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1 112 高危 ACTH 非依赖性肾上腺皮质大结节样增生的围手术期处理 ( 附一例报告 ) 誗肾上腺疾病誗孙福康摇黄欣摇周文龙摇张富军摇宿恒川摇戴军摇孙首悦摇毛恩强摇沈周俊摇摇揖摘要铱摇目的摇提高促肾上腺皮质激素 (ACTH) 非依赖性肾上腺皮质大结节样增生 ( AIMAH) 的治疗水平方法摇报告了 1 例 AIMAH 患者的诊治经过患者女性,51 岁, 发现库欣症状半年余, 血皮质醇以及 24 h 尿游离皮质醇升高, 血皮质醇昼夜分泌节律消失,2 mg 和 8 mg 地塞米松抑制试验均不被抑制, 心肺功能极差, 血压最高至 300 / 120 mm Hg(1 mm Hg = kpa) 起始服用米托坦 (60 mg / d), 效果不佳, 后改用酮康唑 (800 mg / d) 5 天后血压降至 180 / 120 mm Hg, 但心肺功能改善仍不明显, 出现端坐呼吸, 氧饱和度一度跌至 75%, 只能尽快行右肾上腺全切术结果摇切除的肿块约 10 cm 伊 10 cm 大小, 称重 67. 5g 病理示肾上腺非色素性大结节样增生术后未补充肾上腺皮质激素, 术后第 6 天起继续使用酮康唑 (400 ~ 800 mg / d) 降皮质醇, 血尿皮质醇逐渐正常 ( 血皮质醇 8 颐 00 时滋 g / dl,24 h 尿游离皮质醇滋 mol), 一般情况好转后出院随访 10 个月至今, 实验室检查指标正常结论摇 AIMAH 患者拟采用个体化治疗, 对于症状进展迅速, 血压极高, 心脏受累, 低血钾, 低蛋白血症者, 先通过药物抑制肾上腺分泌糖皮质激素一旦心肺功能有改善, 应尽快切除一侧肾上腺围手术期不宜补充肾上腺皮质激素单侧肾上腺全切术依然是一种治疗高危 AIMAH 有效的方法揖关键词铱摇 ACTH 非依赖性肾上腺皮质大结节样增生 ; 手术治疗 ; 酮康唑 ; 血皮质醇 Perioperative management of high risk ACTH 鄄 independent macronodular adrenal hyperplasia:report of one case 摇摇 SUN Fu 鄄 kang *, HUANG Xin, ZHOU Wen 鄄 long, ZHANG Fu 鄄 jun, SU Heng 鄄 chuan, Dai Jun, SUN Shou 鄄 yue, MAO En 鄄 qiang, SHEN Zhou 鄄 jun. * Department of Urologic Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China Corresponding author:shen Zhou 鄄 jun 揖 Abstract 铱摇 Objective 摇 To improve the diagnosis and treatment of ACTH 鄄 independent macronodular adrenal hyperplasia( AIMAH). Methods 摇 A 51 鄄 year 鄄 old female patient with Cushing 忆 s syndrome caused by AIMAH was reported. Elevated early morning plasma cortisol levels, increased 24 h urinary free cortisol excretion, and loss of the normal circadian rhythm in cortisol secretion were presented. There was no suppression of cortisol secretion by administration of low 鄄 and high 鄄 dose overnight dexamethasone suppression test. Cardio 鄄 pulmonary function was very bad with the highest blood pressure reaching 300/ 120 mm Hg(1 mm Hg = kpa). Initially, she was treated with mitotane(60 