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1 肺 動 脈 高 壓 游 佳 玲 卓 偉 民 鄧 新 棠 林 口 長 庚 醫 院 藥 劑 科 一 百 年 三 月 十 五 日 出 版 前 言 肺 動 脈 高 壓 (pulmonary artery hypertension, PAH) 是 一 種 嚴 重 的 肺 部 血 管 疾 病, 病 程 會 持 續 進 展 而 且 預 後 不 好 的 疾 病, 特 徵 是 平 均 肺 動 脈 血 壓 及 肺 動 脈 血 管 阻 力 持 續 上 升, 病 人 會 覺 得 呼 吸 困 難 虛 弱 胸 痛 漸 漸 的 血 氧 不 足 (hypoxemia), 導 致 右 心 室 肥 大 衰 竭, 最 後 使 病 人 死 亡 肺 動 脈 高 壓 最 常 見 的 定 義 是 右 心 室 收 縮 壓 大 於 40 mmhg 或 平 均 肺 動 脈 血 壓 在 休 息 時 大 於 25 mmhg 或 運 動 時 大 於 30 mmhg 1 近 年 對 這 個 疾 病 有 更 多 的 了 解, 加 上 分 子 生 物 學 及 藥 物 研 發 技 術 進 步, 有 許 多 的 臨 床 研 究, 從 實 證 醫 學 角 度, 發 表 治 療 肺 動 脈 高 壓 治 療 準 則, 下 面 文 章 會 介 紹 這 些 藥 物 機 轉 及 在 治 療 上 的 應 用 流 行 病 學 2003 年 世 界 衛 生 組 織 在 威 尼 斯 舉 行 的 國 際 會 議 中, 根 據 病 因 將 肺 高 壓 重 新 分 類 為 五 大 類, 肺 動 脈 高 壓 屬 於 第 一 大 類, 治 療 方 式 及 藥 物 也 和 其 他 四 大 類 有 些 不 同 通 常 和 下 列 情 況 有 關, 包 括 結 締 組 織 疾 病 ( 硬 皮 病 及 紅 斑 性 狼 瘡 ) 先 天 性 心 臟 病 肝 門 靜 脈 高 壓 愛 滋 病 毒 感 染 藥 物 ( 減 肥 藥 物 ) 及 毒 品 ( 古 柯 鹼 安 非 他 命 ) 的 濫 用 若 具 有 基 因 上 的 證 據 證 明 為 遺 傳 性 肺 動 脈 高 壓, 則 以 家 族 性 肺 動 脈 高 壓 (FPAH) 稱 之 存 在 於 肺 循 環 之 中 無 法 找 出 病 因 的 異 常 肺 高 壓 則 稱 為 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 (IPAH) 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 是 一 種 罕 見 疾 病, 發 生 率 約 為 百 萬 分 之 二 2 這 個 疾 病 好 發 於 36~50 歲, 平 均 發 生 年 齡 是 36.4 歲 2, 女 性 發 生 的 比 例 略 高 於 男 性, 女 性 發 生 比 例 為 男 性 的 三 倍, 跟 種 族 無 明 顯 關 係 年 代 如 果 從 診 斷 出 IPAH 開 始, 都 沒 有 治 療, 則 平 均 存 活 率 只 有 2.8 年, 到 1990 年 代 IPAH 一 年 三 年 及 五 年 平 均 存 活 率 分 別 為 68% 48% 及 34% 4 臨 床 症 狀 1,5 肺 動 脈 高 壓 初 期 不 容 易 診 斷 出 來, 病 人 並 無 比 ~1~ 較 特 別 的 症 狀, 最 常 出 現 的 症 狀 就 是 呼 吸 困 難, 其 餘 常 見 的 症 狀 有 疲 倦 胸 痛 呼 吸 急 促 心 悸 下 肢 水 腫 暈 厥 等 由 於 沒 有 特 異 性 的 症 狀, 造 成 在 疾 病 初 期 容 易 被 忽 略 或 誤 診 為 其 他 疾 病, 根 據 國 際 衛 生 組 織 統 計, 從 開 始 出 現 不 適 症 狀 到 正 確 被 診 斷 出 病 因, 平 均 需 要 兩 年 的 時 間, 並 且 令 人 遺 憾 的 是, 有 80 % 病 人 當 確 定 診 斷 時 已 經 屬 於 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 功 能 性 評 估 分 級 第 三 級 或 第 四 級, 如 表 一 所 示 (WHO 根 據 紐 約 心 臟 病 協 會 功 能 性 分 級 制 度, 制 定 一 套 評 估 肺 動 脈 高 壓 病 人 運 動 功 能 分 級, 分 為 一 到 四 級, 等 級 愈 高 則 表 示 病 情 愈 嚴 重 ) 表 一 世 界 衛 生 組 織 肺 高 壓 功 能 性 評 估 分 級 第 一 級 病 人 在 日 常 生 活 上 身 體 活 動 沒 有 限 制, 一 般 的 身 體 活 動 不 會 造 成 呼 吸 困 難 疲 勞 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 第 二 級 病 人 在 日 常 生 活 上 身 體 活 動 稍 微 受 到 限 制, 休 息 時 感 到 舒 適, 一 般 的 身 體 活 動 會 造 成 呼 吸 困 難 疲 勞 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 第 三 級 病 人 在 日 常 生 活 上 身 體 活 動 嚴 重 受 到 限 制, 休 息 時 感 到 舒 適, 少 量 的 身 體 活 動 會 造 成 呼 吸 困 難 疲 勞 胸 痛 或 幾 乎 昏 厥 第 四 級 病 人 在 日 常 生 活 上 完 全 無 法 進 行 任 何 身 體 活 動, 這 類 病 人 有 明 顯 右 心 衰 竭 症 狀, 即 使 休 息 時 也 會 感 覺 呼 吸 困 難 及 疲 勞 症 狀, 任 何 的 身 體 活 動 都 會 增 加 不 舒 服 的 感 覺 1,5 診 斷 在 診 斷 上 對 於 呼 吸 費 力 的 病 人, 都 應 該 提 高 警 覺 除 了 病 人 一 般 的 理 學 檢 查, 過 去 的 病 史 及 藥 物 史, 都 要 謹 慎 去 了 解 在 診 斷 上 可 採 取 下 列 檢 查 : 胸 部 X 光 及 心 電 圖, 而 心 臟 超 音 波 是 屬 於 非 侵 入 式 的 肺 動 脈 高 壓 檢 查, 在 檢 查 過 程 中 不 但 可 以 計 算 肺 動 脈 壓 力, 同 時 也 可 評 估 有 無 右 心 室 肥 大 衰 竭, 並 且 排 除 其 他 心 臟 疾 病 實 驗 室 血 清 學 檢 查 ( 如 HIV 及 自 體 免 疫 抗 體 ) 肺 功 能 檢 查 及 動 脈 血 氣 體 分 析 也 都 1

2 建 議 可 作 為 相 關 的 檢 查 項 目 如 果 發 現 異 常 就 進 行 右 心 導 管 檢 查, 心 導 管 檢 查 是 屬 於 侵 入 式 的 肺 動 脈 高 壓 檢 查, 是 目 前 診 斷 肺 動 脈 高 壓 最 準 確 的 檢 查, 並 且 可 以 採 取 血 管 擴 張 藥 物 測 試 評 估 (Vasoreactivity Testing), 決 定 治 療 藥 物 的 選 擇 1,4 病 因 肺 動 脈 高 壓 是 一 種 肺 部 的 小 血 管 疾 病, 特 徵 是 有 血 管 的 增 生 及 肺 血 管 構 造 改 變 早 期 認 為 有 三 項 原 因 造 成 肺 動 脈 血 管 阻 力 持 續 上 升, 分 別 是 血 管 收 縮 (vasoconstriction) 肺 血 管 構 造 改 變 (remodeling) 及 原 位 血 栓 形 成 (thrombosis in situ) 4 近 年 來 分 子 生 物 學 進 步, 發 現 肺 血 管 內 皮 細 胞 功 能 缺 損 似 乎 扮 演 一 個 很 重 要 的 角 色 因 為 血 管 內 皮 細 胞 功 能 受 損 造 成 血 管 收 縮 物 質 及 血 管 舒 張 物 質 不 平 衡 目 前 認 為 可 能 是 血 管 舒 張 物 質 (prostacyclin 和 nitric oxide) 生 成 減 少 及 血 管 收 縮 物 質 (endothelin-1) 過 度 表 現, 造 成 血 管 收 縮 同 時 影 響 肺 血 管 構 造 不 正 常 血 管 內 皮 細 胞 會 造 成 血 栓 及 栓 塞, 造 成 肺 動 脈 血 管 阻 力 增 加, 此 外 serotonin 表 現 上 升 及 肺 血 管 平 滑 肌 鉀 離 子 通 道 減 少 也 都 曾 被 提 出 在 家 族 性 肺 動 脈 高 壓 (FPAH) 已 經 找 到 病 因, 與 BMPR2(bone morphogenetic protein receptor type 2) 基 因 功 能 缺 失 有 關 5 2,4,6 分 期 及 預 後 世 界 衛 生 組 織 2003 年 在 義 大 利 威 尼 斯 舉 行 的 會 議 中, 根 據 病 因 將 肺 高 壓 重 新 分 類 為 五 大 類, 如 表 二 所 示 2003 之 前 文 獻 常 用 原 發 性 肺 高 壓 (primary pulmonary hypertension,pph) 及 次 發 性 肺 高 壓 (secondary pulmonary hypertension) 分 類 2003 年 主 要 的 修 正 內 容 包 括 : 用 IPAH 取 代 PPH, 若 具 有 基 因 上 的 證 據 證 明 為 遺 傳 性 的 肺 動 脈, 則 以 FPAH 稱 之 因 此 在 2003 年 之 後 文 獻 以 IPAH 和 FPAH 取 代 了 PPH 一 詞 本 文 中 所 討 論 肺 動 脈 高 壓 屬 於 第 一 大 類, 治 療 方 式 及 藥 物 也 和 其 他 四 大 類 有 些 不 同 臨 床 上 醫 師 用 WHO 的 功 能 性 分 級 來 評 估 病 人 運 動 能 力, 肺 血 流 動 力 學 加 上 六 分 鐘 步 行 測 試 ( 在 六 分 鐘 以 內 病 人 步 行 的 距 離 ), 作 為 評 估 肺 動 脈 高 壓 嚴 重 性 及 治 療 方 式 選 擇 的 參 考 而 WHO 的 功 能 性 分 級 肺 血 流 動 力 學 及 六 分 鐘 步 行 測 試 也 常 被 臨 床 試 驗 用 來 評 估 藥 物 效 果 的 指 標 而 屬 於 WHO 功 能 性 分 級 第 一 ~ 二 級 病 人 平 均 存 活 率 為 六 年, 功 能 性 分 級 第 三 級 病 人 為 2.5 年, 功 能 性 分 級 第 四 級 病 人 只 有 六 個 月 因 此 WHO 的 功 能 性 分 級 等 級 愈 高, 六 分 鐘 以 內 病 人 步 行 的 距 離 愈 少, 伴 隨 有 右 心 衰 竭 現 象 之 病 人 預 後 比 較 不 好 表 二 : 肺 動 脈 高 壓 分 類 Group I 肺 動 脈 高 壓 Pulmonary arterial hypertension (PAH) 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 (IPAH) 家 族 性 肺 動 脈 高 壓 (FPAH) 其 他 有 相 關 性 肺 動 脈 高 壓 (APAH) 結 締 組 織 疾 病 ( 硬 皮 病 及 紅 斑 性 狼 瘡 ) 先 天 性 體 循 環 與 肺 循 環 交 通 ( 包 含 已 修 補 或 未 修 補 過 的 分 流 ) 肝 門 靜 脈 高 壓 愛 滋 病 毒 感 染 藥 物 ( 減 肥 藥 物 ) 及 毒 品 ( 古 柯 鹼 安 非 他 命 ) 其 他 與 重 要 的 靜 脈 或 微 血 管 有 關 之 PAH 肺 靜 脈 阻 塞 性 疾 病 (POVD) 肺 微 血 管 瘤 (PCH) 新 生 兒 持 續 肺 動 脈 高 壓 (PPHN) Group II 肺 靜 脈 高 壓 Pulmonary venous hypertension 左 心 房 或 心 室 疾 病 左 心 瓣 膜 疾 病 Group III 呼 吸 系 統 疾 病 / 缺 氧 相 關 性 肺 高 壓 慢 性 呼 吸 道 阻 塞 疾 病 間 質 性 肺 部 疾 病 睡 眠 呼 吸 中 止 症 長 期 處 在 高 海 拔 地 區 Group IV 慢 性 血 栓 / 或 栓 塞 性 疾 病 相 關 性 肺 高 壓 近 端 肺 動 脈 血 栓 性 栓 塞 遠 端 肺 動 脈 血 栓 性 栓 塞 肺 栓 塞 ( 因 腫 瘤 寄 生 蟲 異 物 所 引 起 ) Group V 其 他 類 肉 瘤 病 組 織 細 胞 增 生 症 X 淋 巴 管 瘤 對 肺 血 管 擠 壓 ( 如 淋 巴 腫 大 腫 瘤 纖 維 化 縱 隔 膜 炎 ) 3 治 療 目 前 治 療 的 原 則 是 希 望 緩 解 病 人 的 不 適 及 延 緩 疾 病 的 進 程, 並 且 提 高 病 人 的 生 活 品 質 和 存 活 率 治 療 方 面 可 分 為 傳 統 輔 助 療 法 及 新 一 代 藥 物 療 法 在 1980 年 代 肺 動 脈 高 壓 的 預 後 並 不 好, 治 療 選 擇 只 有 傳 統 療 法 ; 直 到 1990 年 代 發 表 了 Epoprostenol 的 隨 機 控 制 試 驗, 開 啟 了 治 療 的 新 紀 元 傳 統 療 法 因 為 缺 少 實 証 證 據, 因 此 傳 統 療 法 變 成 輔 助 的 角 色, 如 果 藥 物 無 法 改 善 病 情, 則 建 議 手 術 及 肺 臟 移 植 10,11 一 傳 統 輔 助 療 法 傳 統 輔 助 療 法 有 抗 凝 血 劑 (Warfarin) 利 尿 劑 Digoxin 氧 氣 支 持 吸 入 Nitric oxide 及 鈣 離 子 阻 斷 劑 (calcium channel blockers,ccb) 雖 然 ~2~

