558 西 安 交 通 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 第 34 卷 早 期 得 以 诊 断, 而 在 发 展 中 国 家,80% 以 上 的 宫 颈 癌 [3] 在 诊 断 时 已 属 晚 期 宫 颈 癌 的 复 发 率 高,FIGO 分 期 ⅠB ⅡA 期 的 复 发 率 是 10% ~20

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1 第 34 卷 第 5 期 2013 年 9 月 西 安 交 通 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 犑 狅 狌 狉 狀 犪 犾 狅 犳 犡 犻 犪 狀 犑 犻 犪 狅 狋 狅 狀 犵 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔 ( 犕 犲 犱 犻 犮 犪 犾 犛 犮 犻 犲 狀 犮 犲 狊 ) 犞 狅 犾.34 犖 狅.5 犛 犲 狆.2013 专 家 述 评 宫 颈 癌 分 子 靶 向 药 物 的 研 究 进 展 高 艳 娥 1, 薛 琴 琴 2 (1. 西 安 交 通 大 学 医 学 院 第 二 附 属 医 院 妇 产 科, 陕 西 西 安 ; 2. 延 安 大 学 医 学 院 第 二 附 属 医 院 妇 产 科, 陕 西 榆 林 ) 摘 要 : 晚 期 及 复 发 性 宫 颈 癌 预 后 差, 尚 缺 乏 有 效 的 治 疗 手 段 许 多 研 究 以 宫 颈 癌 形 成 过 程 中 的 各 种 信 号 转 导 环 节 为 靶 向, 寻 找 新 药 物 和 治 疗 策 略, 包 括 靶 向 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 表 皮 生 长 因 子 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 (mtor) 环 氧 合 酶 2 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 等 虽 然 还 没 有 任 何 药 物 被 准 予 临 床 应 用, 但 有 关 贝 伐 单 抗 的 临 床 试 验 结 果 显 示 出 靶 向 肿 瘤 血 管 生 成 通 路 是 颇 具 吸 引 力 的 宫 颈 癌 治 疗 策 略 随 着 宫 颈 癌 成 因 机 制 的 明 了, 分 子 靶 向 药 物 的 产 生 及 应 用 将 会 为 宫 颈 癌 的 治 疗 开 辟 新 的 途 径 关 键 词 : 宫 颈 癌 ; 分 子 靶 向 药 物 ; 临 床 试 验 ; 血 管 生 成 ; 表 皮 生 长 因 子 ; 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 (mtor); 环 氧 合 酶 2; 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 中 图 分 类 号 :R 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2013) 犇 犗 犐 : /jdyxb 犃 犱 狏 犪 狀 犮 犲 狊 犻 狀 犿 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 犾 狔 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 犪 犵 犲 狀 狋 狊 犳 狅 狉 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 GAO Yan e 1,XUEqin qin 2 (1.DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondAfiliatedHospital, MedicalSchoolofXi anjiaotonguniversity,xi an710004;2.departmentof ObstetricsandGynecology,theSecondAfiliatedHospital, MedicalSchoolofYan anuniversity,yulin719000,china) 犃 犅 犛 犜 犚 犃 犆 犜 : 犃 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犪 狀 犱 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犺 犪 狊 犪 狆 狅 狉 狆 狉 狅 犵 狀 狅 狊 犻 犪 狀 犱 犳 犲 狑 犲 犳 犲 犮 狋 犻 狏 犲 狋 犺 犲 狉 犪 狆 犲 狌 狋 犻 犮 狅 狆 狋 犻 狅 狀 狊. 犕 犪 狀 狔 犲 犳 狅 狉 狋 狊 犺 犪 狏 犲 犫 犲 狀 犿 犪 犱 犲 狋 狅 犱 犲 狊 犻 犵 狀 狀 犲 狑 犱 狉 狌 犵 狊 犪 狀 犱 狋 犺 犲 狉 犪 狆 犻 犲 狊 犿 狅 犱 狌 犾 犪 狋 犻 狀 犵 犱 犻 犳 犲 狉 犲 狀 狋 狊 犻 犵 狀 犪 犾 狋 狉 犪 狀 狊 犱 狌 犮 狋 犻 狅 狀 狆 犪 狋 犺 狑 犪 狔 狊 狋 狅 狋 狉 犲 犪 狋 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉, 犻 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狀 犵 犪 狀 犵 犻 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻, 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犻 狀 犵 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 ( 犈 犌 犉 犚 ), 犿 犪 犿 犿 犪 犾 犻 犪 狀 狋 犪 狉 犵 犲 狋 狅 犳 狉 犪 狆 犪 犿 狔 犮 犻 狀 ( 犿 犜 犗 犚 ), 犮 狔 犮 犾 狅 狓 狔 犵 犲 狀 犪 狊 犲 2 狅 狉 犺 犻 狊 狋 狅 狀 犲 犱 犲 犪 犮 犲 狋 狔 犾 犪 狊 犲 狊. 犃 犾 狋 犺 狅 狌 犵 犺 狀 狅 犪 犵 犲 狀 狋 犺 犪 狊 犫 犲 狀 犪 狆 狉 狅 狏 犲 犱 犳 狅 狉 狌 狊 犲 犻 狀 犮 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狆 狉 犪 犮 狋 犻 犮 犲, 狋 犺 犲 狆 狉 狅 犿 犻 狊 狀 犵 狉 犲 狊 狌 犾 狋 狊 狅 犳 犫 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 犻 狀 狋 犺 犲 狉 犪 狆 犲 狌 狋 犻 犮 狋 狉 犻 犪 犾 狊 犳 狅 狉 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犺 犪 狏 犲 狊 犺 狅 狑 狀 狋 犺 犪 狋 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犻 狀 犵 狋 犺 犲 犞 犈 犌 犉 狆 犪 狋 犺 狑 犪 狔 犻 狊 犪 狀 犪 狋 狉 犪 犮 狋 犻 狏 犲 狋 犺 犲 狉 犪 狆 犲 狌 狋 犻 犮 狊 狋 狉 犪 狋 犲 犵 狔. 犃 狊 犽 狀 狅 狑 犾 犲 犱 犵 犲 犪 犮 狌 犿 狌 犾 犪 狋 犲 狊 狅 狀 狋 犺 犲 犿 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 犿 犲 犮 犺 犪 狀 犻 狊 犿 狊 狌 狀 犱 犲 狉 犾 狔 犻 狀 犵 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻 犻 狀 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓, 狋 犺 犲 犪 狀 狋 犻 犮 狆 犪 狋 犲 犱 犱 犲 狏 犲 犾 狅 狆 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犿 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 犾 狔 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 犪 犵 犲 狀 狋 狊 犿 犪 狔 狅 犳 犲 狉 犪 狆 狉 狅 犿 犻 狊 狀 犵 狆 犲 狉 狊 狆 犲 犮 狋 犻 狏 犲 犳 狅 狉 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉. 