mg/ d), but was not effective. After taking ketoconazole(800 mg/ d)for 5 days, cardio 鄄 pulmonary function was not effectively improved with blood pressure only descending to 180/ 120 mm Hg. Orthopnoea appeared and Spo 2 fell once to 75%. The patient had to undergo right total adrenalectomy immediately. Results 摇 The mass resected was 10 cm 伊 10 cm in size and weighted g. Histological examination of the removed adrenal revealed nonpigmented macronodular cortical hyperplasia. The patient continued to take ketoconazole(400 鄄 800 mg/ d)from the 6th day of the operation without steroid replacement therapy in that period. With normal cortisol levels(plasma cortisol at 8 颐 00 was 滋 g/ dl,24 h urinary free cortisol was 滋 mol), she left hospital after the general condition had been improved. During the following updated 10 months follow up,the indexes of her laboratory examination were maintained normal. Conclusion 摇 Individualized therapy should be adopted for the patient with AIMAH. The medication is useful to suppress the adrenal gland cortisol production for those with progression of symptoms, very high blood pressure, hypokalemia and hypoproteinemia. Once the cardio 鄄 pulmonary function improves, the target organ should be resected as soon as possible. The supplement of cortisol is not appropriate during the perioperative period. The unilateral adrenalectomy is an effective treatment for AIMAH. 揖 Key words 铱摇 ACTH 鄄 independent macronodular adrenal hyperplasia; Surgery; Ketoconazole; Plasma cortisol (Chin J Endocrinol Metab, 2012, 28:112 鄄 116) DOI: / cma. j. issn 鄄基金项目 : 上海市科委基金项目 ( ) 作者单位 : 上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科 ( 孙福康黄欣周文龙宿恒川戴军沈周俊 ), 麻醉科 ( 张富军 ), 内分泌代谢病科 ( 孙首悦 ), 危重病科 ( 毛恩强 ) 通信作者 : 沈周俊

