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血鲍
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1 46 指甫肝性脑病 (hepatic encephalopathy,he) 是临床上常见的一种以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征, 是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一, 发病机制复杂为更好地规范 HE 的临床诊疗工作, 中华实验和临床感染病杂志( 电子版 ) 和中国肝脏病杂志( 电子版 ) 编辑部组织全国知名肝病专家就当前我国 HE 的诊断治疗方面的问题进展进行了广泛讨论, 并参考国内外相关文献, 形成如下共识共识意见的循证医学证据等级见表肝性脑病的概念 HE 是由急慢性肝功能衰竭或各种门 - 体分流 (porto-systemic venous shunting) 引起的以代谢紊乱为基础的并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征该综合征具有潜在的可逆性临床上可以表现为程度和范围较广的神经精神异常, 从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常, 到人格改变行为异常智力减退, 甚至发生不同程度的意识障碍过去所称的肝性昏迷 (hepatic coma), 在现在看来只是 HE 中程度严重的一期, 并不能代表 HE 的全部 1.2 肝性脑病的临床分型 A 型 : 急性肝功能衰竭 (acute liver failure) 相关的 HE, 常于起病 2 周内出现脑病症状亚急性肝功能衰竭时,HE 出现于 2~12 周, 可有诱因 B 型 : 门 - 体旁路性 (portal systemic bypass) 肝性脑病, 患者存在明显的门 - 体分流, 但无肝脏本身的疾病, 肝组织学正常临床表现和肝硬化伴 HE 者相似这种门 - 体分流可以是自发的或由于外科或介入手术造成如先天性血管畸形肝内或肝外水平门静脉的部分阻塞 ( 包括外伤类癌骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成 ), 以及淋巴瘤转移性肿瘤胆管细胞癌压迫产生的门静脉高压, 而引起门 - 体分流 C 型 : 慢性肝病肝硬化基础上发生的 HE, 常常伴门脉高压和 ( 或 ) 门 - 体分流, 是 HE 中最为常见的类型其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因素, 而门 - 体分流居于次要地位根据 HE 临床症状的轻重又可将 C 型肝性脑病分为轻微 HE(minimal HE,MHE) 及有临床症状的 HE(symptomatic HE,SHE) 在我国, 大多数 HE 为 C 型, 即在慢性肝病肝硬化基础上发生的, 常常伴门脉高压和门 - 体分流 ; 而 A 型及 B 型相对较少 2 肝性脑病的发病机制 HE 发病机制迄今尚未完全阐明, 目前已提出多种学说其发生的疾病基础是急性慢性肝功能衰竭和 ( 或 ) 门 - 体分流, 致肠道吸收的毒性表 1 推荐方案的循证医学证据等级

2 指甫 47 表 2 C 型肝性脑病的亚型物质不能由 ( 或不经过 ) 肝脏解毒清除, 直接进入体循环, 透过血脑屏障到达脑组织而引起中枢神经系统功能紊乱, 是多种因素综合作用的结果其中高血氨是公认的最关键因素之一 [2], 特别是在慢性肝病肝硬化 [ 和 ( 或 ) 有门 - 体分流 ] 相关的 HE 各种原因所致氨生成增多及清除减少均可引起血氨升高氨对中枢神经系统的毒性作用主要是干扰脑能量代谢, 其次还可影响中枢兴奋性神经递质如谷氨酸及抑制性神经递质如谷氨酰胺 γ- 氨基丁酸 (gama-aminobutyric acid, GABA) 的平衡而产生中枢抑制效应其他尚有假性神经递质学说, 如当鱆胺与苯乙醇胺取代了正常神经递质时, 则神经传导发生障碍 GABA 受体复合物的作用支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失衡脑细胞水肿星形细胞功能失调硫醇短链脂肪酸毒性锰沉积等也参与其发生 [3] A 型 HE 因急性肝功能衰竭引起大量肝细胞破坏, 残存肝细胞不能有效清除毒物而导致中枢神经系统功能紊乱相当于内源性 HE, 又称非氨性脑病, 常常无明确诱因 ; 单纯 B 型 HE 在我国少见 ; 慢性肝功能衰竭或伴有门体分流的患者, 