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1 第七章气雾剂, 喷雾剂与粉雾剂 概述 气雾剂 喷雾剂 吸入粉雾剂 复旦大学药学院 1

2 第一节概述 气雾剂 (aerosol) 喷雾剂 (sprays) 与粉雾剂 (powder aerosols) 是药物经特殊的给药装置给药后, 药物进入呼吸道深部, 腔道黏膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统 气雾剂是借抛射剂的压力将内容物喷出 喷雾剂是借助手动机械泵将药物喷出 粉雾剂是由患者主动吸入 复旦大学药学院 2

3 复旦大学药学院 3

4 研究热点及产品 近年来药剂学研究热点, 研究的药物包括局部治疗药 抗生素 抗病毒 抗肿瘤 蛋白质与多肽药 局部治疗药 云南白药气雾剂止痛 降钙素鼻腔喷雾剂 治疗骨质疏松 布地奈德鼻腔喷雾剂 过敏性鼻炎 沙丁醇胺气雾剂 支气管哮喘 胰岛素气雾剂 喷雾剂及粉末吸入剂 疫苗和其他生物制品 复旦大学药学院 4

5 一 气雾剂肺部吸收的特点 吸收速度快, 不亚于静脉注射 肺部吸收面积巨大, 总吸收面积 70~100 m 2, 相当于体表面积的 25 倍 肺泡囊壁薄, 由单层上皮细胞构成, 紧靠致密的毛细血管网, 细胞壁或毛细血管壁厚度仅 0.5 ~1μm 药物到达肺泡囊可迅速吸收显效 异丙肾上腺素气雾剂吸入后 1 ~ 2min 即可起平喘作用 复旦大学药学院 5

6 二 影响药物在呼吸系统分布的因素 呼吸的气流 微粒的大小 药物的性质 复旦大学药学院 6

7 影响药物在呼吸系统分布的因素 呼吸道的气流 呼吸道支气管以上部分存在 死腔, 死腔 内气流常呈湍流状态, 较大的药粒易沉积 呼吸道支气管以下部分气流呈层流, 气流速度逐渐减慢, 易使药物细粒沉积 (0.5μm) 药物粒子沉积率与呼吸量成正比与呼吸频率成反比 微粒在呼吸道的沉积受重力 惯性嵌入和布朗运动三种作用影响 复旦大学药学院 7

8 影响药物在呼吸系统分布的因素 微粒的大小 药物微粒大小不同, 沉积部位也不同, 粒子大小是影响药物能否深入肺泡囊的主要因素 较粗粒子主要沉积在上呼吸道黏膜上, 吸收缓慢 微粒太细, 进入肺泡囊后随呼气排出, 肺部吸收量低 吸入气雾剂的微粒大小在 0.5~5μm 范围最适宜 ( 中国药典 2005 年版规定气雾剂雾粒 ( 滴 ) 应控制在 10μm 以下, 大多数应小于 5μm) 复旦大学药学院 8

9 影响药物在呼吸系统分布的因素 药物性质的影响 肺部吸收为被动扩散, 吸收速度与药物的分子量 脂溶性有关 小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔, 吸收快, 高分子化合物难以吸收 脂溶性药物 ( 油 / 水分配系数大的药物 ) 经脂质双分子膜扩散吸收, 吸收速度也快 药物吸湿性大, 微粒通过呼吸道时易聚集增大, 妨碍药物吸收 复旦大学药学院 9

10 第二节气雾剂 气雾剂 (aerosol) 系指含药溶液 乳浊液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂 使用时, 借抛射剂的压力将内容物喷出 药物喷出时多呈细雾状气溶胶, 雾滴一般小于 50μm 可在呼吸道 皮肤或其他腔道起局部或全身作用 复旦大学药学院 10

11 一 气雾剂的特点 ( 优点 ) 速效定位作用可直接到达作用部位, 药物奏效快 药物装于密闭 不透明容器中, 可避光 氧气 水分 微生物等, 稳定性与安全性高 使用方便, 可避免胃肠道的副作用和肝脏首过作用 可用定量阀门准确控制剂量 复旦大学药学院 11

12 气雾剂的缺点 需要耐压容器 阀门系统 特殊生产设备, 成本高 抛射剂有高度挥发性, 产生致冷效应, 用于受伤皮肤引起不适与刺激 氟氯烷烃类抛射剂用于吸入气雾剂对心脏病患者不宜 复旦大学药学院 12

13 二 气雾剂的分类 按分散系统分类 : 溶液型 混悬型 乳剂型三类 按医学用途分 : 呼吸道吸入 皮肤和黏膜用药 空间消毒等三类 按相的组成分 : 二相气雾剂 三相气雾剂 复旦大学药学院 13

