The Aging Heart and Post-Infarction Left Ventricular Remodeling

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1 肝功能不全 Hepatic Insufficiency 北京大学医学部病理生理学教研室 王瑾瑜

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3 肝脏的功能 (Function of Liver) 物质代谢 分泌和排泄 凝血和抗凝血 生物转化 免疫

4 第一节概述 (Introduction) 一 肝脏疾病的常见病因和机制

5 生物性因素 肝炎病毒 细菌 阿米巴滋养体 寄生虫等

6 理化性因素 工业毒物 ( 四氯化碳 ) 药物 酒精等

7 遗传性因素 肝豆状核变性原发性血色病 免疫性因素 营养性因素

8 二 肝功能不全的概念 (Concept of Hepatic Insufficiency) 各种病因严重损害肝脏细胞, 使其代谢 分泌 合成 解毒 免疫等功能发生严重障碍, 机体出现黄疸 出血 感染 肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征, 称为肝功能不全

9 三 肝功能衰竭的概念 (Concept of Hepatic Failure) 肝功能衰竭是指肝功能不全的 晚期阶段, 临床主要表现为肝性脑 病与肾功能衰竭 ( 肝肾综合征 )

10 四 肝功能不全的表现及发生机制 (Manifestations and Mechanisms of Hepatic Insufficiency)

11 ( 一 ) 物质代谢障碍 Dysfunction of Substance Metabolism 1. 糖代谢障碍 低血糖 (hypoglycemia): 肝糖原储备 G-6-P 活性, 肝糖原分解 胰岛素灭活

12 2. 蛋白质代谢障碍 低白蛋白血症 (Hypoalbuminemia) 白蛋白 (albumin) 只在肝合成 肝硬化 白蛋白 50% 腹水 白蛋白 <30g/L ( 正常 : 60-78g/L), 球蛋白 (globulin) >40g/L ( 正常 : 20-30g/L), A/G<1: 慢性肝实质性损害

13 3. 脂质代谢障碍 肝损伤早期脂代谢紊乱主要表现为脂肪肝 肝内脂类占肝重 : 5-10%: 轻度脂肪肝 10-25%: 中度脂肪肝 25-50%: 重度脂肪肝

14 4. 水 电解质代谢紊乱 (1) 肝性腹水 (Hepatic Ascites) 肝硬化 门静脉高压 毛细血管内压 白蛋白合成 激素灭活 血浆胶体渗透压 醛固酮 ADH 肝静脉流出道受阻 淋巴液生成 腹水

15 正常腹腔内液 :50ml; 腹腔内液 > 200ml : 腹水

16 (2) 电解质代谢紊乱 低钾血症 : 腹水使有效循环血量减少,RAAS 激活 肝功障碍使醛固酮灭活减少 低钠血症 : 有效循环血量减少使 ADH 分泌增加 肝功障碍使 ADH 灭活减少

17 ( 二 ) 胆汁分泌和排泄障碍 Dysfunction of Excretion and Secretion of Bile 未结合胆红素 ( 血浆 ) 摄取 结合 ( 肝脏 ) 结合胆红素 排泄 肠道 肝脏对胆红素摄取 结合障碍 血液未结合胆红素 肝细胞排泄胆红素障碍或肝内 外胆道阻塞 结合胆红素 反流入血 血液结合胆红素

18 ( 三 ) 凝血功能障碍 Dysfunction of Coagulation 肝脏几乎合成全部的凝血因子 ( 除凝血因子 Ⅳ 钙离子 ) 合成抗凝血酶 -3 合成纤溶酶原 抗纤溶酶 清除多种激活的凝血因子和纤溶酶原激活物 肝功能障碍 凝血功能紊乱 出血倾向或出血

19 ( 四 ) 生物转化功能障碍 Dysfunction of Biotransformation 激素 代谢终末产物 ( 氨 胺 酚 ) 药物 毒物 氧化 还原水解 结合