犓 犈 犢 犠 犗 犚 犇 犛 : 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 ; 犿 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 犾 狔 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 犪 犵 犲 狀 狋 ; 犮 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狋 狉 犻 犪 犾 ; 犪 狀 犵 犻 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻 ; 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 ( 犈 犌 犉 犚 ); 犿 犪 犿 犿 犪 犾 犻 犪 狀 狋 犪 狉 犵 犲 狋 狅 犳 狉 犪 狆 犪 犿 狔 犮 犻 狀 ( 犿 犜 犗 犚 ); 犮 狔 犮 犾 狅 狓 狔 犵 犲 狀 犪 狊 犲 2; 犺 犻 狊 狋 狅 狀 犲 犱 犲 犪 犮 犲 狋 狔 犾 犪 狊 犲 狊 宫 颈 癌 是 危 害 女 性 健 康 的 第 二 位 常 见 肿 瘤, 每 年 造 成 30 万 人 死 亡, 是 造 成 发 展 中 国 家 女 性 死 亡 的 主 [1] 要 原 因 之 一 高 危 型 人 乳 头 瘤 病 毒 (humanpap plimovirus,hpv) 持 续 感 染 是 宫 颈 癌 的 重 要 致 病 因 素 虽 然 针 对 70% 最 常 见 的 高 危 HPV16 18 的 预 防 性 疫 苗 在 国 外 已 经 上 市, 但 这 些 疫 苗 对 已 经 感 染 的 HPV 和 发 生 的 宫 颈 癌 并 没 有 治 疗 效 果 因 此, 未 来 许 多 年 内 宫 颈 癌 的 发 生 率 并 不 会 出 现 显 著 下 降 预 计 在 美 国 2013 年 将 新 增 宫 颈 癌 例, 死 亡 4000 [2] 例 以 上 HPV 疫 苗 在 我 国 尚 未 上 市, 宫 颈 癌 的 发 生 率 仍 居 高 不 下, 并 出 现 了 明 显 的 年 轻 化 趋 势, 严 重 威 胁 着 广 大 妇 女 的 健 康 宫 颈 癌 早 期 可 以 通 过 手 术 治 疗, 晚 期 主 要 通 过 放 疗 和 化 疗 的 综 合 治 疗 在 发 达 国 家, 大 多 数 宫 颈 癌 在 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 陕 西 省 科 学 技 术 研 究 发 展 计 划 项 目 (No.2012K ) SupportedbytheSci TechProgramFoundationofShaanxiProvince(No.2012K ) 作 者 简 介 : 高 艳 娥 (1963 ), 女 ( 汉 族 ), 教 授, 博 士 研 究 生 导 师. 研 究 方 向 : 妇 科 肿 瘤.E mail:yanegao@163.com 网 络 出 版 时 间 : 网 络 出 版 地 址 :htp://

2 558 西 安 交 通 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 第 34 卷 早 期 得 以 诊 断, 而 在 发 展 中 国 家,80% 以 上 的 宫 颈 癌 [3] 在 诊 断 时 已 属 晚 期 宫 颈 癌 的 复 发 率 高,FIGO 分 期 ⅠB ⅡA 期 的 复 发 率 是 10% ~20%,ⅡB ⅣA 期 宫 颈 癌 的 复 发 率 达 50%~70% 以 铂 类 为 主 的 化 疗 [4] 是 晚 期 和 复 发 性 宫 颈 癌 的 标 准 化 疗 方 案, 但 此 类 患 者 对 铂 类 为 主 的 化 疗 总 有 效 率 只 有 20%~30% 尤 其 晚 期 宫 颈 癌 患 者 因 在 首 次 治 疗 中 多 采 用 了 放 疗 联 合 铂 类 为 主 的 化 疗, 复 发 后 60% 的 患 者 对 铂 类 药 物 [5] 产 生 了 耐 药 性 故 而 迫 切 需 要 探 寻 晚 期 及 复 发 性 宫 颈 癌 患 者 的 有 效 治 疗 方 案 随 着 分 子 生 物 学 研 究 的 深 入, 继 手 术 放 疗 化 疗 后, 分 子 靶 向 治 疗 已 成 为 第 4 种 用 于 恶 性 肿 瘤 治 疗 的 方 法, 也 有 越 来 越 多 集 中 于 宫 颈 癌 靶 向 治 疗 的 研 究, 并 不 断 出 现 针 对 血 管 生 成 细 胞 受 体 信 号 转 导 等 的 [6 7] 肿 瘤 细 胞 特 异 性 靶 点 的 分 子 靶 向 治 疗 药 物 1 血 管 生 成 抑 制 剂 肿 瘤 血 管 生 成 在 宫 颈 癌 前 病 变 向 浸 润 癌 进 展 的 过 程 中 起 重 要 作 用, 而 在 肿 瘤 血 管 生 成 中 起 关 键 作 用 的 是 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascularendothelialgrowth factor,vegf) VEGF 作 为 一 种 强 有 力 的 血 管 生 成 有 丝 分 裂 原, 可 诱 导 肿 瘤 新 生 血 管 淋 巴 管 形 成 在 宫 [8] 颈 癌 细 胞 中 表 达 显 著 增 加, 与 宫 颈 癌 转 移 和 预 后 密 [9] 切 相 关, 是 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 的 重 要 治 疗 靶 点 1.1 贝 伐 单 抗 ( 犫 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 ) 是 第 一 种 人 源 化 的 VEGF 单 克 隆 抗 体, 可 以 阻 断 VEGF 诱 导 的 血 管 内 皮 细 胞 增 殖 迁 徙 和 存 活, 抑 制 内 皮 细 胞 通 透 性 以 及 一 氧 化 氮 组 织 因 子 的 产 生, 从 而 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成, 已 在 结 直 [10] 肠 癌 肺 癌 等 其 他 实 体 瘤 中 显 示 出 抗 肿 瘤 作 用 目 前, 美 国 食 品 及 药 物 管 理 局 (foodanddrugadministra tion,fda) 批 准 贝 伐 单 抗 用 于 转 移 性 结 直 肠 癌 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 转 移 性 肾 癌 及 胶 质 细 胞 瘤 在 美 国 妇 科 肿 瘤 组 (GOG) 完 成 的 一 项 Ⅱ 期 临 床 [11] 试 验 研 究 中,46 例 GOG 状 态 评 分 低 于 2 分 的 持 续 性 或 复 发 性 宫 颈 癌 患 者, 每 21d 静 脉 应 用 贝 伐 单 抗 治 疗 1 次,15mg/kg, 直 至 疾 病 进 展 或 出 现 患 者 难 以 耐 受 的 毒 性 反 应, 主 要 试 验 终 点 为 疾 病 无 进 展 生 存 期 (progressionfreesurvival,pfs) 达 6 个 月 结 果 5 例 (10.9%) 部 分 缓 解,11 例 (23.9%) 的 PFS 超 过 6 个 月 中 位 有 效 持 续 时 间 为 6.21 月, 中 位 PFS 和 中 位 总 生 存 期 (overalsurvival,os) 分 别 为 3.40 月 和 7.29 月, 患 者 总 体 耐 受 性 较 好 此 外, 也 有 报 道 贝 伐 单 抗 与 其 他 化 疗 药 物 或 放 疗 联 合 用 于 宫 颈 癌 的 治 [12 13] 疗, 初 步 显 示 这 些 联 合 治 疗 是 安 全 有 效 的 目 前 GOG 正 在 进 行 紫 杉 醇 配 伍 顺 铂 或 拓 扑 替 康 联 合 贝 伐 单 抗 治 疗 复 发 性 或 顽 固 性 IVB 期 宫 颈 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 (clinicaltrials.govidentifier:nct ), 预 期 2014 年 3 月 完 成 据 美 国 NIH 报 道, 此 项 试 验 发 现 贝 伐 单 抗 可 以 显 著 延 长 复 发 性 或 转 移 性 宫 颈 癌 患 [2] 者 的 生 存 期 进 入 此 临 床 试 验 的 452 名 晚 期 宫 颈 癌 患 者 来 自 美 国 和 西 班 牙, 对 常 规 化 疗 耐 药, 接 受 贝 伐 单 抗 的 患 者 在 化 疗 的 同 时 及 之 后 静 脉 用 贝 伐 单 抗 15mg/kg, 每 3 周 1 次, 直 至 疾 病 进 展 或 不 可 耐 受 的 毒 性 作 用 出 现 现 已 经 观 察 到 单 纯 化 疗 的 患 者 中 位 生 存 期 为 13.3 月, 而 联 合 贝 伐 单 抗 者 的 中 位 生 存 期 为 17 月, 延 长 了 3.7 月, 差 异 显 著 虽 然 后 者 中 与 贝 伐 单 抗 有 关 的 不 良 反 应 增 多, 但 试 验 结 果 仍 具 有 重 要 意 义 在 目 前 对 晚 期 宫 颈 癌 治 疗 措 施 非 常 有 限 的 情 况 下, 对 难 治 性 宫 颈 癌 的 治 疗 开 辟 了 新 途 径, 为 改 善 患 者 的 预 后 提 供 了 机 会 1.2 舒 尼 替 尼 ( 狊 狌 狀 犻 狋 狀 犻 犫 ) 舒 尼 替 尼 是 一 种 口 服 的 小 分 子 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (receptortyrosineki naseinhibitors,tkis), 能 够 抑 制 VEGF 受 体 (VEGFR) 及 血 小 板 源 性 生 长 因 子 受 体 (platelet derived growthfactorreceptor,pdgfr) 干 细 胞 因 子 受 体 (stem celfactorreceptor,c KIT) 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 