22083.s92
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- 瑕酉 贝
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1 17 免 疫 的 遗 传 分 析 免 疫 功 能 是 生 物 体 对 异 体 异 种 或 自 身 物 质 的 抗 御 自 我 稳 定 和 免 疫 监 视 的 各 种 反 应 也 就 是 生 物 识 别 和 排 除 抗 原 性 异 物 的 一 种 重 要 的 自 我 保 护 功 能 它 是 在 生 物 进 化 过 程 中 逐 步 发 展 完 善 起 来 的, 与 生 物 体 其 他 功 能 一 样, 免 疫 功 能 也 受 到 遗 传 的 调 控 免 疫 遗 传 学 (immunogenetics) 是 免 疫 学 和 遗 传 学 相 互 渗 透 的 一 门 边 缘 学 科 主 要 探 讨 免 疫 现 象 的 遗 传 基 础, 如 编 码 组 织 相 容 性 抗 原 的 基 因 复 合 体 及 其 多 态 性 以 及 基 因 产 物 的 结 构 和 作 用 ; 抗 体 生 物 合 成 的 基 因 调 控 和 抗 体 多 样 性 的 遗 传 机 制 ; 免 疫 应 答 过 程 的 基 因 调 控 等 免 疫 遗 传 学 可 作 为 输 血 器 官 移 植 亲 子 鉴 定 等 操 作 的 理 论 依 据 同 时, 免 疫 遗 传 学 还 深 刻 地 揭 示 生 命 活 动 的 有 序 性 如 从 病 原 体 的 侵 入 开 始, 免 疫 系 统 的 基 因 就 通 过 它 的 编 码 产 物 发 出 种 种 指 令, 用 来 识 别 调 节 裂 解 或 排 斥 入 侵 异 物, 并 表 现 出 各 种 因 素 的 相 互 配 合 因 而 免 疫 遗 传 学 的 研 究 与 发 展, 一 方 面 具 有 重 要 的 实 践 意 义, 另 一 方 面 又 丰 富 了 遗 传 学 的 理 论, 并 为 研 究 生 物 进 化 提 供 了 重 要 的 依 据
2 17 畅 1 抗 原 的 遗 传 畅 1 抗 原 的 遗 传 17 畅 1 畅 1 抗 原 抗 原 ( antigen) 是 一 类 能 引 起 人 体 或 动 物 体 免 疫 系 统 产 生 一 系 列 免 疫 反 应 的 物 质 ( 如 蛋 白 质 或 蛋 白 质 复 合 物 某 些 多 糖 等 ) 这 些 物 质 刺 激 抗 体 免 疫 系 统 的 细 胞 产 生 抗 体 ( antibody) 或 致 敏 细 胞, 并 能 在 体 内 或 体 外 与 反 应 产 物 特 异 性 结 合 对 于 同 一 抗 原, 不 同 物 种, 甚 至 同 一 物 种 的 不 同 个 体, 引 起 的 免 疫 反 应 常 有 所 不 同 免 疫 反 应 不 只 决 定 于 抗 原 的 化 学 结 构, 还 取 决 于 个 体 的 遗 传 和 生 理 状 态 抗 原 具 有 特 异 性, 这 就 是 说 某 一 抗 原 只 能 与 它 本 身 所 诱 发 的 免 疫 反 应 产 物 ( 抗 体 或 致 敏 淋 巴 细 胞 ) 特 异 结 合 例 如 白 喉 抗 毒 素 只 与 白 喉 毒 素 反 应, 而 不 能 与 白 色 念 珠 菌 感 染 者 的 致 敏 淋 巴 细 胞 发 生 反 应 反 之 也 是 这 样 由 此 可 见, 免 疫 反 应 的 主 要 特 点 是 抗 原 抗 体 反 应 的 高 度 专 一 性 这 种 专 一 性 以 抗 原 的 化 学 结 构 为 基 础, 即 整 个 抗 原 分 子 的 空 间 构 象 以 及 局 部 某 些 基 团 抗 原 决 定 簇 ( antigenic determinant) 的 特 性 抗 原 决 定 簇 指 决 定 抗 原 特 异 性 的 抗 原 表 面 的 某 些 特 定 化 学 结 构 某 些 化 学 基 团 或 特 定 构 象, 抗 原 以 此 与 相 应 淋 巴 细 胞 表 面 抗 原 受 体 结 合, 从 而 引 起 免 疫 反 应 对 专 一 抗 原 的 免 疫 反 应 受 到 两 类 基 因 的 控 制 : 一 类 是 与 编 码 免 疫 球 蛋 白 基 因 连 锁 的, 另 一 类 是 同 主 要 组 织 相 容 性 基 因 复 合 物 连 锁 的 17 畅 1 畅 2 红 细 胞 抗 原 遗 传 人 类 红 细 胞 膜 上 不 同 的 糖 蛋 白 分 子 构 成 了 红 细 胞 的 不 同 血 型 这 种 糖 蛋 白 分 子 的 血 型 抗 原 是 一 类 同 种 异 体 抗 原, 同 种 之 间 常 有 差 异 ABO 血 型 系 统 是 1901 年 奥 地 利 医 生 Landsteiner 发 现 的, 它 是 人 类 最 重 要 的 血 型 系 统, 它 的 发 现 为 医 学 作 出 了 重 大 贡 献, 挽 救 了 千 百 万 人 的 生 命, 因 而 Landsteiner 获 得 了 1930 年 的 诺 贝 尔 奖 迄 今, 已 知 人 体 大 约 有 30 种 在 遗 传 上 各 自 独 立 的 血 型 系 统 其 中 X g 血 型 是 X 连 锁 遗 传, 其 他 的 均 为 常 染 色 体 遗 传 这 些 血 型 系 统 中 除 个 别 是 受 控 于 2 个 或 3 个 基 因 座 外, 大 多 数 受 控 于 单 一 基 因 座 血 型 抗 原 多 是 并 显 性, 但 在 有 些 系 统 中 存 在 无 效 基 因, 表 现 为 隐 性 遗 传 具 有 重 要 临 床 意 义 的 血 型 主 要 有 ABO Rh M N Lew is 等 血 型 系 统 有 关 ABO 血 型 的 遗 传 机 制 已 在 第 4 章 中 讨 论 过, 这 里 将 简 单 介 绍 Rh 和 X g 两 种 血 型 系 统 的 遗 传 机 制 (1) Rh 血 型 系 统 1040 年 Landsteiner 和 W einer 用 恒 河 猴 ( Rhesus m acaque) 红 细 胞 免 疫 家 兔, 发 现 兔 抗 恒 河 猴 红 细 胞 的 抗 血 清 不 仅 可 以 凝 聚 恒 河 猴 红 细 胞, 而 且 还 能 凝 聚 约 85% 白 种 人 的 红 细 胞 由 此 认 为, 大 部 分 人 的 红 细 胞 具 有 与 恒 河 猴 红 细 胞 相 同 的 抗 原 决 定 簇 于 是 他 们 以 恒 河 猴 种 名 字 首 字 母 命 名 这 一 基 因 决 定 簇,Rh 因 子 又 称 猕 猴 因 子 据 此 将 人 群 划 分 为 Rh 阳 性 群 和 Rh 阴 性 群 后 来 发 现,Rh 因 子 与 新 生 儿 溶 血 症 密 切 相 关, 由 此 这 种 血 型 系 统 的 临 床 意 义 仅 次 于 ABO 血 型 系 统 关 于 Rh 血 型 系 统 的 遗 传 机 制 有 两 种 观 点 F isher 和 Race 认 为,Rh 系 统 是 由 3 个 紧 密 连 锁 的 基 因 座 所 组 成 的 复 合 遗 传 系 统 这 3 个 基 因 座 定 位 在 第 一 对 染 色 体 的 短 臂 上 它 们 分 别 是 C c,d d 以 及 E 和 e D 对 d 为 显 性,C 和 E 为 并 显 性 D/ D 或 D/ d 基 因 型 决 定 Rh +,d/ d 为 Rh - 这 3 对 等 位 基 因 可 以 构 成 8 种 基 因 组 合, 即 具 有 8 种 Rh 单 倍 型 ( hap lo type) :CDE CD e C de C de cde cd e cde 和 cde 这 8 种 单 倍 型 可 以 组 成 36 种 基 因 型 和 18 种 表 型 W iener 的 观 点 则 认 为 Rh 血 型 系 统 受 控 于 一 个 Rh 基 因 座, 但 有 8 个 复 等 位 基 因, 同 样 构 成 36 种 基 因 型 和 18 种 表 型 每 一 个 基 因 决 定 一 个 抗 原, 而 每 一 个 抗 原 又 由 若 干 个 抗 原 因 子 组 成
3 免 疫 的 遗 传 分 析 遗 传 学 的 研 究 表 明, 若 父 亲 为 DD, 母 亲 为 dd, 胎 儿 为 D d, 就 会 发 生 胎 儿 溶 血 症 因 胎 盘 小 的 渗 漏 或 分 娩 时 胎 盘 受 损, 胎 儿 Rh + 的 红 细 胞 进 入 母 体, 这 相 当 于 胎 儿 Rh + 红 细 胞 免 疫 Rh - 的 母 亲, 导 致 母 体 产 生 抗 Rh 抗 体 当 母 亲 怀 第 二 胎 时, 胎 儿 红 细 胞 继 续 进 入 母 体, 产 生 二 次 免 疫 作 用, 抗 体 效 价 升 高, 并 通 过 胎 盘 自 由 进 入 胎 儿 血 液 循 环 由 于 抗 体 抗 原 反 应 而 产 生 新 生 儿 溶 血 症 一 般 来 说, 第 一 胎 因 初 次 免 疫 抗 体 效 价 较 低, 对 胎 儿 无 影 响 但 如 果 父 亲 是 D d, 母 亲 为 dd, 胎 儿 有 1/ 2 机 会 为 Rh + ; 若 父 亲 为 dd, 母 亲 为 D d, 由 于 母 亲 本 身 为 Rh + 阳 性, 即 使 胎 儿 是 D d, 也 不 会 与 母 体 血 型 不 相 容 (2) Xg 血 型 系 统 这 是 1962 年 从 一 位 严 重 鼻 出 血 患 者 的 血 清 中 发 现 的 这 种 血 型 系 统 最 特 殊 之 处 是 它 与 性 别 有 关 控 制 X g 抗 原 的 基 因 座 在 X 染 色 体 短 臂 上, 为 两 个 等 位 基 因 X g a 和 X g Xg 抗 原 阳 性 [ 表 型 为 X g( a + )] 由 显 性 基 因 X g a 控 制,X g 抗 原 阴 性 [ 表 型 为 X g( a - )] 则 受 控 于 隐 性 基 因 X g 在 人 群 中 X g 血 型 阳 性 率 是 女 性 高 于 男 性 若 父 亲 为 [ X g( a + )], 母 亲 为 [ X g( a - )], 则 所 有 女 儿 将 全 为 [ X g( a + )], 所 有 儿 子 全 为 [ X g( a - )] ; 如 果 父 亲 为 [ X g( a - )], 母 亲 为 [ X g( a + )], 则 有 两 种 可 能 : 一 是 子 女 全 部 为 [ X g( a + )], 这 表 明 母 亲 是 X g a / X g a 基 因 型 的 纯 合 子 ; 另 一 种 可 能 是 子 女 各 有 半 数 是 [ X g( a + )], 显 示 母 亲 是 X g a / X g 杂 合 子 X g a 是 迄 今 所 知 唯 一 X 连 锁 的 红 细 胞 抗 原, 因 此 X g 基 因 可 以 作 为 X 染 色 体 的 标 志, 用 以 追 溯 X 染 色 体 的 来 源 例 如 某 一 Turner 氏 综 合 征 女 孩 的 性 染 色 体 为 XO, 血 型 是 [ X g( a + )], 若 其 父 是 [ X g( a + )], 母 为 [ X g( a - )], 就 可 以 断 定 该 患 者 的 X 染 色 体 来 自 父 亲, 而 其 疾 病 的 发 生 是 由 于 母 亲 卵 子 缺 少 X 染 色 体 的 缘 故 17 畅 1 畅 3 组 