3 曾 經 有 文 獻 提 出 使 用 Warfarin 會 改 善 IPAH 存 活 率, 但 仍 需 更 多 證 據 來 證 明 在 使 用 Warfarin 時 治 療 目 標 INR(international normalized ratio) 値 維 持 在 2-3, 如 果 有 併 用 前 列 腺 素 衍 生 物 時 維 持 INR 値 在 利 尿 劑 可 以 減 少 體 液 來 降 低 右 心 室 的 前 負 荷, 同 時 改 善 病 患 下 肢 水 腫 利 尿 劑 的 選 擇 多 靠 醫 師 臨 床 上 的 經 驗,Spironolactone 和 Thiazides 都 曾 被 使 用, 但 使 用 上 須 注 意 電 解 質 平 衡 和 腎 功 能 Digoxin 被 使 用 作 為 增 加 心 輸 出, 但 目 前 實 證 證 據 支 持 並 不 充 分 因 為 肺 動 脈 高 壓 病 人 多 有 血 氧 不 足 現 象, 因 此 建 議 不 論 是 在 休 息 睡 眠 或 活 動 時, 應 給 予 氧 氣 維 持 血 氧 飽 和 濃 度 90% 以 上 CCB 在 80 年 代 時 被 認 為 是 當 時 最 有 效 的 治 療, 也 是 傳 統 輔 助 療 法 較 常 使 用 的 美 國 胸 腔 醫 學 協 會 (American College of Chest Physicians, ACCP) 建 議, 沒 有 右 心 衰 竭 且 對 Vasoreactivity Testing ( 表 三 ) 有 正 向 反 應 者, 均 建 議 採 用 口 服 CCB, 並 在 3-6 個 月 評 估 效 果 雖 然 只 有 10% 的 IPAH 病 人 對 使 用 CCB 有 反 應, 但 是 這 類 病 人 不 但 有 效 持 續 降 低 肺 部 血 管 阻 力, 更 有 長 達 存 活 超 過 20 年 的 報 告 ; 對 於 處 於 較 嚴 重 的 功 能 性 分 級 病 人, 不 建 議 使 用 CCB 較 常 使 用 的 CCB 有 Nifedipine 及 Diltiazem, 根 據 ACCP 建 議 IPAH 使 用 CCB 的 實 證 與 推 薦 等 級 為 B, 而 非 IPAH 使 用 CCB 的 實 證 與 推 薦 等 級 為 E/B 7 表 三 : 血 管 擴 張 藥 物 測 試 評 估 定 義 5 做 右 心 導 管 檢 查 時, 在 短 時 間 內 注 入 測 試 藥 物 後, 平 均 肺 動 脈 血 壓 有 下 降 超 過 10 mmhg, 最 後 肺 動 脈 血 壓 低 於 40 mm Hg, 且 不 影 響 心 輸 出, 定 義 為 有 正 向 反 應 常 用 測 試 藥 物 Epoprostenol Adenosine Nitric Oxide 二 新 一 代 藥 物 療 法, 藥 物 有 以 下 三 類 : ( 一 ) 前 列 腺 素 衍 生 物 (Prostacyclin derivatives) FDA 1995 年 第 一 個 核 准 治 療 肺 動 脈 高 壓 的 前 列 腺 環 素 類 似 物 是 Epoprostenol (Flolan ), 核 准 用 於 肺 動 脈 高 壓 WHO 功 能 性 分 級 第 三 和 第 四 級 Prostacyclin(PGI2) 是 目 前 被 認 為 最 有 效 的 肺 動 脈 高 壓 治 療 藥 物, 但 是 半 衰 期 只 有 六 分 鐘, 極 不 穩 定 而 需 要 冰 存, 在 胃 中 低 PH 值 下 易 失 去 活 性, 因 此 只 能 經 由 中 央 靜 脈 導 管 注 射, 病 人 需 要 透 過 輸 注 幫 浦 (portable infusion pump) 24 小 時 注 射, 建 議 起 始 劑 量 為 2 ng/kg/min, 每 3-4 天 增 加 1-2 ng/kg/min, 直 到 無 法 忍 受 副 作 用, 長 期 使 用 劑 量 為 ng/kg/min 此 藥 副 作 用 包 括 頭 痛 面 潮 紅 頭 暈 噁 心 腹 瀉 長 期 埋 設 中 央 靜 脈 導 管 會 增 加 感 染 和 導 管 栓 塞 的 危 險 性, 加 上 曾 經 發 生 輸 注 幫 浦 故 障 引 起 病 人 死 亡 案 例 ; 因 為 以 上 的 因 素 限 制 了 這 個 藥 物 的 被 接 受 度 於 是 慢 慢 發 展 出 其 他 類 似 的 藥 物, 像 Treprostinil(Remodulin ) 具 有 較 長 半 衰 期, 除 了 靜 脈 給 藥, 尚 可 皮 下 注 射, 不 需 埋 設 中 央 靜 脈 導 管, 但 會 引 起 施 打 部 位 疼 痛 不 適, 建 議 起 始 劑 量 為 1.25 ng/kg/min, 在 前 四 週 每 週 增 加 1.25 ng/kg/min, 之 後 每 週 增 加 2.5 ng/kg/min, 直 到 無 法 忍 受 副 作 用, 長 期 使 用 劑 量 為 ng/kg/min 副 作 用 和 Epoprostenol 相 似 FDA 核 准 用 於 肺 動 脈 高 壓 WHO 功 能 性 分 級 第 二 ~ 四 級 Iloprost(Ventavis ) 在 美 國 及 歐 洲 地 區 已 證 實 可 以 蒸 氣 吸 入 體 內 達 到 不 錯 的 效 果, 不 但 選 擇 性 的 局 部 作 用 在 肺 部 血 管, 更 因 此 而 減 少 全 身 性 的 副 作 用, 病 人 在 使 用 上 更 為 方 便, 起 始 劑 量 為 每 天 吸 入 6-8 次, 每 次 吸 入 2.5-5µg, 建 議 一 天 使 用 劑 量 不 超 過 45 µg FDA 核 准 用 於 肺 動 脈 高 壓 WHO 功 能 性 分 級 第 三 和 第 四 級 口 服 前 列 腺 素 衍 生 物 braprost 目 前 只 有 日 本 核 准 使 用, 使 用 劑 量 為 20 µg 每 天 4 次 ( 二 ) 內 皮 激 素 接 受 器 拮 抗 劑 (Endothelin receptor antagonist) Endothelin-1 是 目 前 最 強 的 血 管 收 縮 物 質, 在 肺 血 管 的 作 用 透 過 endothelin receptor A 及 B 兩 種 接 受 器 由 於 血 管 收 縮 物 質 (endothelin-1) 過 度 表 現, 造 成 血 管 收 縮 同 時 影 響 肺 血 管 構 造, 因 此 出 現 了 內 皮 細 胞 接 受 器 拮 抗 劑 Bosentan 是 口 服 給 藥, 屬 於 內 皮 細 胞 接 受 器 非 選 擇 性 拮 抗 劑, 同 時 作 用 endothelin receptor A 及 B,FDA 核 准 用 於 WHO 功 能 性 分 級 第 三 和 第 四 級 起 始 劑 量 是 前 四 週 62.5 mg 每 天 2 次, 然 後 增 加 為 mg 每 天 2 次 Bosentan 的 缺 點 是 易 引 起 肝 功 能 異 常, 使 用 時 每 個 月 應 監 測 一 次 肝 功 能, 如 果 肝 功 能 指 數 大 於 正 常 值 三 倍 時, 需 要 降 低 劑 量 或 停 藥 Ambrisentan 及 Sitaxsentan 屬 於 新 的 endothelin receptor A, 是 口 服 給 藥 且 較 少 引 起 肝 功 能 異 常 Ambrisentan 使 用 劑 量 5 mg 每 天 一 次, 最 多 可 增 加 為 10 mg 每 天 一 次, FDA 核 准 用 於 WHO 功 能 性 分 級 第 二 和 第 三 級, 但 目 前 只 有 限 制 於 美 國 LEAP(Letairis Education and Access Program) 機 構 使 用 Sitaxsentan 只 在 歐 洲 及 加 拿 大 通 過 核 准 使 用, 使 用 劑 量 100 mg 每 天 一 次 而 這 三 種 藥 物 在 懷 孕 分 級 均 為 X 級, 孕 婦 應 避 免 使 用 ( 三 ) 第 五 型 磷 酸 二 酯 脢 抑 制 劑 ~3~

4 (phosphodiesterase type 5 inhibitors:pde5 inhibitors) Sildenafil citrate (Viagra ) 在 1998 年 上 市 的 藍 色 藥 丸, 用 途 為 治 療 男 性 勃 起 障 礙, 是 一 種 具 選 擇 性 c-gmp PDE5 的 抑 制 劑 FDA 在 2005 年 通 過 Revatio 白 色 圓 形 藥 丸 ( 成 份 同 為 Sildenafil citrate) 可 治 療 早 期 肺 動 脈 高 血 壓, 這 是 根 據 為 期 三 8, 個 月 的 隨 機 雙 盲 試 驗, 共 包 括 277 位 PAH 病 人 FDA 通 過 的 劑 量 為 20 mg 每 天 三 次 常 見 的 副 作 用 包 括 : 頭 痛 消 化 不 良 臉 部 泛 紅 失 眠 等 現 象 與 Viagra 一 樣, 必 須 提 醒 病 人 不 要 同 時 使 用 Nitrates 類 藥 物 健 保 局 在 97 年 6 月 1 日 也 通 過 健 保 給 付, 造 福 更 多 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 病 患 在 使 用 上 Sildenafil 優 勢 是 除 了 口 服 方 便 價 錢 也 較 其 他 藥 物 便 宜 在 2008 年 文 獻 發 表 包 括 277 位 病 人, 持 續 12 週 雙 盲 性 臨 床 試 驗 證 明 Revatio 除 了 可 以 降 低 肺 動 脈 壓, 更 可 以 改 善 生 活 品 質 9 表 四 : FDA 核 准 治 療 肺 動 脈 高 壓 的 藥 物 前 列 腺 素 衍 生 物 Epoprostenol (Flolan) Treprostinil (Remodulin) Iloprost (Ventavis) 內 皮 激 素 接 受 器 拮 抗 劑 Bonsentan (Tracleer) Ambrisentan (Letairis) Sitaxsentan (Thelin) 第 五 型 磷 酸 二 酯 脢 抑 制 劑 抑 制 劑 Sildenafil (Revatio) 7 ( 四 ) 手 術 治 療 病 人 在 接 受 藥 物 治 療 效 果 不 好 時, 才 會 建 議 接 受 手 術 治 療 常 用 的 手 術 方 式 有 1. 肺 臟 移 植 2. 