肾脏病与透析肾移植杂志 第 卷 第 期 年 月 5.5 长约 < 翻译后剪切为 / 个氨基酸的阿黑皮素原,*+ 在垂体前叶细胞中,*+ 被切割成 端片段和 + 端片段的 促脂激素 端片段又被切割成较小的 端片段和 5 肽的 &+:4 不同种属的 &+:4 的 和 5 5 位氨基酸残基基本相同 其中

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1 ( 医学继续教育 促肾上腺皮质激素治疗肾性蛋白尿的研究 鲍 浩 龚如军 摘 要 促肾上腺皮质激素 &+:4 是脑垂体前叶分泌的神经内分泌多肽 它是体内下丘脑 垂体 肾上腺轴和黑素皮质素系统的重要组成部分 &+:4 具有促进肾上腺皮质激素分泌和皮质增生 降低血脂 刺激胰岛素分泌 调节免疫和神经系统功能等作用 曾被广泛用于治疗小儿肾病综合征 1 近来越来越多的临床证据显示 &+:4 能够有效缓解难治性 1 患者蛋白尿 但迄今大多是单中心非随机临床研究 &+:4 疗效可能与其促进糖皮质激素分泌 降低血脂 调节免疫 保护足细胞以及调节胆碱能抗炎通路有关 但迄今尚不明确 需要综合多种研究手段进一步研究阐述 关键词 促肾上腺皮质激素 肾脏疾病 足细胞 蛋白尿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促肾上腺皮质激素 3 ' $ " $ " $ ' &+:4 是脑垂体前叶分泌的一种多肽类激素 其生成分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子 + 的调控 &+:4 主要作用于肾上腺皮质束状带 促进肾上腺皮质增生和皮质激素分泌 皮质激素分泌过盛可反馈抑制下丘脑和垂体的分泌活动 &+:4 参与维持机体神经 免疫和内分泌系统的稳态 上世纪五 作者单位 南京军区南京总医院全军肾脏病研究所 南京 美国布朗大学医学院肾脏科 通讯作者 龚如军 =!> #'3 六十年代 在口服糖皮质激素应用前 &+:4 曾被广泛用于治疗小儿肾病综合征 1 近来临床证据显示 &+:4 能够有效治疗难治性 1 缓解患者蛋白尿 然而 &+:4 缓解蛋白尿的机制迄今尚不清楚 本文将针对 &+:4 的生理作用及其缓解蛋白尿的疗效机制进行全面深入的阐述 促肾上腺皮质激素 垂体分泌的神经内分泌多肽促皮质激素细胞约占垂体前叶细胞数的 (0 0 是体内 &+:4 的主要来源 &+:4 前体物是前阿黑皮素原 ',*+ ',*+ 编码区位于

2 肾脏病与透析肾移植杂志 第 卷 第 期 年 月 5.5 长约 < 翻译后剪切为 / 个氨基酸的阿黑皮素原,*+ 在垂体前叶细胞中,*+ 被切割成 端片段和 + 端片段的 促脂激素 端片段又被切割成较小的 端片段和 5 肽的 &+:4 不同种属的 &+:4 的 和 5 5 位氨基酸残基基本相同 其中 顺序为生物活性序列 已能人工合成 第 ( 55 顺序是种属差异部分及免疫特异性决定区域 &+:4 体内半衰期约 ( 图 (( 泌腺分泌 / 除 &+:4 外 黑素皮质素包括三种促黑素细胞激素 *14 分别为 *14 *14 *14 *+ 有五种 均属于 蛋白偶联受体 & 亚家族 具有七次跨膜结构 可激活细胞内 $&* 通路 五种 *+ 组织分布和生物学功能并不相同 表 * 黑素皮质素系统的构成 黑素皮质素系统 配体 受体 拮抗剂 &+:4*14*14 *14 黑素皮质素受体 *+ *+( & " 信号蛋白 &1% & " 相关蛋白 & 图 * 阿黑皮素原在脑垂体中的分解过程,*+ 阿黑皮素原 *14 促黑色素细胞激素 &+:4 促肾上腺皮质激素 7 4 促脂激素 *14 促黑素细胞激素 +7% 中间叶促皮质样肽 7 4 促脂激素 3 内啡呔 *14 促黑素细胞激素 &+:4 是下丘脑 垂体 肾上腺轴的重要组成部分 5 作用于肾上腺皮质 促进糖皮质激素分泌 机体 &+:4 和皮质醇的分泌呈现脉冲式和昼夜节律性 每 约有 次脉冲式分泌 皮质醇分泌一般滞后于 &+:4( 血浆 &+:4 早 点达高峰 然后逐渐下降 凌晨 5 点达谷值 身心应激可以刺激下丘脑神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素 + 4 和精氨酸加压素 &B + 4 和 &B 经垂体门脉系统到达垂体 促进 &+:4 脉冲式释放 肾上腺糖皮质激素可以反馈性抑制下丘脑室旁核 + 4 和 &B 的合成释放 还可以直接作用于垂体促皮质激素细胞 抑制,*+ 的转录翻译和 &+:4 的合成分泌 促肾上腺皮质激素 黑素皮质素受体的激动剂 &+:4 还是黑素皮质素受体的激动剂 ( 黑素皮质素系统包括黑素皮质素受体 *+ 源自阿黑皮素原,*+ 的多肽激动剂以及 & " 和 & " 相关蛋白等内源性拮抗剂 表 黑素皮质素系统参与多种生理过程 包括色素沉着 肾上腺皮质激素合成 机体能量平衡 尿钠排泄 阴茎勃起和外分 *+ 与 &+:4 和多数 *14 具有高亲和力 *+ 表达于皮肤 肾上腺 肺 淋巴结 卵巢 睾丸 垂体 胎盘 脾脏 子宫和肾脏 *+ 在黑色素细胞高表达 是人体皮肤主要黑素皮质素受体 参与调节皮肤色素沉着 *+ 还分布于血管内皮细胞 淋巴细胞 树突状细胞 巨噬细胞等免疫细胞 提示 *+ 可能参与机体炎症和免疫反应 研究显示 *14 可通过 *+ 缓解包括肾炎在内的多种炎性病变 相反 抑制小鼠 *+ 功能 明显加重实验性结肠炎组织损伤 *+ 对 &+:4 有高亲和力 但不识别 *14 *+ 主要表达于肾上腺 参与调节肾上腺糖皮质激素分泌和皮质增生 *+ 还表达于脂肪细胞 介导应激诱发的脂肪降解 *+5 表达于下丘脑弓状核 边缘系统 脑干以及胎盘和肠道组织 *+5 较多表达于心脏和肾脏 参与调节尿钠排泄和心脏功能 *+ 广泛表达于中枢神经系统各区域 包括皮质 丘脑 下丘脑 脑干和脊髓 *+5 和 *+ 与 &+:4*14 具有高亲和力 在控制机体食欲和体重稳态中发挥重要作用 *+ 基因敲除小鼠出现贪食 肥胖 胰岛素抵抗和体重增加 *+5 基因敲除小鼠尽管食量不增加 但仍表现肥胖 此外 *+5 还有体温和免疫调节作用 *+ 控制勃起功能 参与调节情绪 介导催情行为 *+( 与 &+:4 和 *14 具有同等亲和力 表达于外分泌腺 参与调节体温 机体免疫 皮脂腺分泌和性行为 抑制 *+( 表达 小鼠皮脂分泌减少

3 ( 出现体温调节紊乱 *+( 还广泛分布于肾上腺 脂肪细胞 肝脏 淋巴结 骨髓 胸腺 乳腺 睾丸 卵巢 垂体 子宫 食道 胃 十二指肠 肺 骨骼肌和肾组织 此外 *+( 表达于 > 淋巴细胞和 : 淋巴细胞 已有报道 *14 可以通过 *+( 激活淋巴细胞 A&)21:&: 通路 诱导 : 细胞前体分化为 +? + (? 