2 摇摇促肾上腺皮质激素( adrenocorticotrophic hormone, 113 ACTH) 非依赖性肾上腺皮质大结节样增生 ( ACTH鄄 independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH) 具有独特的临床及其内分泌特点,患者肾上腺腺体平均重量通常超过 60g, 有的一侧腺体甚至超过 200 g [1] 该病多散发,在库欣综合征形成的原因里所占不足 1% [2] 法 [2] 肾上腺切除术是治疗 AIMAH,最为普遍采用的方单侧肾上腺切除外加药物治疗,可以达到长期控制 AIMAH 引起的库欣综合征的疗效,而又不出现皮质醇缺乏的目的 [3] 到目前为止,如何选择肾上腺切除术的时机,相关围手术期的处理,很少有文献报道本科收治的 1 例高危 AIMAH 患者,采用一侧肾上腺切除,辅加酮康唑来调节围手术期血皮质醇浓度,取得了满意的治疗效图 1摇双侧肾上腺大结节样增生( 寅) Fig 1摇 Bilateral macronodular adrenal hyperplasia( 寅) 果现报告如下对象和方法一病史结摇摇果一术前治疗入院后低盐低脂饮食,控制补液量,给予厄贝沙患者女性,50 岁,体重 71 kg,因血压升高 7 年余, 坦硝苯地平可乐定比索洛尔单硝酸异山梨酯联合 250 / 140 mm Hg(1 mm Hg = kpa),期间服用福辛血压骤升至 240 / 130 mm Hg, 患者出现胸闷, 端坐呼伴双下肢浮肿入院 10 年前头晕伴眼胀,血压最高达普利苯磺酸氨氯地平治疗,疗效欠佳入院前两年, 无明显诱因下突发脑溢血,血压 230 / 120 mm Hg,给予支持对症治疗后,症状好转后自觉体重增加 10 kg, 皮肤变薄,出现痤疮伴双下肢浮肿入院前 1 个月,血压持续升高,最高达 300 / 150 mm Hg,餐后血糖 mmol / L( 正常值:3. 9 ~ 6. 1 mmol / L),肝酶指标明显升进行降压,同时服用米托坦(60 mg / d) 但入院后 9 天吸,双下肺闻及湿啰音,予以单硝酸异山梨酯二羟丙茶碱托拉塞米改善心脏功能,多烯磷脂酰胆碱保肝, 头孢曲松钠控制肺部感染,白蛋白支持治疗,症状有所好转开始使用酮康唑(800 mg / d) 降皮质醇,6 天后患者多血质面容较前好转,血皮质醇(8 颐 00) 由滋g / dl 降为滋g / dl,血压控制在 170 ~ 200 / 80 ~ 高( 丙氨酸转氨酶 150 IU / L, 正常值:10 ~ 64IU / L) 100 mm Hg,血钾 mmol / L,血糖水平基本稳定肾炎 30 年转氨酶 231 IU / L,门冬氨酸氨基转移酶 110 IU / L,肌酐既往患者有慢性乙肝 1 年余,肺动脉高压 10 年,慢性二体格检查血压 200 / 100 mm Hg,多血质面容,向心性肥胖, 腹部皮肤大量紫纹,伴出血斑三实验室检查血皮质醇( 8 颐 00 ) 滋g / dl( 正常参考范围 6. 7 ~ 22. 6, 下同 ), 24 h 尿游离皮质醇 497 滋mol 但酮康唑使用 1 周后,肝肾功能出现异常,丙氨酸 132 滋mol / L,只能暂停酮康唑,同时加强保肝抗病毒降压等治疗患者肝肾功能较前有所好转停此药 2 周后,血压持续升高,应用多种降压药物,效果均不佳, 血皮质醇(8 颐 00)反跳至滋g / dl,患者突发胸闷气急呼吸困难不能平卧, 血压最高升至 280 / 170 mm Hg,心率 110 ~ 120 次 / min, 血氧饱和度 89% ~ ( 21 ~ 111 ) ; 皮质醇昼夜分泌节律消失,2 mg 和 8 96% ;血气分析示肺泡动脉氧分压差 kpa pg / ml( 7. 8 ~ 12 ) 示两肺大片渗出影,双侧胸腔积液( 图 2);心脏彩超示 mg 地塞米松抑制试验均不被抑制 ACTH 5. 2 四影像学检查 B 超示双侧肾上腺区低回声团块;心脏超声示左室肥厚,左房增大伴轻度二尖瓣关闭不全;肾上腺 CT 示双侧肾上腺明显增粗伴多发结节( 图 1) ;垂体 CT 未见异常 (1郾 067 ~ 3郾 333);肺功能示重度限制性通气障碍;胸片左房增大伴二尖瓣关闭不全,左室肥厚,肺动脉高压伴三尖瓣关闭不全,血管弹性降低予以面罩吸氧,在原有降压药基础上加用脑钠肽(200 滋g,微泵 9 ml / h)排钠排水,减轻心脏负荷,改善心衰但所有治疗效果不明显,血压仍波动于200 ~220/ 100 ~110 mm Hg 之间,心率100