心 房 間 隔 擴 孔 術 但 由 於 風 險 較 大, 所 以 作 為 後 線 治 療 ACCP 建 議 功 能 性 分 級 第 四 級 病 人 採 用 Epoprostenol IV 治 療 三 個 月 後, 若 沒 有 改 善, 建 議 肺 臟 移 植 肺 臟 移 植 的 一 年 五 年 及 十 年 存 活 率 分 別 為 74% 47% 及 24% 目 前 健 保 核 准 使 用 藥 品 有 Iloprost (Ventavis ) 及 Sildenafil (Revatio ) 兩 種,Iloprost 須 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用, 限 用 於 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 之 治 療 而 Sildenafil 用 於 原 發 性 肺 動 脈 高 血 壓 或 結 締 組 織 病 變 導 致 之 肺 動 脈 高 血 壓 之 運 動 能 力 差 (WHO 功 能 性 分 級 第 三 和 第 四 級 ) 患 者 Sildenafil 不 得 與 任 何 有 機 硝 酸 鹽 藥 物 其 他 治 療 肺 動 脈 高 壓 藥 物 ( 如 Bosentan,Iloprost) 合 併 使 用 Epoprostenol Treprostinil Iloprost Bosentan Ambrisentan 及 Sildenafil (Revatio ) 都 已 列 入 罕 見 用 藥 名 單 中 根 據 2007 ACCP 建 議 肺 動 脈 高 壓 治 療 準 則 7, 如 圖 一 所 示, 如 果 傳 統 療 法 失 敗,WHO 功 能 性 分 級 第 二 級 的 病 人 可 以 使 用 口 服 Sildenafil ( 實 證 與 推 薦 等 級 為 A) 及 Treprostinil ( 皮 下 注 射 或 靜 脈 注 射 ) 兩 種 藥 物 可 以 選 擇 如 果 考 慮 給 藥 的 方 便 性 及 效 果,Sildenafil 對 這 一 類 的 病 人 似 乎 是 首 選 用 藥 WHO 功 能 性 分 級 第 三 級 病 人 有 下 列 藥 物 : Sildenafil( 實 證 與 推 薦 等 級 為 A) Bonsetan( 實 證 與 推 薦 等 級 為 A) Epoprostenol IV( 實 證 與 推 薦 等 級 為 A) Iloprost 及 Treprostinil 可 供 選 擇 在 治 療 時 會 先 採 用 方 便 給 藥 的 兩 種 口 服 藥 物 Sildenafil 或 Bonsetan, 也 可 以 考 慮 藥 物 的 毒 性 及 病 人 狀 況 來 決 定 先 使 用 哪 一 種 藥 物 舉 例 來 說 : 如 果 病 人 本 身 有 眼 睛 視 力 方 面 的 疾 病 或 者 有 週 期 性 的 鼻 出 血, 那 選 擇 Bonsetan 比 較 適 合 如 果 病 人 是 在 肝 臟 功 能 不 好 或 者 肝 功 能 指 數 異 常, 就 應 該 建 議 選 擇 Sildenafil 如 果 病 人 考 慮 經 濟 問 題, 兩 個 藥 物 相 比,Sildenafil 似 乎 是 比 較 好 的 選 擇 WHO 功 能 性 分 級 第 四 級 病 人 在 治 療 上 建 議 先 採 用 Epoprostenol IV 為 第 一 線 療 法 ( 實 證 與 推 薦 等 級 為 A),Epoprostenol 也 可 增 加 病 人 等 待 肺 臟 移 值 時 間, 其 他 的 藥 物 像 是 口 服 吸 入 或 皮 下 製 劑 都 不 適 合 作 為 第 一 線 療 法 7 圖 一 : ACCP 肺 動 脈 高 壓 治 療 準 則 在 PAH 病 人 採 用 合 併 療 法 的 文 獻 目 前 不 多 ( 表 五 ), 時 間 週 的 研 究 觀 察 Bonsetan+inhaled Iloprost 及 Epoprostenol+Sildenafil 的 合 併 治 療, 在 運 動 能 力 及 六 分 鐘 步 行 距 離 皆 有 改 善, 但 對 於 降 7 ~4~

5 低 死 亡 率 仍 待 更 長 遠 的 觀 察 表 五 : 合 併 療 法 5 試 驗 名 稱 人 數 治 療 方 式 結 果 STEP 67 Bonsetan Iloprost COMBI 40 Bonsetan Iloprost PACES 267 Epoprostenol Sildenafil BREATHE-2 33 Epoprostenol Bonsetan 6MWT 增 加 26 公 尺 (p=0.05), 同 時 改 善 Functional Class 及 延 緩 臨 床 惡 化 時 間 對 於 6MWT 及 Functional Class, 延 緩 臨 床 惡 化 時 間 跟 對 照 組 無 差 異 6MWT 增 加 26 公 尺 (p<0.05), 同 時 改 善 Functional Class 及 延 緩 臨 床 惡 化 時 間 6MWT 跟 對 照 組 無 差 異 在 一 篇 系 統 性 評 論 (systematic review) 中 6, 收 集 1985 年 到 2005 年 12 月,16 個 試 驗 一 共 有 1962 位 病 人, 有 超 過 80% 病 人 屬 於 功 能 性 分 級 第 三 / 四 級, 針 對 三 類 治 療 藥 物, 比 較 肺 高 壓 病 人 使 用 前 列 腺 素 衍 生 物 內 皮 細 胞 接 受 器 拮 抗 劑 及 第 五 型 磷 酸 二 酯 脢 抑 制 劑 三 類 藥 物 治 療 後, 對 改 善 病 人 的 存 活 率 延 緩 疾 病 進 程 及 改 善 生 活 品 質 等 作 評 估, 統 計 結 果 發 現 對 整 體 死 亡 率 而 言, 雖 然 使 用 藥 物 的 病 人 累 積 死 亡 率 相 對 風 險 減 少 30%(relative risk, RR: 0.7, 95% CI: ), 但 統 計 上 無 顯 著 意 義 對 運 動 能 力 而 言, 此 三 類 藥 物 平 均 都 有 增 加 42.8 公 尺 (95% CI: ) 此 篇 論 文 結 論 是 這 三 類 藥 物 治 療 皆 能 改 善 運 動 能 力 及 生 活 品 質, 但 是 對 降 低 死 亡 率, 統 計 上 是 無 顯 著 意 義 結 論 因 為 肺 動 脈 高 壓 早 期 症 狀 與 其 他 疾 病 相 似, 在 初 期 不 易 被 診 斷 出 來, 因 此 教 育 醫 療 人 員 多 了 解 這 個 疾 病 是 很 重 要 的 由 於 近 年 來 藥 物 的 開 發, 肺 動 脈 高 壓 病 人 在 治 療 上 多 了 一 些 藥 物 可 供 選 擇, 在 生 活 品 質 上 也 有 很 大 的 改 善 對 於 有 家 族 肺 動 脈 高 壓 病 史 硬 皮 症 肝 門 靜 脈 高 壓 紅 斑 性 狼 瘡 及 愛 滋 病 毒 感 染 等 高 危 險 群 病 患, 若 出 現 疑 似 症 狀 時, 更 需 要 謹 慎 評 估 檢 查, 及 早 診 斷 我 們 也 期 待 正 在 進 行 的 試 驗 及 開 發 中 的 藥 物, 可 以 為 病 人 帶 來 更 有 效 的 治 療 參 考 資 料 1. Melvyn R, Melike B, Zachary HW. Pulmonary Hypertension in the Critical Care Setting: Classification, Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Crit Care Clin 2007;23: Neal B, Amy S, Michael A.M. Evidence-Based Pharmacologic Management of Pulmonary Arterial Hypertension. Clin Ther. 2007;29: Darren BT, Jess M. Epidemiology of Pulmonary Arterial Hypertension. Clin Chest Med 2007;28: Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: Kelly MC, Lewis JR. Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;51: Alejandro M, Roberto M, RosaMaria M, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension:a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J 2007;153: David BB, Steven HA, Gerald S, et al. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2007;131: Joanna PZ, Claire G, Lorraine C, et al. Sildenafil Improves Health-Related Quality of Life in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2008;133: Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353: Uptodate. version 16.1 Treatment of pulmonary hypertension. 11. Chao L, Kunshen L, Zhenguo J, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension. Respiratory Medicine 2006;100: 抗 憂 鬱 劑 使 用 於 重 度 憂 鬱 症 的 治 療 及 效 力 胡 葆 珍 林 雅 恩 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 部 前 言 根 據 衛 生 署 統 計 資 料 顯 示, 台 灣 目 前 約 有 4 % 的 人 口 罹 患 憂 鬱 症, 憂 鬱 症 在 台 灣 所 造 成 的 社 會 經 濟 損 失 ㄧ 年 已 超 過 350 億 元 台 幣 自 殺 與 憂 鬱 症 的 防 治 是 二 十 一 世 紀 的 公 共 衛 生 重 點 之 一, 至 西 元 2020 年, 估 計 重 度 憂 鬱 症 將 是 僅 次 於 缺 血 性 心 臟 病 的 第 二 大 人 類 健 康 人 年 損 失 之 疾 病 現 今 的 精 神 醫 學 治 療 憂 鬱 症, 藥 物 是 最 常 使 用 也 是 首 選 的 治 ~5~ 療 方 式 藥 物 治 療 的 效 果 在 過 去 的 臨 床 試 驗 中 已 被 證 實,65~75 % 的 病 患 可 獲 得 改 善,40~50 % 的 病 患 可 完 全 康 復 目 前 所 使 用 的 抗 憂 鬱 劑, 除 最 早 期 的 三 環 抗 憂 鬱 劑 (tricyclic antidepressants, TCAs), 自 1980 年 代 晚 期, 新 一 類 的 抗 憂 鬱 劑 如 選 擇 性 血 清 素 抑 制 劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 和 選 擇 性 正 腎 上 腺 素 抑 制 劑 (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor,