肝脏尚能处理有限的代谢毒物, 一旦这些毒物产生增多, 超过肝脏的代偿能力, 即发生 C 型 HE C 型 HE 的发生在很大程度上与下列诱因有关 3.1 摄入过量的含氮食物慢性肝功能衰竭或伴有门 - 体分流的患者对蛋白质食物的耐受性较差, 尤其是动物蛋白, 进食过多, 蛋白在肠道被细菌分解, 产生大量氨及芳香族氨基酸, 而诱发 HE 口服铵盐尿素蛋氨酸等使含氮物质吸收增加, 也可使血氨升高而诱发 HE 3.2 消化道大出血致肠道内大量积血 ( 每 100 ml 血相当于食入 15~20 g 蛋白 ), 可使肠道产氨增加, 同时由于血液中缺乏异亮氨酸, 当积血消化吸收后, 血中亮氨酸缬氨酸增加, 刺激支链氨基酸脱氢酶活性增加, 使血中支链氨基酸分解增加, 加重了支链氨基酸 / 芳香族氨基酸比例的失衡失血后血容量不足, 脑缺血缺氧, 还可增加中枢神经系统对氨及其他毒性物质的敏感性 3.3 感染如自发性腹膜炎肺炎尿路感染菌血症等, 可增加组织分解, 代谢产氨增多 ; 同时可继发内毒素血症, 加重肝损伤, 增加血脑屏障的通透性, 促发 HE 3.4 电解质紊乱低血钠能影响细胞内外渗透压而导致脑水肿, 诱发 HE; 低血钾常合并代谢性碱中毒, 大量利尿或放腹水亦可引起碱中毒, 体液中 H + + 减少,NH 4 容易变成 NH 3, 而易被肠道吸收或通过血脑屏障诱发 HE 3.5 氮质血症各种原因所造成的血容量不足, 厌食腹泻或限制液体用量应用大量利尿剂或大量放腹水, 均可诱发肾前性氮质血症 ; 肝肾综合征或其他原因可致的肾性氮质血症均可导致血氨升高 3.6 便秘使肠道来源的氨及其他毒性物质与肠黏膜的接触时间延长, 吸收增加 3.7 低血糖可使脑内脱氨作用降低

3 48 指甫镇静剂镇静催眠药可直接与脑内 GABA- 苯二氮受体结合, 对大脑产生抑制作用 HE 的临床表现因基础病的性质肝细胞损伤的程度快慢及诱因的不同很不一致, 且和其他代谢性脑病比并无特异性早期表现为 MHE, 常无明确的临床症状, 只有通过神经心理及智能测试才能测出, 进一步可发展为有症状型 HE A 型 HE 发生在急性肝功能衰竭基础上, 常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷, 甚至死亡, 并伴有急性肝功能衰竭的表现, 如黄疸出血凝血酶原活动度降低等 C 型 HE 以慢性反复发作的性格行为改变甚至木僵昏迷为特征, 常伴有肌张力增高腱反射亢进扑翼征踝阵挛阳性, 或巴彬斯基征阳性等神经系统异常多数患者在初期为复发型, 随后症状转为持续型常有进食高蛋白饮食等诱因, 亦可以是自发的或因停用治疗 HE 的药后发生 C 型 HE 患者除脑病表现外, 还常伴有慢性肝损伤肝硬化等表现根据患者意识障碍程度神经系统表现及脑电图改变, 参照我国实用内科学, 可将 HE 分为 0~4 期, 但各期可重叠或相互转化 ( 表 3) 亦可参考国外广泛使用的 West-Haven 半定量分级表 [2] ( 见附录 1) 对患者的神经精神状态进行分析 Glasgow 昏迷分级表 [2] ( 见附录 2) 对患者意识障碍程度进行分析, 用简易 HE 严重程度评分表进行分析 (clinical hepatic encephalopathy staging scale, CHESS)( 见附录 8) 但最近 Hassanein 等推出的 HESA(hepatic encephalopathy scoring algorithm, 附录 3) [5] 评分法在反映神经精神状态方面可能更客观准确, 更具可操作性除肝功能异常, 如胆红素升高酶胆分离凝血酶原活动度降低等有助于 HE 诊断的检查包括 : 5.1 血氨正常人空腹静脉血氨为 6~35 μg/l( 血清 ) 或 47~65 μg/l( 全血 ) 在 B 型 C 型 HE 时血氨升高而 A 型 HE 的血氨常正常 5.2 血浆氨基酸失衡支链氨基酸减少芳香族氨基酸增高二者比值 1( 正常 >3), 但因需要特殊设备, 普通化验室无法检测 5.3 神经心理和智能测试对轻微型 HE 的诊断有重要帮助目前该测试方法有多种, 但多数受患者年龄性别受教育程度影响推荐使用数字连接试验 A(number connection test A,NCT-A) 数字连接试验 B(number connection test A,NCT-B) 轨迹描绘试验 (line-tracing test, LTT) 构建能力测试(brief visuospatial memory test revised,bvmt-r, 附录 5) 画钟试验 (clock drawing test, CDT) [6] ( 附录 6) 数字符号试验(digit-symbol test, DST) 