通 过 特 异 性 阻 断 这 些 信 号 传 导 途 径 达 到 抗 肿 瘤 效 应 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 对 19 例 曾 接 受 一 线 化 疗 的 局 部 中 晚 期 和 转 移 性 宫 颈 癌 患 者, 口 服 舒 尼 替 尼,50mg/d, 每 6 周 一 疗 程 ( 用 药 4 周, 间 隔 2 周 ), 以 客 观 缓 解 率 作 为 [14] 主 要 试 验 终 点 16 例 (84%) 受 试 者 病 情 稳 定 ( 中 位 持 续 时 间 为 4.4 月 ), 但 未 观 察 到 明 确 的 治 疗 反 应, 中 位 进 展 时 间 为 3.5(2.5~7.0) 月, 与 贝 伐 单 抗 相 当, 而 26%(5/19) 的 瘘 管 形 成 率 却 高 于 贝 伐 单 抗 1.3 帕 唑 帕 尼 ( 狆 犪 狕 狅 狆 犪 狀 犻 犫 ) 帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 的 TKI 药 物, 其 靶 点 包 括 VEGFR 的 3 个 亚 型 PDGFR 和 c KIT 2012 年 4 月, 美 国 FDA 批 准 葛 兰 素 史 克 公 司 的 帕 唑 帕 尼 用 于 治 疗 曾 接 受 化 疗 的 晚 期 软 组 织 肉 瘤 患 者 一 项 由 230 例 晚 期 或 复 发 的 宫 颈 癌 患 者 参 与 的 Ⅱ 期 随 机 临 床 试 验 研 究 中, 74 例 患 者 应 用 帕 唑 帕 尼 800mg/d, 单 药 治 疗,PFS 和 OS 有 所 增 加, 中 位 OS 和 反 应 率 (responserate,rr) 是 50.7 周 和 9%; 帕 唑 帕 尼 最 常 见 的 不 良 反 应 是 腹 泻 (54%) 恶 心 (36%) 高 血 压 (30%) 厌 食 (28%) 只 [15] 有 3 例 (4%) 发 生 了 瘘 管 研 究 证 实 了 帕 唑 帕 尼 用 于 晚 期 和 复 发 性 宫 颈 癌 患 者 的 较 小 的 毒 性 作 用 和 延 长 PFS 的 益 处

3 5 期 高 艳 娥, 薛 琴 琴. 宫 颈 癌 分 子 靶 向 药 物 的 研 究 进 展 表 皮 生 长 因 子 受 体 家 族 抑 制 剂 ( 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉, 犈 犌 犉 犚 ) EGFR 家 族 包 括 EGFR(HERl) erbb2(her2) erbb3(her3) 和 erbb4(her4), 为 原 癌 基 因 产 物, 在 胚 胎 发 育 和 肿 瘤 发 生 过 程 中 起 重 要 作 用 迄 今 为 止, 发 现 的 大 多 数 细 胞 生 长 因 子 受 体 都 含 有 酪 氨 酸 激 酶 的 肽 链 序 列, 故 称 这 类 受 体 为 酪 氨 酸 激 酶 受 体 EGFR 信 号 通 路 在 人 类 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 展 过 程 中 具 有 重 要 作 用 EGFR 是 一 种 细 胞 跨 膜 糖 蛋 白 受 体, [16] 在 许 多 恶 性 肿 瘤 中 存 在 过 表 达,54% ~71% 的 宫 颈 癌 中 EGFR 过 表 达 在 HPV 致 宫 颈 癌 的 过 程 中, HPV 癌 蛋 白 E5 E6 和 E7 均 可 刺 激 EGFR 的 表 达 EGFR 蛋 白 的 高 表 达 能 促 进 肿 瘤 血 管 生 成 及 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 粘 附 转 移 侵 袭, 使 其 成 为 肿 瘤 治 疗 的 新 靶 点 目 前 靶 向 于 EGFR 的 肿 瘤 治 疗 药 物 主 要 分 为 两 类 :EGFR 单 克 隆 抗 体 和 小 分 子 化 合 物 TKI EGFR 单 克 隆 抗 体 作 用 于 EGFR 基 因 的 细 胞 外 配 体 结 合 区, 阻 滞 其 与 配 体 结 合, 从 而 抑 制 肿 瘤 血 管 形 成, 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖, 减 少 肿 瘤 细 胞 转 移 及 诱 导 癌 细 胞 凋 亡 EGFR 单 克 隆 抗 体 包 括 西 妥 昔 单 抗 (cetux imab) 帕 尼 单 抗 (panitumumab) matuzumab 以 及 曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab) 等 TKI 则 以 吉 非 替 尼 (ge fitinb) 和 埃 罗 替 尼 (erlotinib) 为 代 表, 作 用 机 制 为 进 入 细 胞 内 与 ATP 竞 争 特 定 结 合 位 点, 从 而 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性, 阻 断 信 号 转 导, 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 损 伤 修 复, 阻 滞 细 胞 在 G1 期, 诱 导 和 维 持 细 胞 凋 亡 吉 非 替 尼 和 厄 洛 替 尼 都 有 口 服 活 性 及 高 度 选 择 性, 对 其 他 酪 氨 酸 激 酶 和 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 活 性 几 乎 没 有 影 响 2.1 西 妥 昔 单 抗 ( 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 ) 西 妥 昔 单 抗 是 一 种 EGFRIgG1 单 克 隆 抗 体, 可 与 肿 瘤 细 胞 上 的 EGFR [17] 特 异 性 结 合 BELLONE 等 研 究 发 现, 从 宫 颈 癌 原 发 和 转 移 病 灶 获 得 的 14 株 宫 颈 癌 细 胞 以 及 8 株 已 建 立 的 宫 颈 癌 细 胞 均 对 西 妥 昔 单 抗 介 导 的 抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 性 敏 感 虽 然 有 临 床 研 究 显 示 西 妥 昔 单 抗 单 独 或 联 合 其 他 细 胞 毒 性 药 物 对 化 疗 耐 药 [18 19] 的 头 颈 部 或 结 直 肠 癌 有 效, 但 在 复 发 性 宫 颈 癌 的 临 床 试 验 中, 无 论 西 妥 昔 单 抗 单 独 还 是 与 化 疗 药 物 联 合 都 未 显 示 出 足 以 支 持 进 行 I 期 试 验 的 临 床 作 [20] 用 在 一 项 评 价 同 步 放 化 疗 联 合 西 妥 昔 单 抗 在 局 部 晚 期 宫 颈 癌 初 始 治 疗 中 的 安 全 性 的 临 床 试 验 中 发 [21] 现, 盆 腔 放 疗 同 步 顺 铂 联 合 西 妥 昔 单 抗 治 疗 是 可 行 的, 但 淋 巴 结 转 移 的 患 者 给 予 扩 大 野 放 疗 同 步 顺 铂 联 合 西 妥 昔 单 抗 治 疗, 则 毒 性 反 应 大, 使 放 疗 时 间 延 长 2.2 吉 非 替 尼 ( 犵 犲 犳 犻 狋 狀 犻 犫 ) 吉 非 替 尼 是 一 种 口 服 的 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 拮 抗 剂, 于 2003 年 5 月 被 FDA 批 准 上 市, 主 要 用 于 难 治 性 非 小 细 胞 肺 癌 (non smal cellungcancer,nsclc) 的 治 疗 文 献 报 道, 吉 非 替 尼 能 使 NSCLC 患 者 的 症 状 缓 解 病 灶 缩 小 生 活 [22] 质 量 提 高 生 存 期 延 长 但 其 疗 效 主 要 取 决 于 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 编 码 区 域 是 否 存 在 对 TKI 敏 感 的 突 变 位 点 NSCLC 中 90% 的 EGFR 基 因 TKI 敏 感 突 变 位 点 集 中 在 及 21 外 显 子 上 GONCAL [23] VES 等 设 计 了 一 个 多 中 心 非 比 较 开 放 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 首 次 评 估 了 EGFR TKI 吉 非 替 尼 作 为 二 线 或 三 线 药 对 于 复 发 性 宫 颈 癌 的 治 疗 作 用, 来 自 法 国 6 个 中 心 的 30 例 宫 颈 鳞 癌 及 腺 癌 患 者 口 服 吉 非 替 尼 (500 mg/d), 虽 然 没 有 客 观 的 反 应, 但 其 中 6 例 (20%) 患 者 病 情 稳 定, 中 位 病 情 稳 定 时 间 为 111.5d, 中 位 进 展 时 间 为 37d, 中 位 生 存 时 间 为 107d 值 得 注 意 的 是 所 有 患 者 均 对 吉 非 替 尼 良 好 耐 受, 药 物 不 良 反 应 主 要 是 皮 疹 和 胃 肠 道 反 应 提 示 虽 然 吉 非 替 尼 单 药 治 疗 难 治 性 宫 颈 癌 的 效 果 甚 微, 但 却 有 20% 的 患 者 病 情 稳 定, 这 为 进 一 步 研 究 吉 非 替 尼 作 为 宫 颈 癌 