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炖茅
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1 第十八章肝脏病理生理 (Hepatic pathophysiology)

2 肝脏的大体解剖图

3 肝脏的功能肝实质细胞和非实质细胞 : 消化与吸收功能 : 胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能 : 糖脂类蛋白质维生素和激素代谢生物转化功能 : 氨药物毒物维持机体凝血及免疫功能 : 凝血因子免疫球蛋白补体

4 肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 致肝损害因素 1. 感染 ;2. 药物 ;3. 酒精 4. 遗传 ;5. 中毒严重慢性肝功能障碍长期反复肝实质细胞和非实质细胞损伤急性肝功能障碍暴发性肝功能衰竭肝结构破坏 ( 变性坏死纤维化等 ) 代谢分泌合成解毒与免疫功能黄疸出血继发性感染肾功能障碍脑病

5 Hepatic insufficiency Hepatic failure Hepatic encephalopathy,he Hepatorenal syndrome

7 第四节肝性脑病 (Hepatic encephalopathy) 学习要点 : 1. 掌握肝性脑病的概念 2. 掌握肝性脑病的发病机制

8 概念 : 在排除其他已知脑疾病的前提下, 继发于严重肝病的神经精神综合征

9 一病因分类及分期内源性肝性脑病 (Endogenous HE) 由急性严重肝细胞坏死引起, 毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环肝脏不能处理毒性代谢产物急性无明显诱因血氨可不高外源性肝性脑病 (Exogenous HE) 多由慢性肝脏疾患引起, 毒性物质通过分流绕过肝脏, 未经解毒即进入体循环毒性产物绕过肝脏明显诱因血氨升高

10 1998 年第十一届世界胃肠病学大会 A 型 : 急性肝衰竭相关的脑病 B 型 : 门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病 C 型 : 肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病

11 分期 : 前驱期 (Prodromal stage) : 轻微神经精神症状, 性格行为改变, 昼夜颠倒, 轻度扑击样震颤

12 扑击样震颤 flapping tremor 嘱患者两臂平伸, 肘关节固定, 手掌向背侧伸展, 手指分开时, 可见到手向外侧偏斜, 掌指关节腕关节甚至肘与肩关节急促而不规则地扑击样抖动嘱患者手紧握医生手一分钟, 医生能感到患者抖动

13 扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis( asterixis)

14 2. 昏迷前期昏迷前期 (Precoma stage) : 一期症状加重, 概念混乱, 语言书写障碍, 经常出现扑击样震颤

15 昏睡期 (Lethargic stage): 昏睡 (Drowsy), 精神错乱 (psychopathy)

16 昏迷期 (Coma stage): 神志丧失, 不能唤醒肝性昏迷 (hepatic coma)

17 二发病机制 (Pathogenesis)? severe liver diseases encephalopathy

18 氨中毒学说 (Ammonia intoxication hypothesis) 假性神经递质学说 (False neurotransmitter hypothesis) 血浆氨基酸失衡学说 (Plasma amino acid imbalance hypothesis) GABA 学说 (The gamma-aminobutyric acid hypothesis) 综合学说 (comprehensive hypothesis)

19 氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis)

20 在严重肝病时, 机体内血氨生成增多而清除能力下降, 致使血氨水平显著升高, 高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织, 引起脑功能障碍证据 : 肝性脑病患者血及脑脊液中氨升高 ; 门体分流术肝硬化患者进食蛋白饮食后 ; 动物实验

21 Severe liver diseases NH 3? Encephalopathy

22 尿素谷氨酰胺谷氨酰胺酶 75% 25% 尿素 NH 3 鸟 AA 循环 NH 3 ⑴Generation 1 Intestine 2 Kidney 3 Muscle ⑵Clearance Urea Cycle 腺苷酸尿素氨基酸尿素酶氧化酶 NH 3 H + OH - NH Others 粪正常人血氨的来源与去路

23 1. 血氨水平升高的原因 Synthesis Clearance Blood NH 3

24 (1) Clearance --- urea urea NH 3 +CO 2 2ATP ornithine E arginine P336 Fig.18-3 citrulline argininosuccinic acid + NH 3 ATP Hepatic failure: substrate, ATP, E

