I期临床研究病房的创建及研究开展

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1 抗肿瘤新药早期临床试验设计要点上海市东方医院李进

2 目录实体瘤抗肿瘤治疗发展史回顾基因组学研究带来的突破抗肿瘤治疗研究现状经典的抗肿瘤新药 Ⅰ 期临床试验设计 vs 精准治疗时代的新思路

年抗获批用于淋巴瘤治疗 ; 一年后, 曲妥珠单抗获美国 FDA 批准用于 Her2

首个抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗获批用于结直肠癌的治疗阿柏西普 (2012) 雷莫芦单抗

基因融合的局部晚期或转移性实体瘤 Charles Brenton Huggins Charles

Brenton Huggins 医生发现荷尔蒙可用于治疗前列腺癌 Huggins 因此于 1966

达沙替尼 (2006) 2001 首个小分子靶向药物伊马替尼获美国 FDA 批准用于治疗 CML,

(2011) 博舒替尼 (2012) 卡博替尼 (2012) 阿昔替尼 (2012) 奥希替尼

3 1957 威斯康辛大学的 Heidelberger 博士作为第一作者在自然杂志发表氟尿嘧啶抑癌机理首个治疗肿瘤的嵌合抗体利妥昔单抗于 1997 年抗获批用于淋巴瘤治疗 ; 一年后, 曲妥珠单抗获美国 FDA 批准用于 Her2 阳性的乳腺癌治疗西妥昔单抗 (2006) 帕尼单抗 (2006) 2004 首个抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗获批用于结直肠癌的治疗阿柏西普 (2012) 雷莫芦单抗 (2014) 2018 首个泛瘤种基因靶向治疗药物拉罗替尼获批用于携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤 Charles Brenton Huggins Charles Heidelberger 曲妥珠单抗伊马替尼贝伐珠单抗伊匹单抗拉罗替尼 1941 Charles Brenton Huggins 医生发现荷尔蒙可用于治疗前列腺癌 Huggins 因此于 1966 年获诺贝尔生理学医学奖吉非替尼 (2003) 厄洛替尼 (2004) 索拉非尼 (2005) 达沙替尼 (2006) 2001 首个小分子靶向药物伊马替尼获美国 FDA 批准用于治疗 CML, 后来适应症扩展到胃肠道间质瘤等实体肿瘤舒尼替尼 (2006) 拉帕替尼 (2007) 克唑替尼 (2011) 博舒替尼 (2012) 卡博替尼 (2012) 阿昔替尼 (2012) 奥希替尼 (2015) 2011 首个抑制免疫检查点的药物伊匹单抗获批用于黑色素瘤的治疗 Nivolumab (2014) Pembrolizumab (2014) Atezolizumab (2016)

4 1953 James Watson 与 Francis Crick 发现 DNA 的双螺旋结构, 并因此获得了 1962 年的诺贝尔生理学医学奖 James Watson & Francis Crick Robert Weinberg 1979 Robert Weinberg 首先描述了 Ras 基因的致癌作用, 后来 Ras 被证实是第一个被发现的致癌基因 Nature Reviews Clinical Oncology 12, (2015)

5 创新抗肿瘤疗法层出不穷免疫治疗多生物标志物细分患者人群后期研发管线中 90% 是靶向小分子或生物制剂疗法新药开发成功率并不高 (8% 左右 ) 肿瘤临床试验长度缩短, 复杂性增加中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

接受 PD-1 和 PD-L1 的患者数目显著增加 ; 且越来越多作为一线疗法使用 Global Oncology Trends 2019.

6 接受 PD-1 和 PD-L1 的患者数目显著增加 ; 且越来越多作为一线疗法使用 Global Oncology Trends Retrieved May 30, 2019, from

7 创新抗肿瘤疗法层出不穷免疫治疗多生物标志物细分患者人群后期研发管线中 90% 是靶向小分子或生物制剂疗法新药开发成功率并不高 (8% 左右 ) 肿瘤临床试验长度缩短, 复杂性增加中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

Retrieved May 30, 2019, from https://www.