系列打点试验(serial dotting test) 等 ( 具体做法及评分见附录 4a~4e) 这些检测方法与受教育程度的相关性小, 操作非常简单方便, 可操作性好简易智能量表 ( 附录 7) 亦可较好地反映神经精神轻微损害的情况, 但耗时较多 ( 一次检查需要 5~10 分钟 ), 可在临床研究中采用 5.4 神经生理测试常在生化异常或精神异常出现前脑电图就已有异常主要表现为节律变慢这种变化通常先出现在两侧前额及顶部, 逐渐向后移脑电图的变化对 HE 并非特异性改变, 在尿毒症性脑病等其他代谢性脑病也可以有同样的改变, 但变化的严重程度与临床分期有很好的相关性诱发电位有多种, 但其中以内源性事件相关诱发电位 P300 诊断 HE 的敏感性最好但由于受仪器设备专业人员的限制, 仅用于临床研究中该方法原用于检测警戒障碍患者的临界闪烁频率, 可反映大脑神经传导功能障碍近来在 217 例西班牙肝硬化患者及健康人群的对照研究中发现,CFF 可敏感地诊断出轻度 HE( 包括轻微 HE 及 HE 1 期 ), 具有敏感简易可靠的优

4 指甫 49 表 3 肝性脑病临床分期点但由于 CFF 诊断 MHE 的检测刚刚起步, 其诊断价值仍需进一步临床应用才能作出更客观评价 [7] 5.5 影像学检查颅脑 CT 及 MRI 可发现脑水肿锰沉积可造成星形胶质细胞结构的改变, 在头颅磁共振检查中可发现额叶皮质脑萎缩苍白球核壳内囊 T 1 加权信号增强此外, 头颅 CT 及磁共振检查的主要意义在于排除脑血管意外颅内肿瘤等疾病 6.1 诊断依据目前尚无 HE 诊断的金标准, 主要依赖于排他性诊断在诊断 HE 时需从以下几方面考虑有引起 HE 的基础疾病, 但不同类型的 HE, 其肝脏基础疾病有所差异 A 型者无慢性肝病病史, 但存在急性肝衰竭 ;B 型者有门体分流的存在, 但无肝脏疾病基础 ;C 型常有严重肝病和 ( 或 ) 广泛门 - 体分流的病史如肝硬化肝癌门 - 体静脉分流术后等有神经精神症状及体征, 如情绪和性格改变意识错乱及行为失常定向障碍嗜睡和兴奋交替肌张力增高扑翼样震颤踝阵挛及病理反射阳性等, 严重者可为昏睡神志错乱甚至昏迷虽无神经精神症状及体征, 但学习理解注意力应急和操作能力有缺陷神经心理智能测试至少有 2 项异常临界闪烁频率异常可做为重要参考有引起 HE(C 型 B 型 ) 的诱因, 如上消化道出血放腹水大量利尿高蛋白饮食服用药物如镇静剂感染等诱发 HE 发生的因素曾发生过 HE 对诊断有重要的帮助 A 型者常无诱因排除其他代谢性脑病如酮症酸中毒低血糖尿毒症等所致的脑病中毒性脑病神经系统疾病如颅内出血颅内感染精神疾病及镇静剂过量等情况以上 5 项中具备项者可诊断为有临床症状的 HE; 如具备项, 则可诊断为轻微型 HE 根据神经精神症状的轻重对 HE 进行分期, 或参照 West-Haven 半定量分级表 Glasgow 昏迷分级

5 50 指甫表或 HESA 评分法进行分级 6.2 鉴别诊断在作出 HE 的诊断前需与以下疾病相鉴别以精神症状如性格改变或行为异常等为惟一突出表现的 HE 易被误诊为精神病因此, 凡遇有严重肝脏疾病或有门 - 体分流病史的患者出现神经精神异常, 应警惕 HE 的可能 ⑴ 酮症酸中毒 : 患者有糖尿病病史, 常因感染应急或暴饮暴食酗酒等诱发, 表现为糖尿病症状加重并出现食欲不振恶心呕吐腹痛头晕头痛神志模糊嗜睡, 测血糖常大于 16.7 mmol/l(300 mg/dl), 尿酮体阳性 ⑵ 低血糖 : 血糖过低可致昏迷, 常伴有交感神经兴奋, 头晕心悸出冷汗等血糖检测常低于 2.8 mmol/l, 补充糖后症状可消失 ⑶ 肾性脑病 : 亦可有智力障碍谵妄幻觉扑翼样震颤嗜睡甚至昏迷等, 但患者有急慢性肾脏疾病的基础, 有氮质血症的证据, 内生肌酐清除率下降, 血尿素氮肌酐升高, 或有肾脏器质性损害 ⑷ 肺性脑病 : 可表现为头痛头昏记忆力减退精神不振工作能力降低等症状继之可出现不同程度的意识障碍, 轻者呈嗜睡昏睡状态, 重则昏迷扑翼样震颤踝阵挛阳性等但患者有呼吸系统疾病的基础, 伴有缺氧及二氧化碳潴留的表现血 PaO 2 下降 PaCO 2 增高, 二氧化碳结合力增高及血 ph 值降低 ⑴ 颅内出血颅内肿瘤 : 常有神经系统定位体征, 前者可有高血压病史 ; 头颅 CT 或磁共振检查可发现病灶 ⑵ 颅内感染 : 有发热及感染中毒症状脑膜刺激征, 脑脊液检查可协助诊断 ⑶ 瑞氏综合征 (Reye syndrome), 由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群, 突出的临床表现为肝损害和脑损害, 化验检查常有血氨高血糖低凝血酶原时间延长血清转氨酶升高血胆红素不高等, 易被误诊为急性 