调节性 : 细胞 总之 *+ 广泛分布于机体多种组织器官 表 受体结合实验显示 &+:4 与五种 *+ 均具有较强亲和力 &+:4 可通过 *+ 作用于黑色素细胞 脂肪细胞 免疫细胞 皮肤和中枢神经系统 在正常机体内发挥不可或缺的生理功能,*+ 无义突变患者 体内缺乏 &+:4 表现肾上腺功能不全 早发性重症肥胖 红发等异常症状 肾组织表达多种 *+ &+:4 可能通过 *+ 对肾脏生理病理过 程发挥调节作用 ; 表 * 黑素皮质素受体体内分布及其生物学功能 受体组织分布亲和力生物学效应 生理拮抗剂 *+ 皮肤 肾上腺 肺 淋巴结 卵巢 睾丸 垂体 胎盘 脾脏 子宫和肾脏 &+:48*14 *14 *14 色素沉着解热抗菌 抗炎免疫调节 *+ 肾上腺 脂肪细胞 肾脏 &+:4 糖皮质激素分泌 *+5 下丘脑弓状核 边缘系统 脑干 胎盘 肠道组织 肾脏 &+:48*148*148 *14 *+ 脑组织 脊髓 肾脏 &+:48*14 *14 *14 *+( 肾上腺 脂肪细胞 肝 淋巴结 骨髓 胸腺 乳腺 睾丸 卵巢 垂体 子宫 食道 胃 十二指肠 皮肤 肺 骨骼肌 肾脏 &+:48*14 *14 *14 能量稳态觅食行为 能量稳态食欲调节性行为调节 内分泌调节免疫调节 *+ 黑素皮质素受体 &+:4 促肾上腺皮质激素 *14 促黑素细胞激素 &1% & " 信号蛋白 & & " 相关蛋白 &1% & & &1% & 生理学功能促肾上腺皮质激素分泌和皮质增生 应激通过刺激下丘脑分泌 + 4 促进垂体细胞分泌 &+:4 &+:4 与肾上腺束状带和网状带细胞 *+ 结合 激活腺苷酸环化酶 导致细胞内环磷酸腺苷升高 促进皮质醇合成释放 5 皮质醇参与机体多项生理过程 包括 维持血压及心血管功能 抑制免疫炎症反应 5 维持血糖 调节蛋白质 碳水化合物和脂肪的代谢 当血皮质醇浓度超过阈值时 皮质醇反馈抑制下丘脑分泌 + 4 抑制垂体 &+:4 和肾上腺皮质醇的分泌 这种反馈调节导致体内皮质醇呈现脉冲式释放 &+:4 还对肾上腺球状带细胞分泌盐皮质激素有较弱的促进作用 &+:4 除刺激糖皮质激素分泌 还参与促进束状带和网状带的增生 切除动物腺垂体后 糖皮质激素分泌停止 肾上腺皮质束状带和网状带萎缩 补充 &+:4 萎缩的肾上腺组织及分泌功能恢复 球状带由于存在 & % 和钾离子刺激 可以维持正常 结构和功能 大剂量应用糖皮质激素 反馈抑制 &+:4 可导致网状带 束状带萎缩 机体皮质醇和雄激素水平下降 肾上腺以外的生理学作用 &+:4 具有降脂作用 &+:4 通过 端片段与脂肪细胞 *+ 结合 促进脂肪降解 健康志愿者注射 &+:4 后 血清胆固醇 三酰甘油降低 对照者服用地塞米松后 体内血脂水平无显著降低 在体外 4' 细胞实验中 &+:4 选择性抑制载脂蛋白 > & > 的表达和分泌 &+:4 可降低所有含 & > 的脂蛋白 包括 7 7B7 7 和 7 ( &+:4 还能增强肝细胞 7 7 受体活性 促进肝细胞对脂蛋白的清除 &+:4 不足导致内脏脂肪堆积 棕色脂肪转换为白色脂肪 既往研究发现 < 2 < 小鼠的垂体中叶能够分泌类促肾上腺皮质素垂体中叶肽 +7% 刺激胰岛素分泌 / +7% 实际上是 &+:4 的 5 片段 通过消化裂解 +7% 得 &+:4 5 片段 该片段具有与天然 +7% 相同抗原性和胰岛素促泌作