8 后期研发管线中 90% 是靶向小分子或生物制剂疗法新药开发成功率并不高 Global Oncology Trends Retrieved May 30, 2019, from

9 创新抗肿瘤疗法层出不穷免疫治疗多生物标志物细分患者人群后期研发管线中 90% 是靶向小分子或生物制剂疗法新药开发成功率并不高 (8% 左右 ) 肿瘤临床试验长度缩短, 复杂性增加中国监管机构的改革与中国新药批准速度的提升

10 Ⅰ 期临床试验设计经典的抗肿瘤新药 vs 精准治疗时代的新思路

11 目的及终点 Ⅰ 期临床试验目的及终点对药物的耐受性药代动力学进行初步研究, 为后期研究给药方案的设计提供数据支持耐受性 DLT MTD AE/SAE 药代动力学 PK 参数 : Cmax,AUC, T1/2,Cl 等初步疗效 ORR PFS OS etc. 探索性目的生物标志物等

12 目的及终点 Biomarker 探索与伦理考量找到富集人群? 或与疗效相关? 检测是否有益于受试者? 需考虑到采血过多的弊端需考虑到活检的可操作性与必要性不能仅仅因为好奇! 受试者是晚期肿瘤病人!

13 受试人群抗肿瘤 Ⅰ 期临床试验受试人群病理学确诊的晚期恶性肿瘤, 瘤种不限定或限定没有标准治疗或标准治疗均失败或现阶段不适合标准治疗靶标, 不限定或限定某一类型基因突变或蛋白表达既往治疗清洗期, 排除既往抗肿瘤治疗的持续效应器官功能储备预期的毒靶器官, 排除高风险人群

14 受试人群受试人群选择上的变化基因组学研究早期研究阶段即选择特定的患者 Ib 期扩展研究阶段试验设计变化 : 按瘤种扩展入组? 按靶标人群扩展入组?

15 试验设计篮式设计举例 1:2017 年, 默克的 Keytruda 成为首个运用篮式设计试验获得适应症批准的药物 FDA 批准用于含有微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dmmr) 的不可切除或转移性实体瘤的成人或儿童患者

试验设计首个篮式成功获批案例派姆单抗 ( 基于 KEYNOTE-016 等 5 个单臂研究 ) FDA 首次以篮子研究方式批准了派姆单抗 (pembrolizumab) 用于治疗所有携带 MSI-H/dMMR 标记物的实体肿瘤批准基于 KEYNOTE-016 等 5 个单臂研究, 共评估 149 名实体瘤患者, 共计 15 个瘤种 N= 28 结直肠癌 N= 25 非结直肠癌 N= 30

16 试验设计首个篮式成功获批案例派姆单抗 ( 基于 KEYNOTE-016 等 5 个单臂研究 ) FDA 首次以篮子研究方式批准了派姆单抗 (pembrolizumab) 用于治疗所有携带 MSI-H/dMMR 标记物的实体肿瘤批准基于 KEYNOTE-016 等 5 个单臂研究, 共评估 149 名实体瘤患者, 共计 15 个瘤种 N= 28 结直肠癌 N= 25 非结直肠癌 N= 30 MMR 无缺陷 CRC MMR 缺陷 CRC 队列 A 错配修复缺陷队列 B 错配修复无缺陷队列 C 错配修复缺陷主要研究终点 : 免疫相关 20 周 PFS 以及 ORR 非结直肠癌患者包括 : 胃, 胆道, 肉瘤, 小肠, 子宫内膜, 胰腺, 前列腺临床设计的新理念, 不再以器官层面而是以基因层面来筛选病人的获批研究 Eric Rubin, Merck Research Laboratories

17 试验设计篮式设计举例 2:2018 年,LOXO Oncology 的 Larotrectinib( 高选择性 TRK 抑制剂, 有效抑制 NTRK1,2,3 的活性 ) 成为首个通过篮式设计试验获批的基因靶向治疗药物, 用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者此次批准是基于 larotrectinib 在多项临床试验中的表现 : 年 2 月新英格兰医学杂志 (NEJM) 发表三项安全性和有效性临床研究结果, 对于年龄为 4 个月至 76 岁的患者, 针对 17 种不同癌症治疗总体有效率为 75% 年 10 月 ESMO 年会上公布的最新数据 : 在 55 名可以用 RECIST 标准衡量的 TRK 融合癌患者中,larotrectinib 能够达到 80% 的客观缓解率 (ORR)