HE 但 Reye syndrome 常常发生在上呼吸道感染, 并服用水杨酸盐 ( 阿斯匹林 ) 制剂后的儿童肝脏的活体组织检查见肝细胞内有大量脂肪滴有助于确诊药物和毒物如一氧化碳酒精重金属如汞锰等可引起中毒性脑病, 详细了解病史有助于鉴别酒精性肝病亦可引起 HE, 需与酒精中毒性脑病鉴别 6.3 诊断流程 ( 图 1) HE 是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱, 应从多个环节采取综合性的措施进行治疗并根据临床类型不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方案早期识别及时治疗是改善 HE 预后的关键, 因此在确定 MHE 存在时就要积极治疗 7.1 去除诱因 C 型 HE 多有各种各样的诱因积极寻找诱因并及时排除可有效阻止 HE 的发展例如食管曲张静脉破裂大出血后可发展成 HE, 积极止血纠正贫血清除肠道积血等有利于控制肝性脑病 ; 积极控制感染纠正水电解质紊乱消除便秘改善肾功能等亦为控制 HE 所必需的基础治疗 7.2 轻微肝性脑病的治疗 MHE 患者多无明显症状及体征, 但患者可能会有日常活动中操作能力的降低或睡眠障碍治疗方案 :1 调整饮食结构, 适当减少蛋白摄入量 ( 参照本稿节 );2 可试用不吸收双糖如乳果糖乳梨醇等 ( 参照本稿 (2).1 节 );3 睡眠障碍者切忌用苯二氮类药物, 以免诱发临床型的 HE(Ⅲ) 7.3 对症及支持治疗 HE 患者往往食欲不振或已处于昏迷状态, 不能进食, 需要积极给予营养支持传统的观念认为限制蛋白饮食可减少肠道产氨防止 HE 的恶化但近来研究发现肝硬化 HE 患者常常伴有营养不良, 严格限制蛋白摄入虽能防止血氨升高, 但可使患者的营养状况进一步恶化, 加重肝损害增加死亡的风险而正氮平衡有利于肝细胞再生及肌肉组织对氨的脱 [8] 毒能力最近 Córdoba 等对 30 例发作型 HE 进行的

6 指甫 51 临床随机对照研究, 显示 14 天的观察期内低蛋白饮食组 ( 蛋白摄入量由 0 g/d,3 天后增至 12 g/d, 以后每 3 天倍增一次, 至最后 2 天增至每日 1.2 g/kg) 与正常蛋白饮食组 ( 每日 1.2 g/kg) 比,HE 发作无明显差异, 两组患者的蛋白合成率相当, 但低蛋白组患者蛋白分解率明显增高欧洲临床营养与 [9] 代谢协会 2006 年修订的肝病肠内营养指南建议肝病患者供应非蛋白热量每日 146~167 kj/kg(35~40 kcal/kg), 并给予每日 1.2~1.5 g/kg 的蛋白摄入推荐措施 : 急性 HE 及 3 4 期 HE 开始数日要禁食蛋白 (Ⅲ), 清醒后每 2~3 天增加 10 g, 逐渐增加蛋白至每日 1.2 g/kg(Ⅰ);1 2 期 HE 则开始数日予低蛋白饮食 (20 g/d), 每 2~3 天增加 10 g, 如无 HE 发生, 则继续增加至每日 1.2 g/kg(Ⅰ) 蛋白种类以植物蛋白为主, 其次是牛奶蛋白因植物蛋白含甲硫氨酸和芳香族氨基酸较少, 而支链氨基酸较多, 且能增加粪氮的排出 ; 同时植物蛋白中含有非吸收的纤维素, 经肠菌酵解产酸有利于氨的排出尽量避免用动物蛋白 ( 致脑病作用最强 ) 口服或静脉补充必需氨基酸及支链氨基酸有利于调整氨基酸比例的平衡促进正氮平衡, 增加患者对蛋白的耐受性同时要予足够的热量每日 146~167 kj/kg(35~40 kcal/kg), 以碳水化合物为主不能进食者可予鼻饲, 必要时可予静脉营养补充锌是催化尿素循环酶的重要的辅助因子, 肝硬化患者, 尤其是合并营养不良时常常存在锌缺乏口服锌制剂还可减少肠道对二价阳离子如锰的吸收但迄今所进行临床研究尚不能确定锌对改善 HE 有积极的治疗作用 [11] 还需有严格的临床对照研究来探讨其应用价值低血钠低血钾高血钾碱中毒均是诱发 HE 的重要因素, 应根据血电解质水平及血气分析结果积极予以纠正应根据前 1 天的尿量决定每日补液量 ( 尿量 ml), 总量应控制在 2500 ml 之内有低蛋白血症者可静脉输注血浆白蛋白以维持胶体渗透压补充白蛋白还可促进肝细胞的修复 ; 有脑水肿者可用 20% 甘露醇或与 50% 葡萄糖交替快速静脉输注 ; 并给予足够的维生素 B 维生素 C 维生素 K ATP 和辅酶 A 等, 有助于改善脑的能量代谢 7.4 针对发病机理采取的措施 ⑴ 清洁肠道 : 引起 HE 的毒性物质主要来自肠道, 故清洁肠道以减少氨及其他毒性物质产生和吸收在 HE 的防治中非常重要可导泻或灌肠来清除肠道内的积血积食及其他毒性物质推荐用法 : 口服或鼻饲 25% 硫酸镁 30~60 ml 导泻 ; 亦可用不吸收的双糖如乳果糖 