织 相 容 性 抗 原 系 统 (1) 组 织 相 容 性 复 合 体 组 织 相 容 性 ( histocompatib ility) 是 指 不 同 个 体 间 组 织 或 器 官 移 植 时, 供 受 体 双 方 相 互 接 受 的 程 度 如 果 移 植 物 被 受 体 接 受, 则 可 在 受 体 中 存 活 而 不 被 排 斥, 这 就 是 相 容 ; 反 之, 如 果 不 相 容, 则 移 植 物 将 被 视 为 异 物 而 受 到 排 斥, 宿 主 发 生 抗 异 反 应 造 成 移 植 物 被 排 斥 反 应 的 抗 原 称 为 组 织 相 容 性 抗 原 ( histocom patib ility antigen) 或 移 植 抗 原 ( transp lantation antigen) 至 20 世 纪 中 叶 已 证 实, 机 体 参 与 排 斥 反 应 的 抗 原 系 统 已 多 达 20 个 以 上 能 引 起 既 快 且 强 的 排 斥 反 应 的 抗 原 系 统 称 为 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 ( m ajo r histocompatib ility antigen,m HA) 引 起 较 弱 排 斥 反 应 的 抗 原 称 为 次 要 组 织 相 容 性 抗 原 ( m ino r histocompatib ility antigen) 在 哺 乳 动 物 中, 编 码 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 的 基 因 座 均 位 于 同 一 染 色 体 上, 是 一 组 紧 密 连 锁 的 基 因 群, 称 为 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 ( m ajo r histocom patib ility comp lex, MHC) 不 同 脊 椎 动 物 中, 不 同 种 属 动 物 的 M HC 及 其 编 码 的 抗 原 系 统 有 不 同 的 命 名 ( 表 17 1), 其 组 织 结 构 和 功 能 等 相 似 ( 图 17 1) 表 17 1 人 和 几 种 动 物 的 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 动 物 种 类 MHC 名 称 动 物 种 类 MHC 名 称 人 类 HLA( human leukocyte antigen) 家 兔 RLA( rabit leukocyte antigen) 猩 猩 CHLA 豚 鼠 GPLA( guinea pig leukocyte antigen) 恒 河 猴 RhLA( Rhesus macaque leukocyte antigen) 小 鼠 H 2( histocompatibility system 2) 家 猪 SLA( Sus domestica leukocyte antigen) 大 鼠 RT 1( A gbh 1) 狗 DLA 鸡 B 20 世 纪 初 发 现 人 类 的 红 细 胞 抗 原 之 后,1958 年 Jean D ausset 通 过 白 细 胞 凝 集 实 验, 第 一 次 发 现 人 体 白 细 胞 的 异 型 抗 原, 为 此 G eo rge Snell 和 Jean D ausset 获 得 1980 年 诺 贝 尔 奖 随 着 研 究 的 深 入, 不 断 发 现 人 类 中 新 的 组 织 相 容 性 抗 原, 并 确 知 这 些 抗 原 是 受 一 群 彼 此 独 立 而 又 紧 密 连 锁 的 基 因 座 所 控 制 于 是, 在 1975 年 第 六 届 国 际 组 织 相 容 性 专 题 讨 论 会 上, 就 将 原 定 名 的 HL A 统 一 改 名 为
4 17 畅 1 抗 原 的 遗 传 409 图 17 1 人 鼠 猴 狗 的 MHC 基 因 简 图 SD: 血 清 学 鉴 定 Ir: 免 疫 应 答 基 因 C 2 C 4 B f G L Ir: 对 谷 赖 多 聚 体 应 答 的 基 因 G A Ir: 对 谷 丙 多 聚 体 抗 原 应 答 的 基 因 L ad: 淋 巴 细 胞 激 活 基 因 HLA, 即 人 类 白 细 胞 抗 原 A 复 合 体 ( hum an leukocyte A comp lex,hla), 并 赋 予 了 新 的 含 义 名 词 中 的 A 代 表 整 个 组 织 相 容 性 抗 原 基 因 在 染 色 体 上 的 区 域 由 于 对 HLA 的 认 识 来 源 于 人 类 白 细 胞 抗 原 研 究, 所 以 HLA 就 被 用 作 人 类 白 细 胞 抗 原 ( hum an leukocyte antigen) 的 同 义 词 自 20 世 纪 60 年 代 以 来, 又 陆 续 发 现 组 织 相 容 性 复 合 体 不 只 是 为 转 移 抗 原 编 码, 而 且 在 抗 原 递 呈 和 免 疫 应 答 中 都 具 有 极 为 重 要 的 功 能 因 而,M HC 的 概 念 有 所 扩 大, 它 既 为 移 植 抗 原 编 码, 也 是 一 组 重 要 的 免 疫 应 答 基 因 也 就 是 说,M HC 是 移 植 排 斥 反 应 的 主 要 决 定 因 素, 同 时 在 机 体 免 疫 系 统 的 生 理 免 疫 应 答 方 面 也 起 重 要 作 用 由 于 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 具 有 高 度 的 多 态 性, 近 些 年 来 对 它 的 定 型 及 多 态 性 分 析 表 明, 移 植 成 功 率 与 器 官 移 植 配 型 有 关 此 外,M HC 还 是 法 医 对 个 体 识 别 的 重 要 依 据 M HC 还 具 有 抗 原 递 呈 功 能, 对 于 抗 原 信 号 的 传 递 具 有 一 定 的 选 择 性, 因 而 根 据 人 群 M HC 的 多 态 性 差 异, 便 构 成 对 不 同 疾 病 易 感 性 和 抗 性 上 的 差 异 (2) HLA 系 统 人 类 的 HLA 复 合 体 位 于 第 6 号 染 色 体 短 臂 6p21~ 31, 长 约 kb( 图 17 2) 图 17 2 人 类 的 HLA 基 因 结 构 ( 仿 自 高 晓 明,2006) 根 据 W HO HLA 因 子 命 名 委 员 会 发 布 的 资 料, 到 2006 年 为 止 已 确 定 的 HLA 复 等 位 基 因 已 达 个 各 个 基 因 座 分 别 编 码 不 同 的 抗 原 成 分 根 据 这 些 抗 原 成 分 的 结 构 功 能 和 在 组 织 细 胞 中 的 分 布, 可 将 其 分 为 三 大 类, 它 们 的 基 因 座 分 布 在 不 同 的 区 段 1 HLA Ⅰ 类 抗 原 HLA Ⅰ 类 抗 原 属 血 清 鉴 定 抗 原 ( sero logically 唱 defined antigen), 简 称 SD 抗 原 分 布 于 所 有 有 核 细 胞 ( 如 T 细 胞 B 细 胞 巨 噬 细 胞 等 ) 的 细 胞 表 面 Ⅰ 类 抗 原 分 子 是 由 相 对 分 子 质 量 为 4 畅 的 重 链 (α 链 ) 通 过 其 第 3 个 结 构 域 与 相 对 分 子 质 量 1 畅 轻 链 (β 2 微 球 蛋 白 链,
5 免 疫 的 遗 传 分 析 β 2 m) 非 共 价 结 合 而 成, 其 多 态 性 取 决 于 α 链 的 第 一 第 二 结 构 域,β 2 m 无 多 态 性 HLA Ⅰ 类 抗 原 基 因 位 于 远 离 着 丝 粒 的 2 000~ kb 的 范 围 内, 有 8 个 基 因 座 其 中 除 已 知 的 A B C 3 个 基 因 座 外, 后 又 在 此 区 域 发 现 编 码 Ⅰ 类 产 物 的 E F G H 和 J 等 基 因 座, 但 确 切 功 能 尚 不 清 楚 无 抗 原 活 性 的 H 和 J 为 假 基 因 ( pseudogene) HLA A B C 基 因 座 编 码 重 链 或 称 α 链 α 链 基 因 含 8 个 外 显 子, 分 别 为 肽 链 不 同 区 域 编 码 其 中 第 1 个 外 显 子 编 码 约 18 个 核 苷 酸 的 非 翻 译 区 和 24 个 氨 基 酸 的 疏 水 性 前 导 多 肽, 后 者 与 重 链 插 入 细 胞 质 膜 有 关 第 2 3 个 外 显 子 显 示 多 肽 性, 而 第 4 个 外 显 子 则 表 现 出 进 化 上 的 保 守 性, 它 们 依 次 编 码 a1 a2 和 a3 结 构 域 第 5 个 外 显 子 编 码 肽 链 的 穿 膜 区 第 6 7 外 显 子 负 责 细 胞 质 结 构 域 的 编 码 至 于 第 8 个 外 显 子, 除 编 码 胞 质 结 构 域 外, 还 含 有 3 非 翻 译 区 2 HLA Ⅱ 类 抗 原 HLA Ⅱ 类 抗 原 的 编 码 基 因 在 D 区 近 着 丝 粒 的 kb 区 段 内, 又 分 为 DR DQ D P 几 个 基 因 家 族 DR 区 内 有 一 个 DRA 和 2~ 5 个 DRB 基 因 座, 不 同 个 体 可 携 带 的 DRB 基 因 座 数 目 不 同, 假 基 因 为 DRB 2,DRB 6,DRB 7,DRB 8;DQ 亚 区 有 5 个 基 因, 包 括 DQ A 1 和 DQ A 2 以 及 DQ B 1 DQ B 2 和 DQ B3, 其 中 DQ A 1 编 码 HLA DQ α 链,DQ B 1 编 码 β 链 ;D P 亚 区 有 4 个 基 因,D PA 1 D PA 2 和 D PB 1 D PB 2 基 因 座, 其 中 D PA 1 和 D PB 1 分 别 编 码 D Pα 和 D Pβ 链 在 HLA Ⅱ 类 基 因 区 域 内 发 现 了 多 个 与 内 源 性 抗 原 加 工 处 理 和 递 呈 有 关 的 基 因, 如 LM Pα 和 LM P 7 基 因 编 码 的 产 物 是 蛋 白 酶 体 ( p ro teasom e) 的 组 成 部 分, 基 因 座 TA P 1 和 TA P 2 编 码 的 转 肽 蛋 白 ( trans 唱 por 唱 ters associated with antigen processing,tap) 是 在 细 胞 质 内 的 短 肽 向 内 质 网 转 移 的 主 要 运 输 蛋 白 它 们 在 B 淋 巴 细 胞 髓 细 胞 样 细 胞 和 巨 噬 细 胞 中 的 表 达 与 HLA Ⅱ 类 基 因 受 干 扰 素 的 调 控, 并 与 内 源 性 抗 原 加 工 和 递 呈 有 关 图 17 3 所 显 示 的 是 HLA Ⅱ 类 基 因 的 基 因 座 及 其 已 知 的 若 干 复 等 位 基 因 图 中 可 见,HLA DRB 1 HLA DQ A 1 HLA DQ B 1 HLA D PA 1 和 HLA D PB 1 基 因 座 分 别 拥 有 不 同 数 目 的 复 等 位 基 因 按 照 世 界 卫 生 组 织 ( W HO) 命 名 委 员 会 自 1989 年 所 建 议 推 行 的 HLA 基 因 的 命 名 法 则 规 定 : 大 写 斜 体 字 母 表 示 编 码 HLA 分 子 的 基 因 座, 如 HLA A,HLA B 等 ; 在 基 因 座 的 右 上 角 用 倡 标 注, 其 后 缀 以 两 位 阿 拉 伯 数 字 表 示 该 基 因 座 上 的 复 等 位 基 因, 如 HLA A * 02; 以 两 位 阿 拉 伯 数 字 表 示 复 等 位 基 因 的 不 同 亚 型, 如 HLA A * 0201 图 17 3 中 的 DRB 3* 代 表 以 这 两 个 数 字 以 及 它 们 之 间 所 有 自 然 数 命 名 的 复 等 位 基 因 图 17 3 HLA Ⅱ 的 基 因 座 及 复 等 位 基 因 ( 引 自 高 晓 明,2006) 3 HLA Ⅲ 类 抗 原 HLA Ⅲ 类 基 因 区 位 于 HLA Ⅰ 和 HLA Ⅱ 类 基 因 之 间, 又 称 为 补 体 区 它 含 有 编 码 补 体 系 统 的 一 些 成 分, 如 C 4B,C 4A,C 2 和 B 因 子 ( B 唱 facto r,b f), 肿 瘤 因 子, 肿 瘤 坏 死 因 子