6 SNRI) 正 腎 上 腺 素 激 性 及 血 清 素 接 受 器 拮 抗 劑 (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSA) 等 新 一 代 抗 憂 鬱 劑 開 始 被 廣 泛 使 用, 其 效 果 和 TCA 相 同, 但 具 有 較 佳 之 耐 受 性 (tolerability), 較 易 被 醫 師 和 病 患 所 接 受 另 外 還 有 四 環 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 (monoamine oxidase inhibitor, MAOI) 及 可 逆 性 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 (reversible monoamine oxidase inhibitor, RIMA) 等 藥 物 可 供 醫 師 選 擇 選 擇 抗 憂 鬱 劑 的 原 則 除 應 考 量 藥 物 的 安 全 性 有 效 性 及 耐 受 性 ( 藥 物 副 作 用 ) 之 外, 還 需 兼 顧 治 療 的 現 實 情 況 (real-world treatment), 如 服 藥 次 數 與 方 便 性 劑 量 是 否 容 易 調 整 藥 物 間 之 交 互 作 用 病 患 服 藥 的 順 從 性 過 去 藥 物 治 療 的 反 應 或 家 族 中 其 他 憂 鬱 症 患 者 的 治 療 反 應 1,2 本 篇 探 討 藥 物 治 療 使 用 於 重 度 憂 鬱 症 (Major Depressive Disorder, MDD) 的 效 能 與 最 新 的 治 療 趨 勢 MDD 的 診 斷 與 處 置 一 診 斷 : MDD 的 診 斷 最 重 要 的 是 利 用 有 效 率 的 輔 助 工 具, 如 根 據 美 國 精 神 醫 學 會 出 版 之 DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition) 之 鬱 症 發 作 診 斷 準 則 ( 至 少 兩 週 期 間 內, 同 時 出 現 下 列 症 狀 達 五 項 或 以 上 ), 且 原 先 的 功 能 有 所 減 損 ; 這 些 症 狀 包 括 心 情 沮 喪 ; 對 日 常 生 活 喪 失 興 趣 ; 體 重 和 / 或 食 慾 嚴 重 改 變 ; 失 眠 或 嗜 眠 ; 精 神 運 動 性 的 減 退 或 狂 躁 ; 過 度 疲 勞 ; 有 罪 惡 感 或 無 用 感 ; 思 考 減 慢 或 不 能 集 中 ; 自 殺 的 想 法 及 意 圖 其 中, 憂 鬱 心 情 失 去 興 趣 或 喜 樂 此 兩 項 症 狀 至 少 應 有 其 中 之 一 3,8 並 配 合 一 些 具 良 好 信 效 度 之 量 表 3,4,5 ( 如 : 漢 氏 憂 鬱 症 量 表 ; HAM-D, 或 在 本 國 常 用 的 台 灣 人 憂 鬱 症 量 表 (Taiwanese Depression Questionnaire, TDQ) 6 (TDQ 為 一 信 效 度 良 好, 切 合 國 人 需 要 之 憂 鬱 症 篩 檢 常 用 量 表 ), 以 分 數 與 臨 床 整 體 評 估 來 進 行 篩 檢 與 診 斷, 在 短 時 間 確 立 診 斷 並 把 握 治 療 的 黃 金 時 間, 為 病 人 設 定 治 療 目 標 且 應 向 病 人 及 家 屬 充 分 說 明, 讓 病 患 完 全 了 解 疾 病 與 治 療 目 標 二 處 置 1. 急 性 期 (acute phase): 在 選 擇 藥 物 時, 已 被 證 實 有 效 性 是 最 重 要 的 考 量 通 常 以 最 低 有 效 劑 量 開 始 使 用 以 確 保 良 好 的 耐 受 性 急 性 期 的 藥 物 使 用 應 持 續 至 少 6 週 或 8-10 週 以 充 分 評 估 症 狀 減 輕 程 度 治 療 4 週 後 仍 無 反 應 就 應 更 改 另 一 抗 憂 鬱 劑 在 6-8 週 後 仍 僅 有 部 分 反 應 者, 應 調 高 劑 量, ~6~ 或 加 上 其 他 藥 物 合 併 治 療, 直 到 憂 鬱 症 狀 完 全 消 失 或 症 狀 已 減 輕 到 病 患 可 以 接 受 時, 才 能 宣 告 急 性 期 結 束, 這 段 時 間 需 要 多 久, 則 是 因 人 而 異, 同 時 也 需 要 視 藥 物 劑 量 增 加 的 速 度 而 定, 通 常 至 少 需 要 2-12 周 8,9 8 表 一 抗 憂 鬱 藥 物 的 分 類 及 使 用 劑 量 Start Dose Usual Dose Generic Name (mg/day) a (mg/day) Tricyclic and tetracyclics Tertiary amine tricyclics Amitriptyline Clomipramine Doxepin Imipramine Trimipramine Secondary amine tricyclics Desipramine b Nortriptyline b Protriptyline Tetracyclics Amoxapine Maprotiline SSRIs b Citalopram c Fluoxetine c Fluvoxamine Paroxetine c c Sertraline c Dopamine-norepinephrine reuptake inhibitors Bupropion b Bupropion,sustained release b Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors Venlafaxine b Venlafaxine,extended release b Serotonin modulators Nefazodone Trazodone Norepinephrine-serotonin modulator Mirtazapine MAOIs Irreversible, nonselective Phenelzine Tranylcypromine Reversible MAOI-A Moclobemide Selective noradrenaline reuptake inhibitor Reboxetine - d - d a Lower starting doses are recommended for elderly patients and patients with panic disorder, significant anxiety or hepatic disease, and general comorbidity. b These medications are likely to be optimal medications in terms of the patient s acceptance of side effects, safety, and quantity and quality of clinical trial data. c Dose varies with diagnosis; see text for specific guidelines. d FDA approval is anticipated. When available, consult manufacturer s package insert or the Physician s Desk Reference for recommended starting and usual doses. SSRIs (fluoxetine paroxetine sertraline citalopram escitalopram fluvoxamine) 是 目 前 藥 物 治 療 的 主 流 SSRIs 的 劑 量 / 療 效 關 係 是 呈 現 平 坦 線 型, 表 示 增 加 劑 量 並 不 會 使 療 效 增 加, 相 反 的 卻

7 提 高 副 作 用 發 生 的 機 會, 降 低 耐 受 性 及 順 從 性 2 通 常 一 天 只 需 服 用 一 個 劑 量, 可 幫 助 增 加 順 從 性 若 以 TCAs 作 為 第 一 線 藥 物, 病 患 的 治 療 反 應 則 可 能 有 相 當 大 的 差 異 ( 以 desipramine 為 例, 同 樣 的 劑 量 在 不 同 病 患 身 上, 血 中 濃 度 甚 至 可 差 至 50 倍 ) 有 研 究 指 出 TCAs(imipramine desipramine amitriptyline nortriptyline) 多 數 可 睡 前 服 用 一 次, 且 因 良 好 的 鎮 靜 作 用 可 幫 助 睡 眠 TCAs 藥 物 過 量 時 較 易 產 生 神 經 精 神 功 能 障 礙 低 血 壓 心 律 不 整 等 故 抗 憂 鬱 藥 物 最 佳 的 劑 量 ( 表 一 ) 取 決 於 用 藥 時 發 生 最 少 的 副 作 用 且 在 病 人 可 以 耐 受 下 有 最 好 的 效 果 2,8 表 二 憂 鬱 症 復 發 的 危 險 因 子 (Risk Factors for Depressive Recurrence) 8 持 續 存 在 的 殘 留 症 狀 憂 鬱 症 復 發 至 少 3 次 以 上 慢 性 憂 鬱 症 ( 病 程 大 於 2 年 ) 有 情 緒 疾 患 的 家 族 病 史 共 病 因 素 ( 如 : 並 存 焦 慮 或 藥 物 及 物 質 濫 用 ) 同 時 罹 患 慢 性 疾 病 遲 發 型 憂 鬱 症 ( 大 於 60 歲 才 發 病 2. 持 續 治 療 期 (continuation phase): 急 性 期 症 狀 消 除 後 最 好 給 予 原 治 療 劑 量 繼 續 治 療 6~9 個 月 以 預 防 復 發, 許 多 研 究 報 告 指 出, 接 受 足 夠 時 間 治 療 的 憂 鬱 症 患 者, 仍 然 有 高 達 70% 的 患 者 會 再 復 發 在 15 年 內 病 人 歷 經 壓 力 因 子 有 高 達 90% 的 患 者 會 再 復 發, 復 發 的 危 險 因 子 如 表 二 8 3. 維 持 期 (maintenance phase): 有 些 病 患 建 議 進 入 維 持 期, 接 受 長 期 治 療 如 : 復 發 大 於 三 次 以 上 之 重 複 鬱 症 發 作 患 者 症 狀 無 法 完 全 緩 解 者 合 併 其 他 精 神 疾 患 者 鬱 症 發 作 時 出 現 精 神 症 狀, 自 殺 傾 向 強 烈, 或 是 日 常 生 活 功 能 損 害 嚴 重 者 8,9 藥 物 治 療 抗 憂 鬱 症 藥 物 都 是 針 對 神 經 內 分 泌 血 清 素 (serotonin, 5-HT) 正 腎 上 腺 素 (norepinephrine, NE) 多 巴 胺 (dopamine) 等 生 物 胺 的 分 泌 下 降 有 關 依 其 作 用 機 轉 可 大 致 分 為 幾 大 類 型 ( 表 一 ) 一 Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRIs) 1. SSRIs 是 選 擇 性 的 抑 制 5-HT 的 再 吸 收, 但 它 不 會 抑 NE 之 再 吸 收, 包 括 有 fluoxetine sertraline paroxetine citalopram fluvoxamine 和 escitalopram 由 於 5-HT 在 突 觸 間 的 活 性 被 提 高, 使 得 SSRIs 常 出 現 噁 心 腸 胃 不 適 頭 痛 失 眠 性 功 能 障 礙 等 副 作 用 但 比 起 TCAs 較 無 ~7~ 鎮 靜 作 用 抗 膽 鹼 作 用, 及 具 較 低 的 心 臟 毒 性 儘 管 如 此, 仍 有 60% 服 用 SSRIs 的 病 人 會 因 此 停 藥 或 降 低 服 藥 的 順 從 性 SSRIs 中 以 paroxetine 具 有 較 明 顯 的 抗 膽 鹼 作 用 鎮 靜 的 副 作 用 及 停 藥 症 狀 8 Escitalopram 是 citalopram 的 純 左 旋 鏡 像 體, 比 起 citalopram 在 更 低 劑 量 即 有 其 效 能 及 較 佳 的 耐 受 性, 且 對 於 血 清 素 運 輸 蛋 白 親 合 力 明 顯 較 其 他 SSRI 及 SNRI 強, 號 稱 是 第 三 代 的 SSRI, 且 比 其 他 SSRIs 更 具 成 本 效 益 的 證 據 愈 來 愈 多, 且 停 藥 症 狀 也 較 少 見 9 儘 管 文 獻 報 告 某 些 抗 憂 鬱 劑 ( 如 venlafaxine mirtazapine) 的 療 效 比 SSRI 來 得 好, 但 SSRI 已 經 被 確 定 的 療 效 ( 如 : fluoxetine 使 用 經 驗 超 過 20 年 ), 因 此 仍 是 目 前 最 常 使 用 的 第 一 線 藥 物 20 2.SSRIs 主 要 在 肝 腎 進 行 代 謝 與 排 除, 會 抑 制 肝 臟 代 謝 酵 素 cytochrome P450, 主 要 是 CYP2D6, 其 次 為 CYP2C19 和 CYP2C9( 見 表 三 ), 8 會 與 許 多 精 神 藥 物 產 生 交 互 作 用 9 如 SSRIs 與 TCAs 或 MAOI 併 用 時, 可 能 會 增 加 serotonin 的 濃 度, 產 生 血 清 素 症 候 群 (serotonin syndrome), 包 括 中 樞 神 經 興 奮, 肌 肉 張 力 增 強, 寒 顫, 肌 陣 攣 及 意 識 改 變 等 症 狀 2, 18 二. Mixed Norepinephrine or Serotonin Reuptake Inhibitors 包 含 TCAs 及 SNRI (venlafaxine duloxe- tine) 1. TCAs: 主 要 的 藥 理 作 用 在 於 抑 制 從 神 經 末 梢 釋 出 NE 5-HT ( 較 弱 ) 再 吸 收 的 作 用 機 轉 TCAs 藥 物 包 括 imipramine amitriptyline doxepine desipramine 等 TCAs 的 作 用 較 不 具 專 一 性, 它 作 用 於 全 身 的 許 多 神 經 突 觸 接 受 器, 所 以 會 有 許 多 副 作 用 產 生, 如 : 作 用 在 抗 膽 鹼 接 受 器, 產 生 口 乾 便 秘 視 力 模 糊 尿 滯 留 等 ; 作 用 在 抗 組 織 胺 接 受 器, 產 生 嗜 睡 等 情 形 ; 也 會 影 響 心 臟 傳 導, 導 致 心 率 不 整 的 現 象, 藥 物 過 量 時 甚 至 會 引 起 死 亡 8,10 作 用 在 周 邊 血 管, 導 致 血 壓 降 低 抗 膽 鹼 作 用 是 TCAs 最 常 見 的 副 作 用, 而 TCAs 對 抗 膽 鹼 接 受 器 親 和 力 不 同, 因 此 它 們 的 抗 膽 鹼 作 用 效 能 亦 不 同, 如 imipramine amitriptyline 的 抗 膽 鹼 作 用 較 強 2. SNRI: 在 一 些 臨 床 試 驗 發 現,SNRI 比 SSRI 發 生 療 效 的 速 度 更 快, 對 於 難 治 型 憂 鬱 症 (resistant depression),venlafaxine 的 療 效 與 TCAs 相 當, 且 優 於 SSRIs (OR:1.40 ; 95%CI 1.15~1.70 P=0.0007), 症 狀 緩 解 也 優 於 SSRIs (OR:1.37; 95%CI 1.19~1.58) 9 Venlafaxine 在 低 劑 量 時, 是 一 個 頗 強 的 SSRI, 在 較 高 劑 量 時, 同 時 也 阻 斷

8 了 NE 的 再 回 收, 主 要 由 肝 臟 酵 素 CYP2D6 代 謝, 常 見 副 作 用 與 SSRI 相 差 不 多, 包 括 噁 心 睡 眠 障 礙 性 功 能 障 礙 等 Venlafaxine 引 起 血 壓 上 升 的 副 作 用 則 與 劑 量 相 關, 故 服 藥 期 間 須 注 意 血 壓 的 變 化 傳 統 劑 型 的 venlafaxine 產 生 噁 心 的 機 率 大 緩 釋 劑 型 可 有 效 減 少 此 副 作 用 Duloxetine 對 5-HT 及 NE 皆 有 很 強 的 再 回 收 抑 制 作 用, 可 同 時 增 加 5-HT 及 NE 的 濃 度 Duloxetine 除 了 用 於 MDD 外 亦 被 核 可 於 治 療 焦 慮 糖 尿 病 合 併 的 末 梢 神 經 病 變, 因 其 可 明 顯 緩 解 疼 痛 9,11,12,13 但 有 趨 勢 顯 示, 同 為 SNRI 的 venlafaxine 在 達 到 緩 解 (remission) 方 面 較 有 優 勢, 而 兩 者 治 療 的 有 效 比 率 則 相 當 34 三 Dopamine or Norepinephrine Reuptake Inhibitors (NDRI): NDRI 主 要 抑 制 dopamine NE 的 再 吸 收, 因 少 了 5-HT 的 作 用 屬 這 類 藥 物 的 bupropion 與 SSRIs 相 比, 少 了 胃 腸 道 不 適 和 性 功 能 障 礙 的 副 作 用, 常 見 副 作 用 為 焦 慮 激 躁 及 失 眠 體 重 減 輕 或 許 是 bupropion 的 dopamine 回 收 抑 制 作 用,bupropion 可 能 會 使 原 本 存 在 的 一 些 精 神 症 狀 惡 化, 且 應 注 意 高 劑 量 時 癲 癇 發 作 的 可 能 FDA 亦 核 准 戒 煙 為 bupropion 的 適 應 症 與 SSRI 相 比,bupropion 的 抗 憂 鬱 療 效 至 少 與 之 相 當, 與 SNRI 的 venlafaxine 相 比 也 無 差 異 20,23 四 Serotonin Antagonists / Reuptake Inhibitor (SARI) 包 含 混 合 性 血 清 素 拮 抗 劑 及 回 收 抑 制 劑 的 效 能, 這 類 藥 物 包 括 trazodone nefazodone amoxapine clomipramine 以 trazodone 為 例, 其 稍 具 有 SSRIs 之 性 質, 臨 床 建 議 治 療 劑 量 為 400mg~600 mg/day ( 表 一 ), 但 頗 強 的 嗜 睡 作 用 及 姿 勢 性 低 血 壓 限 制 了 它 在 抗 憂 鬱 劑 上 的 角 色, 臨 床 上 反 而 常 以 低 劑 量 mg 用 於 助 眠 五 Noradrenergic And Specific Serotonergic Antidepressant( NaSSA) Mirtazapine 為 一 四 環 抗 憂 鬱 劑, 透 過 α2-adrenergic 接 受 器 的 阻 斷, 促 使 NE 和 5-HT 的 釋 出, 同 時 對 突 觸 後 5-HT2 和 5-HT3 接 受 器 具 專 一 性 的 阻 斷 作 用, 減 少 了 因 5-HT 增 加 的 副 作 用 ( 如 噁 心 嘔 吐 ) 老 年 患 者 常 同 時 併 服 多 種 內 科 疾 病 藥 物, 必 須 重 視 可 能 因 藥 物 交 互 作 用 而 增 加 副 作 用 的 發 生 率,mirtazapine 沒 有 明 顯 的 藥 物 交 互 作 用 ( 藥 物 交 互 作 用 以 經 由 肝 臟 cytochrome P450 代 謝 的 SSRI 為 最 ), 且 其 鎮 靜 和 促 進 食 慾 的 作 用, 可 改 善 老 人 最 困 擾 的 失 眠 和 食 慾 差, 無 須 處 方 額 外 的 安 眠 藥 物, 另 外, 與 SSRI 相 比, 產 生 療 效 的 速 度 也 更 快 9,14 六 Monoamine oxidase inhibitors( MAOIs): 藉 由 抑 制 人 體 內 單 胺 氧 化 酶, 使 NE 5-HT dopamine 代 謝 率 降 低, 進 而 增 強 單 胺 之 作 用 以 達 抗 憂 鬱 的 機 轉 臨 床 上 使 用 非 選 擇 性 及 不 可 逆 性 的 MAOIs ( 目 前 台 灣 沒 有 使 用 ), 須 小 心 與 富 含 會 增 高 血 壓 的 tyramine 食 物 或 類 交 感 神 經 作 用 劑 ( 如 pseudoephedrine) 併 用 時 可 能 產 生 致 死 的 高 血 壓 危 象 (hypertensive crisis) 可 逆 性 單 胺 氧 化 酶 抑 制 劑 (RIMA) 如 moclobemide, 則 可 改 善 不 可 逆 性 MAOI 臨 床 上 的 缺 失, 大 大 降 低 MAOI 類 藥 物 引 發 高 血 壓 危 象 的 副 作 用, 但 若 劑 量 超 過 每 日 900 mg 仍 存 在 此 種 危 險 藥 物 的 副 作 用 不 多, 偶 爾 產 生 如 : 暈 眩 睡 眠 障 礙 噁 心 頭 痛 等 現 象 此 外, 若 RIMA 與 5-HT 增 強 藥 物 合 用, 可 能 導 致 嚴 重 的 血 清 素 症 候 群 表 三 SSRI Dosing and Pharmacokinetics 8 Drug Starting Dose (mg) Standard Daily Dose for MDD (adult) (mg) Citalopram Escitalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Time to Peak Plasma Concentration (hr) Half-Life (parent) 35 hr hr 4-6 d d Half-Life (metabolite) 3 hr 3 hr 4-16 d d Significant p450 Isoenzyme Inhibition - - 1A2, 2C, 2D6, 3A 1A2, 2C, 2D6, 3A 2D6 2C, 2D6, 3A 抗 憂 鬱 劑 的 副 作 用 抗 憂 鬱 藥 常 見 副 作 用 有 便 秘 腹 瀉 頭 暈 口 乾 疲 倦 頭 痛 失 眠 噁 心 性 功 能 障 礙 盜 汗 震 顫 體 重 改 變 等 等 這 些 副 作 用 因 病 患 的 不 同, ~8~ 有 程 度 上 的 差 別 表 四 合 併 治 療 藥 物 的 選 擇 及 治 療 劑 量 18 Selected Medications Used for Depression Tretment

9 Augmentation Medicaton Typical dosage range per day Lower dose in renal / Liver disease Antidepressants Bupropion SR (Wellbutrin 100 to 200 mg, Yes/yes SR) twice daily Trazodone (Desyrel, brand 50 to 600 mg No/yes no longer available) Atypical antipsychotics Aripiprazole (Abilify) 10 to 30 mg No/no Olanzapine/fluoxetine 6 mg/25 mg No/yes (Symbyax) Olanzapine (Zyprexa) 5 to 20 mg No/no Quetiapine (Seroquel) 50 to 800 mg No/yes Risperidone (Risperdal) 0.25 to 6 mg Yes/yes Ziprasidone (Geodon) Other Buspirone (Buspar) 20 to 80 mg twice daily 5 to 30 mg three times daily No/yes Yes/yes Lamotrigine (Lamictal) 25 to300 mg Yes/yes Levothyroxine 50 to 100 mcg No/no Liothyronine (Cytomel) 25 to 50 mg No/no Lithium 600 to 900 mg Yes/no per day divided NOTE: Augmentation therapy or antidepressants used in combination are not approved by the U.S. Food and Drug Administration as treatment strategies. 1.Mirtazapine 會 使 體 重 增 加, 與 SSRIs (citalopram fluoxetine paroxetine 和 sertraline ) 相 比 較, 它 有 較 高 發 生 率 在 治 療 6 至 8 周 會 增 加 2~ 7 磅 paroxetine 體 重 增 加 發 生 率 約 25 % fluoxetine 和 sertraline 發 生 率 在 7% Bupropion 反 而 會 使 體 重 減 輕 2.5 磅 19,20,21 2. 性 功 能 障 礙 : bupropion 與 SSRIs 相 比 較, 很 少 引 起 性 功 能 障 礙 23 Paroxetine 與 fluoxetine sertraline 相 比 較,paroxetine 有 較 高 發 生 率 約 佔 16 %,fluoxetine sertraline 約 佔 6% 噁 心 嘔 吐 是 開 始 首 次 使 用 抗 憂 鬱 藥 治 療 的 前 一 個 月 常 發 生 的 副 作 用 Venlafaxine 會 比 SSRIs (citalopram fluoxetine paroxetine 和 sertraline ) 有 較 高 的 發 生 率 14 Sertraline 則 比 其 他 藥 物 有 較 高 的 腹 瀉 發 生 率 19,21 4. 