25 (2) Synthesis 正常状态下血氨 75% 来源于肠道 NH 3

26 1 Production of NH 3 in gastrointestinal tract 门脉高压肠粘膜淤血水肿及胆汁分泌肠道细菌活跃氨基酸氧化酶和尿素酶氨肝硬化合并肾功能障碍尿素弥散入肠腔增加消化吸收功能未消化吸收蛋白在肠道内潴留氨基酸肝硬化伴有消化道出血蛋白质

27 2 Production of NH 3 in skeletal muscle 肌肉活动增强腺苷分解代谢增强 NH 3

28 3 Produced NH 3 by change of ph 肾 :Gln Glu + NH 3 NH 4 + 排除呼吸性碱中毒及碳酸酐酶抑制剂肠 :ph NH 3 +H + NH 4 + 排除酸透析法

29 2. 氨对脑组织的毒性作用 NH 3? Encephalopathy 干扰脑细胞能量代谢脑内神经递质的平衡紊乱对神经细胞膜的抑制作用

30 干扰脑细胞能量代谢 Impairment of energy metabolism in brain

31 (1) 干扰脑细胞能量代谢葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖丙酮酸 NAD + NH 3 NADH 乙酰辅酶 A Θ 丙酮酸脱氢酶 CoA 柠檬酸草酰乙酸 ATP 琥珀酸 α- 酮戊二酸 + NADH NH 3 ATP ADP NAD + 谷氨酰胺 NH 3 + 谷氨酸

32 (1) 干扰脑细胞能量代谢葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖丙酮酸 NAD + NH 3 A. 抑制丙酮酸脱氢酶, 乙酰辅酶 A 生成, ATP 产生 NADH 乙酰辅酶 A CoA 柠檬酸 Θ 草酰乙酸 ATP 丙酮酸脱氢酶琥珀酸 α- 酮戊二酸

33 (1) 干扰脑细胞能量代谢葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖丙酮酸 NAD + NADH 乙酰辅酶 A B. 三羧酸循环的 α- 酮戊二酸, ATP 产生 CoA 柠檬酸草酰乙酸 ATP 琥珀酸 α- 酮戊二酸 + NH 3 谷氨酸

34 (1) 干扰脑细胞能量代谢葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖丙酮酸 NAD + C. NADH 消耗, 呼吸链递氢受阻, ATP 产生 NADH 乙酰辅酶 A CoA 柠檬酸草酰乙酸琥珀酸 α- 酮戊二酸 + NADH NH 3 ATP NAD + 谷氨酸

35 (1) 干扰脑细胞能量代谢葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖 NAD + 丙酮酸 NADH 乙酰辅酶 A D. 氨与谷氨酸结合,ATP 消耗过多 CoA 柠檬酸草酰乙酸琥珀酸 α- 酮戊二酸 ATP NADH ATP ADP NAD + 谷氨酰胺 NH 3 + 谷氨酸

36 脑内神经递质的平衡紊乱 Alteration of neurotransmitters

37 1 兴奋性递质乙酰胆碱 (Acetylcholine) 2 兴奋性递质谷氨酸 (Glutamate) 3 抑制性递质谷氨酰胺 (Glutamine) 4 抑制性递质 γ- 氨基丁酸 (GABA ) )

38 葡萄糖 6- 磷酸葡萄糖丙酮酸 NAD + NADH 乙酰辅酶 A 丙酮酸脱氢酶 + 胆碱乙酰胆碱 e CoA 柠檬酸 NADH 草酰乙酸琥珀酸 α KGDH α- 酮戊二酸 NH 3 NAD + GABA 转氨酶 ATP ADP NAD + NADH 谷氨酰胺 I NH 谷氨酸 e 3 + γ- 氨基丁酸 I

39 对神经细胞膜的抑制作用 Inhibiting action on nerve cells membrane

40 干扰神经细胞膜上 Na + -K + -ATP 酶的活性与 K + 竞争, 影响 K + 在神经细胞膜内外的正常分布, 细胞内高 Na + 细胞外高 K +