20 1. 药物代谢障碍 肝脏疾病 肝功能障碍 生物转化功能障碍 门体分流 免于被肝脏代谢 药物半衰期延长, 毒性作用 药物中毒

21 2. 解毒功能障碍 严重时可导致肝性脑病 3. 激素灭活功能减弱 肝功障碍 雌激素 醛固酮与抗利尿激素等灭活障碍 蜘蛛痣 (spider nevi), 肝掌, 水钠潴留

22 ( 五 ) 免疫功能障碍 Dysfunction of Immunity Kupffer 枯否细胞 异物 病毒 细菌及其毒素

23 严重肝病常出现肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia) 内毒素入血 : 严重肝病 肝硬化时, 大量侧支循环建立, 来自肠道的内毒素绕过肝脏, 不能被 Kupffer 细胞清除, 直接进入体循环 ; 肠壁水肿使漏入腹腔的内毒素 ; 肠黏膜屏障功能受损, 内毒素吸收入血过多 内毒素清除 : 严重肝病时, 肝内淤滞的胆汁酸 胆红素等可抑制 Kupffer 功能, 对内毒素的清除减少

24 第二节肝性脑病 Hepatic Encephalopathy ( 一 ) 概念 一 概述 肝性脑病是指继发于严重肝 病的神经精神综合征

25 ( 二 ) 临床表现 Clinical Manifestation Ⅰ 期 : 前驱期 轻度知觉障碍 欣快或焦虑 精神集中时间缩短, 轻微扑翼样震颤

26 扑翼样震颤 (flapping tremor)

27 Ⅱ 期 : 昏迷前期 嗜睡 淡漠 轻度时间 地点感知障碍 言语不清 明显的人格障碍及行为异常 明显的扑翼样震颤

28 Ⅲ 期 : 昏睡期 明显的精神错乱 时间及空间定向障碍 健忘症 言语混乱 昏睡 ( 可唤醒 )

29 Ⅳ 期 : 昏迷期 昏迷 不能唤醒, 对疼痛刺激无反应, 无扑翼样震颤

30 二 肝性脑病的发病机制 Mechanism of Hepatic Encephalopathy 严重肝病 物质代谢障碍 解毒功能障碍 脑组织代谢和功能障碍 肝性脑病

31 二 肝性脑病的发病机制 Mechanism of Hepatic Encephalopathy 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 γ- 氨基丁酸学说

32 ( 一 ) 氨中毒学说 Theory of Ammonia Intoxication 证据 : 肝性脑病患者 80% 有血氨 肝硬化患者摄入高蛋白后发生肝性脑病 降氨治疗可以缓解病情

33 正常人血氨的来源与去路 尿素 NH 3 鸟 AA 循环 NH 3 腺苷酸 氨基酸 氧化酶 NH 3 H + OH - NH + 4 粪

34 机制 : 肝功能障碍 氨生成 氨清除 血氨 脑 肝性脑病

35 血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation) 1. 氨清除不足 : 正常 : 鸟氨酸循环 2 NH 3 urea 经肾排出 3 ATP 肝功能严重障碍者 : 肝脏 1 鸟氨酸循环障碍 : ATP, 酶系统严重受损 2 门 - 体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环

36 鸟氨酸循环 (Ornithine Cycle) 精氨酸 Arginine NH 3 瓜氨酸 Citrulline +3ATP NH 3 +CO 2 Urea 鸟氨酸 Ornithine

37 2. 氨生成过多 : 正常 : 血氨 : 主要来自肠道含氮物质分解 肝功能严重障碍者 : 1 门脉血流受阻, 肠黏膜淤血 水肿 菌群活跃 产氨 + 肠内 ph 肠道吸收氨 ; 2 合并肾功能障碍 ( 氮质血症 ) 血尿素 弥散至肠道 在肠内细菌尿素酶作用下产氨 ; 3 躁动不安 震颤 肌肉腺苷酸分解产氨

38 机制 : 肝功能障碍 氨生成 氨清除 血氨? 脑 肝性脑病 ph 血脑屏障通透性?

