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遐银那
7 years ago
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1 Medical Genetics

2 遗传学与医学遗传学 (Genetics) : 遗传变异是生物界普遍存在的生命现象, 研究这种生命现象的科学就称为遗传学即研究生物的遗传和变异的规律及物质基础 (DNA 或 RNA) 的科学

3 医学遗传学 (Medical Genetics): 遗传学和临床医学相互渗透的一门学科, 主要探讨人类疾病的发生发展与遗传因素的关系, 即分析研究各种遗传性疾病的遗传规律发病机制, 为诊断和预防遗传病提供理论依据遗传医学 (Genetic Medicine): 为遗传病患者提供临床服务, 包括遗传病的诊断治疗筛查预防咨询和随访, 其最终目的在于尽可能减少遗传病患者的痛苦, 使他们尽可能享有平安的幸福人生

4 第一节健康与疾病的遗传基础健康就是受人体遗传结构控制的代谢方式与人体的周围环境保持平衡疾病是遗传因素与环境因素相互作用而形成的一种特殊的生命过程

5 医学难题 : 遗传和疾病 1 心脑血管疾病 : 高血压, 冠心病 2 肿瘤:1973 至 1975 年, 中国人群的肿瘤死亡构成以胃癌肝癌食道癌为主到 2000 年, 肺癌肝癌位居前两位, 胃癌下降至第三位 3 遗传病: 遗传物质发生改变后所引起的疾病, 并非一定是指上代遗传下来的疾病 4 病毒引起的一些疾病: 肝炎 SARS( 严重急性呼吸综合征 ) AIDS 疯牛病狂犬病

6 在不同遗传病的病因中, 遗传因素与环境因素所占比重各不相同, 但是到底哪一种起到何种程度的作用却因具体疾病而异

7 环境因素 : 外伤中毒营养不平衡遗传因素 : 半乳糖血症苯丙酮尿症,Down 综合征 Turner 综合征有一定的遗传因素, 在接触特殊环境条件才发病 :G6PD 缺乏症环境与遗传因素 : 高血压糖尿病癌症风湿病消化性溃疡

9 几个容易混淆的概念遗传病 (inherited disease) 是指遗传物质发生突变所引起的疾病 1) 遗传性 : 致病基因会随着染色体传递从亲代传递到子代, 使子代罹患相同的疾病, 出现遗传病的垂直传递现象但有些遗传病特别是染色体病, 由于患者活不到成年或无生育能力, 也观察不到垂直传递的现象

10 2) 遗传物质的突变这是遗传的基础, 是遗传病不同于其它疾病的主要依据生殖细胞 ( 或受精卵 ) 遗传后代突变体细胞 : 引起当代个体产生疾病不传下一代, 体细胞体细胞传递

11 3) 终生性遗传物质的突变是终生的 4) 有的遗传病潜伏期很长, 不利于预防 5) 治疗困难积极的防治有可能改变表型特征, 减轻临床症状, 但目前的治疗水平尚不能改变遗传物质基础

12 先天性疾病 (congenital disease): 是指婴儿出生时即显示出临床症状的疾病 ( 如先天畸形 ) 大多数先天性疾病实际上就是遗传病, 但有一些并不是遗传病遗传病也并非一定是先天性疾病, 如 Hungtington 舞蹈病一般在岁才发病因此, 不能把遗传病与先天性疾病等同看待

13 家族性疾病 (familial disease): 指具有家族聚集现象的一类疾病遗传病一般表现为家族性但也有些遗传病 ( 如许多隐性遗传病 ) 由于致病基因频率很低, 不表现为家族性发病而有些病是由于共同的环境因素引起家族聚集的疾病

14 遗传病的发病率及危害性 (1) 儿童住院病人中 30%, 成人住院病人中 10% 患有部分或完全的由遗传因素决定的疾病 (2) 在我国每年出生的 2000 万婴儿中, 约有 80 万 ~120 万存在缺陷, 占出生人口的 4%~6%, 其中的 80% 为遗传性疾病 (3) 我国每年约有 70 万例自然流产病例, 其中 50% 为染色体异常

15 (4) 人群中已认识到单基因病有 1 万余种, 约有 3~5% 的人受累 ; 多基因病近百种, 但发病率高, 约有 15~20% 的人受累 ; 染色体病约百种总的估计, 人群中有 20~25% 的人为遗传病所累 (5) 智力低下者约有 37% 为遗传缺陷所致我国儿童智力低下患病率在城市约 1%, 在农村约 2%~3% (6) 人群中每个人都可能携带 5~6 个致病基因, 本人可能不发病, 但增加了后代患病的风险

16 第二节医学遗传学的发展史 1865 年, 奥地利遗传学家 G.T.Mendel 根据他坚持 10 年的豌豆杂交试验, 提出了 Mendel s laws, 认为遗传性状 (hereditary factor) 是由成对的遗传因子决定, 其中心内容即为分离律和自由组合律