靶 向 治 疗 药 物 奠 定 了 基 础 2.3 厄 罗 替 尼 ( 犲 狉 犾 狅 狋 犻 狀 犻 犫 ) 厄 罗 替 尼 被 FDA 批 准 上 市 用 于 胰 腺 癌 和 肺 癌 的 治 疗 在 宫 颈 癌 研 究 中, [24] WOODWORTH 等 研 究 发 现, 厄 洛 替 尼 可 以 抑 制 HPV16 致 宫 颈 上 皮 细 胞 的 永 生 化, 诱 导 表 达 HPV16 E6 E7 癌 蛋 白 的 细 胞 发 生 衰 老 或 凋 亡, 认 为 厄 洛 替 尼 有 可 能 成 为 通 过 抑 制 EGFR 而 阻 断 高 危 型 HPV 持 续 感 染 预 防 宫 颈 癌 发 生 的 重 要 靶 向 药 物 [25] SCHILDER 等 在 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 评 价 厄 洛 替 尼 单 药 用 于 复 发 性 宫 颈 鳞 癌 的 疗 效, 虽 然 患 者 对 该 药 的 耐 受 性 良 好, 但 作 为 单 药 用 于 治 疗 宫 颈 癌, 未 观 察 到 客 观 的 治 疗 反 应 NOGUEIRA RODRIGUES [26] 等 首 次 报 道 了 厄 洛 替 尼 联 合 放 化 疗 用 于 局 部 晚 期 宫 颈 癌 安 全 性 的 Ⅰ 期 临 床 试 验, 结 果 表 明, 厄 罗 替 尼 联 合 放 化 疗 可 用 于 局 部 晚 期 宫 颈 鳞 癌 的 综 合 治 疗, 患 者 具 有 良 好 的 耐 受 性, 最 大 可 耐 受 剂 量 为 150mg 2.4 拉 帕 替 尼 ( 犾 犪 狆 犪 狋 犻 狀 犻 犫 ) 拉 帕 替 尼 是 口 服 的 小 分 子 EGFR/HER 2 双 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 体 内 外 的 临 床 前 试 验 证 实 了 拉 帕 替 尼 的 抗 肿 瘤 活 性,Ⅰ 期 临 床 研 究 显 示 了 其 安 全 性, 在 HER 2 阳 性 乳 腺 癌 辅 助 [27] 治 疗 的 临 床 研 究 中 也 取 得 了 可 喜 成 绩 但 在 IVB [15] 或 复 发 性 宫 颈 癌 治 疗 中 的 作 用 甚 微

4 560 西 安 交 通 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 第 34 卷 3 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 ( 犿 犪 犿 犿 犪 犾 犻 犪 狀 狋 犪 狉 犵 犲 狋 狅 犳 狉 犪 狆 犪 犿 狔 犮 犻 狀, 犿 犜 犗 犚 ) 抑 制 剂 mtor 是 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白, 是 一 种 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 激 酶, 参 与 细 胞 基 因 转 录 蛋 白 质 翻 译 起 始 核 糖 体 生 物 合 成 细 胞 凋 亡 等 过 程, 在 细 胞 内 发 挥 着 抑 制 凋 亡 促 进 增 殖 的 关 键 作 用 mtor 信 号 通 路 调 控 异 常 引 起 的 癌 基 因 的 转 化 肿 瘤 的 生 长 和 肿 瘤 血 管 生 成 与 肿 瘤 发 生 密 切 相 关 mtor 抑 制 剂 能 够 有 效 阻 断 各 种 生 长 因 子 异 常 信 号 的 转 导, 从 而 抑 制 癌 症 的 发 生 发 展 传 统 的 mtor 抑 制 剂 主 要 是 雷 帕 霉 素 (rapamycin) 及 其 衍 生 物, 其 中 坦 西 莫 司 (tem sirolimus) 已 被 批 准 用 于 治 疗 肾 细 胞 癌 研 究 发 现,mTOR 信 号 通 路 在 宫 颈 癌 中 被 激 活, [28] 与 HPV 感 染 也 密 切 相 关 在 HPV 癌 蛋 白 E5 E6 E7 的 致 癌 过 程 中,E6 通 过 降 解 结 节 性 硬 化 症 TSC2 复 合 体 而 激 活 mtor 通 路, 磷 酸 化 mtor 靶 蛋 白 4E BP1, 促 使 E7 的 翻 译 合 成,mTOR 抑 制 剂 雷 帕 霉 素 可 以 阻 碍 4E BP1 的 磷 酸 化 而 显 著 增 加 Caski [29] 细 胞 中 的 E7 蛋 白 表 达 ; 还 可 增 加 Caski 细 胞 对 紫 [30] [28] 杉 醇 的 化 疗 敏 感 性 MOLINOLO 等 发 现, mtor 抑 制 剂 在 体 内 可 以 显 著 降 低 HPV 阳 性 的 头 颈 部 癌 和 宫 颈 癌 细 胞 的 mtor 活 性 和 移 植 瘤 的 肿 瘤 负 荷 在 一 项 将 坦 西 莫 司 联 合 托 泊 替 康 用 于 治 疗 包 括 宫 颈 癌 在 内 的 难 治 性 妇 科 肿 瘤 的 I 期 临 床 试 验 中 发 现, 二 者 联 合 用 药 的 剂 量 限 制 性 毒 性 作 用 为 骨 髓 抑 [31] 制, 提 示 对 于 未 曾 接 受 放 疗 的 患 者 可 能 是 安 全 的 但 研 究 中 仅 有 2 例 宫 颈 癌, 报 道 中 未 提 及 RR OS PFS 等 情 况 坦 西 莫 司 单 药 用 于 转 移 或 局 部 晚 期 的 复 发 性 宫 颈 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 结 果 初 步 显 示,23 例 可 评 价 疗 效 的 患 者 中,1 例 部 分 缓 解, 反 应 率 为 4%,15 例 病 情 稳 定, 中 位 持 续 时 间 6.9(2.4~12.0) 月, 中 位 PFS 为 5.5 月 (95% 犆 犐 3.6~7.6) [7] 普 遍 耐 受 性 良 好, 乏 力 皮 疹 和 黏 膜 炎 是 最 常 见 的 毒 性 作 用 4 环 氧 合 酶 2( 犮 狔 犮 犾 狅 狓 狔 犵 犲 狀 犪 狊 犲 2, 犆 犗 犡 2 ) 抑 制 剂 环 氧 合 酶 是 前 列 腺 素 通 路 的 组 成 部 分, 是 花 生 四 烯 酸 合 成 前 列 腺 素 的 限 速 酶, 在 维 持 体 内 平 衡 稳 定 方 面 发 挥 重 要 作 用 有 COX 1 和 COX 2 两 种 亚 型 其 中,COX 1 表 达 于 大 多 数 组 织 中, 而 COX 2 在 正 常 组 织 中 很 少 表 达, 却 在 许 多 肿 瘤 中 高 表 达, 在 肿 瘤 的 发 生 发 展 分 化 和 转 移 中 起 重 要 作 用 研 究 报 道, 宫 颈 癌 组 织 中 COX 2 的 高 表 达 与 局 部 晚 期 远 处 转 移 和 生 存 期 短 有 关, 在 其 他 治 疗 的 基 础 上 长 期 应 用 COX 2 抑 制 剂 可 能 会 有 效 控 制 肿 瘤 的 再 生 长 和 复 [32] 发 塞 来 昔 布 (celecoxib) 是 一 种 抑 制 COX 2 的 非 甾 体 类 抗 炎 药 研 究 发 现, 塞 来 昔 布 处 理 的 宫 颈 癌 细 胞 [7] [33] 对 放 疗 诱 导 的 凋 亡 更 敏 感 HERRERA 等 评 估 了 塞 来 昔 布 与 针 对 性 放 化 疗 联 合 用 于 局 部 晚 期 宫 颈 癌, 通 过 检 测 肿 瘤 微 环 境 指 标, 中 位 随 访 2.7(1.1 ~4.4) 年, 治 疗 第 1 年 的 反 应 率 为 81%, 与 放 化 疗 的 70%~75% 相 当, 生 存 率 与 以 往 的 报 道 类 似, 但 后 期 并 发 症 高 于 预 期 此 外,RTOG0128 研 究 了 78 例 宫 颈 癌 患 者, 给 予 塞 来 昔 布 联 合 同 步 放 化 疗, 从 放 疗 的 第 1 天 开 始 口 服 塞 来 昔 布,400mg,2 次 /d, 共 1 年 结 果 显 示,2 年 无 瘤 生 存 率 和 总 体 生 存 率 分 别 为 69% 和 83%,30.77% 的 患 者 复 发, 联 合 塞 来 昔 布 急 性 毒 [34] 性 作 用 有 所 增 加 5 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 ( 犺 犻 狊 狋 狅 狀 犲 犱 犲 犪 犮 犲 狋 狔 犾 犪 狊 犲, 犎 犇 犃 犆 ) 抑 制 剂 及 蛋 白 酶 体 抑 制 剂 组 蛋 白 是 人 类 染 色 体 的 基 本 组 成 单 位, 组 蛋 白 的 转 录 后 修 饰 在 基 因 表 达 中 起 决 定 性 作 用, 组 蛋 白 乙 酰 转 移 酶 (histone acetyl transferases,hats) 和 HDAC 可 以 通 过 调 节 组 蛋 白 或 转 录 因 子 的 乙 酰 化 状 态 来 调 节 基 因 的 活 化 或 沉 默 大 量 研 究 表 明, 癌 细 胞 中 HDAC 的 过 量 表 达 造 成 的 乙 酰 化 失 衡 导 致 了 肿 瘤 的 发 生, 而 通 过 抑 制 HDAC 可 以 有 效 地 抑 制 肿 瘤 的 [35] 生 成 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 作 为 新 一 代 靶 向 抗 肿 瘤 药 物, 与 传 统 的 抗 肿 瘤 药 物 相 比, 具 有 细 胞 毒 性 低 的 优 势 根 据 其 结 构 特 征,HDAC 大 致 可 分 为 4 大 类 :1 异 羟 肟 酸 类 : 伏 立 诺 他 (vorinostat), 曲 古 霉 素 A (trichostatina,tsa),belinostat 等 ;2 苯 甲 酰 胺 类 : MS 275 和 mocetinostat 等 ;3 环 肽 类 :depsipeptide (FK228) 和 trapoxin 等 ;4 短 链 脂 肪 酸 : 丙 戊 酸 (VPA) 等 一 些 临 床 前 及 早 期 的 临 床 试 验 显 示,HDACI 抑 制 [36] 剂 为 宫 颈 癌 的 治 疗 提 供 了 新 途 径 HPV 的 致 瘤 潜 力 依 赖 于 早 期 基 因 E6 和 E7 的 编 码 蛋 白, 其 通 过 泛 素 蛋 白 酶 体 系 统 分 别 降 解 肿 瘤 抑 制 蛋 白 p53 和 prb, 从 而 达 到 致 瘤 的 目 的 [37] HDAC 参 与 调 节 了 E6 E7 对 p53 和 prb 的 作 用 LIN 等 [38] 研 究 发 现, 蛋 白 酶 体 抑 制 剂 硼 替 佐 米 (bortezomib) 与 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 曲 古 霉 素 A 或 伏 立 诺 他 可 以 协 同 抑 制 HPV 阳 性 的 HeLa(HPV18+ ) SiHa(HPV16+ ) Caski (HPV16+) 及 ME180(HPV68+) 宫 颈 癌 细 胞 增 殖 及 HeLa 细 胞 移 植 瘤 生 长, 对 HPV 阴 性 的 HT3 C33A 宫 颈 癌 细 胞 却 无 协 同 作 用, 这 些 作 用 与 硼 替 佐 米 干 扰

5 5 期 高 艳 娥, 薛 琴 琴. 宫 颈 癌 分 子 靶 向 药 物 的 研 究 进 展 561 HPVE6E7 通 路 有 关 近 期 临 床 研 究 显 示, 晚 期 恶 性 实 [39] 体 瘤 患 者 对 放 疗 联 合 硼 替 佐 米 可 以 良 好 耐 受 6 结 论 与 展 望 宫 颈 癌 的 发 生 和 发 展 是 多 环 节 多 因 素 调 控 的 复 杂 的 生 物 学 过 程, 除 了 上 述 药 物 外, 针 对 肿 瘤 细 胞 DNA 修 复 通 路 中 起 关 键 作 用 的 DNA 修 复 酶, 即 聚 腺 苷 酸 二 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (poly ADP ribosepoly merase,parp) 的 抑 制 剂, 以 及 针 对 HPV 致 癌 基 因 E6 E7 的 免 疫 性 治 疗 疫 苗 等 策 略 也 在 临 床 前 及 临 床 [40] 试 验 进 行 中 总 体 而 言, 相 对 于 其 他 恶 性 肿 瘤, 宫 颈 癌 分 子 靶 向 药 物 的 临 床 评 估 正 在 起 步, 临 床 试 验 较 少, 尚 无 药 物 被 批 准 用 于 宫 颈 癌 的 临 床 治 疗 贝 伐 单 抗 是 唯 一 进 入 宫 颈 癌 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 靶 向 药 物, 贝 伐 单 抗 的 临 床 试 验 表 明 VEGF 靶 向 治 疗 是 非 常 有 吸 引 力 的 宫 颈 癌 治 疗 策 略 有 关 EGFR 靶 向 药 物 的 临 床 研 究 较 多, 但 没 有 取 得 太 大 的 成 功 一 些 新 的 分 子 靶 向 药 物, 如 mtor 抑 制 剂 HSP 抑 制 剂 PARP 抑 制 剂 抗 凋 亡 策 略 以 及 治 疗 性 疫 苗 等 正 处 于 发 展 的 早 期 阶 段 靶 向 药 物 仍 面 临 多 种 问 题, 包 括 宫 颈 鳞 癌 与 腺 癌 的 致 癌 机 制 差 异 临 床 试 验 方 案 的 设 计 与 传 统 放 化 疗 的 配 伍 药 物 远 期 不 良 反 应 的 观 察, 以 及 为 降 低 全 球 宫 颈 癌 死 亡 率, 如 何 将 包 括 靶 向 治 疗 等 宫 颈 癌 治 疗 新 进 展 推 广 到 经 济 欠 发 达 国 家, 等 等 但 随 着 研 究 的 深 入, 分 子 靶 向 药 物 必 将 对 宫 颈 癌 的 治 疗 产 生 深 远 的 影 响 参 考 文 献 : [1] 犓 犃 犚 犐 犕 犐 犣 犕, 犅 犈 犎 犜 犃 犛 犎 犖, 犆 犎 犐 犜 犐 犣, 犲 狋 犪 犾. 犆 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犪 狀 犱 犎 犘 犞 狏 犪 犮 犻 狀 犲 狊 犻 狀 犱 犲 狏 犲 犾 狅 狆 犻 狀 犵 犮 狅 狌 狀 狋 狉 犻 犲 狊 [ 犑 ]. 犃 狊 犻 犪 狀 犘 犪 犮 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏,2009,10(6): [2] 犖 犪 狋 犻 狅 狀 犪 犾 犐 狀 狊 狋 犻 狌 狋 犲 狊 狅 犳 犎 犲 犪 犾 狋 犺. 犅 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 狊 犻 犵 狀 犻 犳 犮 犪 狀 狋 犾 狔 犻 犿 狆 狉 狅 狏 犲 狊 狊 狌 狉 狏 犻 犪 犾 犳 狅 狉 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犪 狀 犱 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犈 犅 / 犗 犔 ].( )[ ]. 犺 狋 狆 :// 狑 狑. 狀 犻 犺. 犵 狅 狏 / 狀 犲 狑 狊 / 犺 犲 犪 犾 狋 犺 / 犳 犲 犫 2013/ 狀 犮 犻 07. 犺 狋 犿. [3] 犙 犝 犐 犖 犖 犕 犃, 犅 犈 犖 犈 犇 犈 犜 犑 犔, 犗 犇 犐 犆 犐 犖 犗 犉, 犲 狋 犪 犾. 犆 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 狌 狋 犲 狉 犻. 犉 犐 犌 犗 26 狋 犺 犃 狀 狌 犪 犾 犚 犲 狆 狅 狉 狋 狅 狀 狋 犺 犲 犚 犲 狊 狌 犾 狋 狊 狅 犳 犜 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 犻 狀 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犪 犾 犆 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犌 狔 狀 犪 犲 犮 狅 犾 犗 犫 狊 狋 犲 狋, 2006,95 ( 犛 狌 狆 犾 1): 犛 [4] 犓 犈 犛 犐 犆 犞. 犕 犪 狀 犪 犵 犲 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犈 狌 狉 犑 犛 狌 狉 犵 犗 狀 犮 狅 犾,2006,32(8): [5] 犆 犃 犇 犚 犗 犖 犐, 犞 犃 犖 犌 犗 犚 犘 犜, 犃 犕 犃 犖 犜 犉, 犲 狋 犪 犾. 犆 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犳 狅 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2007,107(1 犛 狌 狆 犾 1): 犛 113 犛 118. [6] 犣 犃 犌 犗 犝 犚 犐 犉, 犛 犈 犚 犌 犈 犖 犜 犃 犖 犐 犛 犜 犖, 犆 犎 犚 犢 犛 犐 犓 犗 犛 犇, 犲 狋 犪 犾. 犕 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 犾 狔 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 狋 犺 犲 狉 犪 狆 犻 犲 狊 犻 狀 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉. 犃 狊 狔 狊 狋 犲 犿 犪 狋 犻 犮 狉 犲 狏 犻 犲 狑 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2012,126(2): [7] 犇 犐 犃 犣 犘 犃 犇 犐 犔 犃 犐, 犕 犗 犖 犓 犅 犑, 犕 犃 犆 犓 犃 犢 犎 犑, 犲 狋 犪 犾. 犜 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犳 狌 狋 狌 狉 犲 犱 犻 狉 犲 犮 狋 犻 狅 狀 狊 犻 狀 狏 狅 犾 狏 犻 狀 犵 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 犪 犵 犲 狀 狋 狊 [ 犑 ]. 犆 狉 犻 狋 犚 犲 狏 犗 狀 犮 狅 犾 犎 犲 犿 犪 狋 狅 犾,2013,85(3): [8] 犠 犐 犔 犕 犗 犜 犔 犑, 犕 犗 犖 犓 犅 犑. 犆 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 : 犮 狌 狉 犲 狀 狋, 犳 狌 狋 狌 狉 犲 犪 狀 犱 犪 狀 狋 犻 犪 狀 犵 犻 狅 犵 犲 狀 狊 犻 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 [ 犑 ]. 