度大, 用力重, 频率快, 操作时间长, 右转用力为主为泻法 徐疾补泻 灵枢 九针十二原 [45] 说 : 徐而疾则实, 疾而徐则虚 现代认为, 进针时缓缓刺入, 少捻转, 快速出针为补法 ; 进针时快速刺入, 多捻转, 缓缓出针为泻法 提插补泻 捻转补泻与徐疾补泻多要求施针者针刺时需凝神在针, 以意行气, 尽管其机理尚未明确, 但有学者认为这也许与中医气功理论相关, 通过针刺时刺入的频率 速度 方向的不同, 将医者的心理效应转化为患者的生物效用 [46] 开阖补泻 素问 针解 说 : 补泻之时者, 与气开阖相合也 这是关于开阖补泻的最早论述, 出针后迅速按针孔为补法, 出针时摇大针孔而不按为泻法 迎随补泻 灵枢 始终 中曰 : 泻者迎之, 补者随之, 知迎知随, 气可令和 进针时针尖随着经脉循行去的方向刺入为补法 ; 针尖迎着经脉循行来的方向刺入为泻法 开阖补泻与迎随补泻的立意多在使局部经气不散, 同时使远处的经络之气前来补充局部经气为补 ; 为邪气开辟门户, 同时利用远处的经络之气来帮助驱邪外出为泻, 即激发正气引邪外出 [52] 呼吸补泻早在 素问 离合真邪论 就谈到 : 吸则内针, 无令气忤, 精以久留, 无令邪布, 大气皆出, 故命曰泻 呼尽内针, 静以久留, 以气至为故 大气留止, 故命曰补 即病人呼气时进针, 吸气时出针为补法 ; 吸气时进针, 呼出时出针为泻法 此后医家又在此基础上进行阐发, 明代高武在 针灸聚英 [47] 中指出 : 补针鼻吸口呼, 内自觉热 ; 泻针鼻呼口吸, 内自觉清凉 即补法时应嘱病人鼻吸气口呼气, 泻法时应嘱病人鼻呼气口吸气, 高武认为鼻吸口呼为阳, 鼻呼口吸为阴, 现代研究发现, 鼻腔内含有丰富的血管海绵状组织, 可供给热量, 这可能与其相关 [48] 李梴在 医学入门 [49] 中说 : 8

22 南京中医药大学硕士学位论文 故男子阳经, 午前以呼为补吸为泻 阴经以呼为补吸为泻, 午后亦反之 提出应根据男女阴阳的不同, 午前午后的关系进行呼吸补泻 烧山火与透天凉这是两种复式补泻手法, 主要结合了提插补泻与捻转补泻, 并配合呼吸补泻治疗 此两种补泻手法将穴位分为天地人三部, 各部又各分三候, 烧山火紧按慢提, 左转用力为主, 为补法 ; 透天凉紧提慢按, 右转用力为主, 为泻法 针灸大成 [42] 中将其概括为 一进散退冰冰凉, 三进一退火烧身, 也就是热补凉泻 2.4 电针疗法 电针疗法是利用神经电刺激, 代替传统针刺手法补泻, 以提高针刺治疗效果的物理治疗方法 由于电针疗法能够替代长时间的持续用针, 并能量化刺激值, 有利于临床 科研 [50] 及教学, 近年来对其应用广泛, 其在 PCOS 中应用的文献报道多集中在近 10 余年 孙伟 等采用电针治疗将接受 IVF-ET 的肾虚型 PCOS 患者, 发现电针干预可整体调节机体内分 [51] 泌和卵巢局部环境, 提高卵细胞治疗和妊娠率 Stener-Victorin 等采用电针疗法对 PCOS 患者促排, 发现电针诱导超过 30% 的 PCOS 患者规律排卵 近几年来, 部分医家研究了电针联合灸法, 电针联合中药以及电针联合西药治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症, 均显示联合电针治疗后,PCOS 患者的排卵障碍明显好转 [52-55] 虽然电针被证实对 PCOS 的治疗有作用, 但是, 也有报道显示, 电针与手法行针的针感和传入神经纤维类别不同, 可能针刺效应并不完全相同 ; 且单纯不变的脉冲电刺激会引起脊髓背角传入神经元的规律应答, 从而产生适应现象, 导致治疗结果不佳 [56] 因此, 对电针的频率及节律的控制显得尤为重要, 如何使电针的刺激充分模拟针刺补泻手法尚待研究 2.5 针刺的特点与优势 针刺除了在卵泡发育的过程中起关键作用外, 还可以降低瘦素以改善胰岛素抵抗 [57], [58] 提高局部雌激素水平以增加子宫内膜厚度等, 这些均是 PCOS 患者的常见问题 由于针刺的整体调节作用, 针刺治疗还可以整体调节全身的内分泌状态, 为妊娠做准备 在病理状态下, 针刺因其独特的双向调节作用, 可有效减少 LUFS 及 OHSS 的发生率, 减少多胎的发生, 增加单胎妊娠率 [59] 近年来尚有研究表明, 针刺可缓解 IVF-ET 患者胚胎移植后神经焦虑 抑郁等不良情绪, 减少其压力, 改善妊娠结局 [60-62] 由于针刺疗法并非替代体内激素的作用, 因而对正常人体内的内分泌平衡无干扰, 不会影响正常 LH 峰形成 [63], 与其他促排卵方式相比, 针刺疗法操作方便 成本低廉 无明显毒副作用, 这些独特优势使其具有良好的应用前景 9

23 第二部分临床研究 第二部分临床研究 1. 资料与方法 1.1 病例来源 本研究所收集的病例均来自 2012 年 7 月 年 3 月于苏州市中医医院生殖医学科就诊的 PCOS 不孕症患者, 符合诊断标准, 予知情同意 将纳入本研究的 44 例患者通过计算机程序随机分为四组,A 组 : 针刺方案 1+ 克罗米芬 ;B 组 : 针刺方案 2( 安慰针 )+ 克罗米芬 ;C 组 : 针刺方案 1+ 克罗米芬安慰剂 ;D 组 : 针刺方案 2( 安慰针 )+ 克罗米芬安慰剂 予为期 16 周的治疗 ( 如治疗期间怀孕, 则停止治疗 ) 四组患者各项临床指标在治疗前经统计学检验无显著性差异, 四组资料具有均衡性 1.2 一般资料 包括患者及其配偶的姓名 年龄 职业 生活习惯, 患者本人的体格检查 实验室检查 ( 肝肾功能及性激素 ) 输卵管检查 孕前检查(TORCH HIV 盆腔 B 超 ) 月经史 胎育史 家族史 药物过敏史及患者配偶的精子治疗检查等 1.3 纳入标准 1) 年龄介于 20 岁至 40 岁之间的妇女 2)PCOS 确诊根据 Rotterdam 标准 :1 稀发排卵或无排卵 ;2 高雄激素的临床表现和 ( 或 ) 高雄激素血症 ;3 卵巢多囊改变 : 超声提示一侧或双侧卵巢直径 2-9mm 的卵泡 12 个, 和 ( 或 ) 卵巢体积 10ml;43 项中符合 2 项并排出其他高雄激素病因, 如先天性肾上腺皮质增生 库欣综合征 分泌雄激素的肿瘤 3) 输卵管通畅试验, 包括子宫输卵管造影 (HSG) 和诊断性腹腔镜等, 显示至少有一侧输卵管通畅 4) 根据 WHO(2010) 标准, 丈夫的精液分析中精子浓度 /ml, 并且总活力 ( 包括快速前向运动和非快速前向运动 ) 40% 5) 明确自己可能接受安慰针刺或安慰剂的情况, 并能接受研究的妇女 1.4 排除标准 10