3 114 Fig 2 摇图 2 摇心脏增大, 胸腔积液 Cardiac enlargement and pleural effusion 列的小清亮细胞及巢状分布的致密细胞三术后治疗转入 SICU 病房, 以镇静, 预防感染, 支持治疗为主, 密切监视生命体征以及血尿皮质醇变化 3 天后血皮质醇 (8 颐 00) 由滋 g / dl 变为滋 g / dl,24 h 尿游离皮质醇滋 mol, 血钾 mmol / L, 标准 HCO mmol / L (21. 3 ~ 24. 8), 标准剩余碱 6. 6 mmol / L( -3 ~ 3), 遂行气管切开, 予以补钾治疗 6 天后再次使用酮康唑 (400 mg / d) 降体内皮质醇 2 周后患者一般情况平稳, 血皮质醇水平稳定, 转出 SICU 病房术后 40 天时, 酮康唑减量至 300 mg / d, 患者血压出现骤升 (243 / 136 mm Hg), 咳白色粘痰 ; 肺部听诊双肺弥漫粗湿啰音及水泡音 ; 胸片示两肺广泛炎症, 左侧胸腔积液 ; 血皮质醇 (8 颐 00) 滋 g / dl,24 h 尿游离皮质醇滋 mol 遂恢复酮康唑 (800 mg / d), 并使用双环醇甘利欣改善肝功能, 乌拉地尔等降压,3 天后患者头昏乏力明显好转, 血皮质醇 (8 颐 00) 降为 13 郾 2 滋 g / dl 术后 50 天起, 酮康唑减量至 400 mg / d, 血皮质醇 (8AM) 滋 g / dl,24 h 尿游离皮质醇滋 mol, 血压维持在 110 ~ 154 / 60 ~ 96 mm Hg, 肝功能基本正常, 血钾正常, 情况稳定出院四随访出院后 3 个月内酮康唑剂量仍维持在 400 mg / d,3 个月后改为 300 mg / d 已随访 10 个月, 一般情况良好, 血压维持在 110 ~ 130 / 60 ~ 80 mm Hg, 血皮质醇 (8 颐 00) 为 ~ 滋 g / dl,24 h 尿游离皮质醇 28 郾 65 ~ 滋 mol,ct 复查对侧肾上腺未见增大讨摇摇论图 3 摇肾上腺切除标本大体观 Fig 3 摇 Gross appearance of resected adrenal gland 次 / min 以上二手术处理全麻下于右侧第十肋间行右肾上腺全切术, 术中见右侧肾上腺结节样增生, 右肾上极可触及 10 cm 伊 10 cm 大小肿块, 周边血供丰富, 组织较脆, 肿块与肾上极胸膜肾静脉粘连明显, 术中每触及肿块, 血压波动于 170 ~ 230 / 100 ~ 150 mm Hg 之间氧饱和度最低跌至 75%, 创面渗血呈暗红色切除肿块后, 氧饱和度升至 98% ~ 100% 手术切下肿块重 g( 图 3) 术后病理显示, 大体观可见肾上腺呈金黄色, 存在多个大结节 ; 光学显微镜下可见数量增加且呈索状排一库欣综合征病理生理机制及其转归库欣综合征通常是由于体内皮质醇过多分泌引起机体糖原异生作用增强, 胶原蛋白过度分解, 水钠潴留, 患者出现向心性肥胖, 满月脸, 多血质面容, 皮肤菲薄, 紫纹, 高血糖, 骨质疏松, 低血钾等症状 ; 由于皮质醇抑制机体免疫系统, 患者容易发生感染蛋白分解增加体重增加就高度提示库欣综合征 [4] 库欣综合征是有着高发病率与死亡率的疾病, 心血管并发症是死亡的最主要原因, 其次是感染自杀以及血栓栓塞 [5] 库欣综合征预后最终取决于高皮质醇血症的严重程度以及相关特定疾病的进展性从本例患者发病的整个过程来看, 一旦体内皮质醇达到某个节点, 就会出现难以控制的高血压, 随之就会出现心肺功能的衰竭二 AIMAH 临床特征

4 115 AIMAH 最早于 1964 年由 Kirschner 报告, 为库欣综合征独有的一种亚型, 患者男女比例大致相同, 并好发于中老年人 AIMAH 患者呈现血皮质醇浓度升高, 血 ACTH 浓度下降, 血皮质醇以及血 ACTH 昼夜分泌节律紊乱,2 mg 与 8 mg 地塞米松抑制试验均不被抑制绝大多数 AIMAH 患者临床表现为库欣综合征, 但也有患者无库欣综合征表现, 仅有高血压或糖尿病等非特异性症状, 通过影像学检查意外发现双侧肾上腺大结节样增生, 随后通过内分泌及病理检查才证实为 AIMAH [6,7] [8] Bourdeau 等报道过 4 例意外发现双侧肾上腺大结节样增生的患者, 仅存在亚临床库欣症 [9] 状 Ohashi 等报道 1 例临床前 AIMAH, 意外发现肾上腺大结节时并无库欣综合征临床症状, 血皮质醇正常, 尿 17 鄄羟类固醇和 17 鄄酮类固醇排泄率正常, 但血浆 ACTH 明显降低, 随访 7 年后才出现库欣综合征症状, 说明有些 AIMAH 进展缓慢 AIMAH 一旦进入临床阶段, 病情发展迅速, 