犈 狓 狆 犲 狉 狋 犚 犲 狏 犃 狀 狋 犻 犮 犪 狀 犮 犲 狉 犜 犺 犲 狉,2009,9(7): [9] 犕 犐 犜 犛 犝 犎 犃 犛 犎 犐 犃, 犛 犝 犣 犝 犓 犃 犓, 犢 犃 犕 犃 犣 犃 犠 犃 犓, 犲 狋 犪 犾. 犛 犲 狉 狌 犿 狏 犪 狊 犮 狌 犾 犪 狉 犲 狀 犱 狅 狋 犺 犲 犾 犻 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 ( 犞 犈 犌 犉 ) 犪 狀 犱 犞 犈 犌 犉 犆 犾 犲 狏 犲 犾 狊 犪 狊 狋 狌 犿 狅 狉 犿 犪 狉 犽 犲 狉 狊 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 [ 犑 ]. 犆 犪 狀 犮 犲 狉,2005,103(4): [10] 犛 犎 犐 犎 犜, 犔 犐 犖 犇 犔 犈 犢 犆. 犅 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 : 犪 狀 犪 狀 犵 犻 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻 犻 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狉 犳 狅 狉 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 狊 狅 犾 犻 犱 犿 犪 犾 犻 犵 狀 犪 狀 犮 犻 犲 狊 [ 犑 ]. 犆 犾 犻 狀 犜 犺 犲 狉,2006, 28(11): [11] 犛 犃 犖 犜 犐 犖 犃 犇, 犛 犐 犔 犕 犠, 犕 犆 犕 犈 犓 犐 犖 犇 犛, 犲 狋 犪 犾. 犘 犺 犪 狊 犲 Ⅱ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犻 狀 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 狆 犲 狉 狊 犻 狋 犲 狀 狋 狅 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 狅 狉 狀 狅 狀 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 : 犪 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犌 狉 狅 狌 狆 狊 狋 狌 犱 狔 [ 犑 ]. 犑 犆 犾 犻 狀 犗 狀 犮 狅 犾,2011,122(3): [12] 犜 犃 犖 犛 犑, 犑 犝 犃 犖 犢 犎, 犉 犝 犘 犜, 犲 狋 犪 犾. 犆 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 狑 犻 狋 犺 犾 狅 狑 犱 狅 狊 犲 犫 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 犪 狀 犱 犮 犪 狉 犫 狅 狆 犾 犪 狋 犻 狀 犻 狀 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犪 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狑 犻 狋 犺 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犈 狌 狉 犑 犌 狔 狀 犪 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾, 2010,31(3): [13] 犛 犆 犎 犈 犉 犜 犈 犚 犜 犈, 犠 犐 犖 犜 犈 犚 犓, 犓 犠 犗 犖 犑 犛, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 Ⅱ 狊 狋 狌 犱 狔 狅 犳 犫 犲 狏 犪 犮 犻 狕 狌 犿 犪 犫 犻 狀 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犪 狋 犻 狅 狀 狑 犻 狋 犺 犱 犲 犳 犻 狀 犻 狋 狏 犲 狉 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犪 狀 犱 犮 犻 狊 狆 犾 犪 狋 犻 狀 犮 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 狌 狀 狋 狉 犲 犪 狋 犲 犱 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犾 狅 犮 犪 犾 狔 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 : 狆 狉 犲 犾 犻 犿 犻 狀 犪 狉 狔 狉 犲 狊 狌 犾 狋 狊 狅 犳 犚 犜 犗 犌 0417 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犗 狀 犮 狅 犾 犅 犻 狅 犾 犘 犺 狔 狊,2012,83(4): [14] 犕 犃 犆 犓 犃 犢 犎 犑, 犜 犐 犖 犓 犈 犚 犃, 犠 犐 犖 犙 犝 犐 犛 犜 犈, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 犐 狊 狋 狌 犱 狔 狅 犳 狊 狌 狀 犻 狋 狀 犻 犫 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犾 狅 犮 犪 犾 狔 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 狅 狉 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 : 犖 犆 犐 犆 犆 犜 犌 犜 狉 犻 犪 犾 犐 犖 犇.184 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2010,116(2): [15] 犕 犗 犖 犓 犅 犑, 犕 犃 犛 犔 犗 犘 犈 犣 犔, 犣 犃 犚 犅 犃 犑, 犲 狋 犪 犾. 犘 犺 犪 狊 犲 Ⅱ, 狅 狆 犲 狀 犾 犪 犫 犲 犾 狊 狋 狌 犱 狔 狅 犳 狆 犪 狕 狅 狆 犪 狀 犻 犫 狅 狉 犾 犪 狆 犪 狋 犻 狀 犻 犫 犿 狅 狀 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犮 狅 犿 狆 犪 狉 犲 犱 狑 犻 狋 犺 狆 犪 狕 狅 狆 犪 狀 犻 犫 狆 犾 狌 狊 犾 犪 狆 犪 狋 犻 狀 犻 犫 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犪 狋 犻 狅 狀 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犪 狀 犱 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犑 犆 犾 犻 狀 犗 狀 犮 狅 犾,2010,28 (22): [16] 犖 犗 犚 犕 犃 犖 犖 犗 犖, 犇 犈 犔 犝 犆 犃 犃, 犅 犐 犃 犖 犆 犗 犆, 犲 狋 犪 犾. 犈 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 ( 犈 犌 犉 犚 ) 狊 犻 犵 狀 犪 犾 犻 狀 犵 犻 狀 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犌 犲 狀 犲, 2006,366(1):2 16. [17] 犅 犈 犔 犗 犖 犈 犛, 犉 犚 犈 犚 犃 犌, 犔 犃 犖 犇 犗 犔 犉 犐 犌, 犲 狋 犪 犾. 犗 狏 犲 狉 犲 狓 狆 狉 犲 狊 狊 犻 狅 狀 狅 犳 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狋 狔 狆 犲 1 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 ( 犈 犌 犉 犚 1) 犻 狀 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犻 犿 狆 犾 犻 犮 犪 狋 犻 狅 狀 狊 犳 狅 狉 犆 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犿 犲 犱 犻 犪 狋 犲 犱 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 / 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犱 犻 狊 犲 犪 狊 犲 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2007,106 (3): [18] 犞 犈 犚 犕 犗 犚 犓 犈 犖 犑 犅, 犕 犈 犛 犐 犃 犚, 犚 犐 犞 犈 犚 犃 犉, 犲 狋 犪 犾. 犘 犾 犪 狋 犻 狀 狌 犿 犫 犪 狊 犲 犱 犮 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 狆 犾 狌 狊 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犻 狀 犺 犲 犪 犱 犪 狀 犱 狀 犲 犮 犽 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犖 犈 狀 犵 犾 犑 犕 犲 犱,2008,359(11): [19] 犆 犝 犖 犐 犖 犌 犎 犃 犕 犇, 犎 犝 犕 犅 犔 犈 犜 犢, 犛 犐 犈 犖 犃 犛, 犲 狋 犪 犾. 犆 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犿 狅 狀 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犪 狀 犱 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 狆 犾 狌 狊 犻 狉 狀 狅 狋 犲 犮 犪 狀 犻 狀 犻 狉 狀 狅 狋 犲 犮 犪 狀 狉 犲 犳 狉 犪 犮 狋 狅 狉 狔 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犮 狅 犾 狉 犲 犮 狋 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犖 犈 狀 犵 犾 犑 犕 犲 犱,2004,351(4):