300~500 ml, 加水 500 ml 进行灌肠, 尤其适用于门 - 体分流性 HE ⑵ 降低肠道 ph, 抑制肠道细菌生长 :1 不吸收双糖的应用 [12] : 如乳果糖 (lactulose) 乳山梨醇 (lactitol) 乳果糖是人工合成的含酮双糖, 由于人体消化道内没有分解乳果糖的酶, 所以在胃及小肠内不被分解和吸收, 至结肠后被肠道细菌酵解生成低分子的乳酸醋酸, 使肠腔 ph 降低, 减少 NH 3 的形成并抑制氨的吸收 ; 不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压, 再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果, 有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出 ; 不吸收双糖做为益生元在结肠内还可抑制产氨产尿素酶细菌的生长, 减少氨的产生不良反应主要是腹部不适腹胀腹痛食欲下降恶心呕吐腹泻等不吸收双糖的杂糖含量低 (2%), 对于有糖尿病或乳糖不耐症者亦可应用但有肠梗阻时禁用多项随机对照研究显示乳果糖或乳山梨醇较安慰剂能更显著地改善 HE, 提高患者的生活质量, 但是否提高患者的生存率尚不确定 [12,13] 推荐用法 : 急性 HE [2], 开始用 45 ml 口服 ( 或鼻饲 ), 以后每 1 小时追加 1 次, 直到有大便排出 ; 适当调整剂量以保证每日 2~3 次软便为宜 ( 通常用量为 15~45 ml, 每 8~12 小时 1 次 )(Ⅰ); 亦可用乳果糖 300 ml 加水 1 升, 采用头低脚高位保留灌肠 1 小时 ( 以使灌肠液尽可能到达右半结肠 )

7 52 指甫神经精神症状肝脏疾病及门体分流的基础排除精神病其他代谢性脑病颅内器质性疾病瑞氏综合征中毒性脑病等 HE 分型 A 型 B 型 C 型 ( 轻微型有症状型 ) 肝性脑病进行分期 H E 4 期 ( 昏迷期 ) 的表现神志完全丧失, 不能被唤醒浅昏迷时对痛觉刺激有反应, 腱反射和肌张力仍亢进踝阵挛阳性由于不合作扑翼征无法检查深昏迷时对各种刺激均无反应, 各种反射消失有诊断 H E 4 期 ( 昏迷期 ) H E 3 期 ( 昏睡期 ) 的表现有无无昏睡和精神错乱为主唤醒时尚能应答, 但常有神志不清或有幻觉定向障碍计算力及理解力均减退言语不清书写障碍行为反常睡眠时间倒错明显甚至出现幻觉恐惧狂躁扑翼征阳性踝阵挛阳性腱反射亢进四肢肌张力增高, 椎体征阳性诊断 H E 3 期 ( 昏睡期 ) H E 2 期 ( 昏迷前期 ) 的表现有无睡眠障碍和精神错乱为主反应迟钝定向障碍计算力及理解力均减退言语不清书写障碍行为反常睡眠时间倒错明显甚至出现幻觉恐惧狂躁腱反射亢进肌张力增高踝阵挛阳性巴氏征阳性扑翼征明显阳性诊断 H E 2 期 ( 昏迷前期 ) H E 1 期 ( 前驱期 ) 的表现轻度性格改变或行为异常, 如欣快激动或沮丧少语衣冠不整或随地便溺应答尚准确但吐字不清且缓慢注意力不集中或睡眠时间倒错 ( 昼睡夜醒 ) 有无需进行神经心理智能测试, 两项以上异常诊断 H E 1 期 ( 前驱期 ) 诊断轻微型 H E 图 1 肝性脑病的诊断流程对于慢性 HE, 则不需要每小时追加用量乳山梨醇 : 为乳果糖衍生物, 作用机制及疗效与乳果糖相同, 但口感好, 有更好的耐受性常用量为 0.5 g/kg, 每日 2 次, 以保持每日 2~4 次软便为宜 (Ⅰ) 2 益生菌制剂的应用 : 含双歧杆菌乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构, 抑制产氨产尿素酶细菌的生长以减少肠道氨及其

8 指甫 53 他毒性物质的产生及吸收, 亦可与益生元制剂合用最近一项开放性研究, 将 190 例肝硬化患者 ( 其中 55% 有 MHE) 随机分成 3 组, 分别接受乳果糖 30~60 ml/d, 或益生菌胶囊 ( 包括乳酸杆菌粪链球菌的四联活菌制剂 ) 或同时接受两种处理治疗 1 个月后, 患者在神经心理测试 P300 听觉诱发电位及血氨等指标上均有明显的改善, 但三组间疗效相当 [14] 推荐用法 : 双歧三联活菌制剂,2~3 粒 / 次,3 次 / 日 ; 地衣芽孢杆菌 2 粒 / 次,3 次 / 日 (Ⅱ) 3 抗菌药物的应用 : 可作为不吸收双糖的替代品治疗急慢性 HE 过去常用口服吸收很少的氨基糖苷类抗菌药如新霉素来抑制结肠细菌的过度生长, 但最近随机安慰剂对照研究并未显示新霉素的应用可给 HE 患者带来益处, 且长期服用仍有耳肾毒性的风险, 且对小肠黏膜的功能有影响 ; 甲硝唑可抑制肠道厌氧菌改善 HE, 