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1 第六章多基因遗传病 Polygenic disease disease of polygenic inheritance

2 多基因假说 1 数量性状的遗传基础也是基因, 但不是一对基因, 而是两对以上的基因 ; 2 这些基因彼此之间没有显隐性之分, 是共显性的 ; 3 多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的, 称为微效基因 (minor gene), 但多个微效基因的作用累加起来, 可形成明显的表型效应, 这一现象称为基因的加性效应 (additive effect), 故微效基因也称加性基因 (additive gene); 4 这些微效基因遵循孟德尔遗传定律 ; 5 表型效应除受多对微效基因的作用影响外, 环境因素也起作用

3 多基因遗传 一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制, 每对基因彼此间没有显性和隐性的关系, 每对基因对表型的效应都很小, 但是各对基因的作用有积累效应, 这种遗传方式称为多基因遗传 (polygenic inheritance)

4 第一节多基因遗传 一 质量性状与数量性状 质量性状 (qualitative trait) 相对性状之间差别显著, 常表现为有或无的变异, 中间没有过渡类型, 变异在一个群体中的分布是不连续的, 这样的性状称为质量性状 (qualitative character) 遗传基础是一对等位基因 0~5% 45~50% 100% aa Aa AA PKU 患者 携带者和正常人 PAH( 苯丙氨酸羟化酶 ) 的活性

5 变异数 第一节多基因遗传 一 质量性状与数量性状 质量性状 (qualitative trait) 数量性状 (quantitative trait) 身高 (cm)

6 第一节多基因遗传的特点 一 质量性状与数量性状 数量性状 (quantitative trait) 某一性状的不同变异个体之间只有量的差别, 而无质的不同, 其变异在群体中的分布是连续的, 这类性状称为数量性状 (quantitative character) 如人的身高 体重 血压 智力 肤色等

7 多基因遗传的特点 两个极端变异 ( 纯种 ) 的个体杂交 两个中间类型的子 1 代个体之间杂交 子一代随机杂交的群体 回归 (regression) 高 矮

8 F 2 ABC A BC AB C ABC A B C AB C A BC A B C P AABBCC A A B B C C F 1 AA BB CC ABC A BC AB C ABC A B C AB C A BC A B C AABBCC AA BBCC AABB CC AABBCC AA BB CC AABB CC AA BBCC AA BB CC AA BBCC A A BBCC AA BB CC AA BBCC A A BB CC AA BB CC A A BBCC A A BB CC AABB CC AA BB CC AAB B CC AABB CC AA B B CC AAB B CC AA BB CC AA B B CC AA BB CC AA BBCC AABB CC AABBC C AA BB CC AABB C C AA BBC C AA BB C C AA BB CC A A BB CC AA B B CC AA BB CC A A B B CC AA B B CC A A BB CC A A B B CC AABB CC AA BB CC AAB B CC AABB C C AA B B CC AAB B C C AA BB C C AA B B C C AA BBCC A A BBCC AA BB CC AA BBC C A A BB CC AA BB C C A A BBC C A A BB C C AA BB CC A A BB CC AA B B CC AA BB C C A A B B CC AA B B C C A A BB C C A A B B C C Total

9 第二节多基因遗传病的特征 一 易患性和阈值 易感性 (susceptibility) : 多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性 易患性 (liability) : 多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性

10 变异数 第二节多基因遗传病的特征 一 易患性和阈值 易患性与阈值假说 阈值 (threshold): 使个体发病的易患性限度称阈值 正常人 平均值 阈值 (threshold) 患者 低 易患性 高

11 μ σ % % %

12 第二节多基因遗传病的特征二 遗传率 (h 2 ) 多基因病中, 易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响, 其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率 (heritability), 又称为遗传度 一般用百分率 (%) 来表示 遗传率高 : 表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用, 环境因素的作用较小. 遗传率低 : 表明在决定易患性变异和发病上, 环境因素起重要作用, 遗传基础的作用较小.