6 17 畅 1 抗 原 的 遗 传 411 ( TN F, 有 时 指 TN Fα) 以 及 淋 巴 毒 素 ( lympho toxin,ltα 和 LTβ) 的 编 码 基 因 (3) 编 码 第 Ⅰ Ⅱ 类 抗 原 的 MHC 基 因 和 编 码 β2 m 的 基 因 Ⅰ 类 和 Ⅱ 类 抗 原 单 个 基 因 的 结 构 都 较 相 似 所 有 M HC 基 因 的 第 一 个 外 显 子 都 是 编 码 前 导 序 列, 此 序 列 用 以 引 导 新 合 成 的 肽 链 进 入 内 质 网 信 号 ( 信 号 肽 ), 进 入 内 质 网 腔 后 即 被 切 除 M HC 分 子 由 α 和 β 两 条 肽 链 组 成,α 链 的 细 胞 外 部 分 包 括 α 1,α 2 和 α 3 三 个 片 段, 它 们 的 90 个 氨 基 酸 都 是 由 一 个 大 的 外 显 子 编 码 Ⅰ 类 α 链 有 一 个 保 守 的 磷 酸 化 位 点, 是 由 一 个 独 立 的 小 外 显 子 编 码 ( 图 17 4) 图 17 4 编 码 Ⅰ Ⅱ 类 抗 原 和 β2 m 链 的 基 因 结 构 模 式 图 控 制 M HC 抗 原 基 因 转 录 的 一 些 顺 式 调 控 序 列 常 位 于 外 显 子 前 的 5 端 区 域 内, 是 调 节 基 因 转 录 的 反 式 作 用 因 子 结 合 的 靶 位 点 在 Ⅰ 类 基 因 中 已 分 离 出 启 动 子 和 增 强 子 序 列 另 外, 所 有 的 Ⅰ 类 基 因 中 还 含 有 特 异 结 合 细 胞 分 裂 素, 特 别 是 干 扰 素 的 序 列, 结 合 后 有 助 于 增 强 基 因 的 转 录 Ⅱ 类 基 因 中 已 发 现 有 3 段 保 守 序 列, 分 别 称 为 W X Y 盒, 可 调 节 基 因 表 达 W X 或 Y 盒 发 生 突 变 或 切 除, 则 将 完 全 阻 断 Ⅱ 类 基 因 的 表 达 只 是 目 前 对 控 制 Ⅱ 类 基 因 表 达 的 因 子 还 知 之 甚 少 (4) HLA 复 合 体 的 遗 传 特 征 1 单 倍 型 遗 传 HLA 基 因 位 于 同 一 染 色 体 上, 由 于 紧 密 连 锁, 很 少 发 生 同 源 染 色 体 间 的 交 换, 从 而 形 成 一 系 列 等 位 基 因 的 特 殊 组 合, 称 为 单 倍 型 ( hyp lo type) 当 亲 代 的 遗 传 信 息 传 给 子 代 时,HLA 常 是 特 征 性 地 以 单 倍 型 作 为 一 个 整 体 遗 传 给 子 代 这 样, 在 家 系 中 子 女 的 HLA, 是 一 个 单 倍 型 与 父 本 相 同, 一 个 单 倍 型 与 母 本 相 同, 按 孟 德 尔 自 由 组 合 规 律 遗 传 为 简 明 起 见, 以 两 个 基 因 座 上 的 复 等 位 基 因 组 成 的 单 倍 型 来 说 明 单 倍 型 遗 传 及 其 表 型 和 基 因 型 的 关 系 ( 图 17 5) 图 17 5 HLA 抗 原 单 倍 型 遗 传 示 意 图 a,b,c,d 代 表 单 倍 型,A1,B8, 代 表 抗 原 特 异 性 复 等 位 基 因
7 免 疫 的 遗 传 分 析 从 图 17 5 可 知, 在 兄 弟 姐 妹 间 有 1/ 4 的 机 会 可 以 找 到 完 全 相 同 的 HLA 单 倍 型 ; 也 有 1/ 4 的 机 会 完 全 不 相 同 ; 有 1/ 2 的 机 会 只 有 一 个 单 倍 型 相 同 按 自 由 组 合 定 律, 子 代 的 单 倍 型 最 多 只 有 4 种, 任 何 一 个 组 合 都 只 是 这 4 种 组 合 中 的 一 种 如 果 子 女 中 出 现 的 HLA A B 的 抗 原 不 属 于 图 中 的 4 种 组 合 类 型 范 畴, 则 可 以 怀 疑 其 亲 子 关 系 是 否 存 在 因 此,HLA 在 法 医 学 的 亲 子 鉴 定 中 可 作 为 法 律 依 据 之 一 单 独 使 用 HLA A B C 分 型, 排 除 亲 子 关 系 的 概 率 可 达 90% 左 右 紧 密 连 锁 的 HLA 基 因 偶 尔 也 会 发 生 同 源 染 色 体 之 间 的 交 换, 因 而 在 后 代 中 就 有 可 能 出 现 新 的 单 倍 型 根 据 HLA 单 倍 型 的 遗 传 分 析 结 果 判 断, 如 果 HLA 配 型 相 同 就 意 味 着 遗 传 基 础 一 致, 编 码 的 特 异 性 抗 原 是 同 质 的 所 以 在 器 官 移 植, 尤 其 是 骨 髓 移 植 时, 应 首 先 从 双 亲 和 全 同 胞 兄 弟 姐 妹 中 寻 找 相 同 的 配 型 因 为 受 者 与 供 者 间 组 织 同 型 是 否 相 匹 配 对 移 植 物 的 存 活 影 响 极 大 2 HLA 多 态 性 在 HLA 系 统 中 的 每 个 基 因 座 上 都 有 众 多 的 复 等 位 基 因, 在 众 多 的 基 因 座 上 不 断 有 新 的 复 等 位 基 因 被 发 现 ( 表 17 2), 它 们 是 共 显 性 遗 传 的 但 每 个 个 体 在 任 一 基 因 座 上 可 拥 有 最 多 两 个 不 同 的 等 位 基 因, 因 此, 便 可 以 在 人 群 中 形 成 数 以 百 万 计 以 上 的 基 因 型 和 表 型, 造 成 HLA 的 高 度 多 态 性 正 是 由 于 人 群 中 HLA 高 度 异 质 性, 使 每 一 个 个 体 都 带 有 独 特 的 一 套 生 物 学 身 份 证, 所 以 在 无 亲 缘 关 系 的 人 群 中, 寻 找 HLA 单 倍 型 完 全 相 同 的 人 是 十 分 困 难 的 表 17 2 HLA 系 统 中 的 复 等 位 基 因 数 HLA Ⅰ HLA Ⅱ 基 因 座 复 等 位 基 因 数 目 基 因 座 复 等 位 基 因 数 目 A 617 DRA 3 B 960 DRB 626 C 335 DQA 1 34 E 9 DQB 1 87 F 21 DPA 1 23 G 28 DPB 假 基 因 DM A 4 H 12 DM B 7 J 9 DOA 12 K 6 DOB 9 L 5 总 计 932 P 4 T 0 U 0 V 3 W 0 X 0 总 计 数 据 来 源 :h ttp:// w w w 畅 eb畅 i ac 畅 uk/ im g t/ h la l; 截 止 日 期 :2007 年 11 月 12 日 HLA 的 高 度 多 态 性 保 证 了 机 体 对 各 种 病 原 体 产 生 各 种 合 适 的 免 疫 反 应 来 维 持 机 体 的 稳 定 性 由 此 可 见,M HC 的 多 态 性 具 有 明 显 的 适 应 意 义 如 抗 病 力 增 强, 免 疫 应 答 能 力 扩 增, 对 环 境 更 加 适 应 等 高 度 多 态 性 使 HLA 抗 原 系 统 成 为 一 种 极 好 的 遗 传 标 记, 在 人 类 遗 传 学 和 医 学 遗 传 学 中 成 为 极 重 要 的 研 究 工 具 (5) 小 鼠 组 织 相 容 性 抗 原 系 统 组 织 相 容 性 系 统 最 早 就 是 在 小 鼠 中 发 现 的 1936 年,P 畅 A 畅 G o rer 在 鉴 定 纯 系 小 鼠 血 型 抗 原 时 检 出 了 4 组 抗 原, 其 中 抗 原 Ⅱ 与 肿 瘤 移 植 物 的 成 活 有 密 切 关 系 他 将 抗 原 Ⅱ 阳 性 和 抗 原 Ⅱ 阴 性 的 两 组
8 17 畅 2 抗 体 的 遗 传 413 小 鼠 进 行 杂 交, 采 用 相 应 抗 体 检 测 子 一 代 小 鼠, 分 离 出 抗 原 Ⅱ 阳 性 和 抗 原 Ⅱ 阴 性 的 两 组 小 鼠 后 代 将 抗 原 Ⅱ 阳 性 小 鼠 中 生 长 的 肿 瘤 移 植 到 杂 交 一 代, 发 现 肿 瘤 只 能 在 抗 原 Ⅱ 阳 性 小 鼠 内 生 长, 而 在 抗 原 阴 性 小 鼠 中 肿 瘤 组 织 受 到 排 斥 这 说 明 抗 原 Ⅱ 是 引 起 受 体 排 斥 的 抗 原, 是 组 织 相 容 性 抗 原 因 此 将 小 鼠 组 织 相 容 性 抗 原 的 基 因 命 名 为 H 2( histocompatib ility 2) 1948 年,G o rer 和 Snell 又 确 定 编 码 H 2 抗 原 的 基 因 位 于 小 鼠 第 17 对 染 色 体 短 臂, 与 控 制 畸 形 尾 的 T/ t 基 因 连 锁 20 世 纪 50 年 代 后, 还 发 现 H 2 不 仅 编 码 与 移 植 抗 原 反 应 有 关 的 抗 原 基 因, 而 且 也 为 免 疫 应 答 相 关 抗 原 编 码 这 些 基 因 紧 密 连 锁, 组 成 一 个 复 杂 的 基 因 系 统 H 2 复 合 体 在 第 17 号 染 色 体 短 臂 上 占 0 畅 3~ 1 畅 5 cm 的 区 段, 包 括 K I S D 几 个 区 ( 图 17 6), 其 中 I 区 又 分 为 I A 和 I E 两 个 亚 区, 每 个 亚 区 内 都 含 有 许 多 基 因 座, 如 I A 亚 区 有 A a 和 A b 两 个 基 因 座 ;I E 亚 区 含 Ea 和 Eb S 区 有 6 个 基 因 座 就 基 因 类 别 而 言,K D 为 M HC Ⅰ 类 抗 原 基 因 ; I 区 为 Ⅱ 类 抗 原 基 因 ;S 区 为 Ⅲ 类 抗 原 基 因, 编 码 一 些 血 清 蛋 白 质 图 17 6 H 2 抗 原 结 构 小 鼠 H 2 抗 原 的 发 现 以 及 相 关 基 因 结 构 和 生 物 学 功 能 的 阐 明, 为 M HC 领 域 的 研 究 奠 定 了 坚 实 的 基 础, 极 大 地 推 动 了 有 关 人 类 M HC 结 构 及 功 能 的 探 讨, 并 可 为 研 究 其 他 哺 乳 动 物 M HC 借 鉴 17 畅 2 抗 体 的 遗 传 17 畅 2 畅 1 抗 体 及 其 多 样 性 免 疫 球 蛋 白 是 由 B 淋 巴 细 胞 产 生 的 一 类 糖 蛋 白 由 于 它 是 B 淋 巴 细 胞 受 