停 藥 症 候 群 症 狀 包 括 有 急 性 頭 痛 頭 暈 噁 心 嘔 吐 Paroxetine venlafaxine 忽 然 停 藥 較 容 易 引 起 Fluoxetine 則 較 少 見 8,9 5. 血 清 素 症 候 群 會 嚴 重 威 脅 生 命 其 症 狀 包 括 混 亂 寒 顫 出 汗 發 燒 高 血 壓 心 跳 過 速 震 ~9~ 顫 噁 心 和 腹 瀉 ( 如 表 五 ) 此 症 候 群 在 臨 床 上 也 隨 著 近 年 SSRIs 使 用 增 加, 發 生 的 比 率 亦 有 增 加 的 趨 勢 根 本 預 防 之 道 是 避 免 同 時 使 用 兩 種 以 上 的 血 清 素 類 藥 物, 或 避 免 會 引 起 血 清 素 症 候 群 的 交 互 作 用 19,20,21 表 五 Serotonin Syndrome Symptoms 18 Mental/Behavioral Muscule Tone Autonomic Agitation Myoclonus Hypertension Restlessness Tremor Hypotension Confusion Shivering Tachycardia Incoordination Rigidity Diaphoresis Hypomania Hyperreflexia Coma Seizure Very similar to neuroleptic malignant syndrome/usually rapid onset 合 併 療 法 ( augmentation ) 當 抗 憂 鬱 藥 單 一 用 藥 無 法 減 輕 改 善 MDD 病 人 症 狀 時, 臨 床 可 以 選 擇 改 用 另 一 個 抗 憂 鬱 劑 或 考 慮 合 併 療 法 ( 加 入 另 一 個 抗 憂 鬱 藥 或 加 入 輔 助 藥 物 ) 輔 助 藥 物 選 擇 ( 如 表 四 ) 包 括 鋰 lithium levothyroxine buspirone 或 者 第 二 代 抗 精 神 病 藥 ( 例 如 quetiapine aripiprazole olanzapine 或 者 ziprasidone) 1,2,25 例 如 加 入 lithium 可 以 使 藥 物 反 應 提 高 50%, 在 對 單 極 性 反 覆 發 作 的 憂 鬱 症 預 防 也 已 得 到 證 實, 一 般 建 議 預 防 性 治 療 的 血 中 濃 度 應 控 制 在 mmol/L 31 屬 於 非 典 型 抗 精 神 病 藥 的 aripiprazole, 則 於 2007 年 被 FDA 核 可 用 於 憂 鬱 症 的 輔 助 治 療 33 Olanzapine-Fluoxetine 的 藥 物 組 合 在 一 些 雙 盲 研 究 中, 顯 示 出 對 於 難 治 型 憂 鬱 症 的 治 療 效 果 25 結 合 抗 憂 鬱 藥 的 組 合 有 包 括 結 合 SSRIs 和 bupropion SSRIs 和 mirtazapine 等 合 併 療 法, 臨 床 上 都 能 見 到 改 善 的 成 效 8,9,10 心 理 治 療 (psychotherapy) 實 證 研 究 指 出, 有 兩 種 不 同 的 方 式 可 以 避 免 MDD 復 發, 一 種 是 持 續 服 用 抗 憂 鬱 劑 ; 另 一 種 方 法 是 接 受 心 理 治 療, 臨 床 上 最 常 使 用 的 兩 種 療 法 為 人 際 互 動 治 療 (interpersonal psychotherapy) 和 認 知 行 為 治 療 (cognitive behavior psychotherapy), 據 統 計,75% 的 病 人 因 接 受 心 理 治 療 使 憂 鬱 症 在 一 年 內 不 再 復 發, 且 心 理 治 療 的 效 果 絲 毫 不 因 更 新 的 藥 物 出 現 而 遜 色 但 在 憂 鬱 症 狀 嚴 重 導 致 認 知 功 能 變 差 時, 心 理 治 療 的 效 果 也 越 差 2 結 論 過 去 四 十 多 年 來 各 種 類 型 的 抗 憂 鬱 劑 不 斷 推

10 陳 出 新, 但 回 顧 臨 床 療 效 的 試 驗 上 幾 乎 沒 有 顯 著 的 差 異, 18 然 而 2009 年 學 者 在 國 際 知 名 的 The Lancet 發 表 了 一 個 包 含 117 個 隨 機 臨 床 試 驗 (randomized trials) 共 位 研 究 對 象 的 大 型 統 合 分 析 (meta-analysis), 比 較 了 12 種 新 ㄧ 代 抗 憂 鬱 劑 的 療 效 及 接 受 度 16 研 究 指 出, 抗 憂 鬱 劑 的 效 力 並 非 完 全 相 同, 其 中 在 療 效 的 表 現 最 突 出 的 是 escitalopram mirtazapine sertraline 和 venlafaxine; 26,27,28,29 而 耐 受 度 最 好 的 四 個 藥 物 是 bupropion 23,24 citalopram escitalopram 和 sertraline 作 者 綜 合 療 效 與 接 受 度 的 結 論, 再 加 上 藥 價 的 考 量, 認 為 sertraline 是 最 佳 首 選 的 藥 物 16 而 在 本 院 區 抗 憂 鬱 劑 的 使 用 趨 勢 中 發 現, escitalopram 因 有 快 速 產 生 療 效, 副 作 用 小 於 同 強 度 之 SSRI 的 優 勢, 儼 然 已 成 為 SSRI 類 藥 物 的 首 選, 28,29 醫 師 的 臨 床 使 用 經 驗, 似 乎 也 呼 應 了 這 篇 統 合 分 析 的 結 論 MDD 是 一 個 可 以 治 癒 的 疾 病, 在 各 種 不 同 的 研 究 中 發 現, 合 併 藥 物 及 認 知 心 理 治 療 是 最 有 效 的 治 療 方 式 臨 床 常 見 的 情 況 卻 是 病 患 過 早 停 止 治 療 而 導 致 治 療 不 完 全 症 狀 惡 化, 甚 至 復 發 國 內 的 研 究 發 現, 有 將 近 三 分 之 ㄧ 的 個 案 在 首 次 憂 鬱 症 診 治 後, 就 沒 有 第 二 次 的 治 療 另 外 研 究 還 發 現, 持 續 憂 鬱 症 治 療 大 於 90 天 者 的 復 發 比 率 相 較 於 小 於 90 天 者 可 降 低 6.5 倍, 說 明 了 增 加 病 患 的 服 藥 順 從 性 是 極 重 要 的 議 題, 17 此 時 以 積 極 的 藥 物 衛 教 介 入 憂 鬱 症 的 治 療, 正 可 突 顯 藥 師 專 業 的 重 要 性 參 考 資 料 1. 林 雅 恩 溫 軒 琳 李 浩 銓 李 炳 鈺 戴 慶 玲 某 醫 學 中 心 門 診 憂 鬱 症 病 患 處 方 型 態 分 析 臺 灣 臨 床 藥 學 雜 誌 2008;16(3): 林 淑 貞 憂 鬱 症 藥 物 的 治 療 趨 勢 慈 濟 藥 訊 第 五 十 一 期 Kessler R, Chiu W, Demler O, Merikangas K, Walters E. 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11 28. Kennedy S, Henning F, Raymond W. Efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder compared with conventional selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine XR: a meta-analysis. J Psychiatry Neurosci. 2006;31(2): Hirschfeld R, Vornik L. Newer antidepressants: review of efficacy and safety of escitalopram and duloxetine. J Clin Psychiatry. 2004; (65 Suppl 4): Dodd S. Horgan D, Malhi G. To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy. J Affect Disord, 2005;89: Bauer M, Dopfmer S. Lithium Augmentation in Treatment- Resistant Depression: Meta-Analysis of Placebo-Controlled Studies. J. Clin. Psychopharmacol.1999;19: Aytekin S, Russell F, Tom G. Randomized trial of sertraline versus venlafaxine XR in major depression : Efficacy and discontinuation symptoms. J Clin Psychiatry. 2005;66: Simon J, Nemeroff C. Aripiprazole augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2005;66: Peter M, Einarson T. Duloxetine and Venlafaxine-XR in the Treatment of Major Depressive Disorder. A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Ann Pharmacother. 2005;39: GP IIb/IIIa 抑 制 劑 引 起 之 嚴 重 血 小 板 減 少 症 林 季 伶 嘉 義 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 科 資 料 來 源 : 長 庚 藥 物 安 全 簡 訊 Vol.5(9) 前 言 血 小 板 醣 蛋 白 IIb/IIIa 接 受 器 抑 制 劑 (platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor), 簡 稱 GP IIb/IIIa 抑 制 劑, 是 一 種 抗 血 小 板 藥 物, 經 由 阻 斷 纖 維 蛋 白 原 (fibrinogen) 與 血 小 板 上 之 IIb/IIIa 接 受 器 結 合, 來 預 防 血 小 板 的 凝 集 作 用 與 血 栓 形 成 在 急 性 冠 狀 動 脈 症 候 群 (acute coronary syndrome) 與 接 受 冠 狀 動 脈 介 入 性 治 療 (percutaneous coronary inter- vention) 患 者, 這 類 藥 品 已 證 實 能 降 低 死 亡 與 心 肌 梗 塞 的 危 險 性 1 已 上 市 的 藥 品 包 含 abciximab tirofiban 與 eptifibatide 等 三 項 藥 品 然 而 他 們 可 能 引 起 出 血 與 血 小 板 減 少 症 (thrombocytopenia) 的 副 作 用, 後 者 發 生 率 約 在 1~5% 左 右, 2 且 abciximab 相 較 於 其 他 兩 項 藥 品 具 有 較 高 的 風 險 ; 3 而 文 獻 中 tirofiban (Aggrastat ) 僅 有 少 數 的 案 例 報 告 4-9 案 例 報 告 51 歲 呂 先 生 過 去 有 高 血 壓 protein C, S 缺 乏 肺 動 脈 栓 塞 等 病 史 因 為 protein C, S 缺 乏 易 導 致 靜 脈 栓 塞 且 本 身 具 有 肺 動 脈 栓 塞 病 史, 因 此 必 須 長 期 服 用 warfarin 98 年 8 月 2 日 因 反 覆 性 胸 痛 呼 吸 喘 冒 冷 汗 進 入 本 院 急 診, 醫 師 診 斷 為 急 性 心 肌 梗 塞 因 此 緊 急 安 排 經 皮 冠 狀 動 脈 氣 球 擴 張 術 (percutaneous transluminal coronary angio- plasty, PTCA) 與 支 架 置 放 術, 並 給 予 aspirin clopidogrel tirofiban 與 heparin 等 藥 品 以 預 防 缺 血 性 心 臟 併 發 症 之 再 發 生 其 中 tirofiban 的 起 始 注 射 劑 量 (bolus) 為 前 3 分 鐘 以 10 g/kg 靜 脈 灌 注, 而 後 以 維 持 輸 注 速 率 0.15 ~11~ g/kg/min 灌 注 20 小 時,tirofiban 總 劑 量 為 12.5 mg 病 人 給 藥 前 血 小 板 數 值 為 /L, 在 tirofiban 輸 注 後 約 8 小 時, 病 人 右 鼠 蹊 部 管 路 拔 除 處 出 現 滲 血, 以 砂 袋 加 壓 後 仍 持 續 出 血, 因 此 停 用 heparin 與 tirofiban 經 血 液 學 檢 查 發 現 血 小 板 數 值 竟 低 到 /L( 時 間 為 tirofiban 開 始 輸 注 後 17 小 時 ) 此 異 常 數 據 已 與 檢 驗 科 確 認 無 誤, 且 重 新 抽 血 檢 查 仍 得 到 相 同 數 值 實 施 緊 急 輸 血 (RBC 2u, PLT 24u) 並 停 止 aspirin clopidogrel 等 藥 物 使 用 因 為 已 排 除 感 染 與 其 他 疾 病 因 素 造 成 嚴 重 血 小 板 低 下 症, 血 液 腫 瘤 科 醫 師 懷 疑 可 能 與 tirofiban 有 關 聯 性, 詢 問 臨 床 藥 師 是 否 有 相 關 文 獻 為 佐 證 病 人 隔 日 抽 血 檢 查 血 小 板 隨 即 回 復 到 /L 且 血 腫 情 形 得 到 改 善,8 月 10 日 後 病 況 穩 定 出 院, 考 慮 到 病 人 是 肺 栓 塞 復 發 的 高 危 險 群, 必 須 長 期 服 用 warfarin, 且 三 藥 併 用 (aspirin clopidogrel warfarin) 時 可 能 增 加 出 血 的 危 險 性, 因 此 以 warfarin 取 代 clopidogrel 作 為 栓 塞 事 件 的 預 防 藥 物, 其 他 出 院 帶 藥 為 aspirin rosuvastatin 與 valsartan 等 討 論 時 間 點 與 病 理 機 轉 藥 物 引 起 的 血 小 板 減 少 症 定 義 為 血 小 板 數 值 小 於 /L 或 從 基 準 值 下 降 50% 研 究 者 指 出 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 在 給 藥 後 24 小 時 內, 血 小 板 數 目 可 能 低 到 /L 以 下, 且 並 未 出 現 其 他 血 球 的 異 常 變 化, 他 們 稱 之 為 isolated profound thrombocytopenia 9 案 例 報 告 顯 示 血 小 板 數 目 可 能 出 現 的 最 低 點 為 /L 4 本 案 例 病 人 發 生 嚴 重 血 小 板 低 下 時 間 點 為 給 藥 後 17 小 時, 與 文 獻 記 載 相 符 合

12 此 種 急 性 血 小 板 減 少 症 (24 小 時 內 ), 可 與 其 他 藥 品 引 起 的 情 況 作 區 隔, 它 們 主 要 透 過 藥 品 依 賴 性 抗 血 小 板 抗 體 (drug-dependent anti-platelet antibodies) 機 轉, 這 往 往 需 要 給 藥 後 數 天 才 能 引 發 抗 體 產 生 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 引 起 血 小 板 減 少 症 的 機 轉 並 未 被 清 楚 瞭 解 學 者 提 出 假 說 認 為 可 能 是 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 誘 導 GP IIb/IIIa 接 受 器 產 生 結 構 上 的 變 化, 稱 為 新 抗 原 (neoepitopes) 或 是 ligand-induced binding sites(libs) 使 自 然 產 生 的 IgG 抗 體 (naturally occurring antibodies) 與 接 受 器 產 生 鍵 結, 進 一 步 引 發 巨 噬 細 胞 的 清 除 4, 10 效 應 區 別 診 斷 假 性 血 小 板 減 少 症 (pseudothrombocytopenia) 是 首 先 必 須 考 慮 的 狀 況 因 為 血 液 檢 體 內 加 入 了 抗 凝 血 劑 EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid), 使 血 小 板 產 生 聚 集 的 情 況 造 成 誤 判 10 本 案 例 病 人 應 可 以 排 除 假 性 血 小 板 減 少 症, 因 為 檢 驗 數 值 已 經 過 重 複 檢 測 確 認 當 病 人 同 時 接 受 heparin 與 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 發 生 血 小 板 減 少 症 時,heparin 可 能 為 重 要 的 因 素 Heparin 引 起 的 血 小 板 減 少 症 (heparin-induced thrombocytopenia, HIT) 分 為 兩 種 型 態 : 第 一 型 與 第 二 型 (type I type II) 第 一 型 HIT 為 非 免 疫 機 轉, 發 生 在 給 藥 後 47~72 小 時, 血 小 板 低 下 的 程 度 通 常 是 輕 微 可 逆 性 的, 且 罕 見 低 到 /L 以 下 第 二 型 HIT 則 與 免 疫 機 轉 有 關, 主 要 發 生 於 首 次 給 藥 後 5~10 天, 稱 為 delayed onset HIT ; 若 是 前 三 個 月 內 曾 經 使 用 過 heparin, 第 二 次 給 藥 時 發 生 HIT 的 時 機 可 能 更 快, 稱 為 early onset HIT 其 機 轉 為 heparin 與 血 小 板 蛋 白 (platelet factor 4, PF4) 結 合 形 成 複 合 物, 引 發 IgG 抗 體 結 合 並 活 化 血 小 板 上 FcγIIa 接 受 器, 產 生 凝 集 作 用 造 成 血 栓 第 二 型 HIT 血 小 板 低 下 通 常 是 中 等 程 度, 最 低 點 中 位 數 值 為 /L; 且 85~90% 病 人 血 小 板 數 值 在 /L 以 上 11 區 別 病 人 是 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 或 是 heparin 引 起 血 小 板 低 下 其 實 具 有 相 當 的 重 要 性, 原 因 有 二 :(1)GP IIb/IIIa 抑 制 劑 引 起 血 小 板 低 下 使 病 人 出 血 危 險 性 增 加 ; 第 二 型 HIT 則 可 能 導 致 嚴 重 血 栓 ;(2) 輸 注 血 小 板 可 預 防 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 引 起 大 出 血, 卻 可 能 惡 化 HIT 血 栓 的 併 發 症 5 本 案 例 因 為 是 嚴 重 血 小 板 減 少 症 ( /L) 發 生 時 間 點 不 符 合, 且 病 人 先 前 未 曾 接 受 過 heparin 治 療, 因 此 初 步 排 除 HIT 的 可 能 性 然 而 HIT 的 ~12~ 確 定 診 斷 需 要 在 血 中 偵 測 到 有 針 對 heparin- 血 小 板 蛋 白 複 合 物 的 抗 體 存 在, 但 標 準 的 檢 驗 法 serotonin releasing assay, 或 heparin-induced platelet assay 費 用 昂 貴 且 不 具 時 效 性, 其 臨 床 實 用 性 並 不 高 另 一 項 較 普 遍 性 的 檢 驗 法 ELISA ( enzyme-linked immunosorbent assay), 具 有 很 高 的 敏 感 性 (91~> 97%), 但 缺 點 是 專 一 性 低 (74~86%), 因 此 必 須 配 合 病 人 臨 床 狀 況 來 判 斷 本 院 並 無 前 述 各 項 檢 測 為 佐 證, 因 此 本 案 例 並 無 法 完 全 排 除 HIT 的 可 能 性 處 置 當 病 人 產 生 嚴 重 血 小 板 低 下 症 未 有 其 他 原 因 可 解 釋 時, 應 立 即 停 止 tirofiban 灌 注 若 病 人 正 在 出 血 或 具 有 大 出 血 的 危 險 因 子 ( 血 小 板 數 值 小 於 /L 凝 血 異 常 或 計 畫 作 侵 襲 性 處 置 ) 時, 建 議 輸 注 血 小 板 同 時,Heparin aspirin 與 其 他 抗 血 小 板 藥 物 (clopidogrel) 亦 應 停 止 使 用 靜 脈 輸 注 免 疫 球 蛋 白 (intravenous immunoglobulin, IVIG) 不 具 有 臨 床 效 益 且 藥 價 昂 貴, 因 此 不 建 議 使 用 10 結 論 病 人 使 用 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 發 生 嚴 重 血 小 板 低 下 症 時, 應 先 排 除 假 性 血 小 板 減 少 症 與 HIT 的 可 能 性 其 次, 如 果 發 生 嚴 重 血 小 板 低 下 症 的 時 間 點 是 在 給 藥 後 數 小 時 或 24 小 時 以 內 時, 就 必 須 懷 疑 可 能 與 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 有 關, 應 立 即 停 止 GP IIb/IIIa 抑 制 劑 治 療 臨 床 醫 療 人 員 應 對 此 種 藥 物 不 良 反 應 保 持 警 覺 性, 在 給 藥 前 給 藥 後 2~6 小 時 以 及 24 小 時 監 測 血 小 板 數 值 5 當 發 生 嚴 重 血 小 板 低 下 症 時, 應 給 予 適 當 的 處 置 以 避 免 進 一 步 的 危 害 發 生 參 考 資 料 1. McClellan KJ, Goa KL. Tirofiban. A review of its use in acute coronary syndrome. Drugs 1998;56: Abrams CS, Cines DB. Thrombocytopenia after treatment with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Curr Hematol Rep 2004;3: Merlini PA, Rossi M, Menozzi A, et al. Thrombocyto- penia caused by abciximab or tirofiban and its association with clinical outcome in patients undergoing coronary stenting. Circulation 2004;109: Bougie DW, Wilker PR, Wuitschick ED, et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GP IIb/IIIa. Blood 2002;100: Mulot A, Moulin F, Fohlen-Walter A, et al. Practical approach to the diagnosis and management of throm- bocytopenia associated with tirofiban treatment. Am J Hematol 2004;77: Eryonucu B, Tuncer M, Erkoc R. Repetitive profound thrombocytopenia after treatment with tirofiban: a case report. Cardiovascular Drugs and Therapy 2004;18: Demirkan B, Guray Y, Guray U, et al. Differential diagnosis and management of acute profound throm- bocytopenia by tirofiban:

13 a case report. J Throm Throm- bolysis 2006;22: Huxtable LM, Tafreshi MJ, Pakkar AS. Frequency and management of thrombocytopenia with the glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist. Am J Cardiol 2006;97: Hochtl T, Pachinger L, Unger G, et al. Antiplatelet drug induced isolated profound thrombocytopenia in interventional cardiology: a review based on individual case reports. J Thromb Thrombolysis 2007;24: Thrombocytopenia induced by glycoprotein IIb/IIIa inhibitors UpToDate 11. Warkentin TE. Drug-induced immune-mediated thrombocytopenia from purpura to thrombosis. N Engl J Med 2007;356: 前 言 Torsades de points (Tdp) 為 一 種 多 型 性 的 心 室 頻 脈, 此 與 心 臟 傳 導 的 Q-Tc 間 期 延 長 有 關, 有 致 死 的 危 險 1 Tdp 原 本 的 字 義 是 點 的 纏 繞 扭 轉, 意 味 QRS 複 合 波 變 幅 信 號 的 型 態 宛 如 繞 著 一 個 等 電 位 點 扭 轉 ; 2 此 症 狀 雖 可 見 於 各 種 不 同 的 臨 床 病 況 中, 但 近 年 來 文 獻 所 報 導 的 Tdp 案 例, 其 發 生 原 因 則 多 與 藥 物 的 使 用 有 關, 如 :amiodarone cisapride erythromycin terfenadine 等 均 有 相 關 之 案 例 報 告 出 現 1,3,4 在 此, 我 們 亦 提 出 一 例 合 併 有 低 血 鉀 的 重 症 患 者, 疑 似 因 voriconazole 引 起 Q-Tc 間 期 延 長, 而 誘 發 torsades de points 的 案 例, 希 冀 藉 由 該 案 例 的 報 導, 以 提 高 醫 療 人 員 於 臨 床 照 護 時 之 警 覺 案 例 個 案 為 57 歲 的 男 性 病 患, 身 高 168 公 分 體 重 54 公 斤, 有 piperacillin 藥 物 過 敏 史, 在 96 年 3 月 間 由 本 院 血 液 腫 瘤 科 診 斷 出 患 有 毛 樣 細 胞 白 血 病 (hairy cell leukemia), 另 外 尚 曾 於 96 年 8 月 受 到 非 結 核 分 枝 桿 菌 的 感 染, 但 已 於 97 年 4 月 完 成 為 期 九 個 月 的 抗 結 核 藥 物 療 程, 除 此 之 外, 患 者 並 沒 有 心 血 管 病 史 在 最 近 幾 個 月 內, 病 患 是 於 門 診 以 interferon alpha-2b 作 為 腫 瘤 減 積 (cytoreduction) 藥 物 並 加 上 類 固 醇 治 療, 於 此 期 間 患 者 曾 因 為 白 血 球 低 下 而 發 燒 住 院 98 年 6 月, 患 者 又 因 高 燒 持 續 10 天 並 伴 隨 有 毒 性 病 容 (toxic sign) 而 至 急 診 就 醫 於 急 診 室, 患 者 的 生 化 檢 驗 數 值 為 :BUN 15 mg/dl;srcr 1.03 mg/dl;ast 59 U/L;Na 128 meq/l;k 3.8 meq/l 血 液 學 檢 查 結 果 是 :WBC /mm 3 ; RBC 2.75 milon /mm 3 ; HCT 24.8%; HGB 7.9g/dL;Segment 54.0%;Band 4.0% 另 外, 在 理 學 檢 查 時 發 現 患 者 有 肝 脾 腫 大 的 現 象, 配 合 腹 部 超 音 波 與 胸 部 X 光 檢 查 結 果, 初 步 之 臨 床 臆 斷 為 全 身 性 黴 菌 感 染, 因 此 將 病 患 留 院 以 便 進 一 步 診 察 與 治 療 住 院 後, 起 初 是 以 micafungin (50mg/vial) 2pc QD 作 為 黴 菌 感 染 的 治 療 藥 物, 但 在 治 療 期 間 患 者 仍 間 歇 性 發 燒 顯 示 治 療 效 果 不 佳, 而 隨 後 的 Galactomannan test 呈 陽 性 反 應, 表 示 確 實 有 黴 菌 感 染, 便 改 以 Voriconazole 引 發 心 臟 QT 間 期 延 長 之 案 例 報 告 蕭 淑 珍 林 雅 恩 高 雄 長 庚 紀 念 醫 院 藥 劑 部 資 料 來 源 : 長 庚 藥 物 安 全 簡 訊 Vol.5(11) ~13~ voriconazole (200mg/vial) 1.5pc Q12H 治 療 幾 天 之 後, 患 者 突 然 出 現 昏 厥 及 呼 吸 衰 竭 的 現 象, 當 時 在 病 房 內 醫 護 人 員 馬 上 予 以 急 救 及 氣 管 內 插 管, 心 電 圖 監 測 呈 現 torsades de points 的 心 室 頻 脈, 在 醫 師 予 以 MgSO 4 輸 注 及 兩 次 心 臟 電 擊 後, 病 患 心 跳 逐 漸 恢 復 為 竇 性 節 律 ; 此 時, 由 實 驗 室 檢 驗 數 值 顯 示 患 者 有 嚴 重 低 血 鉀 (K:2.2 meq/l) 病 患 接 著 被 轉 往 加 護 病 房 照 護, 在 加 護 病 房 內 患 者 的 生 命 徵 象 恢 復 正 常, 鉀 離 子 濃 度 亦 補 充 至 正 常 範 圍 內, 因 此 於 三 天 後 又 轉 回 原 先 之 腫 瘤 科 病 房 繼 續 其 未 完 成 的 抗 黴 菌 療 程, 但 已 將 治 療 藥 物 改 為 caspofungin (50mg/vial), 其 後 患 者 並 未 再 復 發 心 律 不 整 的 症 狀 病 患 於 該 不 良 反 應 發 生 期 間 之 相 關 治 療 藥 物 請 參 見 表 一 討 論 根 據 文 獻 中 的 案 例 報 導 與 仿 單 資 料, 以 voriconazole 治 療 的 病 患 當 中, 約 有 小 於 2% 的 患 者 (n=1655) 會 造 成 Q-Tc 間 期 延 長, 而 發 生 心 律 不 整 的 個 案 均 是 同 時 存 在 有 多 重 危 險 因 素 的 重 病 患 者, 包 括 : 先 前 接 受 過 具 心 臟 毒 性 的 化 學 治 療 心 肌 病 變 病 史 低 血 鉀 低 血 鎂, 以 及 與 其 它 同 時 併 用 的 治 療 藥 物 產 生 交 互 作 用 等 原 因 存 在 5,6 而 本 案 例 亦 疑 似 為 多 重 因 素 引 起 之 心 律 不 整, 個 案 於 不 良 反 應 事 件 發 生 前 並 沒 有 任 何 心 血 管 病 史, 且 其 血 鉀 與 血 鎂 濃 度 尚 維 持 在 正 常 範 圍 內, 但 於 voriconazole 治 療 期 間, 患 者 因 全 身 性 水 腫 而 需 以 白 蛋 白 及 利 尿 劑 furosemide 緩 解 症 狀, 隨 後 病 患 又 因 腹 瀉 造 成 電 解 質 不 平 衡, 再 加 上 原 本 使 用 的 hydrocortisone 就 有 可 能 使 鉀 離 子 濃 度 降 低, 種 種 原 因 造 成 患 者 的 血 鉀 濃 度 於 事 件 發 生 時 急 遽 下 降 (K:2.2 meq/l) 綜 合 以 上 觀 點, 若 就 醫 學 文 獻 期 刊 與 電 子 資 料 庫 之 查 詢 和 症 狀 出 現 的 時 序 性 來 考 量 的 話, 因 voriconazole 造 成 Q-Tc 間 期 延 長, 加 上 hydrocortisone 利 尿 劑 以 及 腹 瀉 引 起 低 血 鉀 的 激 發 因 素, 為 促 使 此 不 良 反 應 發 生 最 有 可 能 相 關 的 因 素 結 論 Voriconazole 上 市 後, 導 致 torsades de point

14 之 案 例 報 告 均 為 具 有 多 重 危 險 因 素 的 重 症 患 者, 對 於 該 族 群 病 患 建 議 在 使 用 voriconazole 治 療 之 前 應 先 監 測 並 穩 定 血 中 鉀 鎂 與 鈣 離 子 濃 度, 另 外, 具 有 潛 在 性 前 心 律 不 整 的 患 者 尤 其 要 小 心 注 意, 以 避 免 不 良 反 應 發 生 參 考 資 料 1. Monahan BP, Fergason CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR. Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA 1990;264: Tan HL, Hon CJ, Lauer MR. Electrophysiologic mechanism of the long QT interval syndromes and torsades de pointes. Ann Intern Med 1995;122: Kamisako T, Adachi Y, Nakagawa H, Yamamoto T. Torsades de pointes associated with terfenadine in a case of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Inter Med 1995;34: Vitol AJ, Vukanoric J, Roden DM. Cisapride-induced torsades de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9: Philips JA, Marty FM, Stone RM, Koplan BA, Baden LR. Torsades de pointes associated with voriconazole use. Transpl Infect Dis 2007;9: Product Information: Vefend, voriconazole tablets and injection. Pfizer Inc. 表 一 藥 物 治 療 史 治 療 藥 物 / 日 期 6/20 6/24 6/25 6/27 6/29 7/3 7/4 7/7 7/7 7/8 7/10 7/13 7/17 Esomeprazole 40mg/tab 1pc qd Cefepime 500mg/vial 4pc q8h Acetaminophen 500mg/tab 1pc q4h Micafugin 50mg/vial 2pc qd Fluconazole 100mg/vial 6pc qg Voricinazole 200mg/vial 1.5pc q12 Potassium chloride 600mg/tab 1# tid Albumin 20% 50ml/vial 1pc qd Furosemide 20mg/amp 1pc st Kaolin-pectin susp.120ml/bot 20ml qid Hydrocortisone 100mg/amp 1pc q8h Potassium chloride 20meq/amp Caspofungin 50mg/vial 1pc qd Imipenem 500mg + Cilastatin 500mg vial 1pc q6h ~14~