但长期服用可能会导致肠道菌群失调胃肠道不适或神经毒性 [15] ; 非氨基糖苷类抗菌药利福昔明 (rifaximin) 是利福霉素的衍生物, 具有广谱强效的抑制肠道内细菌生长, 口服后不吸收, 只在胃肠道局部起作用研究显示, 利福昔明 550 mg, 每日 2 次, 持续 6 个月, 与安慰剂相比能显著预防 HE 的发生 [16,17] 在治疗慢性 HE 时, 利福昔明与乳果糖新霉素效果相当或更优, 且对听神经及肾功能无毒性 [17,18] 推荐用法 : 甲硝唑 0.25 g, 每日 2 次 (Ⅲ); 利福昔明 1200 mg/d, 分 3 次 (Ⅰ) 4 抗菌药物与不吸收双糖的联合应用 : 回顾性资料分析显示, 对于难治性的 HE, 该两类药合用可显著降低患者的住院率及住院时间, 但潜在的治疗效益还有待进一步研究 [19] ⑴ 降血氨药物 :1 门冬氨酸 - 鸟氨酸 (L-ornithine-L-aspartate,OA) 是一种二肽其中鸟氨酸作为体内鸟氨酸循环的底物, 可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性, 促进尿素的合成 ; 门冬氨酸作为谷氨酰胺合成的底物, 在体内转化为谷氨酸谷氨酰胺的过程中可消耗血氨因此, 门冬氨酸 - 鸟氨酸可促进脑肝肾消耗和利用氨合成尿素谷氨酸谷氨酰胺而降低血氨门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程, 以利于肝细胞的修复临床研究显示, 与安慰剂对照组相比,20 g/d OA 静脉输注, 可明显降低空腹血氨餐后血氨, 并改善 HE 患者的精神状态分级 [20] 口服 OA 亦可改善 HE 患者数字连接试验扑翼样震颤及 EEG 的检查结果 [21] 推荐用法 : 急慢性 HE 在 24 小时内可给予 40 g, 清醒后逐渐减量至 20 g/d, 加溶液中静脉输注由于静脉耐受方面的原因, 每 500 ml 溶液中 OA 药量不要超过 30 g 输入速度最快不要超过 5g/h, 以免引起恶心呕吐等不良反应 (Ⅰ) 2 精氨酸 : 是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物, 可促进尿素的合成而降低血氨临床所用制剂为其盐酸盐, 呈酸性可酸化血液减少氨对中枢的毒性作用推荐用法 :25% 的盐酸精氨酸 40~80 ml, 加入葡萄糖中静脉输注, 每日 1 次 (Ⅲ), 且可纠正碱血症 3 谷氨酸盐 : 谷氨酸钠谷氨酸钾可作为谷氨酰胺合成的底物而降低血氨, 并能调整血钾和血钠的平衡但近年来认为谷氨酸盐只能暂时降低血氨, 不能透过血脑屏障, 不能降低脑组织中的氨, 且可诱发代谢性碱中毒, 反而加重 HE; 另外, 脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应, 参与脑水肿的形成, 不利于 HE 的恢复因此, 目前临床上已不再推荐使用 ⑵ 拮抗假性神经递质的作用 : 内源性苯二氮类似物与抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸受体结合对中枢神经系统产生抑制作用是 HE 发生机制之一理论上应用该受体拮抗剂氟马西尼 (flumazenil) 治疗 HE 是可行的,560 例较大规模的临床研究显示治疗组与对照组脑功能的改善率分别为 15% 与 3% [2], 另有 12 项对照研究对 765 例患者的分析显示, 氟马西尼可明显改善 HE, 但未显示有长期效益或提高患

9 54 指甫者生存率因此, 目前只在曾用过苯二氮类药物的 HE 患者考虑应用 ; 多巴能神经递质的活性降低也是 HE 的机理之一, 但在临床对照研究中应用溴隐亭左旋多巴, 除可部分改善患者椎体外系症状外, 并未能给 HE 患者带来更多益处推荐用法 :1 考虑可能用过苯二氮类药物者可用氟马西尼 1mg( 单一剂量 ) 静脉注射 (Ⅱ);2 对于有椎体外系体征用其他治疗方案效果不佳者可考虑口服溴隐亭 30 mg, 每日 2 次 (Ⅲ) ⑶ 改善氨基酸平衡口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液, 可纠正氨基酸代谢不平衡, 抑制大脑中假神经递质的形成 1 个对 5 项研究的荟萃分析显示静脉输注支链氨基酸可明显改善 HE 的症状, 虽其中 2 项研究及另外 1 项研究用支链氨基酸并未能降低 HE 的病死率 [3], 但在近年的 2 项大型研究中 ( 分别对 174 例及 622 例肝硬化患者的随机对照研究 ) 显示应用支链氨基酸不仅可以减少 HE 的发生, 还可提高患者的营养状态改善肝功能降低肝衰竭的发生, 