抗 原 刺 激 后 进 而 分 化 成 分 泌 针 对 该 种 抗 原 的 浆 细 胞 所 分 泌 的 球 蛋 白, 具 有 免 疫 效 应, 故 称 为 抗 体 ( antibody) 1964 年, 世 界 卫 生 组 织 把 具 有 抗 体 活 性 和 化 学 结 构 与 抗 体 类 似 的 一 类 球 蛋 白, 统 一 命 名 为 免 疫 球 蛋 白 ( immuno 唱 globulin,ig) 它 们 主 要 分 布 在 血 清 中, 参 与 体 液 免 疫 免 疫 球 蛋 白 具 有 高 度 特 异 性 入 侵 机 体 的 抗 原 性 物 质 是 多 种 多 样 的, 机 体 能 相 应 地 产 生 大 量 不 同 的 抗 体, 即 不 同 的 B 淋 巴 细 胞 克 隆 所 产 生 的 Ig 各 具 不 同 的 特 异 性, 由 于 这 种 高 度 特 异 性 而 表 现 出 高 度 多 样 性 据 估 计, 在 人 体 中, 一 个 个 体 具 有 产 生 超 过 1 亿 种 抗 体 的 潜 在 能 力 按 照 一 个 基 因 一 条 肽 链 的 经 典 概 念, 机 体 细 胞 核 DN A 显 然 无 法 为 如 此 繁 多 的 抗 体 分 子 编 码 分 子 遗 传 学 的 发 展 DNA 测 序 和 DN A 重 组 等 技 术 的 应 用, 揭 开 了 免 疫 球 蛋 白 多 样 性 遗 传 控 制 的 奥 秘 原 来, 在 胚 胎 DN A 中 为 免 疫 球 蛋 白 链 编 码 的 片 段 常 是 分 隔 的, 它 们 在 B 淋 巴 细 胞 发 育 过 程 中, 需 要 经 过 DN A 重 排 和 原 初 转 录 产 物 的 加 工, 才 能 组 装 成 有 功 能 的 特 定 抗 体 分 子 这 样, 不 同 拷 贝 的 基 因 片 段 的 组 合 便 能 产 生 大 量 的 不 同 抗 体
9 免 疫 的 遗 传 分 析 免 疫 球 蛋 白 分 子 遗 传 学 研 究 进 展, 得 力 于 一 种 多 发 性 骨 髓 瘤 蛋 白 的 发 现 多 发 性 骨 髓 瘤 ( multip le m yelom a) 是 一 种 癌 变 的 浆 细 胞, 可 造 成 浆 细 胞 大 量 增 殖, 所 以 又 称 为 浆 细 胞 瘤 ( p lasm acytom a) 现 已 建 成 了 能 分 泌 大 量 抗 体 的 小 鼠 骨 髓 瘤 细 胞 系 ( m yelom a cell line) 在 人 类 中, 此 种 肿 瘤 患 者 往 往 产 生 过 量 的 单 一 类 型 免 疫 球 蛋 白, 这 种 球 蛋 白 可 以 从 患 者 的 血 液 和 尿 液 中 收 集 到 通 过 对 这 些 均 一 的 蛋 白 质 的 化 学 性 质 等 的 分 析, 为 免 疫 球 蛋 白 的 结 构 及 遗 传 研 究 提 供 了 许 多 有 用 的 材 料 17 畅 2 畅 2 免 疫 球 蛋 白 的 基 本 结 构 和 类 型 (1) 免 疫 球 蛋 白 的 基 本 结 构 免 疫 球 蛋 白 由 4 条 肽 链 组 成, 其 中 2 条 长 链,2 条 短 链 从 整 体 结 构 上 看, 一 个 免 疫 球 蛋 白 分 子 很 像 一 支 长 叉 每 条 长 链 的 相 对 分 子 质 量 为 ( 5 畅 3~ 7 畅 0) 10 4, 称 为 重 链 ( heavy chain,h) ; 每 条 短 链 的 相 对 分 子 质 量 为 2 畅 , 称 为 轻 链 ( light chain,l) 轻 重 链 之 间 和 2 条 重 链 之 间 分 别 通 过 二 硫 键 相 连 ( 图 17 7) 图 17 7 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 结 构 模 式 ( a) 免 疫 球 蛋 白 的 分 子 结 构,C : 恒 定 区 V : 可 变 区 H,L: 重 轻 链 ( 自 N e lson 等,2000) ( b) 重 链 和 轻 链 的 结 构 对 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 重 链 和 轻 链 的 氨 基 酸 序 列 分 析 表 明, 重 链 由 450~ 550 个 氨 基 酸 组 成 ; 轻 链 由 214 个 氨 基 酸 组 成 轻 链 的 长 度 约 为 重 链 的 1/ 2 重 链 和 轻 链 氨 基 端 的 一 段 序 列 ( H 链 为 1~ 108 位 氨 基 酸 ;L 链 为 1~ 110 位 氨 基 酸 ) 在 不 同 的 免 疫 球 蛋 白 的 分 子 中 有 较 大 的 变 化, 称 为 可 变 区 ( varia 唱 ble region)( 重 链 中 的 代 称 VH ; 轻 链 中 的 代 称 VL) 两 种 链 的 其 他 部 分 则 在 其 他 免 疫 球 蛋 白 分 子 中 变 化 不 大, 故 称 为 恒 定 区 ( constant region,c), 重 轻 链 中 的 分 别 称 为 CH 与 CL 免 疫 球 蛋 白 重 链 的 CH 约 占 重 链 全 长 的 3/ 4, 根 据 其 氨 基 酸 序 列 的 同 源 关 系 可 以 分 为 几 个 同 源 区, 分 别 承 担 着 不 同 的 生 物 功 能, 又 称 为 功 能 区 每 个 功 能 区 由 110~ 120 个 氨 基 酸 组 成 人 类 的 免 疫 球 蛋 白 G( IgG) 重 链 恒 定 区 有 3 个 同 源 区 :CH 1,CH 2 和 CH 3, 其 中 CH 1 与 CH 2 之 间 有 一 铰 链 区 ( hinge region) 此 区 可 折 曲, 当 抗 体 和 抗 原 结 合 时, 此 区 能 在 一 定 程 度 上 自 由 转 动, 有 助 于 抗 体 对 抗 原 位 置 的 对 应 调 节 轻 链 的 恒 定 区 约 为 全 链 的 1/ 2, 其 结 构 与 抗 体 分 子 的 不 同 生 物 学 活 性 有 关 免 疫 球 蛋 白 重 链 和 轻 链 的 可 变 区 还 可 进 一 步 分 为 高 可 变 区 和 构 架 区 ( fram ew o rk region) 这 是 由 于 可 变 区 中 有 些 部 分 的 氨 基 酸 序 列 变 化 程 度 大 大 超 过 该 区 内 的 其 他 部 分, 因 而 称 为 高 可 变 区 ( hyper 唱
10 17 畅 2 抗 体 的 遗 传 415 variable region,hvr), 如 VL 的 第 26~ 32 48~ 55 90~ 95 位 的 氨 基 酸 序 列 和 VH 的 第 31~ 37 84~ ~ 100 位 的 氨 基 酸 序 列 ( 见 图 17 7) 高 可 变 区 的 氨 基 酸 数 量 一 般 只 占 V 区 氨 基 酸 总 量 的 20% ~ 25%,V 区 其 余 部 分 称 为 构 架 区, 其 氨 基 酸 序 列 差 异 较 少, 是 进 化 上 较 保 守 的 片 段 高 可 变 区 氨 基 酸 在 结 构 上 与 抗 原 决 定 簇 互 补, 即 在 三 维 结 构 上 免 疫 球 蛋 白 重 轻 链 的 可 变 区 相 互 作 用, 共 同 形 成 抗 原 结 合 部 位 ( antigen comb ind ing site), 此 部 位 与 抗 原 决 定 簇 互 补 正 是 由 于 每 一 个 抗 原 结 合 部 位 在 结 构 上 不 同, 所 以 数 以 万 计 的 不 同 抗 原 可 被 免 疫 系 统 所 识 别 (2) 免 疫 球 蛋 白 类 型 免 疫 球 蛋 白 分 子 本 身 虽 是 抗 体 分 子, 但 对 于 异 种 动 物 来 说, 它 又 可 以 作 为 抗 原 物 质, 使 异 种 动 物 致 敏 产 生 免 疫 球 蛋 白 抗 体 ( 抗 抗 体 ), 因 而 免 疫 球 蛋 白 具 有 双 重 身 份 免 疫 球 蛋 白 重 链 恒 定 区 ( CH) 结 构 上 的 不 同, 它 的 抗 原 特 异 性 即 有 差 异, 可 产 生 不 同 的 血 清 学 特 性 这 样, 根 据 血 清 学 检 测 的 种 种 特 点, 可 把 免 疫 球 蛋 白 区 分 为 许 多 类 ( class) 亚 类 ( subclass) 型 ( type) 和 亚 型 ( sub type) 等 1 以 重 链 抗 原 性 分 类 由 于 氨 基 酸 的 排 列 顺 序 二 硫 键 数 目 含 糖 的 种 类 与 数 目 的 不 同 其 抗 原 性 不 同, 因 而 H 链 可 分 为 γ α μ δ 和 ε 五 类 链, 其 相 应 的 免 疫 球 蛋 白 为 IgG IgA IgM IgD 和 IgE 同 一 类 免 疫 球 蛋 白 的 重 链, 在 细 微 结 构 血 清 学 反 应 上 还 有 差 别, 根 据 这 些 特 性 又 可 将 同 一 类 的 免 疫 球 蛋 白 分 子 再 分 为 若 干 亚 类, 如 人 类 中 的 IgG 就 有 4 个 亚 类 : IgG1 IgG2 IgG3 和 IgG4, 其 相 应 的 γ 链 则 区 分 为 :γ 1 γ 2 γ 3 和 γ 4 亚 类 ;IgM 和 IgA 各 有 2 个 亚 类 ; 但 在 IgD 和 IgE 中 尚 未 发 现 有 亚 类 2 以 轻 链 抗 原 性 分 型 在 轻 链 中, 根 据 其 不 同 的 恒 定 区 结 构 和 免 疫 原 性, 可 将 轻 链 分 成 κ 和 λ 两 型 根 据 轻 链 可 变 区 的 氨 基 酸 序 列 差 异, 还 可 以 对 λ 型 分 为 4 个 亚 型 :λ 1 λ 2 λ 3 和 λ 4 κ 型 无 亚 型 在 组 成 抗 体 分 子 时, 两 条 轻 链 是 同 型 的, 不 存 在 一 条 是 κ 型, 另 一 条 是 λ 型 的 状 况 人 类 中 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 κ 型 约 占 66%,λ 型 约 占 34% 免 疫 球 蛋 白 是 一 种 具 有 多 态 性 的 蛋 白 质, 由 于 其 肽 链 结 构 受 遗 传 控 制, 使 抗 体 分 子 在 各 个 水 平 上 发 生 了 变 化 根 据 其 血 清 学 特 异 性 可 将 它 们 的 变 异 体 概 分 为 3 类 : 同 种 型, 同 种 异 型 和 个 体 型 17 畅 2 畅 3 免 疫 球 蛋 白 的 基 因 组 成 (1) V 区 和 C 区 分 别 由 两 个 基 因 编 码 伴 随 着 对 各 种 免 疫 球 蛋 白 多 肽 链 的 氨 基 酸 分 析, 有 关 基 因 结 构 的 研 究 也 日 益 深 入 1965 年 W 畅 D ryer 和 畅 J B ennett 根 据 对 κ 轻 链 的 研 究 提 出 两 个 基 因, 一 个 多 肽 的 假 说, 认 为 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 单 一 重 链 或 轻 链 的 可 变 区 和 恒 定 区 分 别 由 不 同 的 基 因 编 码 1977 年,S 畅 Tonegaw a 等 首 先 发 现 了 小 鼠 胚 胎 DN A 链 中 含 有 编 码 