24 南京中医药大学硕士学位论文 1) 排除其他内分泌障碍 a. 高泌乳素血症患者 ( 定义为至少相距一个星期的两次催乳素水平均大于或等于 20ng/ml) 排除高泌乳素血症患者的目的是降低 PCOS 患者的差异性 在过去一年内水平正常的可以入组 b. 绝经期 FSH 水平 (FSH> 15 miu/ml) 过去一年水平正常可入组 c. 未矫正的甲状腺疾病的患者 (TSH < 0.2 miu/ml or >5.5 miu/ml) 过去一年水平正常可以入组 d. 控制不佳的 I 或 II 型糖尿病患者 ( 糖化血红蛋白水平 > 7.0%), 或者患者正在接受抗糖尿病药物, 这可能混淆研究药物的效果 ; 正在接受二甲双胍治疗的 PCOS 患者也需排除 e. 疑似库欣综合征患者 2) 最近 3 个月内, 使用激素或其他药物, 包括中药方剂和中成药, 这可能会影响结果 3) 最近 6 周内有怀孕史 4) 最近 6 周内有流产或生产史 5) 最近 6 个月有哺乳史 6) 特殊排除标准 a. 口服或使用埋植类避孕药物 这类药物的病人, 需要 2 个月的清除期 储存避孕药形式或埋植剂, 需要更长清除时间 b. 肝肾功能不全患者 (AST 或 ALT > 2 倍正常值或总胆红素 >2.5 mg/dl;bun > 30 mg/dl 或血清肌酐 > 1.4 mg/dl) c. 显著贫血患者 ( 血红蛋白 < 10 g/dl) d. 有深静脉血栓形成 肺栓塞或脑血管病史的患者 e. 怀孕后可能加重的心脏病患者 f. 疑似子宫颈癌 子宫内膜癌或乳腺癌病史的患者 ( 21 岁及以上要求有子宫颈涂片或 TCT 检查的正常结果 ) g. 目前有酗酒史的患者 (> 14 次 / 周或暴饮 ) h. 患者同时参加其他临床研究 这些研究需要药物治疗 限制同房或其他妨碍遵从本方案的患者 i. 预期可能中断 1 个月以上治疗的患者 j. 服用了其他已知影响生殖功能或代谢药物的患者 以上药物清除时间需 2 个月 k. 怀疑肾上腺或卵巢肿瘤分泌雄激素的患者 l. 夫妻双方既往做过绝育手术, 现结扎已松解 先前的手术有可能影响研究结果 m. 近期 (<12 月 ) 做过减肥外科手术和处于体重急剧下降时期或进行减肥手术禁止怀孕的患者 n. 未经治疗血压控制不佳的高血压患者 ( 定义为两次血压测定间隔时间 60min, 收缩压 11

25 第二部分临床研究 160mmHg 或舒张压 100mmHg) o. 已知的先天肾上腺皮质增生症者 1.5 治疗方案 受试者通过计算机程序随机分组, 每名受试者按月领药 (CC 或 CC 安慰剂,50mg/ 片, 均由黑龙江鹤岗宝泉药业专门包装检验 ) 受试者接受 4 个周期的治疗, 即 16 周 自孕激素撤退性出血或月经来潮的第 3 天到第 7 天口服 CC 或 CC 安慰剂 50mg(1 片 / 天 ) 如果受试者有排卵, 剂量维持不变 如果受试者无排卵,5 周后或月经来潮后, 口服 CC 或 CC 安慰剂增加至 100mg(2 片 / 天 ) 如果受试者仍无排卵,5 周后或月经来潮后, 口服 CC 或 CC 安慰剂增加至最大剂量 150mg(3 片 / 天 ) 此间如果受试者有排卵, 那么在下一周期中维持本周期的 CC 剂量 即使受试者在研究期间不排卵,CC 的最大剂量为 3 片 / 天 第 3 天开始针刺治疗, 每周 2 次, 每次间隔 2-4 天, 根据受试者的时间来安排治疗, 共 32 次 在每次针刺 ( 针刺方案 1 或针刺方案 2) 治疗前进行尿妊娠试验检测 如果尿妊娠试验提示阳性, 停止进行针刺治疗, 并于下次针刺时间查血清 P 和血清 HCG 值 每周于第二次针刺开始前采血测定一次血清 P 和血清 HCG, 确定排卵和妊娠情况 如果孕酮水平超过 3ng/mL 则定义为排卵 如果血清 HCG 水平超过 10 IU/L, 应在 2 周后进行盆腔超声检查, 确认妊娠囊数量和妊娠情况 在 2 周后再次进行盆腔超声检查, 以确认活胎 针刺方案 1: 本方案分两组穴位, 在两次连续治疗中交替使用 第一组穴位共 11 针, 为中极 气海 归来 三阴交和阴陵泉 在针刺本组穴位时, 同时针刺合谷以及百会 中极 气海 归来 三阴交及阴陵泉进针后采用手法刺激, 得气后使用低频 2 赫兹, 脉冲长度 0.3 毫秒的电针刺激, 强度以病人自我感觉有电流刺激但无明显不适为宜 第二组穴位共 13 针, 为天枢 归来 中极 气海 三阴交和太冲 针刺本组穴位时, 同时针刺内关和百会 天枢 归来 中极 气海 三阴交和太冲进针后采用手法刺激, 得气后使用低频 2 赫兹, 脉冲长度 0.3 毫秒的电针刺激, 强度以病人自我感觉有电流刺激但无明显不适为宜 针刺方案 2: 在双上臂和双肩非穴位处各斜刺一针, 深度 <5mm 并模拟针刺方案 1, 将针与电极相连, 刺激强度为 0( 无电流及手法刺激 ) 两种针刺方案所使用一次性不锈钢无菌针均为苏州华佗医疗器械公司生产, 电针仪器为 Schwa 医学有限公司提供 1.6 观察指标 1) 每周血清性激素水平 :P HCG 12

26 南京中医药大学硕士学位论文 2)SAS 与 SDS 量表 3) 如血 HCG 提示妊娠, 需监测盆腔 B 超直至妊娠结束 1.7 疗效判定 排卵孕酮水平超过 3ng/mL 则定义为排卵, 在为期 16 周的治疗中, 只要有一个周期排卵则定义为有排卵 妊娠血清 HCG 水平超过 10 IU/L, 则定义为妊娠 应在 2 周后进行盆腔超声检查, 确认妊娠囊数量和妊娠情况 在 2 周后再次进行盆腔超声检查, 以确认活胎 1 生化妊娠 : 血 HCG>10 IU/L, 提示早孕, 继而阴道出血如月经来潮, 复查血 HCG 或尿 HCG 转阴 2 临床妊娠 : 存在妊娠的临床征象, 并经超声检查证实存在一个或多个妊娠囊 临床妊娠包括异位妊娠 ; 多个妊娠囊相当于一次临床妊娠 疗效评价治愈 ( 活产或临床妊娠 生化妊娠 ); 有效 ( 有过排卵但未妊娠 ); 无效 ( 无排卵 ) 说明 : 因为本组病例观察时间较长, 许多患者临床妊娠已确定但并未分娩, 所以本研究仅研究治疗后的妊娠率, 包括活产 生化妊娠 临床妊娠 ( 包括胚胎停育 ) SAS 与 SDS 量表 SAS 的标准分计算公式为 : 将 20 项分数相加得到总粗分 (X 1 ), 将粗分乘以 1.25 取整数部分, 得到标准分 (Y 1 );SDS 的标准分计算公式为 : 将 20 项分数相加得到总粗分 (X 2 ), 将粗分乘以 1.25 取整数部分, 得到标准分 (Y 2 ) 根据中国常模结果,SAS 标准分 50 分以上视为焦虑,SDS 标准分 53 分以上视为抑郁 1.8 数据处理 建立 EXCEL 数据库, 进行数据的系统管理, 采用 X±SD 表示所有计量资料, 采用 t 检验或卡方检验处理数据的比较, 使用 SPSS19.0 统计软件进行数据处理 2. 结果 2.1 一般资料 13