4 肾脏病与透析肾移植杂志 第 卷 第 期 年 月 用 然而 &+:4( 5 片段却缺乏相应活性 提示 &+:4 5 端 B : 在胰岛素促泌中发挥关键作用 &+:4 5 在体内可以被降解为含有 &+:4 5 端 B : 的多种片段 发挥胰岛素促泌作用 此外 &+:4 通过裂解为 *14 参与调节皮肤和毛发色素沉着以及皮脂腺分泌 通过作用于 > 淋巴细胞 : 淋巴细胞和粒细胞表面受体 调节免疫功能 通过与中枢神经系统 *+5 *+ 结合 调节机体神经系统功能 &+:4 还可以增强机体性功能 抑制焦虑 增强短期记忆 提高机体警觉性和运动能力 在肾脏疾病中的应用动物实验研究 既往在缺血再灌注 肾毒性 尿路梗阻等多种模型中均证实 *14 尤其 *14 能 够有效减轻肾脏病变 &+:4 与五种 *+ 均能高亲和力结合 因而可能具有与 *14 同等的肾脏保护作用 近期我们研究小组的工作证实 天然 &+:4 能够有效缓解肿瘤坏死因子 : 导致的急性肾损伤 &)% 5 即使在低剂量 &+:4.( % 2 也能有效恢复肾脏血流动力 改善肾功能 显著增加存活率 &+:4 能够有效抑制 : 导致的肾小管上皮细胞空泡变性 细胞坏死 刷状缘脱落 细胞扁平 细胞核形态异常等病变 炎症和细胞凋亡是 &)% 发生中两个关键因素 &+:4 能够显著抑制肾脏巨噬细胞浸润 有效抑制肾小管上皮细胞凋亡 &+:4 对肾脏保护作用可能与其刺激肾上腺糖皮质激素有关 但在 &+:4 剂量增至 ( % 2 后 尽管体内糖皮质激素水平已达平台期 &+:4 肾脏保护作用仍呈剂量依赖性增加 提示 &+:4 还存在糖皮质激素之外的疗效机制 既往有报道 &+:4 在慢性肾脏疾病模型中 能够有效缓解蛋白尿 减轻肾脏损伤 延缓肾功能减退 采用人工合成的 &+:4 23 治疗被动型 4' 肾炎 4 模型 周 能使小鼠白蛋白尿降低近 (0 显著改善肾脏病理和足细胞超微结构病变 疗效与 *14 以及 *+ 特异性激动剂相近 提示 &+:4 可能通过作用于 *+ 发挥肾脏保护作用 同时尽管蛋白尿显著下降 肾小球 +(< 沉积没有明显改变 提示 &+:4 并非通过免疫抑制 而是通过直接作用于足细胞来发挥疗效 有研究证实 足细胞表面 存在 *+ 受体 *+ 激动剂能够有效缓解 4 大鼠肾脏损害 减少尿液丙二酰硫脲活性物质的排泄 近期我们研究小组在 ( 2 肾切除模型中也证实 天然 &+:4 存在直接足细胞保护作用 肾脏次全切除术后予 &+:4 隔日 % 2 持续两周 发现蛋白尿显著减少 肾血流量和血菊粉清除率增加 血清肌酐降低 &+:4 显著改善肾脏病变 抑制肾小球硬化 间质纤维化 肾脏炎症和肾小管萎缩 &+:4 对系统血压 肾脏 2 体重比没有影响 提示 &+:4 并非通过改善系统血流动力学或降低残余肾的代谢发挥疗效 由于糖皮质激素明显加重 ( 2 肾切除模型动物的蛋白尿和肾脏损伤 &+:4 疗效也与其刺激糖皮质激素分泌无关 故 &+:4 对肾脏足细胞存在直接的保护作用 我们观察到 &+:4 能显著抑制足突融合 细胞凋亡 上调足细胞 9 '" ' D: 的表达 (/ 临床研究 人工合成的 &+:4 能够有效缓解膜性肾病 * 局灶节段性肾小球硬化 1 1 微小病变肾病 膜增生性肾炎 系膜毛细血管内增生性肾炎 糖尿病肾病 遗传性肾炎等多种肾脏疾 ( 病 >' 等首次报道 &+:4 具有降蛋白尿作用 在其初期研究中纳入 例特发性膜性肾病 %* 患者 每周两次注射人工合成的 &+:4 通过剂量效应观察 发现 次 2 周 能够获得较好疗效 风险比 &+:4 治疗组血脂 尿蛋白降低 肾功能显著改善 其中 ( 例既往激素抵抗的患者均获得显著疗效 提示 &+:4 疗效与其刺激糖皮质激素分泌无关 &+:4 缓解蛋白尿的疗效与大剂量免疫 抑制剂相当 " $' 等纳入 5 例 %* 比较了 &+:4 与免疫抑制疗法的疗效差异 &+:4 组采用人工合成 &+:4 剂量 次 2 周 疗程 个月 免疫抑制组采用甲泼尼龙与氮芥或环磷酰胺联合疗法 疗程 个月以上 结果显示 免疫抑制组缓解率为 /(0&+:4 组缓解率为 50 后续随访 个月两组尿蛋白无显著差异 &+:4 的远期疗效与 / 其疗程有关 4 " 等报道 &+:4 治疗 个月 /(0 病例获得临床缓解 但后续随访 5 个月复发率 ( 较高 >' 等报道 疗程 周的患者在停药后很快复发 而疗程 年患者 后续观察 个月 病情能 持续缓解 另一项研究中 $ 3 等报道 ( 例 %* 患者接受 &+:4 治疗 个月 随访 个月持续缓解

5 ( 天然 &+:4 同样能有效减少患者蛋白尿 > < $ 等报道 例不同病因 1 患者 接受 &+:4 治疗 次 2 周 疗程 个月 /0 例 患者获得临床缓解 其中高达 /0 的难治性 * 患者获得缓解 提示 &+:4 能够有效治疗 * : 5 报道采用 &+:4 治疗大量蛋白尿 患者随机对照临床研究 纳入 例患者 随机分组皮下注射 &+:4 个月 剂量分别为 或 5 次 2 周 两组患者蛋白尿均显著下降 肾功能维持稳定 由于天然 &+:4 能够维持 细胞生长发育 促进胰岛素释放 &+:4 治疗 的疗效是否与其胰岛素促泌作用有关尚需研究 不良反应 临床报道多数患者能够耐受疗程 个月 或 5 或 次 2 周的天然 &+:4 或 次 2 周的人工合成 &+:4 ( 5 接受 &+:4 治疗的患者可能出现糖皮质激素样作用 例如 + 综合征 糖耐量异常 失眠等 但较轻微 部分患者可能由于水钠潴留 血钾丢失 出现血压增高 少数患者出现机会感染 另外由于 &+:4 可以活化皮肤黑素细胞表面 *+ 患者可能出现色素沉着 此外少数患者用药后出现情绪异常 作用机制 既往认为 &+:4 可能通过作用于肾上腺 *+ 刺激糖皮质激素分泌 缓解蛋白尿 但后续研究发现 尽管与糖皮质激素疗效接近 接受 &+:4 治疗的患者体内糖皮质激素水平远低于直接接受糖皮质激素治疗的患者 ( 部分糖皮质激素治疗抵抗患者 但接受 &+:4 治疗后仍有效 所以 &+:4 并不仅仅依赖于糖皮质激素 还可能通过非糖皮质激素途径发挥疗效 降血脂作用 血脂异常参与肾组织损伤 肾小球细胞表达有 7 7 和氧化 7 7 受体 例如凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体 7,- 7,- 受体活化 引起氧化应激 核因子 > > 激活 导致肾脏细胞损伤 5 卵磷脂胆固醇酰基转移酶或 & 缺陷患者体内 血脂沉积导致肾小球硬化 制备嘌呤霉素足细胞损害模型 野生型小鼠较难诱发 1 & 敲除后 小鼠体内血脂显著增高 出现大量蛋白尿和显著足细胞损害 提示血脂紊乱在 1 发病中发挥重要作用 55 临床 1 患者体内 & A 显著下降 血 脂异常增高 他汀类药物能有效降低血脂 减少 * 患者蛋白尿 既往报道 1 患者接受长程糖皮质激素治疗 体内 7 7B7 7 显著增加 相反 &+:4 能显著降低含 & > 的脂蛋白 包括 B 和 7 &+:4 肾脏保护可能与其降脂作用有关 尽管具体机制尚不明确 已有体外研究显示 &+:4 能够增强肝细胞 7 7 受体活性 增加对脂蛋白的清除 抑制肝细胞脂肪酶活性 ( 此外有报道称 &+:4 可以增加患者体内 & 和 & A 水平 & & A 可能中和 1 1 患者体内循环因子 缓解蛋白尿 & A 还能通过与 +(< 竞争性结合足细胞表面受体 ' 抑制足细胞损害 免疫调节作用 放射标记显示 : 细胞和 > 细 5 胞表面存在 &+:4 高亲和力受体 &3' ' 等 报道所有类型的人体外周淋巴细胞表面均表达有 *+ *+ *+ *+5 *+( 高表达于 +? : 细胞 中等量表达于 ) 细胞 单核细胞和粒细胞 > 淋巴细胞表面表达有 *+ *+5 &+:4 或 *14 可以与细胞表面黑素皮质素受体结合 发挥免疫调节作用 调节体内免疫平衡 抑制自身抗体生成 清除体内免疫因子 缓解肾脏疾病 + ' 5( 等报道 *14 可以通过巨噬细胞表面 *+ 抑制 7 1 诱导的细胞活化 通过 *+( 诱导前 : 细胞分化为 +? + (? 调节性 : 细胞 通过单核细胞表面 *+ > 淋巴细胞表面 *+5 调节细胞活性 肾脏保护作用 &+:4 对足细胞病 血栓性微血管病 &)% 均有较好疗效 肾组织表达多种 *+ 提示 &+:4 可通过 *+ 对肾脏病理生理过程发挥调节作用 但迄今关于肾组织 *+ 的表达仍 5 存争议 等报道小鼠肾组织表达 *+5 *+ 和 *+( 7'' 等报道大鼠肾组织仅表达 *+ *+5 + 检测人体肾组织 发现 *+( 高表达 *+ 低表达 但又有研究报道 人体肾组织 体外培养人体足细胞 内皮细胞和肾小管上皮细胞仅表达 *+ 所以后续需要进一步验证研究 调节胆碱能抗炎通路 胆碱能抗炎通路 $ ' $ " " " 的迷走神经输出信号 通外周细胞的胆碱能受体 发挥重要的炎症调控作用 5/ 电刺激迷走神经可以显著抑制肝脏 脾脏 心 肾组织表达肿瘤坏死因子 : 降

6 肾脏病与透析肾移植杂志 第 卷 第 期 年 月 ( 低内毒素休克模型 : 水平 采用胆碱能受体激动剂或烟碱 能够有效缓解缺血再灌注模型小鼠肾脏炎症反应 活化胆碱能受体 能够显著抑制内皮细胞活化和淋巴细胞浸润 体外实验显示 乙酰胆碱与巨噬细胞结合 能够抑制细胞活化和炎症因子释放 &+:4 结合中枢神经系统 *+ 可能激活中枢抗炎信号 通过胆碱能抗炎通路 发挥肾脏保护作用 天然和人工合成的促肾上腺皮质激素天然 &+:4 制剂大多来自猪垂体 人工合成的 肽 &+:4 类似物 氨基酸序列和天然 &+:4 氨基端 个氨基酸相同 适用于对于天然猪 &+:4 有过敏反应或无效的患者 但人工合成的 &+:4 与天然 &+:4 药物动力学存在差异 &+:4( 5 片段与 &+:4 体内稳定性有关 天然 &+:4 体内半衰期约为 ( 人工合成 &+:4 体内半衰期仅为 / 将 &+:45 位 ' 替换为 + 后 &+:4 与体内白蛋白和细胞膜受体亲和力增高 体内半衰期明显延长 (. 5 所以在诊断性刺激实验中通常可以采用 &+:4 这样有利于诊断试验后迅速清除 另一方面 人工合成 &+:4 由于没有 + 端序列 缺乏营养胰岛 细胞和胰岛素促泌作用 小结 越来越多临床证据表明 &+:4 能够缓解 1 患者蛋白尿 且不良反应少 但迄今大多是单中心非随机临床研究 需要进一步开展多中心随机对照研究加以验证 并延长随访期限 &+:4 疗效机制可能与其促进糖皮质激素分泌 降低血脂 免疫调节以及肾脏直接保护作用有关 但迄今尚不明确 后续需要综合多种研究手段 进一步研究阐述 &+:4 治疗肾脏疾病的各种疗效机制 参考文献 4 3 ' * 4 ' 7'9 +#: ' ' $ " "'# & &$ 3 1$ ( ;# B' 3 A % ' & A *7 '" #& "3' < " " ' '$ 3 " 3 ' $ " $ " '$ '" < " 9' '" " ' $" '' " " '$ " $ " $ #A + 3 $ *'" < / ( ; 5# 51$ ' #&+:4 " " 3 $" '9 ' #& &$ 3 1$ // /5 ;# 3 " & " ) # ' " " ' " $ " " 3 ' # ' 3 " (( ; /# (B ' A &#*' $ " 3 " ' '$' " 3 " " #+ : '" 5 /( ;( /# &<3' * ' E&# *' $ " '$' " " ' $" 3 ' " < $ " 3 " " #+' * 7 ' 1$ (5 5 ; # /+ ' #1"3 ' " ' $ $" " '' $ " "'#3 $ '9 ///5 ;/ # + ' 7 ) 1 '" #: '' $ " '$' " " " " 3 " ' $ " '" " # '$'" 4 ' ( / ;5/ 3 $ 5# ) 3'4 > '<' 4 7$ D '" #1'9' '' '" <' " 3 ' $ '$ 3 '3 '" " $ '3 <,*+ " " # " ''" (( ;(/# + = B# " < " $ & ' $ " '$' " <" ' " ' #> $ '* > %" 5/5 ;# 7 3 & <' ) A * '" # *' $ " '$' " " '3 $' "' #A& 1 $ ' ; # 7'' 1 A + ) #+ ' ' $ " '$' " ' ' " 3' $ ' ' ' = #: " $ / ; # 5 & > ' $ '*# &3 ' $ " $ " '$' " 3 3 ' 3 3' #4 ' / / ;/5 ;/# 1 9 *E ) 9 $'9B 1 9 * '" # '$" &+:4 3 '" ' 3 3 ' '$" '3 " 9 9 # &A /(5 ;5(# ( >' &7 ' # '$"' '$" $ " $ " "' '" < "3 ' " # *'" < 5 ; /# 1$ 3" $ "' D,# '$" " " ' " 3' " < " #%"A,<' 1 ;( # / >' + & > + " '*&#1" " '$ '" ' $ ' " $ '" " '3 " '$ " ' < " ' " " ' "' '3 "' <' " '''" $ <' ' ' < 2 <#> $ '> ' + (/ ;/ (# >' + & * " A '1 '" #9 3'$'" "" ' '$ '" ' <'" $' " &+:4 ;5 # " ' 55( /(( ;(# A D 4 ' :)A 1 " *#&+:4 '$' " 3 " < " 3 3 " ' $ ' ' $ "' " #A > ' 4 ' "&'" (( ;# # + " ' '' '$" < " '' $ " ' $ "' ' ' '" '9 3'$' 3 " ' '" $ ' '$" 9' # A &3 ((5 ; # > : 7' :& * ' + '" # & ' $ "' " " ' 3 ' "'3 " ' " 3' < $ ' " " " 3 "'$" 9'' '$" 9 " " ' ' '$" 9' " ' " ' "'" ''3 "'3 "

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