13 ( 一 ) 遗传率 (h 2 ) Falconer 公式 h 2 = G R b r X g a g X r T b: 患者亲属对患者的回归系数 r: 亲缘系数 1. 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 b = Xg Xr a g 2. 从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率 b = Pc(Xc Xr) a c

14 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 100 个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 一级亲属总数发病人数 先证者父母 先证者同胞 先证者子女 总计

15 一般群体和房间膈缺损患者的 X 值和 a 值 全部 患者 发病率 X 值 a 值 一般群体 患者亲属 b = Xg Xr a g b = = h 2 = b r h 2 = /2 = 0.744

16 肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料 全部 患者 发病率 P X 值 a 值 对照组一级亲属 患者一级亲属 b = Pc(Xc Xr) a c b = 0.996( ) = h 2 = b r h 2 = /2 = 0.466

17 ( 二 ) 遗传率 (h 2 ) Holgiger 公式 根据遗传率越高的疾病,MZ 的发病一致率与 DZ 的发病一致率相差越大 发病一致率 (concordance): 指双生子中一个患某种病, 另一个也患同样疾病的 概念 h 2 = C MZ C DZ 100 C DZ (monozygotic twin,mz) (dizygotic twin,dz)

18 例题 对精神分裂症的调查表明, 在 25 对单卵双生子中, 共同患病的有 20 对 ; 在 20 对双卵双生子中, 共同患病的有 2 对 依此来计算单卵双生子的同病率为 80%, 双卵双生子的同病率为 10% 代入上式 : h 2 C MZ 100 C C DZ DZ %

19 疾病名称群体发病率 (%) 先证者一级亲属发病率 (%) 遗传率 (%) p68 哮喘 精神分裂症 原发性高血压 4~8 20~30 62 消化性溃疡 强直性脊椎炎 0.2 7( 男性先证者 ) 70 2( 女性先证者 ) Ⅰ 型糖尿病 0.2 2~5 75 Ⅱ 型糖尿病 2~3 10~15 35 冠心病 先天性幽门狭窄 0.3 2( 男性先证者 ) 75 10( 女性先证者 ) 先天性髋关节脱位 先天性畸形足 先天性巨结肠 ( 男性先证者 ) 80 8( 女性先证者 ) 无脑畸形 脊柱裂 蜃裂 ± 腭裂 腭裂

20 三 多基因病的遗传特点 包括一些常见病和常见的畸形, 发病率大多超过 1/1000 发病有家族倾向 发病率有种族 ( 或民族 ) 差异 近亲婚配, 子女发病风险增高, 但不如 AR 显著 患者双亲 同胞 子女亲缘系数相同, 发病风险相同 随着亲属级别降低, 发病风险迅速下降

21 表 6-4 某些多基因遗传病 ( 畸形 ) 患者不同级别亲属的发病风险 疾病名称 群体发病率 患者亲属的发病风险单卵双生一级亲属二级亲属三级亲属 唇裂 ± 腭裂 足内翻 先天性髋关节脱位 先天性幽门狭窄 发病有家族聚集现象 发病率与患者亲属级别 ( 亲缘系数 ) 有关

22 表某些多基因遗传病 ( 畸形 ) 的种族差异 疾病名称 发病率中国美国 先天性髋关节脱位 先天性畸形足 无脑儿 脊柱裂 唇裂 ± 腭裂 群体发病率存在种族 ( 民族 ) 差异

23 第三节多基因遗传病再发风险的估计 一 遗传率和群体发病率 当多基因病的群体发病率为 0.1%~1%, 遗传 率为 70%~80% 时 可用 Edward 公式估计发病风 险, 即 f = P,f 为患者一级亲属发病率,P 为 群体发病率 例 : 唇裂发病率 17%, 遗传率 76%, 则 f 4%

24 多基因遗传病再发风险的估计 二 多基因遗传的加性效应与发病风险 1. 家庭中已患病人数 一般来说, 一个家庭中已患病人数越多, 该病的再发风险就越大 2. 病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上 所生患儿的病情越重, 其同胞的发病风险就越高

25 多基因遗传病再发风险的估计 三 群体发病率的性别差异与发病风险 Carter 效应 当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时, 说明不同性别的阈值是不同的 群体发病率低的性别阈值高, 该性别患者子女发病风险也高 ; 与此相反, 群体发病率高的性别阈值低, 该性别患者子女发病风险也低, 这称为 Carter 效应 综上所述, 在估计多基因遗传病再发风险时, 必须全面考虑上述各种情况及有关资料进行具体分析, 才能做出切合实际的结论

26 Carter 效应 阈值 先天性幽门狭窄 例如, 人群中先天幽门狭突 ( 图 6-9) 男性患病率为 0.5%, 女性患病率为 0.1%, 男性比女性患病率高 5 倍 则男性先证者后代中儿子患病率为 5.5%, 女儿的患病率是 2.4%; 而女性先证者后代中儿子患病率高达 19.4%, 女儿患病率达到 7.3% 该结果说明, 该病女性先证者比男性先证者带有更多的易感基因

27 第四节常见的多基因遗传病 冠状动脉粥样硬化性心脏病 糖尿病 精神分裂症 阿尔茨海默病

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