14 二相气雾剂 二相气雾剂 ( 气相和液相 ) 由抛射剂所产生的蒸气和药物与抛射剂形成的均匀液相所组成 为溶液型气雾剂 复旦大学药学院 14

15 三相气雾剂 乳剂型气雾剂药物水溶液与抛射剂形成 O/W 型或 W/O 乳剂, 气相为抛射剂所产生的蒸气, 形成气 - 液 - 液三相 O/W 型乳剂以泡沫状态喷出 W/O 型乳剂以液流状态喷出 混悬型气雾剂固体药物混悬在抛射剂中, 形成气 - 液 - 固三相 气相为抛射剂所产生的蒸气, 液相为抛射剂, 固相是不溶性药物粉末 复旦大学药学院 15

16 复旦大学药学院 16

17 第三节气雾剂的组成 气雾剂由抛射剂 药物与附加剂 耐压容器和阀门系统四部分组成 打开阀门时, 药物 抛射剂一起喷出形成气雾 雾滴的大小取决于抛射剂的类型 用量 阀门和揿钮的类型, 药液的黏度等 复旦大学药学院 17

18 ( 一 ) 抛射剂 (propellants) 在气雾剂中起动力作用, 是压力的来源, 兼作药物的溶剂或稀释剂 抛射剂多为液化气体, 常压下沸点低于室温, 蒸气压大于大气压, 必须密封在耐压容器中 当阀门开放时, 借助于抛射剂的压力, 将容器中药液喷射成雾状, 到达作用或吸收部位 复旦大学药学院 18

19 理想的抛射剂 常温下蒸气压大于大气压 无毒, 无致敏反应和刺激性 惰性, 不与药物发生反应 不易燃 不易爆炸 无色 无臭 无味 价廉易得 复旦大学药学院 19

20 1. 抛射剂分类 氟氯烷烃类 ( 商品名 Freon, 氟里昂 ) 碳氢化合物 压缩气体 复旦大学药学院 20

21 (1) 氟氯烷烃类 (chlorofluorocarbons,cfcs) 商品名 Freon, 氟里昂 常用品种 F 11 (CCl 3 F, 三氯一氟甲烷 ) F 12 ( CCl 2 F 2, 二氯二氟甲烷 ) F 114 ( CClF 2 -CClF 2, 二氯四氟乙烷 ) 复旦大学药学院 21

22 氟氯烷烃类的性质 常温下蒸气压略高于大气压, 易控制 沸点低 基本无臭, 毒性较低 ( 血中浓度过大, 可使心脏致敏 ) 不易燃, 性质稳定 可用于脂溶性药物的溶剂 可破坏大气中的臭氧层 复旦大学药学院 22

23 有关氟里昂使用的规定 由于氟里昂可破坏大气中的臭氧层并可产生温室效应, 国际有关组织已经要求停用 SFDA 在 2006 年 6 月 22 日作出规定 : 自 2007 年 7 月 1 日起停止使用 CFCs 作为生产外用气雾剂的药用辅料, 2010 年 1 月 1 日起停止使用 CFCs 作为生产吸人式气雾剂的药用辅料 目前药物工作者正在积极寻找氟里昂的代用品 复旦大学药学院 23

24 氟里昂的代用品 氢氟烷烃类 氢氟烷烃类 (hydrofluoroalkane, HFA) 目前被认为最合适的氟里昂替代品 不含氯, 不破坏大气臭氧层, 对全球气候变暖的影响明显低于氯氟烷烃 在人体内残留少, 毒性小 1996 年第一个以 HFA 为抛射剂的沙丁胺醇定量气雾剂在欧洲获准上市 目前,FDA 注册的新型抛射剂有四氟乙烷 (HFA-134a) 七氟丙烷 (HFA-227) 及二甲醚 (DME) 复旦大学药学院 24

25 新型氢氟烷烃与氟里昂性质比较 (P204 表 7-1 改错 ) 名称 三氯一氟甲烷 二氯二氟甲烷 二氯四氟乙烷 四氟乙烷 七氟丙烷 分子式 CFCl 3 CF 2 Cl 2 CF 2 ClCF 2 Cl CF 3 CFH 2 CF 3 CHFCF 3 蒸气压 (kpa,20 ) 沸点 ( ) 密度 (g/ml) 臭氧破坏作用 温室效应 大气生命周期 ( 年 ) 复旦大学药学院 25

26 以 HFA 替代 CFCs 需注意 由于 HFA 与 CFCs 的蒸气压 沸点 溶解性等性质均有差别, 以 HFA 替代 CFCs 作抛射剂时, 需对新制剂的体内分布 代谢 安全性和有效性重新评估 复旦大学药学院 26