17 Mendel 豌豆杂交试验

18 1901 年,Garrod 发现尿黑酸尿症属隐性遗传病, 并预期近亲婚配的子代发病频率较高 1903 年,Farabee 在他的哈佛大学医学院博士毕业论文中首先报道短指症一种显性遗传病 1909 年, 丹麦生物学家 Johannsen 根据希腊文给予生命定义, 创造了基因 (gene) 一词来代替遗传因子一词, 并首次提出基因型 (genotype) 和表现型 (phenotype) 的概念 1910~1912 年, 美国遗传学家 Morgan 和他的学生以果蝇为实验材料, 确认遗传物质基础存在于染色体上, 染色体是遗传的传递单位, 并提出了连锁率和交换率, 完善了 Mendel 遗传定律

19 1941 年, Beadle 和 Tatum 第一次提出了一个基因和一种酶的假设年, Neel 和 Pauling 镰形血红蛋白病, 是一种遗传决定的分子病 1952 年, 徐道觉发现分裂细胞经低渗处理, 可以使细胞膨胀破裂而使染色体分散, 便于观察 1956 年, 蒋有兴等在染色体分析中用秋水仙素使组织细胞分裂停止在中期, 首次正确鉴定人类体细胞染色体数目为 46 条

20 1959 年,Lejeune 等发现 Down 综合征的核型为 21 三体 ; Jacobs 发现 Klinefelter 综合征为 47,XXY; Turner 等发现 Turner 综合征为 45,X 1960 年,Nowell 等用植物血凝素使体外培养的人体淋巴细胞母细胞化而进入分裂期进入 70 年代以来, 新崛起的分子遗传学和基因工程技术把医学遗传学又带入了一个新的发展阶段荧光原位杂交 ; 显微切割 ; 人类基因组计划 ; 基因定位等

21 第三节遗传性疾病的分类染色体病 (chromosome disorders) 在生殖细胞发生和受精卵早期发育过程中发生了差错, 表现为先天发育异常如 Down 综合征, 染色体病通常不在家系中传递, 但也有可传递的已知染色体病有 300 多种, 染色体异常几乎占自然流产的一半, 主要发生在出生前

22 常染色体病先天愚型 (21 三体综合征 Down 综合征软白痴 )

23 单基因病 (single-gene disorders): 单个基因突变所致, 如家族性高胆固醇血症, 按单纯的孟德尔方式遗传, 主要发生在新生儿和幼儿阶段多基因病 (polygenic disorders): 由遗传因素和环境因素所致, 包括一些先天性发育异常和一些常见病有家族聚集现象, 但无单基因病那样明确的家系传递格局

24 单基因遗传病低磷酸盐血症 ( 抗维生素 D 佝偻病 ) 假肥大性肌营养不良

25 多基因遗传病先天性脊柱裂无脑儿

26 线粒体病 (mitochondrial genetic disorders): 线粒体染色体上基因突变所致, 该病通常影响神经和肌肉的能量产生, 在细胞衰老中起作用, 以母系方式遗传体细胞遗传病 (somatic cell genetic disorders): 该病只在特异的体细胞中发生体细胞遗传病的一个范例是肿瘤, 其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致

27 第四节医学遗传学和人类基因组学研究研究内容 : 1. 临床遗传学 (clinical genetics) 用临床学的方法, 研究遗传病的诊断治疗护理与预防 2. 细胞遗传学 (cytogenetics) 用形态学的方法研究人类染色体的结构异常 ( 或畸变 ) 的类型发生频率及其与疾病的关系 3. 生化遗传学 (biochemical genetics) 用生物化学的方法研究遗传病中的蛋白质或酶的改变与核酸变化的对应关系 4. 群体遗传学 (population genetics) 用流行病学的方法, 研究人群中的遗传结构及其变化规律

28 5. 肿瘤遗传学 (cancer genetics) 用分子病理学的方法, 研究肿瘤发生的遗传基础 6. 分子遗传学 (molecular genetics) 用现代新技术从基因的结构突变表达调控等方面研究遗传病的分子改变 7. 药物遗传学 (pharmaco genetics) 用生物化学的方法, 研究药物反应个体差异的遗传基础 8. 免疫遗传学 (Immuno genetics) 用免疫学和分子遗传学的方法, 研究免疫现象的遗传基础 9. 行为遗传学 (behavior genetics) 用各种遗传学的方法, 研究基因对人类行为的影响

29 人类基因组学研究人类研究自然的目的不是征服自然, 而是了解自然利用自然改造自然, 从而提高自身的生活质量在人类研究自然的漫长道路上, 对人类本身的了解是最艰难的人类基因组计划可以说是解决这一难题的钥匙人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和着眼点

30 历史回顾人类几乎每过 50 年, 就前进一大步最早,1865 年孟德尔提出遗传因子也就是基因的概念大约 50 年后的 1913 年, 定位第一个人类基因 1953 年发现了 DNA 的双螺旋结构 ; 1956 年, 第一次数清人类 46 条染色体, 建立了人类染色体组又过了 50 年,2003 年, 完成了人类基因组计划向前看, 到 2050 年, 基因组医学将呈现出什么样的新面貌, 相信一定又有一个飞跃

