第期=楼!莹等=同时治疗银屑病及银屑病型关节炎的生物及小分子药物研究进展 % 本文概述和总结近年来在银屑病和银屑病关节 的生物药物用于银屑病和银屑病型关节炎的诊治 炎的治疗发展中的小分子化学物质和生物药物蛋 几个新型生物技术产物在疾病的治疗发展中诞生 白质类'修饰的蛋白质类'单克隆抗体和相关产物%

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1 第二军医大学学报!!年月第%&卷第期! % & %!!! ' ' < = %&>= !!综! 述!?@! = %B!5D= = =! 同时治疗银屑病及银屑病型关节炎的生物及小分子药物研究进展 楼!莹!王绪国!胡晋红 第二军医大学长海医院药学部上海!%%!!!摘要!在银屑病的发病过程中约的患者会并发银屑病型关节炎的临床表现如果能有一种药物可以同时作用于 银屑病皮肤和关节那么无疑对患者是有益的目前新兴的生物药物包括!肿瘤坏死因子抑制剂如阿达木单抗'伊那西普'英 夫利昔单抗'戈利木单抗和赛妥珠单抗&抗!!% 药物如乌司奴单抗&抗 B 药物包括苏金单抗' 它们都对银屑病和银屑病型关节炎有良好的临床疗效和安全性最近另有一些小分子化学物质应运而生如磷酸二酯酶 抑制剂阿瑞米拉和'L 抑制剂托法替尼' >Oa!等它们都有一定的治疗意义本文就能够同时治疗银屑病'银屑病型 关节炎的生物及小分子药物作一综述!关键词!银屑病&银屑病型关节炎&发病机制&生物药物&小分子药物 &%!!!!文献标志码!'!!!!文章编号!! BIH!%! &!!!中图分类号!XB= T ! 9 \]'>[H Y9? D O -Y !%%O 86 85!'T V V!! W M -=O 8 8 ^ - - b &!!% - W & B W =X 8! 'L >Oa!=U V V W M =? 8! & & & ' ! %& %!! B!!银屑病是一种慢性'复发性'炎症性皮肤疾病 大约影响世界人口的!`&%` 其中 I` 是斑块 端具有全身性炎症和广泛的滑膜炎表征导致关节 软骨腐蚀和骨质破坏&B作为活动性炎症的结果 型银屑病它主要累及患者皮肤和关节具有角蛋 渐进的损害始于疾病早期多达 B` 的患者平均间 白细胞的过度增生和异常分化血管膨胀'增生以 隔! 年 发 生 影 像 学 的 进 展最 终 引 起 不 可 逆 的 残 及 U 细胞'树突状细胞'巨噬细胞'自然杀伤细胞' 疾 中性粒细胞等炎症细胞浸润等特点!%目前认为 通常银屑病发生&年以后会衍生出银屑病 U 细胞是银屑病发病的关键因子此外还有证据表 型关节炎I但有一些银屑病型关节炎的患者并不 明链球菌感染与银屑病之间有密切联系银屑病 表现银屑病的皮肤表征由于两者都是免疫细胞介 型关节炎是银屑病的一种特殊类型目前研究显示 导的慢性'炎症性疾病且有着相似的发病机制共 银屑病 患 者 同 时 具 有 银 屑 病 型 关 节 炎 的 比 例 为 同治疗可以使药物不良反应和患者的经济负担达到 &`&!` &它能影响脊柱'外周的关节和肌腱末 最小化I!收稿日期!! I!I!!!!!接受日期!!!!作者简介! 楼!莹硕士生=R!!& 通信作者 O U!! %&!%IR!!&!!&= M