27 (2) 碳氢化合物 碳氢化合物美国药典和美国处方集收载丙烷 异丁烷 正丁烷 蒸气压适宜 毒性不大, 密度低, 沸点较低 易燃 易爆, 不宜单独使用 常与氟氯烷烃类合用 复旦大学药学院 27

28 (3) 压缩气体 二氧化碳 氮气和一氧化氮 低温下可液化压缩气体 液化气体蒸气压高, 要求包装容器耐压性能高 ( 需小钢球包装 ) 若常温下充入非液化压缩气体, 压力易迅速降低, 达不到持久喷射效果 中国药典收载二氧化碳 氮气, 常温下一般用于喷雾剂, 气雾剂中基本不用 复旦大学药学院 28

29 2. 抛射剂的用量 抛射剂用量不同, 直接影响喷雾粒子大小 干湿程度和泡沫状态 一般说, 用量大, 喷射能力强, 雾滴小 溶液型气雾剂抛射剂用量为一般为 20 % ~ 70% (g/g) 皮肤用雾滴可稍粗, 直径 50 ~ 200μm, 抛射剂用量可为 6%~10% (g/g) 吸入气雾剂, 雾滴要求 1 ~ 5μm, 抛射剂用量较多 复旦大学药学院 29

30 抛射剂的用量 混悬型气雾剂 抛射剂用量高, 确保药物微粉能均匀分散 主药必须微粉化 (<2μm) 吸入气雾剂, 雾滴细, 需喷射能力强, 抛射剂用量可达 99%(g/g) 腔道给药气雾剂抛射剂用量 30%~45% (g/g) 复旦大学药学院 30

31 抛射剂的用量 乳剂型气雾剂抛射剂用量一般为 8%~10 % (g/g), 有时高达 25% 以上 用量大产生黏稠性和弹性的干泡沫 用量少产生柔软的湿泡沫 复旦大学药学院 31

32 抛射剂的蒸气压 为适应气雾剂临床使用对分散度的要求, 一般采用混合抛射剂, 通过调整用量和蒸气压来调整喷射能力 理想状态下, 总蒸气压等于分压之和 复旦大学药学院 32

33 ( 二 ) 药物与附加剂 药物可为液体 半固体 固体粉末 目前应用较多的是呼吸系统用药, 心血管系统用药, 解痉药, 烧伤药等 复旦大学药学院 33

34 附加剂 溶液型气雾剂一般除抛射剂本身可作为溶剂外, 常常加入适量乙醇 丙二醇 PEG 作潜溶剂 混悬型气雾剂 有时需加入固体润湿剂如滑石粉 胶体二氧化硅 一般需加入表面活性剂及高级醇, 如油酸 span- 80 油醇 月桂醇等作为助悬剂 分散剂 稳定剂 复旦大学药学院 34

35 附加剂 乳剂型气雾剂需加入乳化剂 必要时, 气雾剂中可加入抗氧剂如维生素 C 焦亚硫酸钠 必要时可加入防腐剂 吸入气雾剂可加入矫味剂 复旦大学药学院 35

36 ( 三 ) 耐压容器 容器不能与药物和抛射剂起作用, 耐压, 轻便, 价廉 玻璃容器化学性质稳定, 耐压和耐撞击性差, 需外搪塑料防护层 应用较广泛 金属容器 ( 铝, 不锈钢等 ) 耐压性强, 但易与药液起作用, 需内涂聚乙烯或环氧树脂等, 应用不如玻璃容器广泛 复旦大学药学院 36

37 ( 四 ) 阀门系统 一般阀门系统 定量阀门系统供定量吸入用 泡沫阀门系统供腔道或皮肤等外用 复旦大学药学院 37

38 气雾剂的定量阀门系统装置外形及部件图 复旦大学药学院 38

39 压力定量气雾剂 (MDI) 50 多年 推进剂驱动的喷雾 ( 溶液和混悬液 ) 多剂量, 定量 主动 ( 协调 ) 装置 体积小 推进剂 氟氯烷烃 (CFC) 氟利昂 11, 12, 114 氢化氟代烷 (HFA or HFC) HFA 134a or 复旦大学药学院 39

40 气雾剂的制备与举例 ( 一 ) 溶液型气雾剂的处方设计 药物应溶于抛射剂中, 多数药物需要加潜溶剂才能制得澄清均匀的溶液 喷射后抛射剂气化, 药物形成极细雾滴, 主要用于吸入治疗 处方举例 ( 盐酸异丙肾上腺素气雾剂 ) 复旦大学药学院 40

41 盐酸异丙肾上腺素气雾剂处方 盐酸异丙肾上腺素 2.5 g 主药 丙二醇 2.5 g 潜溶剂 F g 抛射剂 维生素 C 1.0 g 抗氧剂 乙醇 294 g 潜溶剂 共制成 1000g 复旦大学药学院 41