κ 链 可 变 区 和 恒 定 区 的 两 个 不 同 的 基 因 被 插 入 序 列 间 隔 起 来 1978 年,J 畅 G 畅 S eidm an 等 同 样 证 实 了 V C 基 因 被 分 隔 的 现 象 以 后, 相 关 的 分 子 生 物 学 研 究 表 明 免 疫 球 蛋 白 基 因 是 一 个 多 基 因 家 族, 分 布 在 不 同 的 染 色 体 上 人 类 重 链 基 因 是 在 第 14 号 染 色 体 ( 14q32) 上, 轻 链 中 κ 基 因 和 λ 基 因 分 别 位 于 第 2 号 ( 2p12~ p11) 和 第 22 号 染 色 体 ( 22q11) 上 小 鼠 中, 这 些 基 因 相 应 分 布 于 第 12 6 和 16 号 染 色 体 上 在 个 体 发 育 中, 当 淋 巴 细 胞 从 胚 胎 期 分 化 为 浆 细 胞 时,V C 基 因 发 生 重 排, 将 相 隔 较 远 的 两 个 片 段 连 接 在 一 起 进 行 表 达 胚 胎 期 中 的 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 组 成 在 所 有 被 研 究 的 种 属 中 都 基 本 相 似 编 码 κ 和 λ 轻 链 的 基 因 以 及 单 一 座 位 上 的 重 链 基 因 存 在 于 不 同 的 染 色 体 上, 每 一 组 基 因 都 具 有 相 似 的 结 构 (2) 人 类 免 疫 球 蛋 白 (Ig) 的 基 因 结 构 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 重 链 与 轻 链 分 别 以 IgH, Igκ 和 Igλ 表 示, 而 相 应 的 编 码 基 因 则 用 IGH IGK IG L 代 表 ( 图 17 8) 人 类 的 轻 链 Igκ 和 Igλ 的 基 因 群 分 别 是 IGK 和 IG L IGK 基 因 群 的 总 长 度 约 为 2 M b, 包 含 90 个 以 上 的 V 基 因 ( 大 约 半 数 是 假 基 因 ) 5 个 J 基 因 和 一 个 C 基 因 片 段 IG L 基 因 群 的 总 长 度 约 为 880 个 kb, 拥 有 约 60 个 V 基 因 ( 其 中 约 30 个 为 功 能 基 因,20 个 是 假 基 因 ) 2 个 VPREB 和 3 个 IG LL( 其 中 IG LL 1 是 功 能 基 因 ), 另 外 还 有 7 个 J 基 因 以 及 7 个 C 基 因 ( 4 个 为 功 能 基 因 ) 在 IG L 基 因 群 中 7 个
11 免 疫 的 遗 传 分 析 J 基 因 和 7 个 C 基 因 常 呈 交 替 排 列 人 类 的 重 链 基 因 群 ( IGH) 总 长 度 约 为 1 畅 3 M b, 其 中 除 包 含 有 95 个 V 基 因 ( 50 个 是 功 能 基 因, 其 余 为 假 基 因 ) 9 个 J 基 因 和 11 个 C 基 因 片 段 ( 两 个 为 无 效 基 因 ), 还 有 32 个 D 基 因 片 段 这 些 V D J C 基 因 片 段 在 基 因 群 中 各 自 都 是 成 群 排 列, 但 在 V 片 段 之 间 还 散 布 着 另 外 的 23 个 D 基 因 片 段 重 链 基 因 群 中 的 9 个 C 基 因 有 效 片 段 是 按 IGHM IGHD IGHG 3 IGHG 1 IGHA 1 IGHG 2 IGHG 4 IGHE 1 和 IGHA 2 的 顺 序 由 5 3 端 排 列 它 们 分 别 编 码 Cμ Cδ Cγ 3 Cγ 1 Cα 1 Cγ 2 Cα 4 Cε 和 Cα 2 9 种 不 同 Ig 重 链 的 C 区 图 17 8 人 类 Ig 基 因 及 结 构 ( 仿 自 高 晓 明,2006) 重 链 V( VH) 基 因 片 段 中 编 码 VH 的 信 号 序 列 和 V 区 N 端 98 个 氨 基 酸 残 基, 其 中 包 括 CDR1 和 CDR2( 第 1 和 2 高 变 区 ) D 基 因 片 段 作 为 第 3 高 变 区 ( CDR3) 的 一 部 分 氨 基 酸 编 码, 该 片 段 的 氨 基 酸 变 异 最 大, 与 抗 体 的 多 样 性 有 关 J 基 因 片 段 编 码 第 3 高 变 区 余 下 的 部 分 和 第 4 构 架 区 轻 链 的 CDR1,CDR2 和 大 部 分 CDR3 由 其 V 基 因 片 段 ( Vκ + 5Vλ) 所 编 码,CDR3 的 其 余 部 分 的 氨 基 酸 和 第 4 构 架 区 由 其 J 基 因 片 段 ( Jκ + 5Jλ) 编 码 17 畅 2 畅 4 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 表 达 (1) 活 性 轻 链 基 因 的 形 成 免 疫 球 蛋 白 轻 链 基 因 是 分 布 在 胚 系 DN A 上 的 不 同 区 域 的 一 些 基 因 片 段 ( V J C 片 段 ), 它 们 各 自 都 没 有 直 接 表 达 的 活 性, 而 只 有 在 B 淋 巴 细 胞 发 育 过 程 中 经 过 重 排 组 合 在 一 起, 才 能 成 为 一 个 成 熟 的, 具 有 表 达 活 性 的 轻 链 基 因, 进 而 通 过 转 录 翻 译 合 成 免 疫 球 蛋 白 的 轻 链 轻 链 基 因 重 排 的 过 程 可 以 划 分 为 两 个 阶 段 : 首 先 是 在 前 B 细 胞 中 V 区 基 因 片 段 与 J 区 基 因 片 段 连 接 成 一 个 完 整 的 VL 基 因 然 后 才 是 VL 和 CL 的 连 接 ( 图 17 9) 轻 链 中 V 区 基 因 片 段 可 以 与 相 隔 一 定 距 离 的 任 何 一 个 J 基 因 片 段 发 生 连 接 根 据 氨 基 酸 序 列 分 析,VL 基 因 片 段 比 完 整 的 V 基 因 少 13 个 密 码 子 所 缺 少 的 这 个 部 分 正 好 是 由 J 基 因 片 段 编 码 由 于 V J 基 因 片 段 的 连 接, 也 拉 近 了 VL 和 CL 基 因 间 的 距 离 重 排 后 的 VL JL 再 与 CL 连 接 成 整 个 轻 链 DN A 一 些 研 究 表 明,V 与 J 片 段 的 拼 接 是 发 生 在 DN A 水 平 上 的 重 排, 而 获 得 完 整 的 VL 基 因
12 17 畅 2 抗 体 的 遗 传 417 图 17 9 小 鼠 免 疫 球 蛋 白 κ 轻 链 的 基 因 重 排 与 肽 链 合 成 但 是,VL 基 因 与 CL 的 拼 接 是 发 生 在 RN A 水 平 上 DN A 的 最 初 转 录 物 是 大 分 子 的 前 体 RN A 此 时, 在 V C 之 间 仍 被 较 大 的 插 入 序 列 所 分 隔 经 过 进 一 步 的 剪 接 加 工 才 实 现 V J 连 接 最 后 形 成 可 进 行 翻 译 的 成 熟 mrn A (2) 重 链 基 因 的 重 排 由 前 述 可 知, 编 码 重 链 V 区 的 基 因 由 V D 和 J 三 个 基 因 片 段 组 成, 需 要 经 过 重 排 拼 接 才 能 成 为 一 个 完 整 的 VH 基 因 行 使 功 能 在 重 排 中, 第 一 步 便 是 D 和 J 两 个 基 因 片 段 连 接 在 一 起, 形 成 D J 片 段 这 个 过 程 可 能 发 生 在 淋 巴 细 胞 分 化 成 B 细 胞 之 前 第 二 步 的 重 排 是 VH 基 因 片 段 与 D JH 片 段 的 连 接, 这 是 在 众 多 的 V 基 因 片 段 中 随 机 选 择 一 个 与 D JH 结 合, 形 成 V D J, 成 为 一 个 完 整 的 活 性 VH 基 因, 而 后 才 能 被 进 一 步 转 录 V D J 重 排 只 发 生 在 将 分 化 为 B 细 胞 的 细 胞 中, 是 免 疫 球 蛋 白 基 因 表 达 中 一 个 关 键 性 控 制 点 编 码 免 疫 球 蛋 白 各 类 和 亚 类 恒 定 区 的 基 因 连 锁 在 同 一 个 染 色 体 上 当 V 基 因 各 片 段 重 排 连 接 成 VD J 后, 各 类 CH 基 因 仍 位 于 VD J 外 显 子 的 3 端, 并 以 内 含 子 相 隔 最 靠 近 的 是 编 码 免 疫 球 蛋 白 重 链 恒 定 区 的 Cμ 基 因, 随 后 依 次 为 Cδ 基 因 和 其 他 各 类 C 基 因 重 链 表 达 的 第 三 步 是 对 前 体 mrn A 的 加 工 剪 接 首 先 是 将 VD J 复 合 物 与 最 近 的 Cμ 基 因 间 的 内 含 子 剪 除, 形 成 有 表 达 能 力 的 重 链 的 mrn A, 并 于 Cμ mrn A 后 加 上 po ly( A) 尾, 获 得 成 熟 的 重 链 mrn A, 然 后 进 一 步 翻 译 成 新 生 多 肽 链, 成 为 成 熟 的 免 疫 球 蛋 白 重 链 ( 图 17 10) 图 小 鼠 免 疫 球 蛋 白 重 链 的 重 排 与 表 达
13 免 疫 的 遗 传 分 析 (3) 免 疫 球 蛋 白 基 因 重 排 的 机 制 在 胚 胎 细 胞 中, 免 疫 球 蛋 白 重 链 和 轻 链 上 各 自 相 隔 甚 远 的 V C 基 因 各 片 段, 随 着 个 体 发 育, 在 体 细 胞 中 如 何 重 排 成 V J 和 VD J, 而 紧 密 相 连 呢? 学 者 们 用 J 基 因 片 段 为 探 针, 检 测 胚 胎 细 胞 和 产 生 抗 体 的 肿 瘤 细 胞, 对 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 DN A 的 酶 切 片 段 进 行 了 核 苷 酸 序 列 分 析, 发 现 在 V J 和 VD 基 因 片 段 之 间 存 在 着 若 干 高 度 保 守 的 核 苷 酸 序 列, 是 重 排 的 识 别 信 号 这 些 信 号 包 括 3 个 组 成 成 分 : 一 个 成 分 是 紧 靠 V 基 因 片 段 3 端 和 紧 靠 D 基 因 5 端 处 各 有 一 段 7 聚 体 的 回 文 序 列 CA 唱 CAGTG 和 G TG TCAC, 二 者 的 核 苷 酸 组 成 一 致, 但 方 向 相 反, 存 在 互 补 关 系 ; 第 二 个 成 分 是 与 上 述 7 聚 体 下 游 相 隔 不 远 处 的 一 组 保 守 程 度 略 低, 并 含 有 A/ T 的 9 聚 体 : ACAAAAAC C 和 TGTTTTTGG, 二 者 也 具 有 互 补 关 系 ; 第 三 部 分 是 位 于 7 聚 体 与 9 聚 体 之 间 的 12 bp 和 23 bp 的 间 隔 区 ( 表 17 3) 在 V 基 因 区 段 的 3 端,Jκ 基 因 片 段 的 5 端, 以 及 D 基 因 区 段 的 两 端 都 有 DNA 重 排 的 识 别 信 号 ( 图 17 11) 表 17 3 VL VJ 连 接 重 组 位 置 附 近 的 特 殊 核 苷 酸 序 列 及 其 间 隔 基 因 簇 VL 基 因 的 3 侧 JL 基 因 的 