2 第期=楼!莹等=同时治疗银屑病及银屑病型关节炎的生物及小分子药物研究进展 % 本文概述和总结近年来在银屑病和银屑病关节 的生物药物用于银屑病和银屑病型关节炎的诊治 炎的治疗发展中的小分子化学物质和生物药物蛋 几个新型生物技术产物在疾病的治疗发展中诞生 白质类'修饰的蛋白质类'单克隆抗体和相关产物% 包括抗 U>Q'抗 B'抗!!% 和 抗 B 重点介绍新药的作用机制'有效性和不良反应 受体药物!银屑病和银屑病型关节炎发病机制的相似之处!U>Q 抑制剂! 赛妥珠单抗 OGD%是一个较新 的与聚乙二醇共价结合的 U>Q 阻滞药与其他单克 银屑病和银屑病型关节炎的发病机制都涉及到 隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗%不同它缺乏 先天和获得性免疫U 细胞活化是银屑病发病机制 一个 Q 片 段 且 诱 导 抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 的关键尤其是 U' UB 和 U!! 细胞在银屑病 性!!一项随机'期临床试验结果表明中'重度 皮损组织中的正调节研究者在银屑病皮损处 斑块状银屑病患者给予赛妥珠单抗! 或 发现高表达的 Q> U>Q!它们是 U ' % 和! 组银屑病皮损面积和严重度指数 至第! 周 炎症通路的关键细胞因子! 活化的 U 细胞由表 B D'5 B%的下降比例分别为 B` 和 %`安慰 皮向真皮迁移与树突状细胞和组织细胞相互作用 剂组仅为B`!!对银屑病型关节炎6 等!% 产生!和!%!%参与初始 U 细胞分化成 的研究显示达到 D'5 B反应的患者在赛妥珠单抗 UB 细 胞 的 过 程随 后 UB 细 胞 分 泌 B'' 组中明显高于安慰剂组最常见的不良反应是轻或 BQ' &'!!'!& 和 U>Q %% 上 调 的 U!! 细 胞 增 加 了!! 和 U>Q %分泌 导 致!!刺激角质形成细胞的增殖 中等的鼻咽炎'头痛和皮肤瘙痒症并且在撤药以后 复发的患者也能够重新获得积极的临床反应!!!! 抗!%!% 药物!! 和!% 是 与皮肤相似在银屑病型关节炎中关节和发炎 异二聚体蛋白质共有一个 亚基!参与细 的肌腱末端也有大量的 U 细胞浸润它们是由初始 胞向 U 方向分化而!% 诱导 UB 细胞的激 O?iU 细胞分化而来 &B U 细胞衍生的细胞因 子中有一些与在银屑病皮损组织中的细胞因子相 活及其相关因子的释放 乌司奴单抗是一个全人源化 [单克隆抗体 似包括 U>Q '!和Q> %' 这些促炎 与 亚单位结合从而阻断!和!%细胞因 的细胞因子刺激细胞黏附分子的产生导致 U % 通过血管内皮向滑膜迁移在关节中 U>Q % 和活 X>' 的表达同时它也抑制! 和!% 诱导 化 U 细胞释放的 及间质细胞刺激滑液增生引 Q> B''U>Q! 的分泌! 乌司奴 ' %和 起基质金属蛋白酶释放导致关节损害I研究已 单抗能用于中重度银屑病的治疗也有 期和 - 期 发现大量的 UB 细胞存在于银屑病型关节炎患者 双盲'安慰剂对照的临床试验评价了其对中重度斑 的滑膜组织和滑液中! 块状银屑病的有效性!另一项随机'双盲'多中 全组基因研究增进了对银屑病和银屑病型关节 心'安慰剂对照的临床试验表明乌司奴单抗可显著 炎遗传易感性基础的理解研究表明有 个基因与 减轻活动性银屑病关节炎患者的症状和体征对银 两者 发 病 都 有 关包 括 人 白 细 胞 位 点O 抗 原 屑病关节炎具有良好的临床疗效和安全性且大多 Y'O%'!a'!%X 和 人 源 全 长 重 组 蛋 白 数不良反应为轻度的一般为鼻咽炎'上呼吸道感染! UX'Q% D!% &!治疗银屑病和银屑病型关节炎的生物药物 和疲劳!& 是一个 %! B抑制剂! B' 也被称为 B 由 U B细胞分泌的促炎细胞因子 B' 在银屑 治疗银屑病和银屑病型关节炎的传统药物包括 病中的主要来源是皮肤炎性浸润的 U 细胞!B研究 糖皮质激素'甲氨蝶呤'环孢素'非类固醇类抗炎药 已经证明 BX' 缺乏的小鼠不能形成咪喹莫特 和改变病情的抗风湿药物等由于它们口服剂型方 6j%诱 导 的 类 似 银 屑 病 的 病 理 特 征其 表 皮 中 便 成本较低因此在生物药物到来之际并不排除系 B'' BQ 和! % 的 表 达 也 有 所 减 少! 因 统药物的使用但是当一线治疗失败后越来越多 此 通过抑制 BX' 信号转导可有效治疗银屑病