41 NH 3 Cell K + K + Na + -K + - ATP 酶 Na + Na +

42 降低血氨的措施 : 1. 口服乳果糖 2. 弱酸灌肠减少肠道氨的吸收 3. 给予谷氨酸精氨酸降低血氨 4. 口服抗生素抑制肠道细菌, 减少氨的生成

43 氨中毒学说不能完全解释肝性脑病发病机制因为 : 1 约有 20% 的肝性脑病患者, 其血氨正常 ; 2 有的肝硬化病人, 虽然血氨高, 但却未发生脑病 ; 3 有些病人在昏迷前期, 有高血氨, 经降血氨措施使血氨转为正常, 而昏迷并未见好转 ; 4 有些暴发性肝炎病人, 在血氨明显升高后 12-24h, 才出现脑病症状

44 假性神经递质学说 (False neurotransmitter hypothesis)

45 由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积, 使神经突触部位冲动的传递发生障碍, 从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷假性神经递质 (FNT): 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似, 并能与正常递质受体相结合, 但几乎没有生理活性的物质如苯乙醇胺, 羟苯乙醇胺

46 1. 脑干网状结构上行激动系统上行激动系统功能维持大脑皮质的兴奋性睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质乙酰胆碱去甲肾上腺素, 多巴胺,5-HT γ- 氨基丁酸, 谷氨酸

47 HO CHOHCH 2 NH 2 CHOHCH 2 NH 2 HO 去甲肾上腺素 noradrenaline 苯乙醇胺 phenylethanolamine HO CHCH 2 NH 2 CHOHCH 2 NH 2 HO HO 多巴胺 dopamine 羟苯乙醇胺 octopamine

48 2. 假性神经递质的产生 Normal metabolism MAO tyramine phenylethylamine 酪氨酸 (tyrosine) 苯丙氨酸 (phenylalanine) 脱羧酶酪胺 (tyramine) 苯乙胺 (phenylethylamine)

49 tyramine phenylethylamine Liver Failure MAO tyramine phenylethylamine tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine

50 Liver Failure Shunting circulation MAO tyramine phenylethylamine tyrosine phenylalanine tyramine phenylethylamine

51 β-hydroxylase tyramine phenylethylamine Liver Failure octopamine phenylethanolamine Shunting circulation MAO tyramine phenylethylamine tyrosine phenylalanine tyramine phenylethylamine

52 3. 假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy) 大脑皮层兴奋不能维持上行激动系统真性神假性神经递质脑干网状结构外周感受器的神经冲动

53 去甲肾上腺素被假性神经递质取代 : 不利于觉醒状态的保持, 出现神志异常, 甚至发生昏迷多巴胺为黑质 - 纹状体系统的抑制性神经递质, 参与机体协调运动的维持如被假神经递质取代, 将发生肌肉运动不协调, 如扑翼样震颤

54 治疗 : 左旋多巴 (L DOPA) 原理 :L DOPA 可透过血脑屏障, 在脑内可转变为多巴胺和 NE 以取代神经末梢突触中的假性神经递质, 使正常神经传导功能得以恢复

55 血浆氨基酸失衡学说 (Plasma amino acid imbalance hypothesis)

56 1. 血浆氨基酸失衡的特征 Healthy: 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 =3.0 ~3.5 Branched Chain aa Aromatic aa (BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA / AAA =0.6~1.2

57 2. 血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance) liver failure AAA catabolism glucagon Plasma AAA catabolism insulin utilization BCAA Plasma BCAA

58 3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 AAA BCAA Blood brain barrier 色氨酸羟化 5- 羟色胺酸脱羧 5-HT 苯丙氨酸脱羧苯乙胺 β- 羟化苯乙醇胺酪氨酸多巴多巴胺羟化脱羧 β- 羟化 NE 脱羧酪胺 β- 羟化羟苯乙醇胺

59 治疗 : 口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液, 可纠正氨基酸代谢的不平衡, 对门体分流性脑病的疗效较好

60 GABA 学说 (GABA hypothesis)

61 1 GABA 与肝性脑病的发病机制有密切关系的主要根据 : (1)GABA 是脑主要的抑制性神经递质 (2) 将 GABA 注入清醒家兔海马, 可引起动物昏迷 (3) 肝性脑病患者血清中 GABA 含量升高 (4) 实验性肝衰竭动物, 脑神经元突触后膜上 GABA 受体密度增加

62 2 GABA 受体 : 受体复合物 : GABA 受体,BZ 受体, 巴比妥类受体, 氯通道三种配体有协同性非竞争性结合位点巴比妥受体 GABA site Benzodiazepines site GABA Cl -