5 侧 λl V CACAGTG (23 bp) ACAAAAACC GGTTTTTGT ( 12 bp) CACTGTG J κ L V CACAGTG (12 bp) ACAAAAACC GGTTTTTGT ( 23 bp) CACTGTG J 图 Ig 基 因 重 排 识 别 序 列 和 茎 环 结 构 示 意 图 ( 引 自 高 晓 明,2006) 免 疫 球 蛋 白 重 轻 链 各 基 因 片 段 发 生 重 排 连 接 时, 正 是 由 于 两 个 7 聚 体 间 和 两 个 9 聚 体 间 各 有 互 补 关 系, 它 们 之 间 又 有 非 对 称 的 间 隔 序 列, 因 此 共 同 形 成 茎 环 结 构, 为 重 组 酶 提 供 酶 切 和 连 接 的 信 息, 使 V J D 和 V J 实 现 拼 接 17 畅 2 畅 5 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 表 达 调 控 (1) 免 疫 球 蛋 白 基 因 表 达 中 的 等 位 基 因 排 斥 在 胚 胎 细 胞 分 化 和 淋 巴 细 胞 成 熟 的 过 程 中, 基 因 重 排 是 独 立 而 又 具 有 严 格 的 先 后 顺 序 随 着 淋 巴 细 胞 的 分 化, 一 个 B 细 胞 的 一 对 同 源 染 色 体 中 只 有 其 中 一 个 成 员 的 基 因 进 行 重 排 和 表 达 除 非 重 组 失 败, 否 则 另 一 条 染 色 体 的 基 因 就 不 会 发 生 重 排 因 此,B 细 胞 在 其 全 部 生 命 过 程 中 只 能 表 达 一 组 重 链 和 轻 链, 即 使 继 承 了 父 母 双 方 两 套 免 疫 球 蛋 白 的 杂 合 体 中 也 是 如 此 对 于 B 细 胞 在 早 期 成 熟 阶 段 免 疫 球 蛋 白 的 杂 合 体 中 只 表 达 一 对 等 位 基 因 中 的 一 个 的 现 象, 即 称 为 等 位 基 因 排 斥 ( allelic exclusion) 在 免 疫 球 蛋 白 中, 基 因 重 排 次 序 是 先 重 链 后 轻 链 在 V D J 的 重 排 次 序 上 则 是 先 D J, 而 后 D J 与 V 连 接 在 此 重 排 过 程 中,D 与 J 的 联 合 往 往 是 最 下 游 的 D 片 段 与 最 靠 近 的 J 片 段 结 合 D J 完 成 拼 接 后, 紧 接 D 片 段 的 V 片 段 优 先 与 D J 重 排 等 位 基 因 排 斥 是 发 生 在 V 与 D J 重 排 的 这 个 阶
14 17 畅 2 抗 体 的 遗 传 419 段, 而 不 是 在 D 与 J 连 接 阶 段 一 旦 一 条 同 源 染 色 体 经 过 重 排 实 现 了 V 与 D 的 重 排, 它 就 会 以 反 馈 机 制 阻 止 另 一 条 同 源 染 色 体 DN A 的 重 排 轻 链 基 因 片 段 的 重 排 次 序 是 V 和 J 先 拼 接, 而 后 才 是 V J C 的 连 接 在 κ 和 λ 两 型 的 轻 链 中, 重 排 首 先 发 生 在 κ 链 基 因 座 上 若 重 排 有 效, 则 产 生 κ 肽 链,λ 轻 链 基 因 的 重 排 被 封 闭 只 有 当 一 对 同 源 染 色 体 上 的 κ 基 因 座 都 不 能 有 效 重 排, 才 会 启 动 λ 链 的 重 排 这 样, 在 单 个 B 细 胞 克 隆 的 生 活 史 中, 只 产 生 一 种 轻 链 的 现 象 称 为 轻 链 类 型 排 斥 ( light chain iso type exclusion) 在 B 淋 巴 细 胞 分 化 过 程 中, 为 什 么 会 发 生 κ 缺 失 而 被 λ 替 代? 实 验 表 明, 在 小 鼠 编 码 λ 链 的 B 细 胞 中,Cκ 外 显 子 或 整 个 Jκ Cκ DN A 片 段 缺 失, 同 时 在 下 游 存 在 一 种 具 有 活 跃 重 组 作 用 的 DN A 序 列 RS 序 列 ( recomb ind ing sequence), 这 段 DN A 序 列 是 重 组 酶 的 识 别 位 置 在 人 类 编 码 λ 链 的 B 细 胞 中 也 发 现 有 相 当 于 小 鼠 的 RS 序 列, 称 为 κ de( kappa deleting elem ent), 位 于 Cκ 的 下 游, 能 介 导 Cκ 或 Jκ Cκ 的 缺 失 由 于 RS 的 5 端 与 Vκ 3 端 紧 邻 的 位 置 分 别 存 在 于 前 述 23 和 12 规 则 的 识 别 位 置, 以 致 较 易 于 造 成 Cκ 或 Jκ Cκ 缺 失 如 果 B 细 胞 内 不 能 实 现 Vκ Jκ 和 Cκ 的 有 效 重 排, 那 必 然 出 现 RS, 故 将 RS 序 列 看 作 活 化 λ 基 因 重 排 的 信 号 ( 图 17 12) 图 RS DNA 重 组 作 用 示 意 图 黑 白 方 格 示 Vκ Jκ 和 Cκ 片 段 ; 点 方 格 示 R S 序 列 ; 点 三 角 示 部 分 识 别 位 置 ; 黑 白 三 角 代 表 23/ 12 识 别 系 统 ; 箭 头 示 假 设 性 重 组 位 置, 导 致 Jκ Cκ 或 Cκ 缺 失 (2) 免 疫 球 蛋 白 重 链 基 因 的 类 别 转 换 人 体 和 其 他 脊 椎 动 物 在 淋 巴 细 胞 分 化 成 熟 的 过 程 中 VH DH JH 基 因 片 段 连 接 成 完 整 的 VH 基 因 后, 总 是 先 与 Cμ 基 因 重 组, 产 生 一 个 有 功 能 的 IgM 的 重 链 基 因, 负 责 IgM 重 链 合 成 在 对 抗 原 刺 激 应 答 中,VH DH JH 也 可 以 从 靠 近 Cμ 的 位 置 转 换 到 Cγ 或 其 他 基 因 的 附 近, 与 C 基 因 片 段 中 其 他 的 基 因 重 组, 产 生 编 码 IGHG 或 其 他 抗 体 的 重 链 基 因 由 同 一 个 VH 基 因 先 和 一 个 Cμ 基 因 连 接, 共 同 形 成 一 个 有 功 能 的 转 录 单 位, 然 后 再 转 换 为 与 另 一 个 CH 基 因 连 接, 从 而 产 生 另 一 类 转 录 单 位 的 过 程 称 为 类 别 转 换 ( class sw itching) 这 种 转 换 只 涉 及 重 链 的 恒 定 区, 其 可 变 区 和 轻 链 类 型 均 无 变 化 所 以, 不 论 是 IgM IgG 或 是 其 他 抗 体 的 抗 原 特 异 性 并 不 发 生 改 变, 只 是 其 生 理 效 应 有 所 不 同 转 换 重 排 是 由 5 端 向 3 端 的 方 向 进 行, 因 而 重 链 基 因 的 表 达 顺 序 总 是 从 μ 链 的 合 成 开 始, 然 后 是 各 类 重 链 基 因 表 达 重 链 C 区 的 重 排 不 同 于 可 变 区,μ 链 转 换 为 产 生 δ 以 外 的 C 区, 还 需 要 一 次 DN A 重 排, 它 发 生 在 转 换 区 ( sw itch region,s) 序 列 附 近 S 区 位 于 每 个 CH 基 因 的 5 端 2~ 3 kb 处 根 据 核 苷 酸 序 列 分 析,S 区 内 具 有 前 后 排 列 的 重 复 序 列, 以 Cμ 为 例, 其 5 端 就 有 一 段 [( GAGC T) n ( GGGG T) m] 的 重 复 序 列,n= 1~ 7, 以 n= 3 最 常 见 ;m 可 以 多 达 150 S 区 的 长 短 从 1 kb( Sε) 到 约 10 kb( Sγ) 1 不 等 在 其 他 CH 基 因 的 5 端 也 有 类 似 的 重 复 序 列 在 转 换 中 会 发 生 转 换 区 的 重 组, 如 Sμ 与 Sγ 1 两 个 转 换 区 通 过 缺 失 连 接 重 组, 重 组 的 转 换 区 DN A 经 过 转 录 剪 接, 就 能 使 V JD 与 Cγ 1 最 紧 密 地 连 接 起 来, 最 后 表 达 IgG1 免 疫 球 蛋 白 ( 图 17 13) 关 于 类 别 转 换 的 机 制 目 前 尚 无 定 论 有 人 认 为, 可 能 存 在 一 种 特 殊 的 转 换 识 别 蛋 白, 它 能 识 别 不 同 的 S 区, 使 之 彼 此 结 合 而 发 生 转 换 (3) 增 强 子 调 节 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 表 达 水 平 在 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 转 录 过 程 中, 除 启 动 子 的 正 常 功 能 外, 增 强 子 的 作 用 也 不 可 忽 视 增 强 子 具
15 免 疫 的 遗 传 分 析 图 CH 的 类 别 转 换 有 组 织 特 异 性, 即 它 们 在 某 种 特 殊 类 型 细 胞 中 功 能 最 强, 当 与 合 适 的 启 动 子 联 合 时 可 发 挥 最 大 的 作 用 如 小 鼠 免 疫 球 蛋 白 重 链 的 一 个 增 强 子 位 于 JH 的 3 端, 当 V D J 重 排 时, 使 V 基 因 5 端 的 启 动 子 与 这 个 增 强 子 相 靠 近, 转 录 即 获 得 更 高 的 效 率 B 细 胞 的 增 强 子 中 存 在 若 干 特 殊 的 DN A 序 列, 是 B 细 胞 特 异 蛋 白 的 结 合 位 置 若 是 把 突 变 引 入 这 些 特 异 的 DN A 序 列 中, 便 丧 失 了 结 合 蛋 白 的 结 合 位 置, 可 以 使 增 强 子 的 活 力 下 降 数 倍 到 数 十 倍 17 畅 2 畅 6 免 疫 球 蛋 白 多 样 性 的 遗 传 机 制 免 疫 球 蛋 白 的 多 样 性 首 先 表 现 在 其 分 子 结 构 适 应 于 千 变 万 化 的 抗 原 分 子, 并 与 之 有 效 结 合 免 疫 球 蛋 白 分 子 本 身 又 表 现 出 不 同 类 亚 类 型 亚 型 以 及 分 泌 型 和 细 胞 表 面 结 合 型 等 等 结 构 差 异, 以 发 挥 不 同 特 性 的 生 理 效 应 如 果 按 照 每 一 个 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 重 链 和 轻 链 分 别 有 单 个 基 因 编 码 的 原 则, 那 么 编 码 这 些 免 疫 球 蛋 白 的 基 因 数 量 将 不 少 于 10 9, 会 占 到 整 个 基 因 组 的 很 大 部 分 显 然, 这 既 不 可 能, 也 不 可 想 象 那 么, 免 疫 球 蛋 白 分 子 的 多 样 性 又 是 怎 样 产 生 的, 其 遗 传 渊 源 何 在? 