27 第二部分临床研究 本研究共纳入并完成 44 例患者 ( 无脱落 ), 结果显示, B 组 C 组 D 组分别与 A 组比较, 年龄与不孕年限均无显著差异 (P>0.05);B 组 C 组分别与 D 组比较, 年龄与不孕年限均无明显差异 (P>0.05) 见表 2-1 表 2-1 四组患者年龄与不孕年限的比较 组别 N( 例 ) 年龄 ( 岁 ) 不孕年限 ( 月 ) A 组 ± ±31.02 B 组 ± ±20.15 C 组 ± ±32.01 D 组 ± ±7.18 注 : 采用 t 检验,B 组 C 组 D 组分别与 A 组比较, P>0.05;B 组 C 组分别与 D 组比较, P> 四组排卵情况比较 结果显示,A 组与 D 组比较, 排卵率高于 D 组, 具有统计学意义 (P<0.05);A 组与 B 组及 C 组相比较, 排卵率高于 B 组及 C 组, 但无统计学意义 (P>0.05);C 组与 D 组相比较, 排卵率高于 D 组, 无统计学意义 (P>0.05) 见表 2-2 及图 2-2 表 2-2 四组排卵情况比较 组别 N( 例 ) 排卵周期数 治疗周期数 排卵率 A 组 % B 组 % C 组 % D 组 % 注 : 采用卡方检验, B 组 C 组 D 组分别与 A 组比较, P<0.05, P>0.05;D 组与 C 组比较, P>

28 南京中医药大学硕士学位论文 排卵周期数排卵率 (%) 10 0 A 组 B 组 C 组 D 组 2.3 四组治疗结局比较 图 2-2 四组排卵情况比较 本研究 44 例患者, 经治疗后共妊娠 15 例, 其中生化妊娠 5 例 四组治疗结果显示, A 组与 B 组疗效有差异,A 组治愈率高于 B 组, 有统计学意义 (P<0.05);A 组无效率与有效率均低于 B 组, 无统计学意义 (P<0.05) C 组与 D 组的治愈率 有效率 无效率均无明显差异 (P<0.05) B 组与 D 组治愈率 有效率 无效率亦无明显差异 (P<0.05) 见表 2-3 及图 2-3 表 2-3 四组治疗结局比较 组别 N( 例 ) 治愈 ( 例 ) 有效 ( 例 ) 无效 ( 例 ) A 组 16 9(56.3%) 6(37.5%) 1(6.2%) B 组 9 1(11.1%) 5(55.6%) 3(33.3%) C 组 9 2(22.2%) 5(55.6%) 2(22.2%) D 组 10 3(30.0%) 4(40.0%) 3(30.0%) 注 : 采用卡方检验,A 组与 B 组比较,C 组与 D 组比较,B 组与 D 组比较 15

29 第二部分临床研究 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 治愈有效无效 10.00% 0.00% A 组 B 组 C 组 D 组 图 2-3 四组治疗结局比较 2.4 四组治疗后心理状况比较 由表 及表 可见, 在总人数 44 人的受试者,SAS 及 SDS 量表焦虑与抑郁比率高于中国常模, 具有统计学意义 (P<0.05); 虽然治疗前 SAS 与 SDS 标准分平均值分别低于治疗后 SAS 与 SDS 标准分平均值, 但二者均无统计学意义 (P>0.05) 表 治疗前后四组 SAS 量表的比较 标准分平均值 焦虑人数 中度以上焦虑人数 焦虑比率 (Y 1 50) (Y 1 60) 治疗前 % 治疗后 % 注 : 采用卡方检验, 与治疗前比较, P>0.05 表 治疗前后四组 SDS 量表的比较 标准分平均值 抑郁人数 中度以上抑郁人数 抑郁比率 (Y 2 53) (Y 2 63) 治疗前 % 治疗后 % 注 : 采用卡方检验, 与治疗前比较, P>

30 南京中医药大学硕士学位论文 3. 讨论 3.1 针刺取穴分析 近年来, 针刺在排卵障碍性不孕症的促排治疗中的作用得到了越来越多学者的关注, 尽管中医各家对针刺的辩证取穴各不相同, 但多以冲任二脉及足三阴经穴为主, 通过调畅人体全身气机, 从而调理气血运行 本研究中所取穴位亦以此为依据, 在动物模型实验的基础上定穴, 第一组穴位 : 中极 气海 归来 三阴交 阴陵泉 ; 第二组穴位 : 天枢 归来 中极 气海 三阴交 太冲 中极 : 在脐下四寸 中极为足三阴经与任脉的交会穴, 具有培元助气化, 清利湿热的作用, 中极又是益肾兴阳 通经止带的要穴, 针刺中极可以疏通冲任及足三阴经气 气海 : 在脐下一寸五分 气海亦为任脉主穴, 取义为生气之海, 具有调补下焦气机, 补肾虚, 益元气, 振阳固精之功效 针灸资生经 [64] 中曰 : 气海者, 盖人之元气所生也 针刺气海穴, 可以激发人体正气, 生精化孕 归来 : 在中极旁开两寸 归来为胃经腧穴, 胃经经水在此气化, 是养血活血的要穴 常配伍关元 中极 三阴交等治疗男女外生殖器病症 经闭 白带过多 三阴交 : 在内踝尖直上三寸, 胫骨后缘 三阴交是足太阴脾经 足厥阴肝经 足少阴肾经之交会穴, 有补脾胃 助运化 通经活络 调和气血的作用 足三阴经均循行过小腹, 故三阴交为妇科主穴, 现代研究表明, 电针三阴交能够良性调节去卵巢大鼠紊乱的 HPO 轴功能, 提高机体雌激素水平 [65] 太冲 : 位于足背侧, 第一 二跖骨结合部之前凹陷处 太冲系肝经俞穴, 又是肝经原穴 有疏肝理气 通络活血作用 太冲属少气多血之厥阴经, 配合使用可以激发肝的疏泄能力, 帮助排卵 阴陵泉 : 位于小腿内侧, 当胫骨内侧髁后下方凹陷处 阴陵泉系脾经的合穴, 有清化湿热 通利三焦的作用 PCOS 妇女多见痰湿瘀阻, 辅以阴陵泉可以健脾理气, 清利湿热, 活血化瘀 天枢配合归来以 天枢 : 位于脐旁开两寸 天枢系大肠经的募穴, 有调整和胃 理气健脾的作用 PCOS 妇女肥胖者多见, 配伍天枢可以转输气机, 调理脾胃, 帮助消化功能的恢复, 以利妊娠 由于本病的发生与肝脾肾三脏及冲任二脉关系密切, 研究中以中极 气海 归来 三阴交为主穴, 调理肝脾肾三经, 益气调经, 通利瘀滞, 以利于卵泡的发育 同时配以疏肝理气之太冲, 化痰消瘀之阴陵泉, 理气健脾之天枢, 诸穴合用, 使肝脾肾诸脉气血充和, 相互为用, 营卫通达, 冲任得养, 精气旺盛, 人体生殖功能趋于正常, 则胎孕自成 3.2 疗效分析 17