39 氨对脑的毒性作用 (Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue) (1) 使脑内神经递质发生改变 (2) 干扰脑细胞的能量代谢 (3) 对神经细胞膜的抑制作用

40 (1) 使脑内神经递质发生改变 兴奋性神经递质 : 乙酰胆碱 谷氨酸 多巴胺 去甲肾上腺素等 抑制性神经递质 : 谷氨酰胺 5- 羟色胺 γ- 氨基丁酸等

41 氨 兴奋性神经递质乙酰胆碱 丙酮酸 氧化脱羧 乙酰辅酶 A + 胆碱 NH 3 乙酰胆碱

42 氨 抑制性神经递质谷氨酰胺 γ- 氨基丁酸 NH 3 + 谷氨酸谷氨酰胺 谷氨酸 脱羧酶 γ- 氨基丁酸 转氨酶 琥珀酸 NH 3 三羧酸循环

43 (2) 干扰脑细胞的能量代谢 氨 +α- 酮戊二酸 谷氨酸, α- 酮戊二酸 使三羧酸循环受阻, 同时还消耗了大量还原辅酶 I(NADH), 均导致 ATP 产生 ; 氨 + 谷氨酸 谷氨酰胺, 消耗大量 ATP; 高浓度的氨抑制丙酮酸脱氢酶的活性 丙酮酸氧化脱羧受阻,ATP 产生

44 (3) 对神经细胞膜的抑制作用 氨增高可干扰神经细胞膜 Na + -K + -ATP 酶的活性, 影响 Na+ K+ 在细胞膜内外的正常分布, 影响膜电位的产生, 神经系统的兴奋和传导过程 氨增高可导致线粒体内膜的膜通透转换孔 (PTP) 开放, 线粒体跨膜电位下降或消失, 发生线粒体肿胀 能量代谢障碍及大量氧自由基生成等

45 ( 二 )γ- 氨基丁酸 (GABA) 学说 Theory of γ-aminobutyric Acid γ- 氨基丁酸 (GABA): 使突触后膜超极化, 产生抑制作用 肝功能障碍 肠源 GABA 清除 脑 GABA 受体敏感度 肝性脑病 血 GABA 血脑屏障 脑 GABA

46 ( 三 ) 假性神经递质学说 Theory of False Neurotransmitter 酪胺单胺氧化酶分解苯乙胺 酪胺苯乙胺 非特异性 - 羟化酶 羟苯乙醇胺苯乙醇胺 门静脉 体循环 酪氨酸苯丙氨酸 脱羧酶 酪胺苯乙胺

47 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似, 可同样被神经末梢摄取 贮存和释放, 但生理效应远较正常递质为弱, 故称为假性神经递质 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CH 2 CH 2 NH 2 HO HO 去甲肾上腺素 多巴胺 CHOHCH 2 NH 2 CHOHCH 2 NH 2 HO 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺

48 假性神经递质与肝性脑病 假性神经递质在脑内堆积, 竞争取代正常递质被神经末梢摄取 贮存和释放, 但信息传递功能远较正常神经递质弱, 使网状结构上行激动系统功能失常, 导致大脑功能抑制

49 ( 四 ) 血浆氨基酸失衡学说 Theory of Plasma Amino Acid Imbalance 支链氨基酸 (BCAA): 亮 异亮 缬 AA 芳香族氨基酸 (AAA): 苯丙 酪 色 AA 正常 :BCAA / AAA = 肝性脑病 :BCAA / AAA =

50 血浆氨基酸失衡机制 肝功能障碍 肝分解 AAA 胰高血糖素 胰岛素 组织蛋白分解 骨骼肌摄取 利用 BCAA 血 AAA 肌肉和肝脏释放 AAA 血 BCAA

51 苯丙氨酸 AAA 与 BCAA 通过同一载体转运入脑, AAA AAA 入脑,BCAA 入脑 羟化酶 酪氨酸多巴多巴胺 NE 羟化酶羟化酶 - 苯丙氨酸酪氨酸 脱羧酶 - 脱羧酶 β 羟化酶 苯乙醇胺羟苯乙醇胺 色氨酸 羟化酶 脱羧酶 5- 羟色胺