18 试验设计某些罕见肿瘤类型主要由 NTRK 基因融合驱动 ; 但常见肿瘤组织中, 如肺癌和结直肠癌, NTRK 融合的频率远低于 5%

19 试验设计篮式设计讨论如何选择适合作为篮式试验研究的生物标志物? 罕见而广谱的突变基因

20 无缝设计试验设计

21 试验设计通过扩展型 I 期研究上市 (KEYNOTE-001 研究 ) pembrolizumab 于 2014 年基于一项扩展型 Ib 期临床试验获批用于治疗晚期黑色素瘤 (KEYNOTE-001 研究 ), 成为首个获美国 FDA 批准的 PD-1 抑制剂 KEYNOTE-001 方案历时 3 年 ( ) 完成 9 次修订, 共 9 个扩展队列突破性疗法认定 IND 申请首个黑色素瘤适应症获批 Kang SP. Annals of Oncology 2017; 28(6):

22 试验设计无缝设计的担忧与讨论早期疗效证据是否足以证明该药物适合无缝设计? 如何前瞻性确定扩展队列定义样本量等? 缺乏对照, 如何全面评估毒性? 提高效率降低成本精心设计缜密执行 Seamless Oncology-Drug Development. N Engl J Med May 26;374(21):2001-3

23 剂量选择 Ⅰ 期临床试验起始剂量过高可能出现严重毒性使原本具有潜力的有效药物不能继续研发过低过多病人暴露在无效剂量试验周期延长, 造成资源浪费

24 Ⅰ 期临床试验起始剂量剂量选择非临床研究结果推算 MTD STD10 HNSTD NOAEL MABEL 啮齿类 MTD( 最大耐受剂量 ) 的 1/10, 非啮齿类 MTD 的 1/6 STD10(10% 动物出现严重毒性的剂量 ) 的 1/10 HNSTD( 最高非严重毒性剂量 ) 的 1/6 NOAEL 的 1/3 至 1/5 免疫生物药参考 MABEL( 最小预期生物效应水平 ) Dollery 法 : 最敏感动物的最小有效量的 1/50~1/10 0, 或同类药物临床治疗剂量的 1/10 参考 : 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则 ICH S9 Nonclinical Evaluation For Anticancer Pharmaceuticals

25 剂量选择 Ⅰ 期临床试验剂量递增原则传统 3+3 剂量递增原则 (Rule-rased) Storer BE. Design and analysis of phase I clinical trials. Biometrics.1989 ; 45 ( 3 ): Le Tourneau C et al. Dose Escalation Methods in Phase I Cancer Clinical TrialsJ Natl Cancer Inst. (2009)

26 剂量选择其他的剂量递增方法加速滴定 Rule-based 文献中比较多采用的加速滴定是 : 每组 1 例,100% 剂量递增, 发生 1 例 DLT 或 2 例中等毒性 (2 级 ), 则转为 3+3 如果试验药物预期有明显的迟发性毒性, 不适用 i3+3 一种基于区间的设计, 根据当前剂量上的 DLT 发生概率点估计相对于等效区间的位置, 进行剂量递增决策原理简单易懂 ; 所有决策在试验开始前用决策表格呈现, 操作简单且灵活 CRM,Continual Reassessment Method, 连续重新评估 Model-based 利用贝叶斯统计方法, 通过确定先验概率和是否发生 DLT 来计算后验概率, 每次需综合数据拟合模型来决定下一病人是否剂量递增, 原理和实际操作都比较复杂 mtpi/mtpi-2 一种基于区间的贝叶斯设计, 通过先验信息和是否发生 DLT 来计算后验概率, 进行剂量递增决策其所有可能的剂量决策可在试验开始前以表格形式呈现, 浅显易懂, 操作简单且灵活

27 剂量递增原则比较传统 3+3 每组 3-6 例递增幅度越来越小安全, 可行可能有较多受试者暴露在有效剂量水平以下加速滴定每组 1 例递增幅度较大发生中度毒性后转为 3+3 减少无效剂量的暴露可能增加风险 i3+3 统计学家参与研究者根据决策表做决定每组有效病例数要求更灵活