提高生存率另有研究显示, 支链氨基酸可刺激肝细胞再生, 而降低肝衰竭的发生摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效的, 还可增加患者对蛋白食物的耐受性, 改善脑血液灌流 [11] 不良反应主要有恶心呕吐过敏反应等, 故输注速度宜慢推荐用法 : 每日 250~500 ml, 静脉输注 (Ⅰ) 7.5 基础疾病的治疗 A 型及 C 型 HE 的病因分别是急慢性肝功能衰竭, 因此, 积极治疗肝衰竭 ( 参照肝衰竭防治指南 ), 可从根本上防治 HE 对于乙型病毒性肝炎引起的慢性肝衰竭, 用核苷 ( 酸 ) 类似物抗病毒治疗, 减轻或消除肝脏的炎症坏死促进肝细胞再生, 有助于恢复肝脏的代谢解毒功能对于急性肝衰竭, 由于病情进展迅速, 抗病毒治疗可能很难奏效, 需转重症监护病房进行综合救治可分为非生物型生物型及混合型三种, 但目前临床上广泛应用的主要是非生物型, 包括血液透析血液滤过血浆置换血液灌流血浆吸附等方式人工肝支持系统可代替肝脏的部分功能, 清除体内积聚的毒物, 为肝细胞的再生提供条件和时间, 也是等待肝移植的过渡疗法, 可用于急慢性 HE,2 期以上 HE 者需慎用血浆置换但如果是急性肝衰竭或终末期肝病晚期, 则肝移植是惟一有希望的治疗对于内科治疗不满意的各种顽固性严重 HE, 原位肝移植是一种有效的手段从理论上讲, 对于门 - 体分流严重的患者, 采用介入或手术永久性或暂时性部分或全部阻断门 - 体分流, 可改善 HE 但由于门脉高压的存在, 该方法可增加消化道出血的风险, 应权衡利弊进行健康教育, 让患者熟悉易导致 HE 的诱发因素, 尽可能避免各种诱因的发生合理安排饮食, 对于有肝硬化曾发生过 HE 的患者避免高蛋白饮食, 避免使用大剂量利尿剂指导患者家属注意观察患者性格及行为变化, 推荐家属用简易肝性脑病严重程度评估方法 ( 见附录 5) 检查患者, 以便早发现早治疗参考文献 [1] Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy--definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology,Vienna,1998[J]. Hepatology,2002,35: [2] Blei AT, Cordoba J. Hepatic Encephalopathy[J]. Am J Gastroe nterol,2001,96: [3] Riordan SM, Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy[j]. N Engl J Med,1997,337: [4] 陈灏珠主编. 实用内科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,

10 指甫 55 [5] Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Introduction to the Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm (HESA)[J]. Dig Dis Sci,2008,53: [6] 符应征, 谢俊维. 画钟试验和 MMSE 在轻微肝性脑病诊断中的应用 [J]. 医学临床研究,2007,8: [7] Romero-Gomez M, Cordoba J, Jover R, et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy[j]. Hepatology,2007,45: [8] Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study[j]. J Hepatol,2004,41: [9] Plauth M, Cabre E, Riggio O, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver disease[j]. Clin Nutr,2006,25: [10] 贾林, 李兆申, 主编. 肝性脑病 [M]. 北京 : 人民军医出版社, [11] Morgan MY, Blei A, Grungreiff K, et al. The treatment of hepatic encephalopathy[j]. Metab Brain Dis,2007,22: [12] Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, et al. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy[j]. Hepatology,2007,45: [13] Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy[j]. Cochrane Database Syst Rev,2004,2:CD [14] Sharma P, Sharma BC, Puri V, et al. An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy[j]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20: [15] Al Sibae MR, McGuire BM. Current trends in the treatment of hepatic encephalopathy[j]. Ther Clin Risk Manag,2009,5: [16] Bass N, Mullen K, Sigal S, et al. Rifaximin is effective in maintaining remission in hepatic encephalopathy: Results of a large, randomized, placebo-controlled trial[j]. J Hepatol,2009,50(Suppl 1):S53. [17] Mas A, Rodes J, Sunyer L, et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial[j]. J Hepatol,2003,38: [18] Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, et al. Rifaximin versus nonabsorbable disaccharides in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis[j]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20: [19] Mantry PS, Munsaf S. Does the addition of rifaximin to lactulose reduce the severity of hepatic encephalopathy? A single-center experience [abstract][j]. Hepatology,2008,48:517A, #472. [20] Ahmad I, Khan AA, Alam A, et al. L-ornithine-L-aspartate infusion efficacy in hepatic encephalopathy[j]. J Coll Physicians Surg Pak,2008,18: [21] Poo JL, Gongora J, Sanchez-Avila F, et al. Efficacy of oral L-ornithine- L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy. Results of a randomized, lactulose-controlled study[j]. Ann Hepatol,2006,5: 收稿日期 : 庭康园地乙型肝炎妈妈能给孩子喂奶吗? 关于乙型肝炎妈妈哺乳的问题一直是医生们争论的焦点科学家发现,71.4% 乙型肝炎妈妈的初乳中可检测到乙型肝炎病毒 (HBV), 提示通过乳汁可能感染新生儿但也有研究发现, 对新生儿实施乙肝疫苗与乙肝免疫球蛋白预防注射后, 母乳喂养与人工喂养的乙型肝炎感染率无明显差别因此, 目前国内学者对此问题有几种意见 : 有人认为母亲乳汁中虽有 HBV, 但病毒数量远没有血液中高, 且 HBV 不会通过消化道感染, 新生儿出生后 24 小时注射了第一针疫苗就可以喂奶但喂奶前妈妈应用肥皂洗净双手, 有乳头破裂时应暂停喂奶, 不可口对口给孩子喂食, 以减少传播的机会也有人提出,HBV DNA 阴性的妈妈可以给孩子喂奶, 而 HBV DNA 阳性的妈妈不可以给孩子喂奶但另一部分医生认为, 婴幼儿感染 HBV 的危险性最大, 且一旦感染常常终生携带因此乙型肝炎妈妈以不给孩子喂奶为保险

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