31 第二部分临床研究 排卵情况本研究显示针刺联合 CC 治疗后, 患者的排卵率较安慰针联合安慰 CC 组明显升高, 提示针刺联合 CC 可对 PCOS 排卵障碍性不孕症有治疗效果, 说明针刺治疗可以辅助 CC 治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症, 诱导卵泡发育及排出 目前对 PCOS 的治疗, 西医多采用改善症状 促排卵 纠正代谢障碍 手术等方法治疗, 但由于 PCOS 患者病症的复杂性, 临床上常常难以取得良好的治疗效果 现代研究表明, 针刺在 PCOS 的治疗中具有多靶点作用, 其可以通过局部物理刺激或者改善卵巢微环境及细胞因子的表达以促排, 亦可以整体调节 HPO 轴功能促排, 同时还可以改善机体代谢水平, 减轻 PCOS 的临床症状 但由于 PCOS 病症的复杂性, 单独的使用针刺治疗效果亦未能达到临床治疗的理想状态, 本研究提示针刺与 CC 联合后有较好的协同作用, 这给临床治疗 PCOS 排卵障碍, 特别是难治性的排卵障碍性不孕症者, 带来了新的治疗方法 本研究并未表明 PCOS 排卵障碍妇女在卵泡发育过程中, 服用 CC 促排卵的基础上联用针刺治疗较 CC 联合安慰针刺排卵率高, 也无法表明 CC 安慰剂联合针刺比 CC 安慰剂联合安慰针刺排卵率显著增高, 这可能与安慰针的安慰剂效应有关, 也可能跟安慰针刺本身亦具有相当程度的治疗效应有关 安慰针刺的治疗效应是近年来针刺治疗对照试验的讨论热点, 诸多关于针刺与安慰针刺的对照试验认为, 针刺治疗与安慰针刺治疗疗效差异无统计学意义 [66] 有学者认为, 虽然所选穴位并非特异性的治疗穴位, 但由于安慰针刺过程中, 依然有一定的刺入深度, 并带来了一定的穴位刺激, 所以安慰针刺并不完全等同于安慰剂效应, 而应该被称为假针刺效应 临床比较显示, 假针刺较药物安慰剂及其他物理安慰治疗具有更大的效应, 由于针灸治疗的神经生理学基础尚未完全明确, 其具体原因尚需进一步研究 [67] 治疗结局本研究显示, 针刺联合 CC 治疗后, 患者的治愈率有了显著的提高 这可能与电针能够促进小剂量雌激素对生殖内分泌功能调节 [68], 抑制 CC 的抗雌激素样作用有关 电针联合 CC 治疗后, 可改善 CC 导致的子宫内膜相对较薄的状况, 以利于受精卵着床 ; 同时使宫颈粘液分泌增加, 质变稀薄, 易拉成丝状, 以利于精子的穿透, 提高其受精活力 PCOS 妇女卵泡发育质量普遍较差, 文献报道经促排卵后受孕的 PCOS 患者, 其早期流产率高达 30% 左右 [69], 本研究中胚胎停育的发生率为 0, 生化妊娠发生率为 9.09%, 考虑联合针刺促排可能获得较好的卵泡质量和临床妊娠率 本研究发现, 安慰针刺和 CC 联合使用与安慰针刺联合使用 CC 安慰剂的排卵率 治愈率 有效率 无效率均无明显差异 在本试验中, 所有的受试者均被告知服用 CC 促排治疗, 结果显示,CC 与 CC 安慰剂疗效没有显著差异, 这可能与安慰剂效应有关 安慰剂效应的产生与心理 生理机制相关, 它改变的并不是疾病的生物学功能本身, 而是病人 18

32 南京中医药大学硕士学位论文 对疾病的反应方式 曾有报道约 25% 的病人在服用安慰剂后可获得疾病症状的缓解与治愈, 因此, 病人战胜疾病的自信心 对医生的信任程度 对疾病的认识都可能是本病能否被治愈的影响因素 心理状况分析本研究显示, 焦虑与抑郁心理在此部分不孕患者表现明显, 显著高于正常常模, 部分患者已然出现中度的焦虑与抑郁心理, 且治疗前后心理状况未见明显好转 PCOS 妇女由于长期不育, 精神压力巨大, 部分患者情绪波动较大, 长期焦虑 紧张 抑郁 1977 年 Besedovsky 提出神经 - 内分泌 - 免疫网络概念, 即神经 内分泌及免疫系统存在整体关系, 这与中医学理论中的整体观念相一致 人体存在一个由植物神经系统和神经内分泌系统组成的应激效应器, 即应激系统, 个体如果长期处于某种应激源的作用下, 大脑边缘系统可唤醒应激系统, 导致各种内脏活动, 超过个体反应阈值后即会产生疾病, 这可能是部分 PCOS 不孕患者常见各种无明显原因的不适的来源, 常见如睡眠质量下降 肠道功能紊乱 免疫力低下等 而这种状况又会使患者心境更趋低下, 反馈至中枢神经系统, 影响促性腺激素释放, 内分泌紊乱, 如此循环往复, 影响妊娠 妇科临床诊疗中当关注此类人群的心理健康, 注重心理调治, 及早作出耐心而慎重的解释, 消除患者内心的疑虑, 如可采用疏导法 情胜法 转移法 静养法 发泄法等, 亦可根据月经周期节律诱导 [70], 对于特别严重的抑郁或焦虑的不孕患者, 可转诊心理医生处诊治 心理 - 社会 - 医学模式这种现代医学模式已越来越被社会和医务工作者重视, 本研究显示, 部分怀孕患者在怀孕后产生了精神紧张 焦虑 恐惧 抑郁等心理变化, 由于本研究测量的是妊娠早期此类患者心理状况, 这可能与 PCOS 患者流产的高发率导致患者心理压力过大, 不孕症患者高龄妊娠, 以及孕妇所处的家庭 社会环境等有关 妊娠期的精神刺激与流产显著相关 [71], 注重孕妇特别是早期妊娠的孕妇的心理疏导 安慰 关心, 是十分重要的, 实际情况中可以从临床 家庭 社会等方面进行, 以使孕妇保持心情愉快 对于多次反复流产的病人, 可及早养胎保胎, 以防治未病 3.3 不足与展望 本研究基本达到预期目标, 但仍有以下问题 : 1) 因受限于实际工作量及研究时间, 仅能做小样本研究, 部分数据分析并未获得预期结果, 未来可扩大样本量, 使数据分析更加具有说服力 2) 本研究显示针刺联合 CC 可增加 CC 单独治疗 PCOS 排卵障碍性不孕妇女的临床妊娠率, 但其作用机理尚需进一步研究, 可结合动物实验 3) 因受限于研究时间, 本研究尚未观测到所有临床妊娠妇女的活产情况, 可继续跟进观察, 获得本研究妊娠患者的活产率 19

33 结论 结论 1 针刺治疗 PCOS 排卵障碍性不孕症是一种安全有效的辅助药物诱导卵泡发育及排出 增加临床妊娠率的特色疗法 2 不孕妇女心理焦虑与抑郁程度相对较高, 医护人员在治疗疾病的同时应关注此类人群的心理健康 20

34 南京中医药大学硕士学位论文 参考文献 [1]Norman RJ,Dewailly D,Legro RS,et al.polycystic ovary syndrome[j]. Lancet,2007,370: [2] 曹芬, 李伟莉. 多囊卵巢综合症的中西医治疗研究进展 [J]. 安徽医药,2009,13( 7) : [3] 占伏良, 谭布珍, 肖仲清. 来曲唑与克罗米芬对 PCOS 患者促排卵 Meta 分析 [J]. 江西医学院学报,2009,49(12): [4] Zhao R.Acupuncture-moxibustion treatment for polycysticovary infertility:a report of 20 cases[j].acupunt Tuina Sci,2012,10(2): [5] 聂晓伟, 谈勇.PCOS 发病机制与 KIT/KITL 相关性研究进展 [J]. 南京中医药大学学报.2011,27(4): [6] 吴效科, 常惠, 张颖, 等. 多囊卵巢综合征流行病学调查进展 [J]. 科技导报,2010,28(21): [7]Costello M, Eden JA. A systemic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome[j]. Fertil Steril, 2003, 79(1): [8] 陈红. 天津地区育龄期妇女多囊卵巢综合征临床特征及发病相关因素的流行病学调查研究 [D]. 天津 : 天津医科大学, [9] 唐蓉辉, 汤惠茹, 王丽平, 等. 深圳市汉族育龄妇女多囊卵巢综合征患病率及临床特征分析 [J]. 罕少疾病杂志, 2010, 17(1): 1-4. [10] 郭建芳, 刘涓, 石萍. 针灸调经法治疗排卵障碍件不孕症临床观察. 中国中医药信息杂志 [J].2012,19(l): [11] 李亚梅. 多囊卵巢综合征的中医研究进展 [D]. 北京 : 北京中医药大学,2010. [12] 严炜, 黄慧芬. 多囊卵巢综合征中医证型与性激素水平 胰岛素抵抗关系的研究 [J]. 世界中西医结合杂志,2009,4(4): [13] 李淑玲, 常淑琴, 王玖玲, 等. 多囊卵巢综合征中医证型与血清激素水平 胰岛素抵抗的相关性研究 [J]. 上海中医药杂志,2007,41(7): [14] 许小凤, 刘迎. 多囊卵巢综合征基础性激素水平与中医辨证的相关性 [J]. 江苏中医药, 2004, 25(11): [15] 刘新敏, 刘睿, 艾莉, 等. 基于血清异常激素的多囊卵巢综合征中医证候研究 [J]. 环球中医药,2013,6(1): [16] 李小平, 郑春盛, 洪哲晶, 等. 多囊卵巢综合征患者性激素和胰岛素水平与中医证型的相关性 [J]. 中国中西医结合杂志,2007,27(11), [17] 张宁. 痰湿型多囊卵巢哦综合征血清抗苗勒氏管激素水平的研究 [J]. 中华中医药学刊,2011,29(9): [18] 鲁彩霞, 侯丽辉, 祁冰, 等. 黄连素治疗多囊卵巢综合征 30 例 [J]. 中医研究,2012,25(6): [19] 夏桂成. 夏桂成实用中医妇科学.[M]. 中国中医药出版社,2009:

35 参考文献 [20] 郑姜钦, 吕绍光, 李红. 中药人工周期治疗多囊卵巢综合征 45 例 [J]. 中华中医药杂志,2008,23(5): [21] 孙晓峰, 游卉. 尤昭玲教授治疗多囊卵巢综合征经验介绍 [J]. 新中医,2007,39(2): [22] 张玉珍主编. 中医妇科学 [M]. 新世纪第二版. 北京 : 中国中医药出版社,2007: [23] 从兰香. 调经促孕丸联合氯米芬治疗耐氯米芬多囊卵巢综合征不孕观察 [J]. 实用中医药杂志,2006,22(5): [24] 张婷, 许彦来. 补肾活血清肝方联合氯米芬治疗多囊卵巢综合征 90 例临床观察 [J]. 中国中医基础医学杂志,2014,20(2), [25] 袁丽萍, 林芸, 黄红英. 中西医结合治疗多囊卵巢综合征不孕症 63 例分析 [J]. 中国优生与遗传杂志, 2006,14(5): [26] 刘霞, 覃菁. 多囊卵巢综合征性不孕症的中西医结合治疗 [J]. 中国妇幼健康研究,2007,18(1): [27] 于晓华. 中医治疗排卵障碍性不孕的研究现状 [J]. 甘肃中医杂志,2003,16(5): [28] 乐杰, 谢幸, 林仲秋, 等. 妇产科学 [M]. 第 7 版. 北京 : 人民卫生出版社,2008:315. [29]Strsudd JG,Wood JR,Christenson LK,et al.strategies to elucidate the mechanism of excessive theca cell androgen production in PCOS[J].Mol Cekk endocrinol,2002,186: [30] 乔杰, 李美芝.PCOS 患者药物促排卵中 LUFS 发生的相关因素 [J]. 中国妇产科临床,2000,1(3): [31] 胡姚, 朱博, 刘红枝, 等. 促排卵药的研究进展 [J]. 吉林医药学院学报, 2011,32(4): [32] 胡承阅. 常用促排卵药的治疗机理及使用方法 [J]. 生殖与避孕,1994,14(5): [33] 于传鑫, 李诵絃主编. 实用妇科内分泌学.[M]. 第 2 版. 复旦大学出版社,2006:153. [34] 郑瑞芹. 来曲唑与克罗米芬诱导排卵疗效比较 [J]. 中国妇幼保健,2010,25: [35] 赵文洁, 俞瑾. 针药结合治疗青春期月经稀少病 [J]. 中国针灸,1999;19(4):197. [36]Hu Z,Chen B,Tong J,et a1.the change of c-los expression in ovariectomized rats following electroacupuncture treatment--an immunohistochemistry study.acupunct Electrother Res,1993;18(2):117. [37] 刘芳, 熊瑾, 黄光英, 等. 针刺对痛经大鼠神经内分泌影响的机制初探 [J]. 针刺研究,2009,34(1):3-7. [38] 张维怡, 黄光英, 刘洁, 等. 针刺对多囊卵巢综合症大鼠 TGF-α EGFR 表达的影响 [J]. 微循环学杂志,2008,18(4):4-7. [39] 张维怡, 黄光英, 刘洁, 等. 针刺对多囊卵巢综合症大鼠卵巢转化生长因子 -β1 及 mrna 表达的影响 [J]. 江苏中医药,2009,41(4): [40] 赵雅芳, 李春华, 嵇波, 等. 电针三阴交 血海对痛经模型大鼠子宫微循环的影响 [J]. 微循环杂志,2011,21(2):4-7. [41]Bai YH,Lim SC.Song CH.et a1.electro-acupuncture reverses nerve growth factor abundance in experimental polycystic ovaries in the rat[j]. Gynecol Obstet Invest,2004,7(2):8. [42] 明 杨继洲著, 刘从明等点校. 针灸大成 [M]. 北京 : 中医古籍出版社,1998. [43] 郭霭春, 郭洪图. 八十一难经集解 [M]. 天津 : 天津科学技术出版社,1984. [44] 元 窦桂芳. 针灸四书 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,1983,

36 南京中医药大学硕士学位论文 [45] 秦玉革. 内经 针刺补泻的主要机理是以意行气[J]. 中国针灸,2007,27(3): [46] 张晨光, 陶广正. 内经 针刺补泻操作要素解析[J]. 北京中医药大学学报,2011,34(5): [47] 明 高武著, 闫志安等校注. 针灸聚英 [M]. 北京 : 中国中医药出版社,1997,54. [48] 成晟, 师宁宁. 针刺热补和凉泻手法的机理探讨 [J]. 中国伤残医学,2013,21(7): [49] 明 李梴编, 田代华等整理. 医学入门 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2006:224. [50] 孙伟, 崔薇, 李静. 电针干预对肾虚型 PCOS 患者影响机制的研究 [J]. 中国优生与遗传杂志,2010,18(1): [51]Stener Victorin V,Waldenstrom U,Tagnfors U,et al. Effects of electric-acupuncture on anovulation in women with polycystic ovary syndrome[j].acta Obstet Gynecol Scand,2000,79 (3) : [52] 武春华. 针灸治疗多囊卵巢综合征致不孕症 8 例 [J]. 中外医疗,2012,12: [53] 李华, 郭政. 夏丹培元汤配合针刺治疗多囊卵巢综合征 42 例 [J]. 山西中医,2011,27(1) : [54] 施茵, 廖晏君, 虞莉青, 等. 针药结合治疗肥胖型多囊卵巢综合征患者 33 例临床观察 [J]. 中医杂志,2012,53(22): [55] 李彦俐, 连方, 王瑞霞, 等. 针刺联合中西药治疗枸橼酸氯米芬抵抗多囊卵巢综合征 30 例疗效观察 [J]. 河北中医,2011,33(2) : [56] 曹炀, 徐爱民, 邢鲁栋, 等. 针刺手法电针仪的创新原理及其特点 [C]. 中国针灸学会器材专业委员会成立 20 周年暨首届国际针灸器材学术研讨会论文,2009: [57] 郑艳华. 针灸治疗 PCOS: 当前的实验和临床报道 [J]. 中国中西医结合杂志,2012,32(10): [58]Sher G,Fisch JD.Vaginal sildenifil(viagra):a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF[J].Hum Reprod,2000:806. [59] 彭艳, 侯丽辉, 吴效科. 针灸治疗排卵障碍性疾病的现代研究进展 [J]. 中国针灸,2006,26(10): [60]El Toukhy T,Khalaf Y.The impact of acupuncture on assisted retechnology outcome[j].curr Opin Obstet Gnecol,2009,21(3): [61]Smith CA,Ussher JM,Petrz J,et al.the effect of acupuncture on psychosocial outcomes for women periencing infertility:apolot randomized controlledtrial[j].j Alter Compl Med,2011,17(1): [62] 孙振高, 连方, 张建伟, 等. 补肾疏肝中药联合针刺对体外受精 - 胚胎移植患者焦虑抑郁情绪及手术结局的影响 [J]. 中国中西医结合杂志,2012,32(8): [63] 高天旸, 王瑾, 王洁, 等. 针灸联合宫内人工授精 (IUI) 治疗多囊卵巢综合征所致不孕 65 例疗效观察 [J]. 生殖与避孕,2009,29(10): [64] 宋 王执中编著, 元 杜思敬辑, 黄龙祥等整理. 针灸资生经 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2007, [65] 程凯, 田素领. 逆针关元 三阴交对去卵巢大鼠下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的影响 [J]. 针刺研究,2012,37(1): [66] 虞雪素, 严兴强, 沈玉宇. 针刺联合克罗米芬促排卵 36 例超声观察 [J]. 上海针灸杂志.2008,27(5): [67] 毛文超, 刘保延, 何丽云, 等. 关于针灸临床中安慰针刺对照设置的思考 [J]. 中国针灸,2013,33(4):