3 第二军医大学学报!!年月第%&卷 苏金单抗 '> B%是一个全人源化 [ 单!D?R 抑制剂! 阿瑞米拉 OO %是 新 颖 克隆抗 B抗体能选择性中和 B'在%&例 的'可口服的小分子特定靶点在 D?R在小鼠银 银屑 病 患 者 中 单 独 给 予 静 脉 注 射 苏 金 单 抗 % 屑病模型中它能抑制 U>Q! 和!% 细胞 %' W!周以后 D'5 平均减少&%`明显高于安 因子的表达也抑制自然杀伤细胞和角蛋白细胞的 慰 剂 组 减 少 I`%差 异 有 统 计 学 意 义 -g 反应 = %!I 在另一项研究中! 例银屑病型关节 在银屑病型关节炎的治疗中一项 期'多中 炎患者以!d注射苏金单抗 W%或安慰剂 心'随 机'双 盲'安 慰 剂 对 照 研 究 表 明阿 瑞 米 拉 在第&周两者主要终点指标美国风湿病学会!'每日!次和每日与安慰剂组差异有统 % 在诱导期和 计学意义且普遍耐受 良 好!美 国 Q?' 于! 持续期大多数不良反应是轻度或中度的主要是鼻 年%月!日批准阿瑞米拉用于成人活跃型银屑病 咽炎'头痛和上呼吸道感染% 关节炎%常见不良反应有腹泻'头痛'反胃'疲劳! B受体抑制剂!a '6[!B% 和鼻咽炎 是一个完全人源单克隆抗体能结合 B 受体并!!'L 抑制剂! 阻断其信号通路其在风湿性关节炎'克罗恩病和银! 托法替尼! OD &I! 托法替尼是口服 屑病的临床试验已经完成 期'双盲'安慰剂对 的'L 抑制剂选择性抑制 'L% 和或% 'L 相 照'剂量梯度试验证实 可改善第! 周 关的异二聚体受体的信号在 期和 期临床 D'5 得分至少B` D'5 病损和至少 I` D'5 试验中已证实它在治疗风湿性关节炎中取得较为 病损得到改善的患者比例有所提高证明 满意的疗效并在试验中发现伴发银屑病症状的 'OX%反应率差异有统计学意义 可明显改善银屑病症状 %! 最常见的不良反应 改善这为银屑病关节炎的临床试验提供了依据 是鼻咽炎'上呼吸道感染和注射部位红斑一项 最近一项 期'! 周'剂量梯度试验研究表 期研究对 治疗银屑病型关节炎的疗效 明托法替尼能显著改善中重度斑块型银屑病患者 及安全性也进行了评价 %% I!治疗银屑病和银屑病型关节炎的小分子药物 的皮肤表征且具有良好耐受性在第! 周每日! 次给药的患者中 D'5 改善至少B`的患者有较高 的比 例!!`! %' = ` %和 &&= B` 当今研究方向已发展到调控细胞内信号来控制 %相 比 安 慰 剂 组!`%差 异 有 统 计 学 意 炎症介质的表达在体内所有细胞内信号和对环 义%I不良反应有感染'剂量依赖性血浆低密度脂 境因素的反应都是由信号通路的组分或第二信使 蛋白升高以及总胆固醇'血红蛋白和中性粒细胞减 介导诸如环磷腺苷 '6D%% 少等 磷酸二酯酶 D?R%水解 '6D 产生一磷酸腺!!>Oa!!>Oa! 是一个局部用 苷 '6D%D?R 有 个家族其中 D?R 家族在免 药物能优先抑制'L 和'L!&通过阻断银屑 疫细胞中是最普遍的由角蛋白细胞和软骨细胞表 病发病机制中 'L 5U'U% 信号转导通路从而抑 达 % D?R抑制剂增加细胞内 '6D 浓度随后 制其下游因子如 B'!'!! 和 Q> 的表 减少促炎细胞因子如 U>Q Q>!减少外 %' 和 达B>Oa! 具有很好的耐受性据报道其 周血单核细胞和 U 细胞的产生%&并且增加抗炎介 不良反应较轻如皮肤的刺痛'瘙痒'疼痛'干燥和剥 %B 质如 落等B 由 于 银 屑 病 型 关 节 炎 发 病 也 与 'L 酪氨酸蛋白激酶 'L%由'L' 'L!' 'L% 和 U8W! 组 成 % 抑 制 'L 和 'L% 共 有 的 链可导致一些细胞因子如!' ' B' I' 和! 表达受阻 %I 这些细胞因子对淋巴 细胞的生长'作用和存活至关重要其信号抑制剂可 调节免疫反应 5U'U%通路有关故推测该药也能用于银屑病关节 炎的治疗 %!治疗原则 根据现有的治疗方法汇总出银屑病和或%银屑 病型关节炎患者的药物治疗原则见图 传统治