6 562 西 安 交 通 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 第 34 卷 [20] 犛 犃 犖 犜 犐 犖 犃 犇, 犛 犐 犔 犕 犠, 犕 犆 犕 犈 犓 犐 犖 犇 犛, 犲 狋 犪 犾. 犘 犺 犪 狊 犲 Ⅱ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犻 狀 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 狆 犲 狉 狊 犻 狋 犲 狀 狋 狅 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 狅 狉 狀 狅 狀 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 : 犪 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犌 狉 狅 狌 狆 狊 狋 狌 犱 狔 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2011,122 (3): [21] 犕 犗 犚 犈 犓 犖, 犛 犐 犔 犕 犠, 犕 犐 犔 犈 犚 犇 犛, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 Ⅰ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 狋 犪 犻 犾 狅 狉 犲 犱 狉 犪 犱 犻 犪 狋 犻 狅 狀 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 狑 犻 狋 犺 犮 狅 狀 犮 狅 犿 犻 狋 犪 狀 狋 犮 犲 狋 狌 狓 犻 犿 犪 犫 犪 狀 犱 犮 犻 狊 狆 犾 犪 狋 犻 狀 犻 狀 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犃 犵 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 狅 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犵 狉 狅 狌 狆 狊 狋 狌 犱 狔 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2012, 127(3): [22] 犌 犚 犐 犇 犈 犔 犐 犆, 犇 犈 犕 犃 犚 犐 犖 犐 犛 犉, 犇 犐 犕 犃 犐 犗 犕, 犲 狋 犪 犾. 犌 犲 犳 犻 狋 狀 犻 犫 犪 狊 犳 犻 狉 狊 狋 犾 犻 狀 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 犳 狅 狉 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 狀 狅 狀 狊 犿 犪 犾 犮 犲 犾 犾 狌 狀 犵 犮 犪 狀 犮 犲 狉 狑 犻 狋 犺 犪 犮 狋 犻 狏 犪 狋 犻 狀 犵 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 犿 狌 狋 犪 狋 犻 狅 狀 : 犚 犲 狏 犻 犲 狑 狅 犳 狋 犺 犲 犲 狏 犻 犱 犲 狀 犮 犲 [ 犑 ]. 犔 狌 狀 犵 犆 犪 狀 犮 犲 狉,2011,71 (3): [23] 犌 犗 犖 犆 犃 犔 犞 犈 犛 犃, 犉 犃 犅 犚 犗 犕, 犔 犎 犗 犕 犕 犈 犆, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 Ⅱ 狋 狉 犻 犪 犾 狋 狅 犲 狏 犪 犾 狌 犪 狋 犲 犵 犲 犳 犻 狋 狀 犻 犫 犪 狊 犲 犮 狅 狀 犱 狅 狉 狋 犺 犻 狉 犱 犾 犻 狀 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 狉 犲 犮 狌 狉 犻 狀 犵 犾 狅 犮 狅 狉 犲 犵 犻 狅 狀 犪 犾 狔 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 狅 狉 犿 犲 狋 犪 狊 狋 犪 狋 犻 犮 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2008,108(1): [24] 犠 犗 犇 犠 犗 犚 犜 犎 犆 犇, 犇 犐 犈 犉 犈 犖 犇 犗 犚 犉 犔 犘, 犑 犈 犜 犈 犇 犉, 犲 狋 犪 犾. 犐 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狀 狅 犳 狋 犺 犲 犲 狆 犻 犱 犲 狉 犿 犪 犾 犵 狉 狅 狑 狋 犺 犳 犪 犮 狋 狅 狉 狉 犲 犮 犲 狆 狋 狅 狉 犫 狔 犲 狉 犾 狅 狋 犻 狀 犻 犫 狆 狉 犲 狏 犲 狀 狋 狊 犻 犿 犿 狅 狉 狋 犪 犾 犻 狕 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 犺 狌 犿 犪 狀 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犲 犾 狊 犫 狔 犎 狌 犿 犪 狀 犘 犪 狆 犻 犾 狅 犿 犪 狏 犻 狉 狌 狊 狋 狔 狆 犲 16 [ 犑 ]. 犞 犻 狉 狅 犾 狅 犵 狔,2011,421(1): [25] 犛 犆 犎 犐 犔 犇 犈 犚 犚 犑, 犛 犐 犔 犕 犠, 犔 犈 犢 犆, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 Ⅱ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 犲 狉 犾 狅 狋 犻 狀 犻 犫 犻 狀 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 : 犪 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犗 狀 犮 狅 犾 狅 犵 狔 犌 狉 狅 狌 狆 犛 狋 狌 犱 狔 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犆 犪 狀 犮 犲 狉, 2009,19(5): [26] 犖 犗 犌 犝 犈 犐 犚 犃 犚 犗 犇 犚 犐 犌 犝 犈 犛 犃, 犇 犗 犆 犃 犚 犕 犗 犆, 犞 犐 犈 犌 犃 犛 犆, 犲 狋 犪 犾. 犘 犺 犪 狊 犲 Ⅰ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 犲 狉 犾 狅 狋 犻 狀 犻 犫 犮 狅 犿 犫 犻 狀 犲 犱 狑 犻 狋 犺 犮 犻 狊 狆 犾 犪 狋 犻 狀 犪 狀 犱 狉 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犳 狅 狉 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犾 狅 犮 犪 犾 狔 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犲 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犆 犾 犻 狀 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犚 犲 狊,2008,14(19): [27] 犇 犈 犖 犜 犛, 犗 犢 犃 犖 犅, 犎 犗 犖 犐 犌 犃, 犲 狋 犪 犾. 犎 犈 犚 2 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 犫 狉 犲 犪 狊 狋 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犃 狊 狔 狊 狋 犲 犿 犪 狋 犻 犮 狉 犲 狏 犻 犲 狑 狅 犳 狀 犲 狅 犪 犱 犼 狌 狏 犪 狀 狋 狉 犻 犪 犾 狊 [ 犑 ]. 