对 此,1965 年 D reyer 和 B ennett 提 出 了 一 个 设 想 认 为, 一 条 免 疫 球 蛋 白 的 肽 链 是 由 单 个 的 C 区 和 多 个 V 区 基 因 分 别 编 码, 在 B 细 胞 分 化 过 程 中 形 成 分 泌 抗 体 的 细 胞 时, 两 个 基 因 序 列 才 连 接 起 来, 组 成 一 个 完 整 的 免 疫 球 蛋 白 的 肽 链 基 因 在 细 胞 中 表 达 这 一 设 想 不 仅 突 破 了 在 原 核 细 胞 中 所 发 现 的 一 个 基 因 一 个 肽 链 的 传 统 观 念, 而 且 也 揭 示 了 真 核 细 胞 基 因 表 达 调 控 的 复 杂 性 显 然,B 淋 巴 细 胞 群 产 生 千 千 万 万 种 免 疫 球 蛋 白 是 由 多 方 面 因 素 综 合 的 结 果, 既 有 基 因 结 构 上 的 差 异, 又 有 基 因 表 达 调 控 时 的 基 因 重 排, 以 及 后 天 获 得 的 体 细 胞 突 变 等 种 种 因 素 的 作 用 从 种 系 基 因 来 看, 所 有 脊 椎 动 物 细 胞 的 DN A 都 含 有 大 量 免 疫 球 蛋 白 的 基 因 片 段, 在 B 淋 巴 细 胞 发 育 成 熟 的 过 程 中, 不 仅 重 链 和 轻 链 都 可 由 多 种 种 系 V 基 因 编 码, 产 生 具 有 不 同 序 列 不 同 特 异 性 的 抗 体, 而 且 D 和 J 基 因 也 参 与 编 码 抗 原 结 合 区 的 部 分 序 列, 这 样, 不 同 D J 基 因 又 增 加 了 抗 体 的 多 样 性 产 生 一 个 有 功 能 的 免 疫 球 蛋 白 基 因 的 DN A 分 子, 还 必 须 通 过 一 次 轻 链 的 V J 重 排 连 接 和 重 链 的 D J 和 V D J 的 两 次 重 排 连 接 V D J 基 因 各 自 都 带 有 识 别 序 列, 但 重 排 时, 也 可 能 发 生 错 位, 以 致 在 连 接 处 产 生 不 同 的 氨 基 酸 序 列, 甚 至 不 正 确 的 连 接, 还 可 以 造 成 无 效 重 组 另 外, 在 重 排 过 程 中, 结 合 点 处 的 少 数 碱 基 可 能 被 核 酸 外 切 酶 切 除, 或 可 能 通 过 末 端 脱 氧 核 糖 核 酸 转 移 酶 催 化, 插 入 1 个 或 几 个 核 苷 酸 这 种 插 入 可 加 在 V J 和 V D J 重 组 的 连 接 处, 以 致 造 成 第 Ⅲ 高 变 区 不 同 氨 基 酸 序 列 的 数 目 大 于 种 系 基 因 组 中 常 规 的 V J 和 V D J 接 头 数 目 一 般 认 为, 发 生 在 免 疫 球 蛋 白 基 因 重 链 和 轻 链 上 重 排 连 接 的 多 样 性 所 造 成 的 特 异 性 在 以 上 随 着 胚 胎 的 发 育 成 熟, 种 系 DN A 上 免 疫 球 蛋 白 基 因 片 段 经 过 重 排, 形 成 完 整 的, 可 识 别 不 同 抗 原 决 定 簇 的 功 能 基 因 之 后, 重 链 和 轻 链 的 V 基 因 还 有 可 能 发 生 改 变 这 种 改 变 是 由 体 细 胞 突 变 ( so 唱 matic mutation) 所 造 成, 即 发 生 于 V J 或 V D J 结 合 后 的 淋 巴 细 胞 体 细 胞 发 生 突 变 的 几 个 特 点 是 : 体 细 胞 突 变 只 发 生 在 IgG 和 IgA, 而 不 发 生 于 IgM, 因 此 认 为 这 种 突 变 可 能 与 免 疫 球 蛋 白 的 类 别 转 换 有 关 点 突 变 多 集 中 在 V 基 因 外 显 子 中, 且 靠 近 3 端 序 列, 高 变 区 的 突 变 更 多 B 细 胞 发 生 突 变 的 频 率 较 高, 估 计 平 均 每 次 细 胞 分 裂, 每 对 碱 基 发 生 突 变 的 概 率 为 10-3, 远 高 于 其 他 基 因 的 自 发 突 变 频 率
16 17 畅 3 与 免 疫 相 关 的 某 些 疾 病 畅 3 与 免 疫 相 关 的 某 些 疾 病 17 畅 3 畅 1 与 HLA 相 关 的 疾 病 20 世 纪 60 年 代, 通 过 群 体 调 查, 对 患 者 与 正 常 人 之 间 HLA 抗 原 频 率 的 比 较, 发 现 有 关 疾 病 与 特 定 的 HLA 抗 原 型 别 相 关 其 中, 最 突 出 的 例 子 是 强 直 性 脊 髓 炎 患 者 中 有 91% 以 上 都 携 带 HLA B27 抗 原 因 此, 有 无 B27 抗 原 可 用 于 该 症 与 其 他 类 风 湿 性 关 节 炎 的 鉴 别 诊 断 标 志 此 外, 还 有 一 些 明 显 与 HLA 某 些 基 因 相 关 联 的 自 身 免 疫 病, 如 类 风 湿 性 关 节 炎 与 DR4 有 关 ; 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 ( 又 称 Ⅰ 型 糖 尿 病 ) 与 DR3/ DR4 相 关 17 畅 3 畅 2 免 疫 缺 陷 性 疾 病 (1) 免 疫 缺 陷 病 所 有 的 脊 椎 动 物 都 受 到 机 体 免 疫 系 统 的 保 护 免 疫 反 应 涉 及 多 种 细 胞 类 型, 以 及 它 们 的 产 物, 如 T 细 胞 B 细 胞 吞 噬 细 胞 等, 还 包 括 抗 体 补 体 等 液 体 组 分 每 一 个 成 分 或 环 节 的 缺 损 或 异 常, 都 可 使 有 机 体 无 法 建 立 良 好 的 免 疫 防 御 机 体 出 现 的 这 种 情 况 就 称 为 免 疫 缺 陷 ( immunodeficiency) 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 ( p rim ary immunodeficiency d isease,p IDD) 大 多 有 遗 传 背 景, 是 由 于 基 因 或 先 天 性 免 疫 系 统 发 育 不 良 造 成 的 缺 损 另 外, 还 有 由 于 病 原 体 感 染 正 常 人 的 免 疫 细 胞, 使 得 免 疫 机 能 受 到 破 坏 而 导 致 的 免 疫 缺 陷, 则 称 为 获 得 性 免 疫 缺 陷 ( acquired immunodeficiency), 如 艾 滋 病 不 论 是 先 天 的 还 是 后 天 原 因 所 导 致 的 免 疫 缺 陷, 都 会 在 一 定 程 度 上 造 成 免 疫 系 统 的 破 坏 或 缺 损, 引 发 许 多 免 疫 缺 陷 病, 并 伴 有 细 菌 病 毒 和 多 种 病 原 寄 生 物 的 感 染 (2) 先 天 性 免 疫 缺 陷 的 遗 传 疾 病 先 天 性 免 疫 缺 陷 基 因 大 部 分 是 隐 性 遗 传 的, 可 由 常 染 色 体 和 X 染 色 体 携 带 由 于 遗 传 缺 损 导 致 有 机 体 免 疫 功 能 障 碍, 通 常 在 婴 幼 儿 时 期 就 表 现 为 对 感 染 因 子 的 高 易 感 性, 甚 至 在 胚 胎 时 期 便 可 因 感 染 而 死 亡 先 天 性 免 疫 缺 陷 的 特 点 大 体 是 :1 反 复 感 染 这 是 因 为 免 疫 组 分 的 缺 损, 使 有 机 体 对 感 染 因 子 的 易 感 性 增 高, 甚 至 一 些 在 正 常 个 体 中 寄 生 不 致 病 的 常 见 微 生 物 在 免 疫 缺 陷 者 中 也 可 反 复 感 染 通 常 细 胞 免 疫 缺 陷 时 容 易 发 生 病 毒 和 胞 内 寄 生 菌 感 染 而 体 液 免 疫 缺 陷 则 易 发 生 细 菌 感 染 2 引 发 恶 性 肿 瘤 这 是 由 于 免 疫 监 视 功 能 有 所 减 弱, 容 易 发 生 恶 性 肿 瘤 3 临 床 表 现 的 多 样 性 免 疫 系 统 相 当 复 杂, 且 各 免 疫 组 分 间 常 彼 此 关 联, 免 疫 缺 陷 的 疾 病 既 可 能 是 单 个 免 疫 因 素 引 起, 也 可 能 是 多 种 免 疫 组 分 引 发, 甚 至 伴 随 其 他 组 织 缺 陷, 使 患 者 表 现 的 症 状 呈 现 复 杂 而 多 样 化 (3) 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 (aquired immunodeficiency syndrome,aids) 此 又 称 为 艾 滋 病,1981 年 首 次 报 道 这 是 一 种 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ( hum an immunodeficiency virus, HIV) 侵 入 人 体 后 破 坏 人 体 免 疫 功 能, 使 人 体 发 生 目 前 尚 不 能 治 愈 的 感 染 和 恶 性 肿 瘤 的 严 重 性 疾 病 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ( H IV) 对 人 体 免 疫 系 统 的 损 害 主 要 表 现 为 T 淋 巴 细 胞 相 关 疾 病 许 多 研 究 结 果 表 明,99% 以 上 的 病 毒 是 在 新 受 感 染 的 CD 4 + T 淋 巴 细 胞 中 复 制 出 来 的 所 以 艾 滋 病 患 者 的 主 要 病 理 指 标 就 是 体 内 CD 4 + T 淋 巴 细 胞 数 量 剧 减 H IV 粒 子 为 直 径 100~ 120 nm 的 圆 球 体, 其 基 因 组 由 两 条 单 链 正 链 RN A 组 成, 病 毒 粒 子 外 面 包 有 两 层 脂 质 蛋 白 膜, 是 由 病 毒 基 因 的 蛋 白 质 组 成 ; 最 外 层 的 包 膜 则 是 由 宿 主 质 膜 包 裹 而 成, 膜 脂 双 层 中 嵌 插 有 70~ 80 个 排 列 规 则 的 刺 突 ( 详 见 第 8 章 ) H IV 主 要 侵 入 人 体 的 T 淋 巴 细 胞 和 巨 噬 细 胞 当 受 到 某 些 因 素 刺 激 时, 原 病 毒 基 因 组 被 激 活, 利 用 宿 主 细 胞 的 RN A 聚 合 酶 和 合 成 系 统 转 录 出 H IV RN A, 其 中 一 部 分 作 为 新 病 毒 的 基 因 组 组 分 ; 另