37 参考文献 [68] 王少军, 谭连红, 杨永升, 等. 电针对雌激素调节生殖内分泌功能的作用及机制研究 [J]. 针刺研究,2011,36(1):1-6. [69]Arredondo F,Noble LS.Endocrinology of recurrent pregnancy loss [J].Semin Reprod Med,2006,24: [70] 夏桂成. 中医临床妇科学 [M]. 第二版. 北京 : 人民卫生出版社,2007: [71] 陈清冉. 复发性流产社会心理因素研究 198 例临床分析 [J]. 中国妇幼保健,2011,26:

38 南京中医药大学硕士学位论文 附录 附录 1: 文献综述 针刺治疗多囊卵巢综合征卵泡成熟障碍的研究进展 多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome,pcos) 是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常性疾病, 以月经稀发 不孕 多毛 肥胖等为主要临床表现, 是排卵障碍性不孕的主要原因, 它影响了 5%-10% 的育龄期妇女 [1] 周期性 有效的排卵有赖于完整的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴 (HPO) 的调节功能及卵巢的旁 / 自分泌功能, 目前对 PCOS 妇女不孕症的治疗主要是调控 HPO 轴的功能活动, 促使卵泡发育成熟, 调节机体的内分泌状况 近年来, 有关针刺治疗 PCOS 卵泡成熟 排出障碍的研究较多, 其疗效确切, 无明显的毒副作用, 值得总结 推广应用 1 发病机制 PCOS 卵泡成熟障碍主要表现为 :1 窦前及窦腔卵泡增多的形态异常 ;2 缺少优势卵泡发育造成无排卵的功能异常 目前对其发病机制尚无定论 研究表明,PCOS 患者 HPO 轴异常导致雄激素及黄体生成素 (LH) 水平升高也许是卵泡发育异常的主要原因 PCOS 患者卵巢内持续高雄激素水平虽不能形成优势卵泡, 但卵巢内小卵泡能分泌相当于早卵泡期水平的雌二醇 (E 2 ), 同时, 外周血由雄烯二酮转化的雌酮增多, 使得 PCOS 患者持续分泌的大量雌酮和一定水平的 E 2 作用于下丘脑及垂体, 对 LH 产生正反馈作用, 使其分泌幅度及频率增加,LH 呈持续高水平 [2] 高水平的 LH 又可刺激卵巢的卵泡膜细胞, 使其产生过多的雄激素 有学者认为, 卵巢内雄激素过多可能是卵泡过多的主要原因 [3] 雄激素能 [4] 作用于雄激素受体,Weil 等指出, 雄激素受体基因的表达, 在窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞 (GC) 上更为显著 GC 的增殖分化与卵泡发育呈正相关, 这导致了窦前和小窦状卵泡的增多 [5] 与此同时, 卵泡数目的增加使卵巢内抗苗勒管激素 (AMH) 水平升高, AMH 是一种卵巢局部负性选择因子, 它会降低生长卵泡对 FSH 的敏感性, 诱导 GC 凋亡, 导致 PCOS 卵泡闭锁 而 PCOS 患者 LH 的升高, 打破了生理状况下卵泡末期 GC 形成 LH 受体的格局, 使 LH 过早作用于 GC, 抑制 GC 增殖, 导致卵泡闭锁 2 针刺治疗方法 [6] 2.1 电针疗法王轶蓉等选取主穴 : 子宫 关元 大赫 中极 足三里 三阴交, 在月经第 5 天加肾俞 脾俞 气海 内关 水道 期门, 第 12 天加中极 行间 地机 血海 命门治疗 PCOS 患者排卵障碍, 总有效率达 84.63%, 优于达英 + 克罗米芬对照组 杨越红 [7] 等选取 3 组穴位交替针刺以诱发 PCOS 患者排卵, 第 1 组 : 阴交 关元 地机 水道 ; 第 2 组 : 归来 大赫 曲骨 血海 ; 第 3 组 : 中极 水道 归来 结果周期排卵率 妊娠率 黄素化未破裂卵泡 ( LUF) 周期发生率分别为 83.2% 60.6% 4.8%, 均优于克罗米芬 25

39 附录 [8] (CC) 对照组 崔薇等采用电针治疗将接受体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 的肾虚型 PCOS 患者, 取穴 : 关元 中极 三阴交 子宫 太溪, 结果显示 : 观察组治疗后肾虚症状改善 [9] 明显, 受精率 卵裂率 优质胚胎率均优于对照组 Stener-Victorin 等选穴肾俞 膀胱俞 三阴交 阴陵泉 内关 外关 百会等观察电针疗法对 24 名 PCOS 患者排卵率的影响, 结果显示电针治疗后患者的排卵率 (66%) 较治疗前 (15%) 显著增高, 电针治疗诱导超过 1/3 PCOS 患者规律排卵 [10] 2.2 针刺联合灸法王晓燕等选取膈俞 脾俞 肝俞 肾俞 次髎 中脘 气海 关元 子宫 大赫 归来 血海 足三里 三阴交治疗, 其中关元 子宫加灸 经治疗的 26 例 [11] PCOS 患者中, 痊愈 6 例, 占 23.1%; 好转 15 例, 占 57.7% 武春华选用神阙 中极 命门 三阴交 地机 肾俞等穴配合艾条悬灸治疗 PCOS 致不孕症, 治愈率达 87.5% [12] 2.3 针刺联合中药李华运用夏丹培元汤同时针刺三阴交 太冲 中极 肾俞 关元治 [13] 疗 PCOS 患者 42 例, 总有效率 92.86% 施茵等选取天枢 中脘 气海 三阴交 膈俞 次髎等为主穴, 采用电针治疗, 同时口服天癸胶囊, 临床疗效总有效率 93.9% 蔡恒 [14] 等选用补肾化痰 活血散结中药结合针灸治疗 PCOS 患者 36 例, 针刺方案 1 组 : 百会 关元 气海 子宫 归来 水道 三阴交 丰隆 ;2 组 : 大椎 肝俞 肾俞 气海俞 太溪, 两组交替使用, 妊娠率达 55.5% [15] 2.4 针刺联合西药李彦俐等采用针刺联合中西药治疗枸橼酸氯米芬 (CC) 抵抗 PCOS 患者 30 例, 采用 CC HCG 和二至天癸方配合针刺治疗, 在 B 超提示卵泡直径到 14 mm 后取关元 中极 子宫 三阴交针刺至卵泡直径到 18 mm 后 3 天 结果显示治疗组注射 HCG 当日 LH 较对照组高, 子宫内膜厚度 排卵率均高于未用针刺的对照组 可见, 中 [16] 西药联合针刺治疗能提高排卵率, 增加子宫内膜厚度 佀雪平等选取肾俞 肝俞 脾俞 三阴交 关元 中极 子宫等穴进行针刺, 同时口服 CC, 结果显示针药并用治疗 PCOS 排 [17] 卵障碍的疗效及对 E2 水平的改善均优于单纯服用西药者 魏凌霄等观察到同样服用 CC 的情况下针刺关元 子宫 血海 三阴交 太溪 足三里 合谷 太冲等穴, 其显效率 排卵率 妊娠率均较单纯服用药物有显著性差异 [18] 2.5 周期治疗李锦鸣等采用分时段针刺导气法, 以子宫穴 三阴交 中极 水道为主穴, 在滤泡期 排卵期 黄体期分别实施温针灸 电针 温针灸, 腹部穴位采取导气法, [19] 治疗 3 个月, 总有效率达 62.96% 刘静等观察到同样服用中药的情况下采用针刺周期疗法, 选用主穴 : 关元 三阴交, 并分期取穴 : 卵泡期 : 气海 太溪 子宫 ; 排卵期 : 合谷 中极 卵巢 ; 黄体期 : 肝俞 脾俞 肾俞, 治疗组患者的卵泡发育率 排卵率与妊娠率均显著提高 3 针刺治疗机理目前对针刺治疗 PCOS 排卵障碍的机理尚未完全清楚, 它可能是通过对大脑边缘系统及某些核团的影响, 产生脑内神经递质的调整, 如通过调节阿片肽水平影响 GnRH LH 和 26