52 三 肝性脑病的诱因 Predisposing factors of Hepatic Encephalopathy ( 一 ) 胃肠道出血 ( 最常见的诱因 ) 1. 肠道产氨明显增多 ; 2. 血容量减少, 缺血加重肝 脑 肾损伤, 还可增强脑对毒性物质的敏感性 ( 二 ) 酸碱平衡紊乱 1. 血氨 刺激中枢呼吸加深加快 呼吸性碱中毒 ; 2. 肝硬化有腹水患者和肝肾综合征患者常需利尿治疗 钾丢失 低钾性碱中毒

53 三 ) 镇静药 麻醉药使用不当 1. 肝功下降, 对药物的分解代谢作用降低, 药物蓄积, 抑制中枢 ; 2. 毒物使脑对中枢神经抑制药物敏感 四 ) 腹腔放液 大量放腹水 腹内压突然下降, 氨和其他毒物由肠道吸收增加 + 大量电解质丢失, 促使昏迷发生

54 ( 五 ) 感染 1. 细菌及其毒素直接损伤肝 ; 2. 组织蛋白分解代谢加强, 产氨增多 ( 六 ) 氮质血症和外源性氮负荷增加 1. 肝性脑病患者多伴有肾功能不全, 尿素等排出, 血尿素 大量尿素渗入肠腔, 被尿素酶分解产氨 ; 2. 高蛋白饮食 肠内产氨

55 四 防治的病理生理学基础 Pathophysiological Basis of Prevention and Treatment ( 一 ) 去除诱因 1. 严格限制蛋白质摄入量 ; 2. 防止食道下端静脉破裂出血 ; 3. 慎用镇静剂和麻醉剂 ; 4. 保持大便通畅, 利尿时防止低血容量 低钾血症和碱中毒出现

56 ( 二 ) 降低血氨口服乳果糖 : 1. 乳果糖 乳酸盐 + 醋酸 抑制肠内细菌产氨 ; 2. 肠内 ph NH 3 的吸收减少, 排出增加 应用精氨酸降低血氨

57 ( 三 ) 促进正常神经递质功能恢复 左旋多巴 : ⒈ 易于经血脑屏障进入 CNS, 转变为真性神经递质 ; ⒉ 在外周可转变为多巴胺, 改善肾功能 ( 四 ) 氨基酸治疗 补充支链氨基酸, 纠正血浆氨基酸失衡

58 第三节肝肾综合征 Hepatorenal Syndrome 一 概念 肝肾综合征是指肝硬化患者在失 代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及 重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死

59 第三节肝肾综合征 Hepatorenal Syndrome 一 概念 肝肾综合征是指肝硬化患者在失 代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及 重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死

60 肝肾综合征发生的临床标志 : 少尿或无尿, 血清尿素和肌酐升高 诱因 : 不适当的利尿上消化道出血使用肾毒性药物

61 二 肝肾综合征的分类 Classification of Hepatorenal Syndrome 1. 肝性功能性肾衰竭 起病时肾脏无器质性病变, 但肾血流量明显 减少, 肾小球滤过率降低, 但肾小管功能正常 2. 肝性器质性肾衰竭 主要病理变化是肾小管坏死, 主要与肠源性 内毒素血症和大出血有关

62 三 肝性功能性肾衰竭的发病机制 Mechanisms of Hepatic Functional Renal Failure 肝硬化 肝功能障碍 有效循环腹水血量 胃肠道出血 2 肾血流量 肾素 - 血管紧张素系统兴奋 肝脏灭活肾素 交感 - 肾上腺前列腺素合成不足 1 髓质系统兴奋内皮素 血栓素生成增多内毒素血症假性神经递质蓄积 肾血管收缩

63 问题 : 什么是肝功能不全? 肝性脑病的定义? 肝性脑病的发病机制? 肝性脑病的诱因及防治原则? 肝肾综合征的定义及其发病机制?

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