临床处理很棘手, 常常会同时出现难以控制的高血压高血糖低血钾以及多器官功能衰竭等症状本例患者即为一例高危 AIMAH 患者, 伴发高皮质醇所诱发的各种症状以及持续性难以控制的高血压, 发病极其迅速该患者入院时无胸闷气促, 早期的胸部 CT 显示双肺野清晰, 但入院后 76 天的肺功能检查反映为重度通气功能障碍,CT 证实为白肺, 其根本原因为高皮质醇状态下, 水钠潴留所致的胸腔积液伴肺不张半年时间紫纹明显增多, 体重明显增加, 高血压难以控制, 具有短期加速的表现在未用酮康唑降皮质醇治疗的情况下, 短短 20 天时间内血皮质醇 (8 颐 00) 由滋 g / dl 升至滋 g / dl, 血压迅速升高至 230 / 170 mm Hg, 而伴发心衰呼衰等症状三 AIMAH 的治疗 AIMAH 治疗的最终目的就在于改善患者高皮质醇状态进行治疗决策时, 充分评估患者的高皮质醇状态是本病治疗的关键 [3] ; 尤其需要考虑皮质醇升高所致疾病如高血压糖尿病等对机体的影响在对 AIMAH 患者进行围手术期的处理时就需要充分考虑这些因素特别需要考虑到患者能否承受手术带来的应激刺激 ; 如何使用相关药物改善脏器的功能, 从而在合适的时机及时实施手术, 关系到治疗的成败酮康唑为咪唑家族类药物, 通常作为抗真菌药物使用, 其在高剂量时能够在 20 鄄 22 碳链分解酶水平以及 11 茁鄄羟化酶水平上抑制皮质醇的合成, 在 400 ~ 800 mg / d 的剂量范围内能够快速降低患者体内皮质醇 [4,10] 对于进展迅速症状明显有较多并发症的患者, 及时使用抑制皮质醇合成的药物, 为后续治疗提供基础, 是极其重要的酮康唑的用量必须根据血皮质醇的水平, 并注意血皮质醇对于其他系统的影响, 还要密切关心药物的肝肾毒性本例患者患有高血压心功能不全呼吸衰竭慢性肾炎肝功能损伤糖尿病入院后为改善患者身体状况, 为手术创造条件开始使用酮康唑 (800 mg / d) 降低皮质醇 1 周后皮质醇明显下降, 但患者肝功能恶化 ( 丙氨酸转氨酶 231 IU / L, 门冬氨酸氨基转移酶 110 IU / L) 停用酮康唑, 进行保肝治疗血皮质醇又出现严重的反弹, 水钠储留明显, 心肺功能衰竭, 此时只有尽快手术, 切除一侧靶器官, 才能解决高皮质醇负荷如果重新使用酮康唑, 将会因多器官衰竭, 失去手术机会术后在肝功能恢复后继续酮康唑治疗, 并根据病情采用合适的剂量在体内皮质醇浓度升高诱发心肺功能障碍时, 加大酮康唑剂量 ; 出现体内皮质醇浓度过低, 适当补充可的松双侧肾上腺切除术被认为是标准治疗方式, 手术治疗可以从根本上切断皮质醇的来源, 有效改善患者的高皮质醇状态 [11],5 年生存率高达 66% ~ 70% [12] 单侧肾上腺切除可改善部分患者的库欣综合征表现 [13 鄄胰岛素抵抗, 避免皮质功能低下 15] 可先切除病变显著的一侧肾上腺, 从病理上先确诊, 以后在适当时间根据其临床与生化改变再决定是否切除另一侧当双侧肾上腺增生无显著差异时, 优先处理右侧, 行右侧肾上腺全切除, 再根据患者病情改变考虑是否进行左侧切除这是因为右侧手术时因肝脏腔静脉等解剖关系, 再次手术难度较大 ; 而左侧手术时多行部分切除, 必要时可再次手术对于 AIMAH, 行一侧肾上腺全切除, 术中和术后是否补充激素, 一直有争论从本例患者围手术期使用的药物以及体内皮质醇的监测来看, 不拟再补充糖皮质激素相反在术后一段时间里, 血皮质醇水平仍保持在较高水平, 继续使用酮康唑, 抑制对侧肾上腺皮质激素的分泌, 对患者的预后起到非常重要的作用本研究结果提示,(1) AIMAH 患者拟采用个体化治疗, 对于症状进展迅速, 血压极高, 心脏受累, 低蛋白血症, 低血钾, 必须尽快手术治疗 (2) 高危 AIMAH 患者, 术前准备时先通过药物降低体内皮质醇, 一旦心肺功能稍改善, 应尽快切除一侧靶器官 (3) 围手术期, 不拟补充肾上腺皮质激素, 应继续使用酮康唑 (4) 单侧肾上腺全切术依然是一种治疗高危 AIMAH 的有效方法参摇考摇文摇献 [1] Malchoff CD MD, Malchoff DM. Adrenocorticotropic hormone 鄄 independent adrenal hyperplasia. Endocrinologist, 1996,6:79 鄄 85.

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of