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犜 狉 犲 犪 狋 犚 犲 狏,2013,39(6): [28] 犕 犗 犔 犐 犖 犗 犔 犗 犃 犃, 犕 犃 犚 犛 犎 犆, 犈 犔 犇 犐 犖 犃 犔 犐 犕, 犲 狋 犪 犾. 犿 犜 犗 犚 犪 狊 犪 犿 狅 犾 犲 犮 狌 犾 犪 狉 狋 犪 狉 犵 犲 狋 犻 狀 犎 犘 犞 犪 狊 狅 犮 犻 犪 狋 犲 犱 狅 狉 犪 犾 犪 狀 犱 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 狊 狇 狌 犪 犿 狅 狌 狊 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狊 [ 犑 ]. 犆 犾 犻 狀 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犚 犲 狊,2012,18(9): [29] 犗 犎 犓 犑, 犓 犃 犔 犐 犖 犐 犖 犃 犃, 犘 犃 犚 犓 犖 犎, 犲 狋 犪 犾. 犇 犲 狉 犲 犵 狌 犾 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 犲 犐 犉 4 犈 :4 犈 犅 犘 1 犻 狀 犱 犻 犳 犲 狉 犲 狀 狋 犻 犪 狋 犲 犱 犺 狌 犿 犪 狀 狆 犪 狆 犻 犾 狅 犿 犪 狏 犻 狉 狌 狊 犮 狅 狀 狋 犪 犻 狀 犻 狀 犵 犮 犲 犾 狊 犾 犲 犪 犱 狊 狋 狅 犺 犻 犵 犺 犾 犲 狏 犲 犾 狊 狅 犳 犲 狓 狆 狉 犲 狊 犻 狅 狀 狅 犳 狋 犺 犲 犈 7 狅 狀 犮 狅 狆 狉 狅 狋 犲 犻 狀 [ 犑 ]. 犑 犞 犻 狉 狅 犾,2006,80(14): [30] 犉 犃 犚 犐 犈 犇 犔 犛, 犉 犃 犚 犐 犈 犇 犃, 犓 犃 犖 犝 犕 犃 犜, 犲 狋 犪 犾. 犐 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狀 狅 犳 狋 犺 犲 犿 犪 犿 犿 犪 犾 犻 犪 狀 狋 犪 狉 犵 犲 狋 狅 犳 狉 犪 狆 犪 犿 狔 犮 犻 狀 ( 犿 犜 犗 犚 ) 犫 狔 狉 犪 狆 犪 犿 狔 犮 犻 狀 犻 狀 犮 狉 犲 犪 狊 犲 狊 犮 犺 犲 犿 狅 狊 犲 狀 狊 犻 狋 狏 犻 狋 狔 狅 犳 犆 犪 犛 犽 犻 犮 犲 犾 狊 狋 狅 狆 犪 犮 犾 犻 狋 犪 狓 犲 犾 [ 犑 ]. 犈 狌 狉 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉,2006,42(7): [31] 犜 犈 犕 犓 犐 犖 犛 犕, 犢 犃 犕 犃 犇 犃 犛 犇, 犉 犔 犈 犕 犐 犖 犌 犌 犉. 犃 狆 犺 犪 狊 犲 犐 狊 狋 狌 犱 狔 狅 犳 狑 犲 犽 犾 狔 狋 犲 犿 狊 犻 狉 狅 犾 犻 犿 狌 狊 犪 狀 犱 狋 狅 狆 狅 狋 犲 犮 犪 狀 犻 狀 狋 犺 犲 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犪 狀 犱 / 狅 狉 犲 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犵 狔 狀 犲 犮 狅 犾 狅 犵 犻 犮 犿 犪 犾 犻 犵 狀 犪 狀 犮 犻 犲 狊 [ 犑 ]. 犌 狔 狀 犲 犮 狅 犾 犗 狀 犮 狅 犾,2010,117(3): [32] 犉 犝 犑 犐 犕 犗 犜 犗 犑, 犜 犗 犢 犗 犓 犐 犎, 犛 犃 犜 犗 犈, 犲 狋 犪 犾. 犈 狓 狆 狉 犲 狊 犻 狅 狀 狅 犳 犮 狔 犮 犾 狅 狓 狔 犵 犲 狀 犪 狊 犲 2 狉 犲 犾 犪 狋 犲 犱 狋 狅 犪 狀 犵 犻 狅 犵 犲 狀 犲 狊 犻 犻 狀 狌 狋 犲 狉 犻 狀 犲 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 狊 [ 犑 ]. 犑 犅 犻 狅 犿 犲 犱 犛 犮 犻,2006,13(6): [33] 犎 犈 犚 犚 犈 犚 犃 犉 犌, 犆 犎 犃 犖 犘, 犇 犗 犔 犆, 犲 狋 犪 犾. 犃 狆 狉 狅 狊 狆 犲 犮 狋 犻 狏 犲 狆 犺 犪 狊 犲 Ⅰ Ⅱ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 狋 犺 犲 犮 狔 犮 犾 狅 狓 狔 犵 犲 狀 犪 狊 犲 2 犻 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狉 犮 犲 犾 犲 犮 狅 狓 犻 犫 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犮 犪 狉 犮 犻 狀 狅 犿 犪 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 狑 犻 狋 犺 犫 犻 狅 犿 犪 狉 犽 犲 狉 犪 狊 犲 狊 犿 犲 狀 狋 狅 犳 狋 犺 犲 狋 狌 犿 狅 狉 犿 犻 犮 狉 狅 犲 狀 狏 犻 狉 狅 狀 犿 犲 狀 狋 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犗 狀 犮 狅 犾 犅 犻 狅 犾 犘 犺 狔 狊,2007,67(1): [34] 犌 犃 犉 犖 犈 犢 犇 犓, 犠 犐 犖 犜 犈 犚 犓, 犇 犐 犆 犓 犈 犚 犃 犘, 犲 狋 犪 犾. 犈 犳 犻 犮 犪 犮 狔 犪 狀 犱 狆 犪 狋 犲 狉 狀 狊 狅 犳 犪 犻 犾 狌 狉 犲 犳 狅 狉 犾 狅 犮 犪 犾 狔 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 犮 犪 狀 犮 犲 狉 狅 犳 狋 犺 犲 犮 犲 狉 狏 犻 狓 狋 狉 犲 犪 狋 犲 犱 狑 犻 狋 犺 犮 犲 犾 犲 犫 狉 犲 狓 ( 犮 犲 犾 犲 犮 狅 狓 犻 犫 ) 犪 狀 犱 犮 犺 犲 犿 狅 狉 犪 犱 犻 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 犻 狀 犚 犜 犗 犌 0128 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犗 狀 犮 狅 犾 犅 犻 狅 犾 犘 犺 狔 狊,2007,69(1): [35] 姚 毅 武, 姚 和 权, 蒋 晟, 等. 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 抗 肿 瘤 临 床 研 究 进 展 [ 犑 ]. 中 国 新 药 杂 志,2013,22(3): [36] 犜 犃 犓 犃 犐 犖, 犓 犐 犚 犃 犖, 犐 犛 犎 犐 犜, 犲 狋 犪 犾. 犖 狅 狏 犲 犾 犮 犺 犲 犿 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 狌 狊 犻 狀 犵 犺 犻 狊 狋 狅 狀 犲 犱 犲 犪 犮 犲 狋 狔 犾 犪 狊 犲 犻 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狉 狊 犻 狀 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 [ 犑 ]. 犃 狊 犻 犪 狀 犘 犪 犮 犑 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犘 狉 犲 狏,2011,12(3): [37] 金 哲, 于 妍 妍. 泛 素 蛋 白 酶 体 途 径 及 其 在 宫 颈 癌 中 研 究 进 展 [ 犑 ]. 疑 难 病 杂 志,2008,7(6): [38] 犔 犐 犖 犣, 犅 犃 犣 犃 犚 犗 犕, 犠 犃 犖 犌 犕 犆, 犲 狋 犪 犾. 犆 狅 犿 犫 犻 狀 犪 狋 犻 狅 狀 狅 犳 狆 狉 狅 狋 犲 犪 狊 狅 犿 犲 犪 狀 犱 犎 犇 犃 犆 犻 狀 犺 犻 犫 犻 狋 狅 狉 狊 犳 狅 狉 狌 狋 犲 狉 犻 狀 犲 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 [ 犑 ]. 犆 犾 犻 狀 犆 犪 狀 犮 犲 狉 犚 犲 狊,2009,15(2): [39] 犘 犝 犌 犎 犜 犑, 犆 犎 犈 犖 犆, 犚 犃 犅 犐 犖 犗 犞 犐 犜 犆 犎 犚, 犲 狋 犪 犾. 犘 犺 犪 狊 犲 Ⅰ 狋 狉 犻 犪 犾 狅 犳 犫 狅 狉 狋 犲 狕 狅 犿 犻 犫 犪 狀 犱 犮 狅 狀 犮 狌 狉 犲 狀 狋 犲 狓 狋 犲 狉 狀 犪 犾 犫 犲 犪 犿 狉 犪 犱 犻 犪 狋 犻 狅 狀 犻 狀 狆 犪 狋 犻 犲 狀 狋 狊 狑 犻 狋 犺 犪 犱 狏 犪 狀 犮 犲 犱 狊 狅 犾 犻 犱 犿 犪 犾 犻 犵 狀 犪 狀 犮 犻 犲 狊 [ 犑 ]. 犐 狀 狋 犑 犚 犪 犱 犻 犪 狋 犗 狀 犮 狅 犾 犅 犻 狅 犾 犘 犺 狔 狊,2010,78(2): [40] 犘 犈 犚 犃 犔 犜 犃 犣 犃 犚 犃 犌 犗 犣 犃 犗, 犅 犈 犚 犕 犇 犈 犣 犕 犗 犚 犃 犔 犈 犛 犞 犎, 犘? 犚 犈 犣 犘 犔 犃 犛 犈 犖 犆 犐 犃 犆, 犲 狋 犪 犾. 犜 犪 狉 犵 犲 狋 犲 犱 狋 狉 犲 犪 狋 犿 犲 狀 狋 狊 犳 狅 狉 犮 犲 狉 狏 犻 犮 犪 犾 犮 犪 狀 犮 犲 狉 : 犪 狉 犲 狏 犻 犲 狑 [ 犑 ]. 犗 狀 犮 狅 犜 犪 狉 犵 犲 狋 狊 犜 犺 犲 狉,2012,5: ( 编 辑 国 荣 )