28 剂量选择其他剂量递增方法举例 i3+3 方法一般以 3 例受试者为一个队列, 并且根据观察到的 DLT 发生例数来决定试验药物剂量的递增或递减当 3 例受试者完成 DLT 观察后, 将根据决策表对即将入组的下一队列的 3 例受试者给出剂量递增的决策 N=10,p T = 0.3,ε1=0.05,ε2=0.05. E: 上升到下一个较高剂量水平 ; S: 保持在当前相同剂量水平 ; D: 下降到上一个较低剂量水平 ; DU: 下降到上一个较低剂量水平, 并且当前剂量水平不再被使用

29 DLT 和 MTD 剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) DLT 标准 : 血液学毒性非血液学毒性 DLT 观察时间 : 视药物性质决定, 如果可能存在延迟毒性, 则应有足够的观察时间, 一般至用药后 3-5 周 MTD 确定 ( 传统方法 ): 小于或等于 1/6 受试者出现 DLT 的最大剂量

30 受试人群 DLT 以及其他毒性观察的思考不要机械照搬以往化疗药物的 DLT 标准研究者也要详细了解试验药物的临床前及同类药物的研究结果对于较为特殊的预期毒性, 应尽早制定风控措施多学科参与举例

31 心内科专家参与制定风险控制策略排除有临床意义的心电图异常临床前研究结果同类药物研究结果受试者选择排除显著的超声心动图异常, 但允许纳入微量或轻度瓣膜返流者要求 LVEF BNP ctnt 均正常心肌变性 / 坏死血管炎心肌变性 / 坏死血管炎 DLT 中对心脏毒性的特殊规定排除其他延长 QT 间期发生动脉瘤等危险因素瓣膜损害 1 个等级, 心超复查持续存在 BNP 升高伴或不伴 ctnt 升高, 间隔 3 天复查持续存在影像学证据显示任何心脏大血管受损心脏瓣膜病变针对心脏的安全监测指标实验室检查 :ctnt, BNP, CK, CK-MB, LDH, Cyctatin C 等心电图超声心动图设置常规监测频率, 一旦发生异常, 由心内科专家指导进行复查并增加相关指标的随访频率

32 药代动力学临床药代动力学设计要点 PK 设计科学性与实操性的平衡保护受试者权益 ( 晚期肿瘤患者!) 确保试验设计的科学性 PK/PD 早期介入 : 采用模型化方法指导剂量爬坡, 通过预测更高剂量的安全性和 PK 特征, 指导爬坡的剂量

33 模型引导的新药临床试验 33

34 疗效评价实体瘤疗效评价标准 RECIST 1.1(2009) 适用于目前大多数抗肿瘤药物以客观反应为终点的临床试验实体瘤抗血管生成药物相关的个体化评价标准 : GIST 肾细胞癌肝癌 CHOI MASS mrecist

35 疗效评价其他疗效评价标准免疫治疗特殊性免疫治疗相关的评价标准 : 非常规缓解模式 tumor flare 假性进展 irrecist (2013) irecist (2017) irrc (2009) 有待临床试验验证在早期临床研究的疗效评价中如何看待和使用上述免疫相关的评价标准?

36 国际上的早期抗肿瘤研究统计 2017 年在 Clinical Trial 网站上注册的临床研究 1600 Early investigation 从国际临床研究参与情况来看, 美国参与了 53% 的 I-II 期临床研究, 中国作为人口大国, 仅参与了 13% 的研究, 与欧美之间仍有不小的差距 0 36 USA China EU Asian

37 中国的研究者把握机遇迎接挑战

38 谢谢!

类抗肿瘤药物临床研究, 由于非细胞毒类药物 ( 如信号传导抑制剂, 生物反应调节剂, 激素类等 ) 是目前新药开发的主要方向, 本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的

类抗肿瘤药物临床研究, 由于非细胞毒类药物 ( 如信号传导抑制剂, 生物反应调节剂, 激素类等 ) 是目前新药开发的主要方向, 本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病, 尽管现有治疗手段取得了一定疗效, 但多数肿瘤患者生存时间有限, 缺乏有效的可以治愈的药物, 亟需开发新的药物来满足需要在抗肿瘤药物的风险效