31 基本概念基因 (gene):dna 的功能片段它是一种化学分子, 遗传信息的物质载体, 传递支配生命活动的指令基因组 (genome): 有机体全部 DNA 序列它是基因和非基因的 DNA 序列的总和基因组学 (genomics): 是 20 世纪 90 年代逐渐形成的以基因组为研究对象, 在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能, 包括大量非基因 DNA 序列的结构与功能的学科

32 人类基因组计划 (HGP) 就是确定人类的全部基因, 使我们能够解读人类基因组然而, 我们对于基因在疾病的发生发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少解读人类基因组可以在基因水平上对疾病的诊断治疗和预防采取措施, 是一种对人类生命内在因素的干预, 因此, 这将是医学史上的又一次革命

33 该计划首先由国际人类基因组测序协作组 (IHGSC) 组织实施随后 Celera 公司也宣布要独立完成该计划 IHGSC 是由美国 (54%) 英国 (33%) 日本 (7%) 法国 (2.8%) 德国 (2.2%) 中国 (1%)6 个国家 20 个研究所的科学家组成的开放性国际协作组织, 全球 2800 余名科学家参加了 IHGSC 的工作, 原计划 10~15 年完成, 耗资 30 亿美元该计划于 1990 年正式启动我国科学家参加了这项计划, 任务是完成 3p 末端的测序工作,31.4cM,30 万 bp, 占人类基因组的 1% 由国家人类基因组北南方研究中心和中国科学院遗传所共同合作完成

34 2000 年 6 月 26 号美, 日, 英, 德, 法, 中六国共同宣布人类基因组工作草图绘制成功 2001 年 1 2 月,HGP 和美国 Celera 公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在 Nature 和 Science, 表明人类基因组计划进入一个崭新的阶段 2003 年 4 月 14 号, 六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制, 实现了 HGP 的所有目标

35 由美国国立人类基因组研究所 (NHGR1) 和能源部 (DOE) 领导的 IHGSC 宣布, 人类基因组测序工作已圆满完成, 发表在 2004 年 10 月 21 日 Nature(2004,431:931) 上, 报告对 2001 年 2 月发表的初步分析报告进行了补充人类基因组计划 (HGP) 自 1990 年启动至 2003 年结束, 历时共 13 年

36 最新分析报告 : 基因组序列共包含 28.5 亿个核苷酸, 它近乎完整, 涵盖了 99% 以上的常染色质基因组序列 ; 准确率为 %, 误差小于 1/10 万的精确版人类基因组图谱, 也就是说误差率只有 1 个 bp/10 万个 bp, 比最初制订的目标精确了 10 倍而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量, 仅为 2 万 ~2.5 万个, 而非原先估计的 3 万 ~3.5 万个

37 目前的研究结果显示, 人类基因组有个已经获得确定的蛋白编码基因, 另外还有 2188 段可能为蛋白编码基因的 DNA 序列人类基因重复片段高达 5.3% IHGSC 所完成的测序工作不仅完整而且精确该基因组序列的资料已于 2003 年 4 月被载入免费公用数据库

38 人类基因组计划的主要目标制图 (mapping) 遗传图 : 又称连锁图, 以遗传多态性的遗传标记为位标, 以遗传学距离为图距制作的基因图遗传标记有 :RFLP-Restriction Fragment Length Polymorphism;STR-short tandem repeat, 又称微卫星多态性 ;SNP-single nucleotidede polymorphism 物理图 : 以已知核苷酸的一个 DNA 片段为标记, 以序列长度 kb/mb 为距离的基因组图测序 (sequencing) 自动测序仪, 最后完成全部碱基连接的测序图

39 旨在破译人类基因组遗传密码人类基因组学的研究, 将破译 DNA 序列中蕴藏的全部信息, 揭示人体生理和病理过程的分子基础, 并逐步认识生命的起源进化遗传发育衰老以及死亡的本质, 为人类疾病的预测诊断预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径理论上讲人类可活? 岁, 至少? 岁

40 草图分析报告一是人类基因数量少得惊人一些研究人员先前预测人类约有 10 万个基因, 但塞莱拉公司将人类基因总数定在 2.6 万到 3.9 万个之间二是人类基因组中存在热点和大片荒漠所谓的荒漠就是基因组中包含极少或根本不包含基因的部分, 基因组上大约 1/4 的区域是长长的没有基因的片段

41 三是 35.3% 的基因组包含重复的序列, 这意味着所有这些重复序列, 即原来被认为的垃圾 DNA 应该被重新认识四是地球上人与人之间 99.99% 的基因密码是相同的, 研究发现, 来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似在整个基因组序列中, 人与人之间的变异仅为万分之一

42 医学生为什么要学习医学遗传学? 随着人类后基因组计划的实施, 人们正在揭示生命现象的奥妙, 阐明遗传病的发病机制医学将进入分子医学时代, 医学遗传学正是为生活学习工作在分子生物学世纪的人们充实新的知识, 告诉我们研究生命现象的手段途径不掌握这些新的知识, 对研究生命现象的我们将失去未来

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