63 3 GABA 致中枢抑制的机制 : GABA 与突触后膜的 GABA 受体结合, 细胞膜对氯离子的通透性增 GABA 高, 细胞外氯离子内流, 神经元即呈现超极化状态, 造成中枢神经系统功能抑制囊泡 Cl - Cl - 有研究显示, 肝性脑病时 GABA 受体增加 Cl - Cl - R

64 4 肝功能障碍时,GABA 含量的变化 : Liver function 分解 failure TNF-α 破坏血脑屏障 GABA 门静脉侧支循环 GABA 与受体结合抑制效应

65 神经细胞 GABA: 谷氨酸在谷氨酸脱羧酶作用下, 生成 GABA 肝性脑病晚期由于氨等毒物抑制了 GABA 转氨酶活性, 引起 GABA 在脑中堆积 GAD GABA 转氨酶谷氨酸 GABA 琥珀酸三羧酸循环治疗 : BZ 受体拮抗剂

66 氨可增强 GABA 能神经活动 1 促进 GABA 受体复合物与其配体的结合能力增强 2 降低神经胶质细胞 GABA 的摄入增强 GABA 的释放 3 增强 GABA 受体复合物内源性配体的作用

67 综合学说 (comprehensive hypothesis)

68 胰高血糖素胰岛素氨基酸失衡血氨增高 + 谷氨酸谷氨酰胺促进 AAA 进入脑内 FNT 5-HT 正常递质 GABA 转氨酶活性脑内 GABA

69 当前观点肝性脑病的发生机制复杂, 研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联促进或加重肝性脑病, 特别是高血氨的致病性非常重要

70 三肝性脑病的影响因素 Precipitating Factors of HE 1 氮的负荷增加消化道出血蛋白饮食等 2 血脑屏障通透性增强由于血脑屏障通透性增强, 外周血液循环中原来通不过血脑屏障的一些神经活性物质或毒物得以进入脑内, 从而影响神经细胞的正常代谢与电活动, 诱发脑病的发生 3 脑的敏感性增高严重肝病患者对神经毒质的敏感性增高, 因而易于在种种外源性因素的作用下发生昏迷

71 Gastrointestinal bleeding 曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加

72 Alkalosis NH 3 ( 肠肾 ) H + OH - NH 4 +

73 血液肾小管上皮细胞管腔 H + NH 3 NH 4 + Acidosis

74 血液肾小管上皮细胞管腔 NH 3 OH - Alkalosis

75 激活 Kuffer cell, 加重肝损伤 Infection Infection tissue protein decompose NH 3 Endogenous N loading 氨基酸失衡

76 Renal dysfunction HE Renal dysfunction NH 3 Blood urea

77 第五节肝肾综合征 (Hepatorenal syndrome,hrs)

78 肝肾综合征 : 是指肝硬化在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死 1 肝性功能性肾衰竭 : 多发生于肝硬化晚期患者和少数暴发性肝炎患者起病时无器质性肾病变但肾血流量明显减少, 肾小球滤过率降低而肾小管功能正常 2 肝性器质性肾衰竭 : 由重症肝炎所致的急性肾小管坏死

79 肝性功能性肾功能衰竭的发病机制 1 血液动力学异常 - 血容量减少 2 肾血管收缩 * (1) 肾交感神经张力增高 (2) 肾素 - 血管紧张素系统活性增高 (3) 激肽释放酶 - 激肽系统活动异常 (4) 前列腺素合成不足 (5) 内毒素血症 (6) 内皮素

80 肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图内毒素肝功能衰竭腹水胃肠出血利尿腹腔放液肾血流量 GFR 血容量门脉高压内脏血流交感 - 肾上腺髓质系统肾素 - 血管紧张素系统兴奋性缓激肽肾血管收缩素功能性肾衰竭激肽释放酶 PGE 2 TXA 2

81 Fighting for the future

第一节概述肝脏的大体解剖图

第一节概述肝脏的大体解剖图肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 昆明医科大学病理生理学教研室冯蕊 Tel:13769191695 frrr111@163.com 第一节概述肝脏的大体解剖图肝脏的功能消化与吸收功能 : 胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能 : 糖脂类蛋白质维生素分泌功能 : 胆红素的酯化和排泄生物转化功能 : 药物毒物 ( 氨 ) 激素维持机体凝血及免疫功能 : 凝血因子