40 南京中医药大学硕士学位论文 FSH 分泌, 引起 HPO 轴功能正常化, 使卵泡发育 成熟而排卵 [20] [21] 俞瑾发现针刺促排卵可引起与血 E2 水平相关的中枢 β- 内啡肽释放和耗竭, 失去其对 GnRH 分泌的抑制,LH FSH 脉冲分泌频率增加, 以使卵泡发育并排卵 针刺不仅对 HPO 轴的产生调节作用, 有学者发现其对卵巢的局部调节起作用 张维怡 [22-23] 等发现针刺能显著下调 PCOS 大鼠卵巢局部因子 TGF-α TGF-β1 EGFR 及 mrna 的表达 显著降低 PCOS 大鼠血清 T E2 水平, 抑制卵泡膜 间质细胞的异常增生, 使各级卵泡 [24] 正常发育, 改变卵巢多囊样变, 发生排卵 Bai 等观察针刺三阴交 子宫对神经生长因子 (NGF) 蛋白的表达, 结果发现针刺可以纠正 NGF 蛋白在卵巢和肾上腺的高表达, 而对在脑组织的高表达无影响, 提示电针通过调节卵巢交感神经活动来调节其神经内分泌状态 除了对卵泡的发育起关键作用外, 针刺还可改善胰岛素抵抗 [25], 改善子宫内膜厚度 [26] 在病理状态下, 针刺因其独特的双向调节作用, 可有效减少卵泡未破裂黄素化综合征 (LUFS) 及卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的发生率, 增加妊娠率, 减少多胎的发生 [27] 近年来, 对 PCOS 针刺治疗的研究越来越多, 实践证明针刺对 PCOS 卵泡成熟障碍的治疗确有理想的疗效, 又因其无毒副作用 操作方便 成本低, 可作为一种值得推广的辅助或替代药物诱导卵泡发育成熟的治疗方法 但目前针刺治疗 PCOS 卵泡成熟障碍尚缺少足够的循证医学证据, 缺少规范的诊疗标准及与药物联合治疗方案, 这些问题亟待进一步研究 参考文献 [1]Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome[j]. Lancet,2007:370: [2] 乐杰, 谢幸, 林仲秋, 等. 妇产科学 [M]. 第 7 版. 北京 : 人民卫生出版社,2008:315. [3]Strsudd JGIII,Wood JR,Christenson LK,et al.strategies to elucidate the mechanism of excessive theca cell androgen production in PCOS[J].Mol Cekk endocrinol,2002,186: [4]Weil SJ,Vendola K,Zhou J,et al.androgen receptor gene expression in the priniate ovary:cellular localization,regulation,and functional correlations[j]. Cliin Endocrinol Metab,1998,83: [5] 马红霞, 赖毛华, 等. 中医药促卵泡发育成熟障碍的研究思路 [J]. 湖南中医药大学学报,2009,29(4):8-10. [6] 王轶蓉, 李春日. 针灸治疗多囊卵巢综合征的临床观察 [J]. 中国保健营养,2013,04:2112 [7] 杨越红, 洪建云, 魏达友. 针刺治疗多囊卵巢综合征所致不孕的临床观察 [J]. 广东医学院学报,2005,23(4) : [8] 崔薇, 李静, 等. 电针对多囊卵巢综合征患者体外受精 - 胚胎移植中卵细胞质量及妊娠的影响 [J]. 中国针灸,2011,31(8) : [9]Stener-Victorin V,Waldenstrom U,Tagnfors U,et al. Effects ofelectro-acupuncture on anovulation in women with polycystic ovarysyndrome[j].acta Obstet Gynecol Scand,2000,79 (3) : [10] 王晓燕, 张玉洁, 吴富东. 针刺治疗多囊卵巢综合征 26 例 [J]. 上海针灸杂志,2007,26(7) :

41 附录 [11] 武春华. 针灸治疗多囊卵巢综合征致不孕症 8 例 [J]. 中外医疗,2012,12: [12] 李华, 郭政. 夏丹培元汤配合针刺治疗多囊卵巢综合征 42 例 [J]. 山西中医,2011,27(1) : [13] 施茵, 等. 针药结合治疗肥胖型多囊卵巢综合征患者 33 例临床观察 [J]. 中医杂志,2012,53(22) [14] 蔡恒, 钟志国, 陈雪松. 中药针灸结合治疗多囊卵巢综合征合并不孕的临床观察 [J]. 四川中医,2006,24(7): [15] 李彦俐, 连方, 王瑞霞, 等. 针刺联合中西药治疗枸橼酸氯米芬抵抗多囊卵巢综合征 30 例疗效观察 [J]. 河北中医,2011,33(2) : [16] 佀雪平, 丛惠芳, 王晓滨. 针药并用治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效观察 [J]. 针灸临床杂志,2007,23(8) : [17] 魏凌霄, 周剑萍, 许曙. 针刺关元穴搓柄提插法促排卵临床疗效观察 [J]. 中华中医药杂志,2010,25(10) : [18] 李锦鸣, 等. 分时段针刺导气法治疗多囊卵巢综合征临床研究 [J]. 辽宁中医杂志,2013,40(7) [19] 刘静. 针刺周期疗法合罗氏促排卵汤对排卵障碍性疾病促排卵效应的临床研究 [D]. 广州 : 广州中医药大学针灸推拿学,2011. [20] 赵文洁, 俞瑾. 针药结合治疗青春期月经稀少病 [J]. 中国针灸,1999;19(4):197. [21] 俞瑾. 多囊卵巢综合征的中西医治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志.2002;18(11):651. [22] 张维怡, 黄光英, 等. 针刺对多囊卵巢综合症大鼠 TGF-α EGFR 表达的影响 [J]. 微循环学杂志,2008,18(4):4-7. [23] 张维怡, 黄光英, 等. 针刺对多囊卵巢综合症大鼠卵巢转化生长因子 -β1 及 mrna 表达的影响 [J]. 江苏中医药,2009,41(4): [24]Bai YH,Lim SC.Song CH.et a1.electro-acupuncture reverses nerve growth factor abundance in experimental polycystic ovaries in the rat[j]. Gynecol Obstet Invest,2004,7(2):8. [25] 郑艳华. 针灸治疗 PCOS: 当前的实验和临床报道 [J]. 中国中西医结合杂志,2012,32(10): [26]Sher G,Fisch JD.Vaginal sildenifil(viagra):a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF[J].H um Reprod,2000;1 :806. [27] 彭艳, 侯丽辉, 吴效科. 针灸治疗排卵障碍性疾病的现代研究进展 [J]. 中国针灸,2006,26(10):