42 2. 混悬型气雾剂 在抛射剂和潜溶剂中均不溶解的药物可作成混悬型气雾剂 药物微粉应 <5μm, 不得超过 10μm 水分含量 <0.005%, 以防药物微粒聚集 在不影响生理活性的前提下, 选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物 调节抛射剂和混悬固体密度, 尽量使相等 处方中常加入润湿剂, 分散剂, 助悬剂 复旦大学药学院 42

43 利福平气雾剂处方 利福平 ( 微粉 ) 1 g 主药 <5μm 油酸乙酯 0.28 g 分散剂 司盘 g 分散剂 F g 抛射剂 F g 抛射剂 F g 抛射剂 复旦大学药学院 43

44 3. 乳剂型气雾剂 先将药物, 抛射剂, 乳化剂等制成稳定乳剂 (O/W 型或 W/O 型 ), 乳化剂的选择是关键 药物溶解在水相或油相 氟里昂类与水密度相差较大, 单一抛射剂难以制得稳定乳剂, 通常采用混合抛射剂, 用量一般 8%~10% 复旦大学药学院 44

45 气雾剂的制备 制备工艺流程 容器与阀门系统的处理和装配 药物的配制和分装 成品 填充抛射剂 质量检查 复旦大学药学院 45

46 抛射剂的填充 压灌法先抽去已装有药物的容器内的空气, 然后通过压力灌装机将定量的抛射剂灌入瓶内 国内常用此方法 冷灌法全部过程在低温下操作, 需特殊设备 复旦大学药学院 46

47 气雾剂的质量检查 中国药典规定检查项目 : 安全 漏气检查 装量与异物检查 喷雾总揿次与喷射主药含量检查 喷射速度和喷出总量检查 喷雾的药物粒度和雾粒大小检查 有效部位药物沉积量检查 微生物限度检查 无菌检查 ( 烧伤, 创伤, 溃疡用气雾剂 ) 复旦大学药学院 47

48 第四节喷雾剂 喷雾剂系指含药溶液, 乳状液或混悬液填充于特定装置中, 使用时借助手动泵的压力, 高压气体, 超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出, 用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜, 皮肤及空间消毒的制剂 不含抛射剂 复旦大学药学院 48

49 喷雾剂概述 喷射的雾滴粒径较大, 一般为局部用药为主 可用于鼻腔, 口腔, 喉部, 眼部, 耳部和体表 抗组胺药, 抗交感神经药, 抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血, 过敏, 炎症, 感染 治疗运动员伤痛 局麻药, 抗菌药, 止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤 有些药物可以通过肺部, 鼻腔给药起全身治疗作用 降钙素鼻腔喷雾剂 复旦大学药学院 49

50 喷雾剂概述 一般质量要求与气雾剂基本一致 配制喷雾剂时, 可按药物性质加入溶剂, 抗氧剂, 表面活性剂 加入的附加剂应对呼吸道, 皮肤或黏膜无刺激性, 无毒性 烧伤, 创伤用喷雾剂应采用无菌操作或灭菌 复旦大学药学院 50

51 第五节粉雾剂 粉雾剂按用途可分为吸入粉雾剂, 非吸入粉雾剂和外用粉雾剂 吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂 用药方便, 剂量准确, 效果良好 应用越来越广泛 复旦大学药学院 51

52 吸入粉雾剂 (powder aerosols for inhalation 又称干粉吸入剂 (dry powder inhalers, DPIs) 系指微粉化药物或载体以胶囊, 泡囊或多剂量贮库形式, 采用特制的干粉吸入装置, 由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂 按类型分为 : 胶囊型吸入粉雾剂, 泡囊型吸入粉雾剂, 贮库型吸入粉雾剂 复旦大学药学院 52

53 吸入粉雾剂优点 不受定量阀门限制, 最大剂量一般高于气雾剂 避免使用氟氯烷烃类抛射剂造成的人体副作用和环境污染 不存在气雾剂给药时阀门揿压与吸入动作必须同步的问题 复旦大学药学院 53

54 吸入粉雾剂 药物粒度应控制在 10 微米以下, 大多数应在 5 微米左右 吸入效果受药物粒径大小, 外观形态, 荷电性, 吸湿性等影响 为改善流动性和分散性, 常加入乳糖, 木糖醇等载体, 硬脂酸镁, 胶体二氧化硅等润滑剂 复旦大学药学院 54

55 干粉吸入装置 贮器式 水泡式 Turbuhaler (Astra Zeneca) 胶囊式 Diskus (GSK) 复旦大学药学院 55 HandiHaler, Boehringer Ingelheim

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