4 第期=楼!莹等=同时治疗银屑病及银屑病型关节炎的生物及小分子药物研究进展 疗银屑病通常使用的方法包括! %局部用药皮质 关节炎一般使用非类固醇类抗炎药'关节内的皮质 类固醇'煤焦油'维生素? 类似物例如卡泊三醇%& 类固醇注射剂和改变病情的抗风湿药物如柳氮磺!%光疗法窄谱中波紫外线光疗法'补骨脂素长波 胺吡啶但是这些传统治疗药物有一定局限性如 紫外线光疗法& %%系统性用药口服维生素 ' 酸类 甲氨蝶呤和环孢素在长期服用后会导致严重的肝损 例如阿维%'甲氨蝶呤和环孢素治疗银屑病型 害等 图!建议银屑病和%或&银屑病型关节炎患者治疗原则 !H 6UH!6 ^ &U>Q!U &! W &D?R! D &>5'?!> &?6'X?!? 8 8 M!结!语 鞘氨醇受体催化剂 爱可泰隆 阿尔施维 'OU! 尔 瑞士%及新的蛋白激酶 O 抑制剂 'Ra B 诺华 随着对银屑病和银屑病型关节炎发病机制的深 I 巴塞尔 瑞士% 虽然这些药物大多数还不能确 入研究和现代制药工程技术的迅猛发展越来越多 定何时上市 但令人鼓舞的是治疗银屑病和银屑病型 的生物药物和小分子化学物质应运而生本文阐述 关节炎备选药物的数量日益增加这不仅给患者带来 了近年来临床试验发表的新型产物此外仍有一些 了福音 也为个体化治疗提供了新的机遇 药物不断问世诸如新的 U 细胞活化和作用的抑制!参 考 文 献 剂阿巴西普百时美施贵宝纽约美国%' % 抑制 剂 a65!ii百时美施贵宝%'!! 抑制剂 非!D -X58?D[ OR'?6& 扎奴单抗辉瑞公司纽约美国%'组织蛋白酶 5 抑 6 D ' % O U8 6D'OU =[ M 制剂 ' X] % 强生圣地亚哥美国% 磷酸 8! V 8

5 第二军医大学学报 年 月 第 卷! % %! - 5!! 5 5!! % % 5! % &% % % -! 5 8 5%! % % 5!!!!!!!! % %! % % % % 5%% %!- &! = > % % 5 %! % 9 % % % % % 8 %!6 & % % 8 %! % % %!!! % =!%!!% % % %!!!! % 8& %! %!5 %5 % % %&%!& % - - % = = %>! %!!! 5! % &!& % % %!& & %! %! 5& -!! =! %& %! %! 5 >> 5 =!!%!% 5! % %! -!9% %>9 > % 8 9! > &% 9 %8 9 % & % 9 %8-5! %! % % % 5 % %! &! % % %!! 5&! - & &! % %!! % % %! %!! %&! 5! %- > % 5 = %!- %! = =!& %>! -!& &% % % % %!!! %!! %! %! 5! % & % &! % % % % % % % % -!% 5 % % % % %!! 5 % & %!!! 5 5!& 8 & % 5 % % % % 5 & & %& %! %! % % % % % --! %! 9 5 %! 5!& 9 % % % 5 % % - % %! = % % % %!!% % % % %!6 8 %% &!% %! > 5!!% >! %! %!8 % % % % % = %!-!! %! %! % %! > 5! 5 & % % % 8 % % % % 8 9!%!! >! %! % & - & 5 %! & 9'!%! % &% 9 % &!!! =! 5 >> 5 %! & %& % 9 %! 9!!% & % % 8 % 8 9!% >!!! %! %! %- %! %! >> %! ' % 9 %! 9!!% & % % % >!!! %! %! %

6 第 期 楼 莹 等 同时治疗银屑病及银屑病型关节炎的生物及小分子药物研究进展 5 %! %!!! 5! 9! % %& - % % % = %! 6! 9 9! % % %!-- - %! & 5%! = %! %!& % &% %! 9 % % % %! = & %! % %! 9!! % & 9 5 & % % % % 8 9!% %!! >! %! %! % %! 55 = %! %! 9 % % % & % %!6!!! %! 5 5 % & = %! - % % 5 %! =! % %! 9 % % & 5! --! % >> 8 % % % % % % % %! % %% 5 %! % %! % % % % % =!--!& 5 & % 8 % % % %5 % 5 &!! %&! %! %! %! % %! &% 9 % & -! % & &!! & & &! &! %&! %&! & % %! % % %! 5! 5 = '= % %! % &% %! % 55 % % & % % % 9 =!- - 9! 5! 5! -- % % = 5! & =!9 %! & %& % %! 9 % % % % % >! %! 5 5 % & = %! - %!! & % 5 % 5% % % % % %! % %!! % % % %% %! % &% %& %! =!-- %! % 5 & %!!! % % % % % % % % %!%!% % >!!! %! % & % % 8 %! % 9 % 5% % % % 5 &! 9 9 & %! %! % & % %& %! % % &% % % % % %! % 8 % % % % % % % % 5! %L! %!!!% >% %! % % =-% %! % % % % % &!! %! =! 8!! 5! 8 %!! &!!% %& %! % % % % % %!- - I > %! 8 %! % % % % %-- 5 % 85 9 % % % 5 % & %! 本文编辑 尹 茶

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