42 南京中医药大学硕士学位论文 附录 2: 英文缩略语 PCOS polycystic ovarian syndrome 多囊卵巢综合征 CC comiphene citrate 克罗米芬 ( 氯米芬 ) OHSS ovarian hyperstimulation syndrome 卵巢过度刺激综合征 E2 estradiol 雌二醇 FSH follicle stimulating hormone 卵泡刺激素 LH luteinizing hormone 促黄体生成素 LE letrozole 来曲唑 HMG human menopausal gonadotrpin 人绝经期促性腺激素 HCG human chorionic gonadotropine 人绒毛膜促性腺激素 IVF in vitro fertilization and embryo transfer 体外受精和胚胎移植 LUFS luteinizing unruptured follicule syndrome 卵泡未破裂黄素化综合征 P progesterone 孕酮 PRL prolactin 催乳素 INS insulin 胰岛素 GnRH gonadoropin releasing hormone 促性腺激素释放激素 HSG hysterosalpinography 子宫输卵管碘油造影 WHO The World Health Organization 世界卫生组织 TSH thyroid stimulating hormone 促甲状腺激素 GC granulosa cells 颗粒细胞 29

43 附录 附录 3: 受试者研究进程监察表受试者研究进程 (CRF) 监察表 针刺和克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女活产率的影响 : 国际合作随机对照试验 受试者药品编号 : 入组时间 : 年龄 : 不孕年限 : 患者电话 : 入组前检查项目 : 治疗期检查项目 ( 孕酮值检测单位是 : ng/ml nmol/l) 性六项 血常规 第 1 周孕酮值 测定时间 第 09 周孕酮值测定时间 超声 宫颈涂片或宫颈 TCT 第 2 周孕酮值测定时间 第 10 周孕酮值测定时间 造影 / 通水 TORCH 第 3 周孕酮值 第 11 周孕酮值 /HPV 测定时间 测定时间 精液常规 HIV 第 4 周孕酮值 测定时间 第 12 周孕酮值测定时间 肝肾安全性 空腹血糖 第 5 周孕酮值 第 13 周孕酮值 指标 糖化血红蛋白 知情同意书签 署 治疗结束后检查项目 : 测定时间 第 6 周孕酮值测定时间 第 7 周孕酮值测定时间 测定时间 第 14 周孕酮值测定时间 第 15 周孕酮值测定时间 超声 ( 自愿进 第 17 次 P,HCG 第 8 周孕酮值 第 16 周孕酮值 行 ) 测定时间 测定时间 留取血样 妊娠后三次随访孕酮周期阳性率 : 受试者资料情况 : CRF 表 化验单保存 方案执行情况 : 发生方案偏离事件 发生不良事件 发生不良反应 发生严重不良事件 多囊诊断 : 月经稀发或闭经 临床或生化高雄激素血症 卵巢呈多囊样改变 输卵管情况 : 双侧通畅 一侧通畅, 一侧堵塞 双侧通而不畅 一侧通畅, 一侧通而不 畅 一侧通而不畅, 一侧堵塞 精液情况 : 体积 ( 毫升数 ) ; 活动率 (a+b+c 的百分率 ) ; 密度 ; 体积 活动率 密度 = 妊娠结局 : HCG 阳性 ( 日期 : ) 流产 ( 日期 : ) 活产 ( 日 期 : ) 30

44 附录 4:SAS 量表与 SDS 量表 南京中医药大学硕士学位论文 SAS 量表 : 请在下面表格中正确的选项的划 Zung 焦虑自评量表 (SAS) 很少 有时 大部分 时间 绝大多数时间 1 我感到比往常更加神经过敏和焦虑 2 我无缘无故感到担心 3 我容易心烦意乱或感到恐慌 4 我感到我的身体好像被分成几块, 支离破碎 我感到事事都很顺利, 不会有倒霉的事情发 5 生 6 我的四肢抖动和震颤 7 我因头痛 颈痛和背痛而烦恼 8 我感到无力而且容易疲劳 9 我感到很平静, 能安静坐下来 10 我感到我的心跳较快 11 我因阵阵的眩晕而不舒服 12 我有阵阵要昏倒的感觉 13 我呼吸时进气和出气都不费力 14 我的手指和脚趾感到麻木和刺痛 15 我因胃痛和消化不良而苦恼 16 我必须时常排尿 17 我手总是温暖而干燥的 18 我觉得脸发烧发红 19 我容易入睡, 晚上休息很好 20 我做恶梦 31

45 附录 SDS 量表 : 请在下面表格中正确的选项的划 Zung 抑郁自评量表 (SDS) 很少 有时 大部分时 间 绝大多数时间 1 我觉得闷闷不乐, 情绪低沉 2 我觉得一天之中早晨最好 3 我一阵阵哭出来或觉得想哭 4 我晚上睡眠不好 5 我吃的跟平常一样多 我与异性密切接触时和往常一样感到愉 6 快 7 我发觉我的体重在下降 8 我有便秘的苦恼 9 我心跳比平时快 10 我无缘无故感到疲乏 11 我的头脑跟平常一样清楚 12 我觉得经常做的事并没有困难 13 我觉得不安而平静不下来 14 我对将来抱有希望 15 我比平常容易激动 16 我觉得作出决定是容易的 17 我觉得自己是个有用的人, 有人需要我 18 我的生活过得很有意思 19 我认为如果我死了别人会生活得好些 20 平常感兴趣的事我仍然照样感兴趣 32

46 附录 5: 伦理审查批件 南京中医药大学硕士学位论文 33

47 附录 34

48 南京中医药大学硕士学位论文 读硕士学位期间取得的学术成果 1 发表论文 顾垚, 许小凤. 针刺治疗多囊卵巢综合征卵泡成熟障碍的研究进展 [J] 四川中医,2014, 32(2): 参与课题 1)2011 年江苏省中医药局立项课题 针灸干预难治性排卵障碍临床效应及机理研究 ( 课题号 LZ11148) 2) 国家科技部 / 国家中医药管理局资助项目 国家重大科技专项项目 多囊卵巢综合征不同生育阶段中医防治方案及转化应用研究 ( 多囊卵巢综合征针刺治疗多中心随机对照研究 ) ( 课题号 ) 35

49 致谢 致谢 时光有如白驹过隙, 我的研究生生活即将画上句号, 这两年的学习与生活忙碌而充实, 收获了许多知识, 许多快乐, 许多关爱 值此论文完成之际, 特此向各位关心 帮助 支持我的人致以深深的谢意! 首先向我的导师许小凤教授致以崇高的敬意和深深的感谢! 在这两年的时间里, 许老师言传身教, 悉心教导, 有如春风化雨, 点点滴滴, 她的严谨务实的治学态度, 精益求精的工作作风, 无私奉献的敬业精神和乐观积极的人格魅力, 将永远是我人生的坐标 感谢黑龙江中医药大学的老师与同学对本研究的指导与支持! 感谢同门的支持与帮助! 这两年, 我们同舟共济, 风雨相助, 结下了战友般的情谊! 感谢生殖科的各位老师在临床中给予我的指导与帮助, 感谢顾颖老师对我论文的帮助! 感谢科室轮转期间所有给过我指导的苏州中医医院的老师们, 感谢 B 超室吴隽老师对我的悉心指导! 感谢南京中医药大学和苏州市中医医院的领导和老师们对我的精心培育! 最后, 感谢一直在默默支持与鼓励我的父母与家人! 谢谢! 36