17 免 疫 的 遗 传 分 析 一 部 分 则 作 为 模 板 翻 译 成 病 毒 蛋 白 质, 装 配 成 H IV 核 心 颗 粒 核 心 颗 粒 移 近 细 胞 质 膜, 以 出 芽 方 式 脱 离 细 胞, 带 走 的 部 分 质 膜 成 为 病 毒 颗 粒 的 包 膜 形 成 的 完 整 病 毒 颗 粒 又 可 感 染 其 他 正 常 细 胞, 开 始 下 一 个 生 活 周 期 H IV 在 基 因 水 平 及 其 产 物 的 氨 基 酸 序 列 上 有 高 度 的 变 异 性, 由 于 RN A 聚 合 物 无 外 切 核 酸 酶 活 性,H IV 从 RN A 向 DN A 逆 转 录 再 由 DN A 向 RN A 转 录 过 程 中, 碱 基 错 配 率 可 达 10-4 ~ 10-3, 因 而 H IV 产 生 了 大 量 的 突 变 株, 这 样 在 宿 主 强 大 的 免 疫 防 御 力 及 抗 病 毒 药 物 的 作 用 下,H IV 优 势 毒 株 得 以 生 存 不 仅 如 此,H IV 具 有 惊 人 的 繁 殖 力, 其 在 宿 主 免 疫 细 胞 中 每 天 能 产 生 10 9 ~ 个 病 毒 颗 粒 HIV 的 传 染 性 与 致 病 性 可 见 一 斑 知 识 窗 17 1 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ( H IV) 的 基 因 组 以 及 对 防 治 艾 滋 病 的 思 考 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 分 为 H IV 1 和 H IV 2 两 型, 分 别 来 自 非 洲 的 黑 猩 猩 和 黑 白 眉 猴 H IV 1 是 引 起 全 球 性 艾 滋 病 蔓 延 的 主 要 病 原 体 H IV 与 其 他 逆 转 录 病 毒 相 比, 其 基 因 组 组 成 更 为 复 杂 : 有 3 个 结 构 基 因 按 5 LTR gag po l env 3 LTR 排 列 ; 含 有 最 多 的 调 节 基 因, 它 们 分 别 为 : tat rev nef v if v p r 和 v pu( 为 H IV 1 特 有 ) v px ( 为 H IV 2 特 有, 目 前 对 其 功 能 不 明 ) 这 些 基 因 所 编 码 的 蛋 白 质 在 H IV 的 感 染 前 病 毒 的 转 录 RNA 的 转 录 后 加 工 翻 译 乃 至 病 毒 颗 粒 从 细 胞 内 的 释 放 等 整 个 病 毒 生 命 过 程 中 均 发 挥 着 重 要 的 调 控 作 用 ( 图 1) 图 1 H IV 1 基 因 组 ( 仿 自 丁 桂 凤 主 译,2005) 其 中 结 构 基 因 gag 编 码 核 心 蛋 白 p17 p24 p9 p7, 以 及 由 大 约 500 个 氨 基 酸 组 成 的 聚 合 酶 前 体 蛋 白 p55 po l 基 因 编 码 聚 合 酶 前 体 蛋 白 p34, 经 切 割 形 成 为 病 毒 增 殖 所 必 需 的 蛋 白 酶, 以 及 逆 转 录 酶 整 合 酶 和 核 糖 核 酸 酶 H 基 因 env 编 码 约 863 个 氨 基 酸 的 前 体 蛋 白 并 糖 基 化 形 成 gp120 gp41 等 薄 膜 蛋 白, 其 中 gp41 与 靶 细 胞 融 合 促 使 病 毒 进 入 宿 主 细 胞 内 调 节 基 因 中 的 tat 基 因 编 码 p14 碱 性 蛋 白, 可 与 5 LTR 序 列 中 的 TAR( 反 式 激 活 应 答 因 子 ) 结 合, 以 增 加 病 毒 基 因 的 转 录, 转 录 后 增 强 病 毒 mrn A 的 翻 译 该 基 因 的 表 达 为 H IV 的 复 制 所 需 rev 基 因 产 物 是 一 种 顺 式 激 活 因 子,REV 蛋 白 通 过 对 env 和 gag 的 顺 式 作 用 抑 制 序 列 ( cis 唱 acting rep ression sequence,crs) 去 抑 制 作 用, 从 而 增 强 env 和 gag 基 因 的 表 达, 使 之 合 成 相 应 的 病 毒 结 构 蛋 白 可 见,REV 蛋 白 的 顺 式 作 用 元 件 和 CRS 元 件 在 H IV 基 因 表 达 调 控 中 具 有 重 要 影 响 前 者 又 称 REV 效 应 元 件 ( REV responsive elem ent,rre), 是 存 在 于 未 成 熟 的 env mrn A 上 的 一 段 长 234 bp 区 域, 该 序 列 在 加 工 时 被 切 除 ; 其 序 列 中 的 核 心 结 合 位 点 约 13 bp REV 蛋 白 对 H IV 结 构 基 因 的 表 达 有 正 调 控 作 用, 而 对 H IV 调 节 基 因 的 表 达 则 起 负 调 控 作
18 思 考 题 423 用, 这 一 功 能 主 要 通 过 促 进 H IV 表 达 由 早 期 ( 转 录 调 节 基 因 ) 向 晚 期 ( 转 录 结 构 基 因 ) 转 化 而 实 现 的 nef 基 因 编 码 的 p27 蛋 白 ( N EF 蛋 白 ), 对 H IV 基 因 的 表 达 起 负 调 控 作 用, 使 H IV 的 复 制 推 迟, 该 蛋 白 作 用 于 H IV cdn A 的 LTR, 抑 制 整 合 的 病 毒 转 录, 这 可 能 是 H IV 在 宿 主 体 内 维 持 持 续 感 染 所 必 需 v if 基 因 产 物 V IF 蛋 白 称 为 病 毒 感 染 因 子, 被 认 为 与 H IV 病 毒 的 装 配 附 着 和 进 入 宿 主 细 胞 有 关 v pu 基 因 对 H IV 的 有 效 复 制 及 病 毒 颗 粒 的 装 配 及 其 从 细 胞 膜 上 的 释 放 有 关 v pr 基 因 产 物 是 一 种 弱 的 转 录 激 活 物, 使 病 毒 在 宿 主 体 内 的 繁 殖 周 期 中 起 一 定 作 用 H IV 前 病 毒 的 转 录 主 要 受 5 LTR 的 调 节, 从 转 录 起 始 点 上 游 454 位 一 直 延 伸 到 下 游 位, 这 段 LTR 区 域 内 密 集 地 排 列 了 许 多 细 胞 转 录 调 控 因 子 和 H IV 的 反 式 激 活 因 子 TA T 的 结 合 位 点 5 LTR 大 致 可 分 为 4 个 功 能 域 : 上 游 远 端 调 控 区 增 强 子 区 基 本 启 动 子 区 和 TAR 区 这 些 序 列 也 在 3 LTR 中 存 在 TAR 活 性 的 丧 失 将 导 致 H IV 失 去 感 染 能 力, 使 病 毒 基 因 的 表 达 大 大 降 低 发 现 艾 滋 病 至 今 的 20 余 年 中, 人 们 在 认 识 其 病 原 的 基 础 上 虽 然 已 经 研 制 了 一 些 药 物 和 疫 苗 来 防 治 艾 滋 病, 但 距 离 控 制 H IV 传 播 的 最 终 目 的 还 相 差 甚 远 因 此, 加 强 对 H IV 基 因 的 免 疫 遗 传 学 研 究, 深 入 了 解 H IV 的 复 制 及 其 基 因 表 达 机 制, 人 类 才 可 能 最 终 控 制 和 消 灭 H IV 近 年 来, 已 更 多 地 从 H IV 的 基 因 组 特 点 和 已 经 了 解 的 H IV 基 因 表 达 调 控 的 基 本 原 理 为 基 础 去 考 虑 有 关 防 治 问 题 的 途 径, 如 采 用 反 义 RN A 诱 饵 RN A( decoy) 和 特 异 性 核 酸 酶 来 抑 制 H IV 的 重 要 表 达 调 控 元 件 TAR 和 RRE 的 活 性 ; 利 用 没 有 调 控 活 性 的 TA T 和 REV 竞 争 性 地 抑 制 正 常 的 H IV 反 式 作 用 因 子 TA T 和 REV 的 活 性 ; 利 用 治 疗 性 疫 苗 间 歇 治 疗 方 式 细 胞 毒 T 细 胞 移 植 细 胞 毒 T 细 胞 的 体 外 基 因 修 饰 ; 以 及 恢 复 CD 4 + T 细 胞 或 使 CD 4 + T 细 胞 对 H IV 不 敏 感 等 来 提 高 抗 H IV 免 疫 反 应, 以 期 对 艾 滋 病 进 行 免 疫 干 预 治 疗 参 考 文 献 [ 1] 陈 浩 明, 薛 京 伦. 医 学 分 子 遗 传 学. 3 版. 北 京 : 科 学 出 版 社,2005. [ 2] Ro itt J M,D elves P J. Ro itt 免 疫 学 基 础. 10 版. 丁 桂 凤, 主 译. 北 京 : 高 等 教 育 出 版 社,2005. [ 3] 高 晓 明 免. 疫 学 教 程. 北 京 : 高 等 教 育 出 版 社, 思 考 题 1 畅 由 一 自 交 系 品 系 雌 性 小 鼠 与 另 一 品 系 的 雄 性 小 鼠 杂 交, 得 到 子 一 代 小 鼠, 若 ( a) 将 母 本 皮 肤 移 植 到 F1 代 的 雄 鼠 身 上, 能 否 被 接 受? ( b) 将 父 本 皮 肤 移 植 到 F1 代 的 雌 鼠 身 上, 能 否 被 接 受? 就 人 类 而 言, 母 亲 的 皮 肤 能 否 移 植 给 儿 子? 2 畅 在 Xg 血 型 系 统 中, 若 父 亲 为 [ Xg( a + )], 母 亲 为 [ Xg( a - )], 其 所 有 的 子 女 血 型 表 现 如 何? 如 果 父 亲 为 [ Xg( a - )], 母 亲 为 [ Xg( a + )], 其 子 女 血 型 又 如 何? 请 说 明 原 因 3 畅 已 知 一 个 免 疫 球 蛋 白 分 子, 其 轻 链 活 性 基 因 结 构 是 L2 V 2 J3 Cκ, 请 绘 出 其 DNA 的 结 构 4 畅 抗 体 为 什 么 具 有 多 样 性? 5 畅 艾 滋 病 是 一 种 什 么 性 质 的 免 疫 缺 陷 病? 为 什 么? 6 畅 在 B 细 胞 发 育 过 程 中, 免 疫 球 蛋 白 基 因 发 生 了 什 么 变 化? 7 畅 HLA 系 统 中 的 Ⅰ 类 抗 原 与 Ⅱ 类 抗 原 的 遗 传 结 构 如 何? 它 们 有 何 作 用? 8 畅 在 医 学 实 践 中, 人 类 HLA 的 多 态 性 具 有 什 么 重 要 意 义, 为 什 么? 9 畅 在 法 医 学 中 单 倍 型 常 被 用 于 鉴 定 亲 子 关 系, 其 依 据 如 何? 10 畅 造 成 免 疫 球 蛋 白 多 样 性 的 诸 因 素 是 什 么? 它 们 各 自 的 作 用 如 何?
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学 习 目 标 瞯 掌 握 抗 体 免 疫 球 蛋 白 的 基 本 概 念 及 免 疫 球 蛋 白 的 基 本 结 构 瞯 熟 悉 抗 体 的 功 能 及 五 类 免 疫 球 蛋 白 的 特 性 瞯 了 解 人 工 制 备 的 抗 体 类 型 抗 体 (antibody,ab) 是 B 细 胞 识 别 抗 原 后 增 殖 分 化 为 浆 细 胞, 由 浆 细 胞 产 生 的 一 类 能 与 相 应
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实 践 技 能 考 试 大 纲 11 ( 一 ) 医 德 医 风 ( 二 ) 沟 通 能 力 ( 三 ) 人 文 关 怀 一 职 业 素 质 二 病 史 采 集 ( 一 ) 发 热 ( 二 ) 皮 肤 黏 膜 出 血 ( 三 ) 疼 痛 头 痛 胸 痛 腹 痛 关 节 痛 腰 背 痛 ( 四 ) 咳 嗽 与 咳 痰 ( 五 ) 咯 血 ( 六 ) 呼 吸 困 难 ( 七 ) 心 悸 ( 八 ) 水
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標準 BIG 中文字型碼表 A 0 9 B C D E F B C D ± E F A 0 9 B C D E F 兙 兛 兞 兝 兡 兣 嗧 瓩 糎 0 B 9 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ C Ⅷ Ⅸ Ⅹ 〡 〢 〣 〤 〥 〦 〧 〨 〩 十 卄 卅 D B C D E F G H I J K L M N O P Q E R S T U V W X Y Z a b c d e f g F h i
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